專利名稱：光學(xué)活性金屬茂基膦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由前手性?；饘倜苽涔鈱W(xué)活性金屬茂基膦的方法。
光學(xué)活性膦越來越多地被用作手性過渡金屬配合物的配體。所述的手性過渡金屬配合物又用作均相催化的對(duì)映選擇性反應(yīng)(“不對(duì)稱合成”)的催化劑。
具體地說，所用的光學(xué)活性膦包括在環(huán)戊二烯環(huán)上具有手性取代基的金屬茂基膦。一類重要的金屬茂基膦用如下通式表示
及其鏡像體。
在這些通式中，M是鐵、釕或鎳；R1和R1’相同或不同，且分別為C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基或未取代或取代?；?；R2和R3相互獨(dú)立，且分別為氫或C1-C4烷基，或與氮原子一起形成五元或六元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)也可含有其它雜原子；R4和R5相互獨(dú)立，且分別是C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)甲基或甲氧基或被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的芳基，或R4和R5與磷原子一起形成飽和的五元或六元雜環(huán)。這里或下文中，C1-C4烷基在每一種情況下都為含高達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的伯、仲和叔烷基，即甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。C1-C4全氟烷基為相應(yīng)的全氟基團(tuán)，優(yōu)選的為三氟甲基。C2-C4鏈烯基的例子為乙烯基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丙烯基；C3-C6環(huán)烷基的例子為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和優(yōu)選的環(huán)己基。芳基是單環(huán)和多環(huán)芳烴基，具體的為苯基和萘基。這種金屬茂基膦的例子及其應(yīng)用等可在T.Hayashi et al.，Bull.Chem.Soc.，Jpn.1980，53，1138-1151(M＝Fe)中找到。
通式為Ia和Ib的化合物不僅在與R1相鄰的碳原子上含有手性中心，而且含有通過1，2-二取代的環(huán)戊二烯環(huán)的手性平面。然而，在可能的立體異構(gòu)體中，引入膦基僅形成兩種手性元素具有相反構(gòu)型的立體異構(gòu)體，即按照化學(xué)文摘中所用習(xí)慣的(R*，S*)立體異構(gòu)體。這里和下文中，在每一種情況下都是指S-(R*，S*)立體異構(gòu)體，即相對(duì)于手性平面的絕對(duì)構(gòu)型為S的立體異構(gòu)體。
如果磷原子上的兩個(gè)取代基R4和R5不同，則后者可形成一個(gè)額外的手性中心。
制備通式I表示的光學(xué)活性金屬茂基膦的現(xiàn)有方法(如參見B.T.Hayashi等的上述引文.)一般需要外消旋拆分前體(參見D.Marquarding等，J.Am.Chem.Soc.1970，92，5389)。
這種外消旋拆分不僅需要相當(dāng)大的費(fèi)用，而且還降低了產(chǎn)率，因?yàn)橐话阒恍枰獌煞N對(duì)映體中的一種，另一種可能是廢物。
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種制備通式Ia/Ib表示的光學(xué)活性金屬茂基膦的方法，這種方法無(wú)需外消旋拆分，就可以制備目標(biāo)所需的S-(R*，S*)立體異構(gòu)體或其鏡像體。
本發(fā)明的目的可用權(quán)利要求1所述的方法和權(quán)利要求9所述的方法達(dá)到。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在通式III表示的光學(xué)活性1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷的存在下用甲硼烷或另一種硼氫化試劑可以對(duì)映選擇性地還原通式IIa或IIb表示的酰基金屬茂，高光學(xué)產(chǎn)率地產(chǎn)生相應(yīng)的用通式IVa或IVb表示的金屬茂基鏈烷醇，
式中M是鐵、釕或鎳；R1和R1’相互獨(dú)立，且分別為C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基或未取代或取代的芳基，
式中R6是氫、C1-C4烷基或苯基，
式中M、R1和R1’與上述定義相同。每摩爾一?；饘倜枰?.5摩爾的甲硼烷，相當(dāng)于每摩爾二?；饘倜枰?摩爾甲硼烷或等當(dāng)量的硼氫化試劑。應(yīng)該避免較大過量的甲硼烷，因?yàn)榱钊梭@奇地發(fā)現(xiàn)在過量甲硼烷的存在下可進(jìn)行進(jìn)一步的還原，產(chǎn)生烷基金屬茂。
用通式IIa/IIb表示的?；饘倜捎靡阎蝾愃频姆椒ㄖ苽?，例如用C.R.Hauser and J.K.Lindsay，J.Org.Chem.1957，22，482中所述的方法制備乙?；F。酰基金屬茂制備方法的概述例如可在P.L.Pauson，Methoden Org.Chem.(Houben-Weyl)，第E18卷，第1部分，第223-450頁(yè)中找到。有些?；饘倜部少I到。
優(yōu)選將?；F用作?；饘倜?。
優(yōu)選使用通式IIa或IIb中酰基為乙?；?，即R1(＝R1’)＝甲基的?；饘倜?。
由EP-A0305180可以知道用作催化劑的通式III表示的光學(xué)活性1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷，以天然氨基酸L-脯氨酸為原料可制得如所得通式III中所示的具有(S)構(gòu)型的1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷(oxazaborolidine)。相應(yīng)地，“非天然的”D-脯氨酸產(chǎn)生(R)構(gòu)型，它是通式III的鏡像體，而且當(dāng)它用在本發(fā)明方法時(shí)，以鏡像體的形成也相應(yīng)地產(chǎn)生通式IVa或IVb表示的金屬茂鏈烷醇以及所有鏡像體步驟。
如果所用1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷(III)是R6為氫的化合物，最好直接由光學(xué)活性的α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇和甲硼烷現(xiàn)場(chǎng)制備。
優(yōu)選使用甲硼烷的穩(wěn)定加合物形式，例如與二甲硫、四氫呋喃或1，4-氧硫雜環(huán)己烷的加合物。特別優(yōu)選的是與二甲硫的加合物。除了甲硼烷以外，NaBH4和(CH3)3SiCl的混合物也可適用作硼氫化試劑。
為了進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成用通式I表示的金屬茂基膦，最好先將用通式IV表示的金屬茂基鏈烷醇酯化。羥基的酯化在分子中引入了一個(gè)可在下一個(gè)合成步驟中經(jīng)親核取代反應(yīng)取代的離去基團(tuán)。本發(fā)明中合適的離去基團(tuán)不僅是對(duì)甲苯磺?；跋嚓P(guān)基團(tuán)之類的常規(guī)基團(tuán)，而且較好是乙?；Ｒ胍阴；砂闯Ｒ?guī)方法進(jìn)行，如在吡啶存在下使用乙酸酐。
在下一步中，通過與胺的反應(yīng)酯官能團(tuán)被親核取代，由于金屬茂體系的特定環(huán)境保留了手性中心的構(gòu)型。
所用的胺是通式為HNR2R3(V)的胺，式中R2和R3與上述定義相同。具體地說，這些胺包括氨、具有C1-C4烷基的一烷基胺和二烷基胺、吡咯烷和哌啶之類的五元或六元飽和氮雜環(huán)或含有其它雜原子的飽和氮雜環(huán)(如嗎啉)。優(yōu)選使用的胺是仲胺，特別優(yōu)選使用的胺是二甲胺。
最后一步中，所得通式為VIa或VIb的金屬茂基胺被鋰化(lithiated)，
或
然后與通式為VII的鹵代膦反應(yīng)，XPR4R5VII式中X為氯、溴或碘，R4和R5與上述定義相同。
X較好是氯，R4和R5較好相同，且各為苯基。
鋰化較好在惰性溶劑中用正丁基鋰進(jìn)行。
如下的實(shí)施例說明本發(fā)明方法的步驟，但并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1(R)-(1-羥乙基)二茂鐵(通式IVa，M＝Fe，R1＝甲基)在10升燒瓶中，在室溫和氬氣中將60.8克(0.24摩爾)(S)-α，α-二苯基脯氨醇(prolinol)在100毫升四氫呋喃中的溶液與30毫升甲硼烷-二甲硫加合物攪拌38小時(shí)。
然后在所得的催化劑溶液中加入1.0升的四氫呋喃和750克(3.29摩爾)乙?；F(真空中于40℃干燥過夜)，再加入1.0升四氫呋喃進(jìn)行溶解。這樣催化劑的量為6.8％摩爾。在20-25℃時(shí)，再均勻地滴加145毫升甲硼烷-二甲硫加合物(共1.75摩爾)，歷時(shí)3小時(shí)。再攪拌30分鐘后，冷卻下加入2.0升水使反應(yīng)混合物水解，小心注意不讓溫度超過30℃。然后加入2.0升叔丁基甲醚，分相，水相用1.0升叔丁基甲醚萃取一次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，蒸餾掉溶劑。
所得的粗(R)-(1-羥乙基)二茂鐵無(wú)需提純就可用于下一步中。實(shí)施例2(R)-(1-乙酰氧乙基)二茂鐵攪拌下，在25℃和氬氣中向?qū)嵤├?制得的粗(R)-(1-羥乙基)二茂鐵中滴加500克(6.32摩爾)吡啶，然后滴加600克(5.88摩爾)乙酸酐。讓反應(yīng)混合物在25℃靜置20小時(shí)，然后用1.5升氯化銨溶液(20％)水解，用乙酸乙酯萃取三次，每次1.5升。從合并的有機(jī)相中蒸餾掉溶劑。
產(chǎn)量812(91％，以乙?；F為基準(zhǔn))光學(xué)純度88％對(duì)映體過量(HPLC)實(shí)施例3(R)-[1-(二甲氨基)乙基]二茂鐵(通式VIa，M＝Fe，R1＝R2＝R3＝甲基)在10升燒瓶中，在氬氣、25℃和攪拌下使812克實(shí)施例2中制得的粗(R)-(1-乙酰氧乙基)二茂鐵與1.0升50％濃度(strength)二甲胺水溶液和1.0升甲醇混合，這時(shí)溫度升至40℃。然后讓反應(yīng)混合物在25℃靜置2天。然后在水泵真空和50℃的條件下將混合物蒸餾至1.1千克，將殘余物加入到2.0升20％濃度的氫氧化鈉溶液中。
所得的混合物用二氯甲烷萃取三次，每次1.0升。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸餾掉溶劑后得到深棕色油狀粗(R)-[1-(二甲氨基)乙基]二茂鐵。
產(chǎn)量743克(97％)實(shí)施例4[S-(R*，S*)]-1-[1-(二甲氨)乙基]-2-(二苯膦基)二茂鐵(通式Ia，M＝Fe，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝R5＝苯基)在氬氣保護(hù)下，在10升燒瓶中加入400克(1.56摩爾)實(shí)施例3中制得的(R)-[1-(二甲氨基)乙基]二茂鐵和3.5升的叔丁基甲醚。在25℃和攪拌下，滴加1.22升(3.10摩爾)正丁基鋰(2.55M 己烷溶液)，歷時(shí)1小時(shí)。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，使金屬化完全，然后在20-45℃間滴加619克(2.80摩爾)氯化二苯膦，歷時(shí)30分鐘。最后再將混合物回流加熱2.5小時(shí)。冷卻至15℃后，在20℃時(shí)用1.8升碳酸氫鈉溶液(80克NaHCO3)水解該混合物。加入0.4升二氯甲烷后，用Celite過濾混合物。過濾殘余物再用1.0升二氯甲烷洗滌。分離濾液的有機(jī)相，用0.4升水洗滌。合并的有機(jī)相總共用4.0升二氯甲烷萃取三遍。
合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，大氣壓力下將其蒸餾至約1升。在棕色的殘余物中加入1.5升乙醇，在約為0℃時(shí)將該混合物攪拌過夜。過濾出沉淀的固體產(chǎn)物，在0℃用0.5升甲醇洗滌，然后干燥。
產(chǎn)量325克(47％)，橙色晶體(以乙?；F為基準(zhǔn)的產(chǎn)率42％)熔點(diǎn)136.7-139.1℃[α]0＝-368.8(c＝0.6，乙醇)光學(xué)純度＞98％對(duì)映體過量。實(shí)施例5-8用不同量的由(S)-α，α-二苯基脯氨醇和甲硼烷現(xiàn)場(chǎng)制得的1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷(III，R6＝H)或按EP-A 0305180中所述的方法制得的相應(yīng)B-甲基化合物(III，R6＝CH3)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟。并測(cè)定產(chǎn)物的光學(xué)純度。
得到如下的結(jié)果實(shí)施例5催化劑R6＝H，用量2.3％摩爾，光學(xué)純度54％對(duì)映體過量。
實(shí)施例6催化劑R6＝H，用量4.5％摩爾，光學(xué)純度76％對(duì)映體過量。
實(shí)施例7催化劑R6＝CH3，用量4.5％摩爾，光學(xué)純度78％對(duì)映體過量。
實(shí)施例8催化劑R6＝CH3，用量7.3％摩爾，光學(xué)純度78％對(duì)映體過量。實(shí)施例9(R)-(1-羥丙基)二茂鐵(通式IVa，M＝Fe，R1＝乙基)20℃時(shí)，將2.5毫升(25毫摩爾)甲硼烷-二甲硫加合物滴加到10.0克(41.3毫摩爾)丙?；F和2.5毫升(2.5毫摩爾，0.06當(dāng)量)催化劑(S)-III(R6＝CH3)在30毫升四氫呋喃中的溶液中，歷時(shí)30分鐘。在20-25℃間反應(yīng)1小時(shí)后，激烈攪拌下將反應(yīng)混合物倒到約200毫升冰/水混合物上，攪拌0.5小時(shí)。然后水相用叔丁基甲醚萃取三次，每次200毫升。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后高真空蒸餾。得到10.7克(106％)粗的目標(biāo)化合物。這種粗產(chǎn)物無(wú)需提純就可用于下一步反應(yīng)。
光學(xué)純度96％對(duì)映體過量(HPLC)。1H NMR(400MHz，CDCl3δ＝4.27-4.21(m，2H)，4.21-4.12(m，3H)，4.17(s，5H)，1.96(br.s，1H)，1.75-1.60(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3) δ＝94.32，71.10，68.26，67.84，67.69，67.27，65.22，31.06，10.37.實(shí)施例10(R)-[1-(二甲氨基)丙基]二茂鐵(通式VIa，M＝Fe，R1＝乙基，R2＝R3＝甲基)將10.0克(38.6毫摩爾)粗(R)-(1-羥丙基)二茂鐵在10毫升吡啶中的溶液和10毫升乙酸酐在室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入50毫升水，用乙醚萃取三次，每次200毫升。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)。可以用1H-NMR譜(δCHOAC＝5.72-5.66，“dd”，1H)跟蹤乙?；?R)-(1-羥丙基)二茂鐵的形成。室溫下將粗的(R)-(1-乙酰氧丙基)二茂鐵與100毫升異丙醇和75毫升二甲胺(50％水溶液)攪拌過夜。然后對(duì)該混合物進(jìn)行水處理(aqueous work-up)，用乙醚萃取三次，每次用200毫升。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量9.10克(87％)棕色油(粗產(chǎn)物)，這種棕色油會(huì)慢慢地結(jié)晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.20-4.08(m，2H)，4.10(s，5H)，4.08-4.06(m，1H)，4.02-4.01(m，1H)，
3.27-3.23(“dd”，1H)，2.10-1.96(m，1H)，2.00(s，6H)，1.79-1.67(m，1H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H).實(shí)施例11[S-(R*，S*)]-1-[1-(二甲氨基)丙基]-2-(二苯膦基)二茂鐵(通式Ia，M＝Fe，R1＝乙基，R2＝R3＝甲基，R4＝R5＝苯基)室溫下將32.5毫升(188毫摩爾)正丁基鋰(2.7M己烷溶液)滴加到9.53克(35毫摩爾)(R)-[1-(二甲氨基)丙基]二茂鐵在60毫升叔丁基甲醚的溶液中，歷時(shí)0.5小時(shí)，并將混合物再攪拌1小時(shí)。然后將其加熱回流30分鐘，直到不再觀察到揮發(fā)出氣體為止。在25-35℃滴加13.0毫升(70毫摩爾)P-氯化二苯膦，然后加熱回流4小時(shí)。室溫下再反應(yīng)16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒到200毫升冰/水混合物上，并攪拌0.5小時(shí)。所得的混合物用乙醚萃取三次，每次150毫升。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)合并的有機(jī)相，得到24.4克殘余物。這種殘余物可用乙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量6.03克(38％)橙色結(jié)晶。
熔點(diǎn)139.5-140.5℃[α]0＝-384.3(c＝1，CHCl3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.63-7.56(m，2H)，7.36-7.32(m，3H)，7.25-7.14(m，5H)，4.32-4.29(m，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.90(s，5H)，3.88-3.83(m，1H)，1.88-1.75(m，2H)，1.78(s，6H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3) δ＝140.99(JPC＝13Hz)，139.33(JPC＝12Hz)，135.30(JPC＝21Hz)，
132.36(JPC＝19Hz)，128.67，127.86(JPC＝7Hz)，127.37(JPC＝6Hz)，127.1696.86(JPC＝23Hz)，76.24(JPC＝8Hz)，71.45(JPC＝6Hz)，69.7269.6368.2763.33(JPC＝6Hz)，39.6422.0513.52實(shí)施例12(R，R)-1，1’-雙(1-羥乙基)二茂鐵(通式IVb，M＝Fe，R1＝R1’＝甲基)20℃時(shí)，將11.5毫升(115毫摩爾)甲硼烷-二甲硫加合物滴加到30.0克(111毫摩爾)1，1’-二乙?；F和13.5毫升(13.5毫摩爾，0.12當(dāng)量)催化劑(S)-III(R6＝CH3)在200毫升四氫呋喃中的溶液中，歷時(shí)45分鐘。在20-25℃間反應(yīng)1小時(shí)后，激烈攪拌下將反應(yīng)混合物倒到約600毫升冰/水混合物上，攪拌0.5小時(shí)。然后水相用叔丁基甲醚萃取三次，每次200毫升。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后高真空蒸餾。得到32.7克(107％)粗的目標(biāo)化合物。這種粗產(chǎn)物元需提純就可用于下一步反應(yīng)。用己烷重結(jié)晶后得到(R，R)-1，1’-雙(1-羥乙基)二茂鐵黃色結(jié)晶固體。
光學(xué)純度＞99％對(duì)映體過量(HPLC)。
用類似的方法可由1，1’-二乙酰基二茂鐵和(R)-III(R6＝CH3)制備(S，S)-1，1’-雙(1-羥乙基)二茂鐵。
熔點(diǎn)71.8-72.5℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.65(q，J＝6.3Hz，2H)，4.22-4.11(m，10H)，1.39(d，J＝6.3Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝95.27，67.71，67.62，66.17，66.05，65.64，25.54.實(shí)施例13(S，S)-1，1’-雙(1-乙酰氧乙基)二茂鐵將4.0毫升吡啶和4.0毫升乙酸酐加入4.00克(14.6毫摩爾)(S，S)-1，1’- 雙(1-羥乙基)二茂鐵。所得的溶液在25℃攪拌過夜。用100毫升水水解過量的乙酸酐后，水解混合物用乙醚萃取二次，每次200毫升。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸掉溶劑，在高真空中將殘余物干燥至恒重。
產(chǎn)量4.83克(92％)深棕色油(粗產(chǎn)物)，這種油會(huì)慢慢結(jié)晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.85(q，J＝6.8Hz，2H)，4.24(m，2H)，4.18(m，2H)，4.13(m，4H)，2.05(s，6)，1.54(d，J＝6.8Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝170.46，88.65，69.23，68.94，68.87，68.64，66.69，21.37，實(shí)施例14(R，R)-1，1’-二[1-(二甲氨基)乙基]二茂鐵(通式VIb，M＝Fe，R1＝R1’＝R2＝R3＝甲基)將32.7克(約111毫摩爾)粗(R，R)-1，1’-雙(1-羥乙基)二茂鐵溶解于30毫升吡啶中，并與30毫升乙酸酐摻和。25℃攪拌16小時(shí)后，用200毫升冰水水解過量的乙酸酐，混合物用乙醚萃取三次，每次100毫升。合并的有機(jī)相用約150毫升的水洗一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物與200毫升己烷混合，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑(＜40℃)。將這個(gè)步驟再重復(fù)兩次。將得到的深棕色油溶解在200毫升異丙醇中，并與120毫升二甲胺(50％水溶液)摻和。25℃攪拌(16小時(shí))后，加入200毫升水，用100毫升32％濃度的HCl將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至1，水相用乙醚洗滌兩次，每次用100毫升。水相用氫氧化鈉溶液(40％濃度)堿化至pH為12-14，然后用乙醚萃取三次，每次100毫升。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。為了除去殘留的異丙醇，將所得的油與約100毫升己烷摻和，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾。將這個(gè)步驟再重復(fù)兩次。高真空干燥后得到24.1克(66％，以1，1’-二乙酰基二茂鐵為基準(zhǔn))的深棕色油狀目標(biāo)化合物。(不用鹽酸處理，產(chǎn)率升高至86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.11-4.01(m，8H)，3.60(q，J＝6.9Hz，2H)，2.08(s，12H)，1.44(s，6H).實(shí)施例152，2’-雙[(R)-1-(二甲氨基)乙基]-(S，S)-1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(通式Ib，M＝Fe，R1＝R1’＝R2＝R3＝甲基，R4＝R5＝苯基)將20.0克(60.9毫摩爾)(R，R)-1，1’-雙[1-(二甲氨基)乙基]二茂鐵溶解于200毫升叔丁基甲醚，并與67.7毫升(183毫摩爾)正丁基鋰(2.7M己烷溶液)混合，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)。然后在回流時(shí)慢慢滴加40.6毫升(213毫摩爾)P-氯化二苯膦，歷時(shí)0.5小時(shí)，將該混合物回流加熱2小時(shí)。冷卻至20℃后，將反應(yīng)混合物倒到約600毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，用甲苯萃取二次，每次用400毫升。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)部分的溶劑。加入6克的活性炭，在80℃將此紅棕色溶液加熱1小時(shí)。然后過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用300毫升甲醇溶解后過濾。干燥后，分離得到29.4克(69％)目標(biāo)化合物的淡黃色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78-7.08(m，20H)，4.33(m，2H)，4.14(m，2H)，4.06(“dq”，2H)，3.05(m，2H)，1.71(s，12H)，1.26(q，J＝7Hz，6H).
權(quán)利要求
1.通式為Ia或Ib的光學(xué)活性金屬茂基膦及其鏡像體的制備方法，
式中M是鐵、釕或鎳；R1和R1’相互獨(dú)立，且分別為C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基或未取代或取代芳基；R2和R3相互獨(dú)立，且分別為氫或C1-C4烷基，或R2和R3與氮原子一起形成五元或六元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)也可含有其它雜原子；R4和R5相互獨(dú)立，且分別是C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)甲基或甲氧基或被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的芳基，或R4和R5與磷原子一起形成飽和的五元或六元雜環(huán)，其特征在于，第一步中，在用通式III表示的光學(xué)活性1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷或其鏡像體的存在下用甲硼烷或另一種硼氫化試劑對(duì)映選擇性地還原用通式IIa或IIb表示的?；饘倜a(chǎn)生相應(yīng)的用通式IVa或IVb表示的金屬茂基鏈烷醇或其鏡像體，
式中M、R1和R1’與上述定義相同，
式中R6是氫、C1-C4烷基或苯基，
式中M、R1和R1’與上述定義相同；第二步中將羥基酯化后，與通式為HNR2R3(V)的仲胺反應(yīng)，產(chǎn)生通式為VIa或VIb的相應(yīng)金屬茂基胺或其鏡像體，
或
式中M及R1至R3與上述定義相同；最后通過鋰化及隨后與通式為VII的鹵化膦反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生目標(biāo)化合物，XPR4R5VII式中R4和R5與上述定義相同，X為氯、溴或碘。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的?；饘倜?II)是?；F。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所用的酰基金屬茂(II)是乙?；饘倜?br> 4.如權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于R6為氫的1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷(III)由相應(yīng)的光學(xué)活性α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇和甲硼烷現(xiàn)場(chǎng)制備。
5.如權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于使用與二甲硫形成加合物的甲硼烷。
6.如權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于在與仲胺(V)反應(yīng)前，使金屬茂基鏈烷醇(IVa/IVb)的羥基乙酰化。
7.如權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于所用的仲胺(V)是二甲胺。
8.如權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于所用的鹵化膦是氯化二苯膦。
9.通式為IVb的光學(xué)活性金屬茂基二鏈烷醇或其鏡像體的制備方法，
式中M、R1和R1’與權(quán)利要求1中的定義相同，其特征在于在用通式III表示的光學(xué)活性1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷或其鏡像體的存在下用甲硼烷或另一種硼氫化試劑對(duì)映選擇性地還原用通式IIb表示的二?；饘倜?，
式中M、R1和R1’與上述定義相同，
式中R6是氫、C1-C4烷基或苯基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所用的二?；饘倜?IIb)是二?；F。
11.如權(quán)利要求9或10所述的方法，其特征在于所用的二酰基金屬茂(IIb)是二乙?；饘倜?br> 12.如權(quán)利要求9-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于R6為氫的1，2，3-氧氮硼雜環(huán)戊烷(III)由相應(yīng)的光學(xué)活性α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇和甲硼烷現(xiàn)場(chǎng)制備。
13.如權(quán)利要求9-12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于使用與二甲硫形成加合物的甲硼烷。
全文摘要
公開一種制備所示通式表示的光學(xué)活性金屬茂基膦的新方法。通式中，M是鐵、釕或鎳；R
文檔編號(hào)C07F9/50GK1166835SQ95196454
公開日1997年12月3日 申請(qǐng)日期1995年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月29日
發(fā)明者W·布里登 申請(qǐng)人:隆薩股份公司