專利名稱：嘧啶基吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
這項發(fā)明涉及具有抗腫瘤作用的新穎化合物，含這些化合物作為活性成分的抗腫瘤劑和應用這些抗腫瘤劑治療腫瘤的方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)知道嘧啶基吡唑衍生物有降血壓和精神治療的作用(參見，例如，JP-B-47-14233和JP-B-48-42072；文中用到的術(shù)語“JP-B”意即一個“經(jīng)審查的日本專利出版物”)。但迄今為止，這些化合物的抗腫瘤作用尚未被報導。
本發(fā)明的一個目的是提供有效的抗腫瘤劑，它具有迄今末知的新的化學結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
作為廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，由下面的式(I)表示的一類新的嘧啶基吡唑衍生物，有強的抗腫瘤作用，于是完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及由通式(I)代表的化合物

其中R1和R2可以相同也可以不同，并各自代表一個原子或一個取代基，選自(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氨基，(4)烷氨基，(5)二烷基氨基，
(6)羥基(7)

基，(8)烷硫基，(9)烷氧基，(10)氰基，(11)氨基甲?；?，(12)一個烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或

基所取代，(13)一個鏈烯基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或

基所取代，R3表示氫原子或烷基，R4表示氫原子，烷基，苯基或芐基；R5表示氫原子或烷基；和R6表示四氫異喹啉基，-嗎啉基，-哌啶基，-哌嗪基，

基，


基，其中Z表示苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基噠嗪基，哌啶基，芐基，二苯甲基，

基，或

基，和n表示從1到3的一個整數(shù)；而R6可被一個或多個原子和/或取代基所任意取代，它們選自鹵素原子，氨基，烷氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，硝基，羥基，

基，烷硫基，烷氧基，氰基，氨基甲?；?，一個烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或

基所取代，一個鏈烯基，它可任意地被鹵素原子，氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或

基所取代；該化合物的鹽，和含有上述化合物的做為活性成分的抗腫瘤劑。
由通式(I)表示的本發(fā)明的化合物，包括在鏈烯基中有順式-構(gòu)型雙鍵的化合物，以及包括那些在該處具反式-構(gòu)型雙鍵的化合物。發(fā)明實施方式現(xiàn)在，對文中用到的取代基進行描敘用于文中烷氨基，二烷基氨基，烷硫基和烷氧基的烷基部份和烷基基團中的術(shù)語“烷基”意思是含1至6個碳原子的烷基基團。
R1和R2的優(yōu)選實例包括可被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或

基任意取代的烷基基團，氫原子，鹵素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，和氨基甲?；?。
更優(yōu)選的是R1和R2選自可被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或

基所任意取代的烷基，鹵素原子、氫原子和烷氧基。
優(yōu)選的R3是氫原子優(yōu)選的R4是氫原子或烷基基團，更優(yōu)選甲基。
優(yōu)選的R5是氫原子或烷基，更優(yōu)選氫原子或甲基。
優(yōu)選的R6代表

基，

基，

基，或

基，其中Z如前定義；各基團可被一個或多個取代基所任意取代，這些取代基選自
一個烷基，它可被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或

基所任意取代，鹵素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，羥基，和氨基甲?；?。
優(yōu)選的取代基是選自可被鹵素原子，氨基、羥基、烷氧基或

基所任意取代的烷基，鹵素原子、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、氰基、羥基和氨基甲酰基，相連于Z的部份。更優(yōu)選的是R6代表

基，

基，

基，或

基，各基團可被一個或多個取代基所任意取代，這些取代基選自下述一組基團，可被鹵素原子、氨基或羥基任意取代的烷基；鹵素原子、羥基和烷氧基。
優(yōu)選的是那些取代基，它們選自下述一組可被鹵素原子任意取代的烷基，鹵素原子和烷氧基，它們與Z部份相連。
尤為優(yōu)選的R6實例是

基團。
優(yōu)選的是Z代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和哌啶基。更優(yōu)選的Z是苯基。當苯基上有取代基時，按照與雜環(huán)的結(jié)合部位，優(yōu)選的是取代基位于鄰和/或間位。
本發(fā)明中的化合物(I)可以通過各種方法制備，其制備方法的典型實例如下

其中R1，R2，R3，R4和R6各自如前定義。
即，化合物(II)和堿性化合物H-R6進行Mannich反應，所獲得的化合物(III)再通過還原轉(zhuǎn)化為化合物(IV)，然后脫水，就可以得到目標化合物(I)。
現(xiàn)在，對各步反應進行更詳細的描敘。Mannich反應在縮合劑存在下，化合物(II)和堿性化合物H-R6在溶劑中處理，從而給出化合物(III)。推薦以鹽的形式使用H-R6，如鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
在此可用的溶劑的例子包括醇溶劑如甲醇，乙醇和丙醇，酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，鹵代烴溶劑如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶劑如乙醚，四氫呋喃和二噁烷，和芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯。也能使用這些溶劑的混合物。
縮合劑的實例包括多聚甲醛和甲醛。
反應溫度通常在-20到150℃內(nèi)變動。優(yōu)選從0到100℃。反應時間通常從5分鐘到120分鐘間變動，優(yōu)選從30分鐘到72小時。還原化合物(III)在溶劑中被還原，從而給出相應的化合物(IV)，在此可用的溶劑實例包括醇溶劑如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，鹵代烴溶劑如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶劑如乙醚，四氫呋喃和二噁烷，和芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯，也能使用這些溶劑的混合物。
還原可以應用該領(lǐng)域中通常使用的方法進行。例如，化合物(III)可在還原劑存在下處理或在催化劑存在下氫化處理。
還原劑的實例包括硼氫化物和鋁氫化物如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉和鋰鋁氫，催化劑實例包括鈀，阮內(nèi)鎳和氧化鉑。
反應溫度通常在-20到150℃間變動，優(yōu)選從0到100℃。
反應時間通常從5分鐘到72小時間，優(yōu)選從10分鐘到24小時。脫水化合物(IV)在溶劑中脫水，從而給出目標化合物(I)。
此中可用的溶劑實例包括醇溶劑如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，鹵代烴溶劑如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶劑如乙醚、四氫呋喃和二噁烷，和芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯，也能使用這些溶劑的混合物。
脫水可用該領(lǐng)域中通常使用的方法進行。例如，化合物(IV)可在一種酸存在下加熱。
至于此酸，既可用有機酸也可用無機酸，無機酸實例包括鹽酸，硫酸，氫溴酸和硫酸氫鉀。而有機酸實例包括對甲苯磺酸，甲磺酸和草酸，無機酸為優(yōu)選的酸，或者，也可用氧化鋁。
反應溫度通常在-20至150℃間，優(yōu)選從0到100℃。
反應時間通常在5分鐘到72小時，優(yōu)選從10分鐘到24小時。
通過上述合成方法可以得到一個化合物，其中R5是氫原子，鏈烯基部份是反式構(gòu)型。另一方面，其中R5為烷基或者鏈烯基部份是順式構(gòu)型的化合物可通過下邊的方法合成。

其中X代表氯原子，溴原子或碘原子，R1，R2，R3，R4，R5和R6各如前定義。
即，化合物(IIa)和化合物(V)進行Wittig反應，從而給出由通式(I)代表的化合物。
現(xiàn)在，更為詳述這種制備方法。
化合物(V)和叔膦在溶劑中反應，這樣得到的鏻鹽在溶劑中用堿處理，而后再與化合物(IIa)反應，從而給出化合物(I)。
在此可以使用的溶劑實例包括醚溶劑如乙醚，四氫呋喃和二噁烷，芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯，醇溶劑如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲苯乙酰胺和鹵代烴溶劑如氯億，二氯甲烷和四氯化碳。也可使用這些溶劑的混和物。
此處用到的叔膦實例包括三苯基膦和三正丁基膦。
堿的實例包括正丁基鋰，苯基鋰，氫化鈉，叔丁醇鉀，乙醇鈉和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)。
反應物溫度通常在30到150℃，優(yōu)選從50到100℃。
反應時間通常在5分鐘到72小時，優(yōu)選從10分鐘到24小時。
起始化合物，即，化合物(II)和(IIa)及堿性化合物H-R6和X-CH2CH2R6各為眾所周知的化合物或是用眾所周知的方法易于合成的化合物。
如果需要，本發(fā)明中的化合物可以用無機酸如鹽酸，硫酸或磷酸或者有機酸如甲酸、乙酸或甲磺酸轉(zhuǎn)化為生理上可接受的鹽。
實施發(fā)明的最佳方式下邊的實驗實例可以表明本發(fā)明中，用前述方法獲得的化合物的抗腫瘤作用。實驗例1兩個腫瘤細胞系P388和PC-6，它們在含10％的胎牛血清，2mML-谷氨酰胺和100μg/ml卡那霉素硫酸鹽的RPMI 1640培養(yǎng)基中經(jīng)過傳代培養(yǎng)，分別按細胞濃度5.0×102個細胞/150μl/孔(P388)和5.0×103個細胞/150μl/孔(PC-6)接種到96-孔微量板上。2小時(P388)和24小時(PC-6)后，加入50μl/孔的部分樣品。孵育3天后，按20μl/孔的比例加入5mg/ml的MTT〔3-(4，5-二甲苯噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴化物〕溶液。4小時之后，除去培養(yǎng)基，按150μl/孔的比例加入二甲基亞砜。然后測定540nm下的吸光度，實驗組的細胞的生長與對照組相比被抑制50％的藥物濃度μg/ml來表示抗腫瘤作用(GI50)。
表1化合物P388(μg/ml)PC-6(μg/ml)實例.1 0.0290.019實例.2 0.3490.131實例.3 0.6140.194實例.5 0.0870.035實例.7 0.0520.046實例.12 0.1400.179實例.15 0.2450.057實例.17 0.1170.027實例.18 0.5861.140實例.20 0.1650.073實例.21 0.5200.608實例.23 1.2520.409實例.25 0.1350.069實例.27 0.0090.005實例.28 0.0140.006實驗例2P388小鼠的白血病細胞按每只動物1×106個細胞的比例腹腔移植到7至10周齡的CDF-1雄性小鼠中(體重21-34g，每組6只動物)。移植1天和5天后，實驗物質(zhì)以腹腔膜給藥予這些動物并觀察延長壽命的作用。
實驗物質(zhì)在給藥前先溶于或懸浮于BTC溶液中(0.9％的苯甲醇，0.4％的吐溫80和0.5％的羧甲基纖維素鈉溶于注射用蒸餾水制得的溶液)。
抗腫瘤作用用〔T/C×100〕表示，其中T代表實驗組的存活時間(天)的中值，C代表未給實驗物質(zhì)的對照組的存活時間(天)的中值。
表2化合物總劑量(m，g/kg) T/C(％)實例.1 77×2 16961×2 157實例.5 163×2 147112×2 13878×2 126實例.7 100×2 13880×2 13264×2 131實例.15 200×2 154140×2 140實例.27 200×2 148100×2 133如表1和表2所明確表示，本發(fā)明中合成的化合物有抗腫瘤活性，因此可作為抗腫瘤劑用于各種腫瘤的治療。
本發(fā)明中的抗腫瘤劑可通過不同方法給藥，例如，用不同的注射方式如靜脈注射，肌肉注射或皮下注射或口服制劑。在這些給藥途徑中，以溶液制劑的形式靜脈注射和口服給藥是尤為優(yōu)選的。
用可供藥理用的酸將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽或堿金屬鹽如鈉鹽，可制得水性制劑。
在口服給藥的情況下，本發(fā)明中的化合物可以是游離化合物或鹽的形式。
這些制劑可以基于給藥途徑選擇適宜的劑型，和用本領(lǐng)域中常用的各種方法制備。
本發(fā)明中抗腫瘤劑適用的口服制劑實例包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑和油性或水懸浮劑。
針劑可進一步含穩(wěn)定劑，防腐劑和助溶劑。或者，任意含有這些輔藥的溶液，它可以是能裝入到一個容器和被固化，例如，冷凍干燥而得產(chǎn)品以在使用前再配制，各容器可以含單一劑量的制劑?；蛘?，制劑可以相應的2倍或多倍劑量裝入容器。
液體制劑實例包括溶液。懸浮液和乳狀液，為生產(chǎn)這些制劑，可以進一步使用添加劑如懸浮劑和乳化劑。
含本發(fā)明中化合物的抗腫瘤劑以適宜的劑量(按照化合物)給成人每天給藥一次，優(yōu)選的是在合適的間隔重復給予抗腫瘤劑。劑量為10mg到3g，優(yōu)選從50mg到2g。
實例為進一步更詳細地闡述本發(fā)明，給出下列實例。例11-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽。
10g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶于含600ml的四氫呋喃和600ml的乙醇的混合溶劑中。冷卻到0℃后，加入2.5g硼氫化鈉，將得到的混和物在同一溫度下攪拌45分鐘。再于反應混合物中加入500mg硼氫化鈉并隨之攪拌1小時。在反應混合物中加入30ml 4N鹽酸后，蒸除溶劑，所得剩余物中加1200ml四氫呋喃和5.9克對甲苯磺酸一水合物。然后將混合物回流加熱2小時。蒸除溶劑后，用氫氧化鈉的水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。提取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物溶于乙酸乙酯中。然后加入22ml1N鹽酸/乙醇溶液，不溶物經(jīng)過濾收集并用乙醇重結(jié)晶，由此得到4.0g標題化合物。熔點186-191℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.87(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.96(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.05(t，1H，J＝2Hz)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例21-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苯基-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯鹽酸鹽使用1.35g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苯基-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復例1的操作。完成后處理后，得到265mg的標題化合物。熔點197-201℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.03.2(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，347-3.9(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.83(d，1H，J＝15Hz)，7.01(d 2H，J＝8Hz)，7.27(t，2H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝4Hz)，7.87(t，1H，J＝8Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝4Hz).實例31-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽使用3.61g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復例1的操作。完成后處理后，得到998mg的標題化合物。熔點210-216℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.27(s，3H)，2.63(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.02(t，1H，J＝8Hz)，7.06(d，1H，J＝8Hz)，7.19(t，1H，J＝8Hz)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例41-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯鹽酸鹽通過使用1.0g的1-〔5-甲基-1-(2嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復例1的操作。完成后處理后，得到230mg的標題化合物。熔點205-215℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.5-4.1(m，6H)，6.23(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.83(d，1H，J＝15Hz)，7.0-7.3(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).實例51-〔5-甲基-1-(2嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將3.7g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶解于300ml的甲醇中。加入1.25g硼氫化鈉后，將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。于反應混合物中再加入0.6g的硼氫化鈉，接著攪拌2小時。冰浴冷卻，于反應混合物中加入水并且蒸除甲醇。殘余物用氯仿萃取，將萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，殘余物進行硅膠柱色譜層析，用混合溶媒洗脫(氯仿/甲醇，30∶1)，得到1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙醇。接著，向產(chǎn)物加入16ml的1N鹽酸/乙醇溶液。加熱溶解后，再加入乙醚。過濾收集沉淀的晶體，得到1.26g的標題化合物。熔點245-250℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，6.25(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.85(d，1H，J＝16Hz)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，1H)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz)，11.09(s，1H).實例61-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1-丙酮鹽酸鹽將1.01g的1-(2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑溶于100ml的乙醇中。加入450mg的多聚甲醛和848mg的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽后，將混和物加熱回流過夜。接著，再加入200mg的多聚甲醛至反應混合物中，然后于過夜回流加熱濃縮。得到的殘余物中加入氯仿。然后，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將殘余物進行硅膠柱層析色譜分離，用混合溶媒(氯仿/甲醇，30∶1)洗脫。濃縮含有靶化合物的部分。于這樣得到的殘余物中加入1N鹽酸/乙醇溶液。濃縮后，殘余物中加入乙醇。通過重結(jié)晶，得到550mg的標題化合物。熔點165-168℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.81(s，3H)，3.0-3.9(m，8H)，4.3-4.8(m，2H)，7.1-7.4(m，4H)，7.67(t，3H，J＝5Hz)，8.43(s，1H)，9.01(d，2H，J＝5Hz)，11.09-(s，1H).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1-反式-丙烯鹽酸鹽把上述步驟(1)中所得500mg的化合物，溶于由20ml甲醇和40ml乙醇組成的混合溶劑中。加入500mg硼氫化鈉后，將混合物于室溫下攪拌3小時，然后濃縮反應混合物。加入氯仿后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，于剩余物中加入50ml的四氫呋喃，50ml的二噁烷及500mg的對甲苯磺酸一水合物并加熱回流5小時。蒸去溶劑后，于剩余物中加入氯仿。然后再用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，將剩余物進行硅膠柱層析并用混和溶劑(氯仿/甲醇，20∶1)洗脫，濃縮含有靶化合物的部分。于得到的剩余物中加入1N鹽酸/乙醇溶液。濃縮后，于剩余物中加入乙醇。重結(jié)晶后，得到185mg的標題化合物。熔點200-220℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.63(s，3H)，3.0-4.2(m，6H)，4.2-4.7(m，2H)，6.29(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.87(d，1H，J＝15Hz)，7.2-7.4(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).實例71-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復實例6(1)和(2)中的操作，但用1-(2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽代替實例6(1)中使用的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理之后，得標題化合物。熔點210-215℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.9-4.1(2H，m)，6.24(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.84(d，1H，J＝15Hz)，7.0-7.3(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).實例81-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-甲基-1，2，5，6-四氫-1-吡啶基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復實例6中(1)和(2)的操作，但用4-甲基-1，2，5，6四氫吡啶鹽酸鹽代替實例6(1)中使用的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得標題化合物。熔點225-230℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ1.73(s，3H)，2.1-2.6(m，2H)，2.61(s，3H)，3.0-4.0(m，8H)，5.43(s，1H)，6.20(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.81(d，1H，J＝15Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.05(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例91-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基〕-1-反式丙烯鹽酸鹽用500mg的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復例1的操作。完成后處理后，得185mg的標題化合物。熔點230-235℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.62(s，3H)，3.2-3.6(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，5.60(s，1H)，6.25(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.85(d，1H，J＝15Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).實例101-〔5-甲基-1-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復實例6(1)和(2)的操作，但用1-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑和1-(2-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽分別代替實例6(1)中使用的1-(2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑和1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到標題化合物。熔點206-212℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.27(s，3H)，2.45(s，3H)，2.66(s，3H)，3.0-3.3(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)，3.98(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.81(s，1H)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.02(t，1H，J＝7Hz)，7.05(d，1H，J＝7Hz)，7.19(d，1H，J＝7Hz)，7.19(t，1H，J＝7Hz)，8.05(s，1H).實例111-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復實例6中(1)和(2)中的操作，但用680mg的1-(2氯-3-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽代替實例6(1)中使用的1，2，3，4四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到93mg的標題化合物。熔點210-218℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.32(s，3H)，2.65(s，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.07(dd，1H，J＝7，2Hz)，7.19(dd，1H，J＝7，2Hz)，7.21(t，1H，J＝7Hz)，7.52(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).實例121-〔5-甲基-1-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復實例6中(1)和(2)中的操作，但用1-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑和1-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽分別代替例6(1)中使用的1-(2-嘧啶基)-4-乙酰基-5-甲基吡唑和1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到標題化合物。熔點200-205℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.55(s，3H)，2.61(s，3H)，3.1-3.3(m，3H)，3.3-3.7(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，6.26(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.12(t，1H，J＝8Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.6(m，3H)，8.04(s，1H)，8.75(d，2H，J＝5Hz).實例131-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復實例6中(1)和(2)的操作，用730mg的1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽代替實例6(1)中使用的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到75mg的標題化合物。熔點196-201℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.6 5(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.83(d，1H，J＝16Hz)，7.15(d，1H，J＝8Hz)，7.26(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，7.47(t，1H，J＝8Hz)，7.52(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).實例141-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復實例6(1)和(2)的操作，但用580mg的1-(3-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽代替實例6(1)中的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到88mg的標題化合物。熔點200-202℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.27(s，3H)，2.63(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.69(d，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝16Hz)，6.82(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，7.14(t，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例151-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(3-溴苯基)哌嗪將100ml由10g的3-溴苯胺和10.4g的雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在丁醇-1中的溶液加熱回流48小時。加入6.16g碳酸鈉之后，再把混合物加熱回流72小時。冷卻后，過濾收集不溶物并懸浮于氫氧化鈉的水溶液中，用氯仿提取。提取液被依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到10.05g的標題化合物，為桔紅色油狀產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ2.9-3.1(m，4H)，3.1-3.3(m，4H)，6.83(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.95(ddd，1H，J＝8，2，1Hz)，7.03(t，1H，J＝2Hz)，7.10(t，1H，J＝8Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮將2.42g的4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，由上述(1)操作所得的2.89g化合物和12ml的1N鹽酸/乙醇溶液溶于150ml乙醇中并加熱回流32小時。在此期間，分次加入10g的多聚甲醛于此溶液。蒸發(fā)反應混合物，剩余物通過加入氫氧化鈉水溶液中和。用氯仿萃取后，萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將剩余物用硅膠柱色譜層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到2.17g的標題化合物，為固體產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ2.67(t，4H，J＝5Hz)，2.88(t，2H，J＝7Hz)，3.00(s，3H)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，3.21(t，4H，J＝5Hz)，6.83(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.95(ddd，1H，J＝8，2，1Hz)，7.03(t，1H，J＝2Hz)，7.10(t，1H，J＝8Hz)，7.35(t，1H，J＝5Hz)，8.15(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將2g由上述(2)得到的化合物溶于由50ml的乙醇和50ml的四氫呋喃組成的混合溶劑中。在冰浴冷卻下，在八小時內(nèi)分次加入1.2g的硼氫化鈉。然后，驟然加入濃鹽酸于反應混合物中。蒸除溶劑后，剩余物溶于150ml的四氫呋喃中，加入1.7g甲苯磺酸水合物并隨之加熱回流60分鐘。蒸去溶劑后，剩余物通過加入氫氧化鈉水溶液中和，而后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氫氧化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物用硅膠柱層色(氯仿∶甲醇＝100∶1)純化。通過用2.8ml的1N鹽酸/乙醇溶液，將產(chǎn)品轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶得到876mg標題化合物，為無色固體產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.01(dd，2H，J＝8，2Hz)，7.19(d，1H，J＝8Hz)，7.20(t，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例161-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將1.0g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)4-吡唑基〕-3-〔4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶于由50ml乙醇和50ml四氫呋喃組成的混和溶劑中。用冰冷卻至0℃后，加入500mg硼氫化鈉并將混合物在同溫度下攪拌45分鐘。再加入50mg硼氫化鈉并再攪拌2小時。然后通過加入1N鹽酸/乙醇溶液中和。蒸除乙醇，向濃縮剩余物中加入氯仿。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，向得到的剩余物中加入50ml二噁烷，50ml四氫呋喃和220mg的對甲苯磺酸水合物。然后將所得混合物加熱回流5小時。蒸除溶劑后，于剩余物中加入氯仿。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，剩余物質(zhì)用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)通過加入1N鹽酸/乙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶后，得560mg標題化合物。熔點206-210℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.60(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.8，3.0Hz)，7.25(s，1H)，7.29(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，8.03(s，1H).實例171-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復實例16中的操作，但使用1.0g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽。完成后處理后，得到654mg標題化合物。熔點212-218℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.60(s，3H)，3.05-3.3(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，6.96(s，1H)，7.06(s，2H)，7.29(s，1H)，8.03(s，1H).實例181-〔5-甲基-1-(4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將300mg三溴化硼加入到3ml二氯甲烷中，并將得到的溶液冷卻。向此溶液中滴入470mg的1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶于100ml二氯甲烷的溶液。在室溫下攪拌72小時后，加入水，并將混合物用二氯甲烷萃取二次。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，剩余物用硅膠柱色譜層析純化(硅膠800g，氯仿∶甲醇＝10∶1-5∶1)。然后將所得的產(chǎn)品加入1N鹽酸/乙醇溶液使其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得150mg的標題化合物。熔點208-211℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.38(s，3H)，2.83(s，3H)，3.05-3.35(m，6H)，3.45-3.65(m，6H)，6.56(brs，1H)，7.04(m，2H)，7.19(m，2H)，8.39(s，1H).(2)1-〔5-甲基-1-(4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用130mg上述操作(1)所得化合物，重復實例16的操作。完成后處理后，得到27mg標題化合物。熔點220-225℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64(s，3H)，3.0-3.15(m，2H)，3.15-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.25(dt，1H，J＝-15.6，6.8Hz)，6.33(brs，1H)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，7.03(m，2H)，7.19(m，2H)，8.12(s，1H).實例191-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將606mg的4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于60ml乙醇中，并加入490mg的2吡啶基哌嗪鹽酸鹽和270mg的多聚甲醛。加熱回流所得混合物24小時。再加入100mg的多聚甲醛于所得混合物中并加熱回流60小時。蒸出約一半乙醇并過濾沉淀。向沉淀中加入氯仿。用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸發(fā)濃縮。剩余物用硅膠柱層析純化(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝50∶1-40∶1)。加入1N鹽酸/乙醇使得到的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到300mg的標題化合物。熔點218-224℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，3.1-3.25(m，2H)，3.33.8(m，8H)，4.4-4.5(m，2H)，6.86(t，1H，J＝5Hz)，7.15(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66(t，1H，J＝4.9Hz)，7.78(m，1H)，8.16(d，1H，J＝5Hz)，8.41(s，1H)，9.00(d，2H，J＝4.9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽使用由上述步驟(1)所得260mg化合物，重復例16的操作。完成后處理后，得到51mg的標題化合物。熔點218-224℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.35-4.45(m，2H)，6.21(dt，1H，J＝16，6.81(t，1H，J＝5Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(t，1H，J＝4.9Hz)，8.08(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5Hz)，8.91(d，2H，J＝4.9Hz).實例201-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(4-甲氫基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽通過使用2.32g的4-乙?；?1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)5-甲基吡唑和2.33g的3-氯苯基哌嗪鹽酸鹽，重復例19(1)的操作，完成后處理后，得到1.50g的標題化合物。熔點194-197℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.00(s，3H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，7.07(d，1H，J＝6Hz)，7.09(s，1H)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，8.41(s，1H)，8.67(d，1H，J＝6Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用0.47g的由上述(1)中所得化合物，重復例16的操作。完成后處理后，得到256mg的標題化合物。熔點181-184℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.67(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85-3.95(m，4H)，4.00(s，3H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.83(dt，1H，J＝16Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.92(d，1H，J＝5Hz)，6.97(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，8.07(d，1H，J＝5Hz)，8.58(s，1H).實例211-〔 5-甲基-1-(4-羥基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(4-羥基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽通過使用950mg的1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復實例19(1)的操作。完成后處理后，得到167mg標題化合物。熔點177-181℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz)，6.64(d，1H，J＝6Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.08(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，8.31(d，1H，J＝6Hz)，8.42(s，1H).(2)1-〔5-甲基-1-(4-羥基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用147mg的由上述(1)操作所得的化合物重復實例16的操作。完成后處理后，得到86mg的標題化合物。熔點197-201℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.64(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85-4.0(m，4H)，6.26(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.39(d，1H，J＝5Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，8.09(d，1H，J＝5Hz)，8.15(s，1H).實例221-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用710mg的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復實例16的操作。完成后處理后，得到515mg的標題化合物。熔點205-208℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.62(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16.1，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝16.1Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，7.28(s，1H)，7.35(t，1H，J＝8Hz)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，8.03(s，1H).實例231-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用1.48g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復實例16的操作。完成后處理后，得到1.29g的標題化合物。熔點201-206℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，7.12(t，1H，J＝7Hz)，7.22(d，1H，J＝7Hz)，7.29(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7Hz)，7.46(d，1H，J＝7Hz)，8.04.(s，1H).實例241-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮二鹽酸鹽將404mg的4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑和474mg的1-(2-嘧啶基)哌嗪二鹽酸鹽溶于15ml乙醇中并回流加熱23小時。在此期間，分次加入900mg的多聚甲醛。冷卻反應混合物，過濾這樣得到的沉淀并用甲醇洗滌。得到327mg的標題化合物，為無色固體產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，6.78(t，1H，J＝5Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.40(s，1H)，8.46(d，2H，J＝5Hz)，9.00(d，2H，J＝5Hz ).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽將200mg的由上述(1)得到的化合物溶于由8ml乙醇和8ml四氫呋喃組成的混和溶劑中。在冰冷卻下，在130分鐘內(nèi)分次加入160mg的硼氫化鈉、然后驟然加入濃鹽酸于反應混合物中。蒸除溶劑后，剩余物溶于10ml四氫呋喃中并加入201mg的甲苯磺酸水合物隨之加熱回流30分鐘。蒸除溶劑后，加入氫氧化鈉水溶液于剩余物中隨之用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝100∶2)。通過使用1N鹽酸/乙醇溶液，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并自甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到29mg的標題化合物，為無色固體產(chǎn)品。熔點130-140℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.7-4.8(m，2H)，6.21(dt，1H，J＝17，8Hz)，6.77(t，1H，J＝5Hz)，6.80(d，1H，J＝17Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.45(d，2H，J＝5Hz)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例251-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用1.53g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復實例16的操作。完成后處理后，得到840mg的標題化合物。熔點198-201℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-3.65(m，4H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.26(s，1H)，7.29(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(s，1H).實例261-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用408mg的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復實例16的操作，完成后處理后，得到131mg的標題化合物。熔點212-216℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.13.25(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.82(d，1H，J＝15.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，7.61(s，1H)，8.03(s，1H).實例271-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將1.75g的4-乙酰基-1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于150ml乙醇中并加入2.21g的3，5-二氯苯基哌嗪鹽酸鹽和740mg的多聚甲醛。將所得混合物加熱回流24小時。接著，再加入300mg的多聚甲醛并將所得混合物加熱回流15小時。然后蒸出約一半乙醇，過濾沉淀并隨之加入氯仿。接著，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物通過硅膠柱層析(硅膠90g，氯仿∶甲醇＝50∶1)。通過加入1N鹽酸，將所得產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到1.82g的標題化合物。熔點∶208-211℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-3.6(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)；6.96(s，1H)，7.08(s，2H)，7.67(t，1H，J＝4.9Hz)，8.42(s，1H)，9.00(d，2H，J＝4.9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用1.45g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復實例16的操作，完成后處理后，得到358mg的標題化合物。熔點209-212℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝15.6，7.8Hz)，6.81(d，1H，J＝15.6Hz)，6.95(s，1H)，7.05(s，2H)，7.53(t，1H，J＝4.9Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝4.9Hz).實例281-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)3，5-二氟苯基哌嗪鹽酸鹽將13.7g的雙-(2-氯乙基)胺懸于120ml的丁醇中。于所得溶液中加入10g的3，5二氟苯胺并回流加熱混合物48小時。冷卻后，加10.6g碳酸鹽，將得到的混合物再加熱回流24小時，然后過濾收集結(jié)晶，溶于水中。用氯仿萃取，依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，剩余物溶解在少量氯仿中，通過加入4N的鹽酸/二噁烷溶液，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。過濾后，得到12.6g標題化合物。熔點234-238℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.1-3.2(m，4H)，3.4-3.5(m，4H)，6.56(t，2H，J＝9.3Hz)，6.70(d，1H，J＝9.3Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將1.01g 4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶解在85ml無水乙醇中，并向其中加入1.10g上述(1)中得到的化合物0.45g多聚甲醛。加熱回流24小時后，再加入0.2g多聚甲醛，并將得到的混合物再加熱回流60小時。然后蒸掉乙醇，于剩余物中加入氯仿，繼之，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝50∶1-40∶1)純化。然后向產(chǎn)物中加入1N鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，即得129mg標題化合物。熔點195-200℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-3.55(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.58(t，1H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝10.3Hz)，7.67(t，1H，J＝4.9Hz)，8.42(s，1H)，9.01(d，2H，J＝4.9Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯鹽酸鹽用103mg上述(2)中得到的化合物，重復實例16的操作。完成后處理后，得39mg標題化合物。熔點189-193℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝15.1，7.3Hz)，6.58(t，1H，J＝9.3Hz)，6.76(d，2H，J＝9.3Hz)，6.81(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(t，1H，J＝4.9Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J＝4.9Hz).實例291-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基〕-1-丙烯將207mg 1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶于由10ml乙醇和10ml四氫呋喃組成的混合溶劑中。冰浴冷卻在至0℃后，于7小時內(nèi)分批加入319mg硼氫化鈉。加入濃鹽酸使硼氫化鈉分解后，蒸除溶劑。然后通過加入氫氧化鈉水溶液使剩余物中和，并用氯仿萃取。萃取物用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，剩余物溶于7ml四氫呋喃中。然后再加入250mg對甲苯磺酸水合物，并將所得的混合物加熱回流60分鐘。蒸除溶劑后，通過加入氫氧化鈉水溶液使剩余物中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1-3)純化。然后于產(chǎn)物中加入0.3ml 1N的鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得47mg淡黃色固體狀標題化合物。熔點112-114℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，2.7-2.9(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.2-3.2(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，3.7-3.9(m，1H)，3.9-4.1(m，2H)，6.22(bs，1H)，6.26(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.86(d，1H，J＝16Hz)，7.33(t，1H，J＝7Hz)，7.40(t，2H，J＝7Hz)，7.50(d，2H，J＝7Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例301-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(3-硝基苯基)哌嗪將50ml含5g 3-硝基苯胺和6.46g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在1-丁醇的溶液加熱回流25小時。加入3.84g碳酸鈉后，再將混合物加熱回流60小時。冷卻后，濾集不溶物，懸浮在氫氧化鈉水溶液中并用氯仿萃取。將萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶3)純化，即得4.03g紅色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)3.05(t，2H，J＝5Hz)，3.24(t，2H，J＝5Hz)，7.19(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，7.65(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.72(t，1H，J＝2Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將487mg 4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，524mg上述(1)得到的化合物和3.6ml 1N的鹽酸/乙醇溶液溶于40ml乙醇中，并加熱回流54小時。在這期間，將4.3g多聚甲醛分批加入。冷卻后，過濾收集不溶物。即得630mg黃色固體狀標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.2-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，7.51(dt，1H，J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，7.68(dt，1H，J＝8，2Hz)，7.79(t，1H，J＝2Hz)，9.01(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將200mg上述(2)得到的化合物溶于由10ml乙醇和10ml四氫呋喃組成的混合溶劑中，于冰浴冷卻下攪拌2小時。在這期間，分批往其中加入90mg硼氫化鈉。然后加入1.4ml 20％的鹽酸。蒸餾除去溶劑，于剩余物中加入20ml四氫呋喃和210mg對-甲苯磺酸一水合物。將上述混合物加熱回流20分鐘，然后蒸發(fā)除去溶劑。剩余物用氫氧化鈉水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑后，剩余物有硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)純化。然后產(chǎn)物中加入1N鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用乙醇重結(jié)晶。即得64mg黃色固體標題化合物。熔點189℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.2-3.4(m，4H)，3.9-4.1(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.76(brs，1H)，8.09(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例311-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙酮將404mg實例30(2)中得到的化合物，113ml乙酸酐，347ml三乙基胺和110mg 10％Pd/C懸浮于22ml乙酸中，并在H2氣流下攪拌。然后過濾除去不溶物。蒸發(fā)掉溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶3)純化，即得277mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)2.16(s，3H)，2.6-2.7(m，4H)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.00(s，3H)，3.10(t，2H，J＝7Hz)，3.1-3.3(m，4H)，6.6-7.3(m，4H)，7.35(t，1H，J＝5Hz)，8.14(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用150mg上述(1)得到的化合物，重復實例30(3)的操作。完成后處理后，得到16mg黃色固體標題化合物。熔點200-220℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.12(s，3H)，2.76(s，3H)，3.13(t，2H，J＝12Hz)，3.28(t，2H，J＝12Hz)，3.69(d，2H，J＝12Hz)，3.85(d，2H，J＝12Hz)，4.01(d，2H，J＝7Hz)，6.22(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.77(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.92(d，1H，J＝16Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.22(t，1H，J＝8Hz)，7.43(t，1H，J＝5Hz)，7.44(d，1H，J＝2Hz)，8.07(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).實例321-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(3-氰基苯基)哌嗪用4.41g 3-氰基苯胺，重復實例30(1)中的反應和后處理，得到2.62g黃色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)3.03(t，2H，J＝5Hz)，3.18(t，2H，J＝5Hz)，7.0-7.2(m，3H)，7.32(dd，1H，J＝7，9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用500mg上述(1)得到的化合物，重復實例30(2)的反應和后處理，得到419mg無色固體標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.6(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，7.26(d，1H，J＝8Hz)，7.37(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.45(t，1H，J＝8Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.43(s，1H)，9.01(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用350mg上述(2)得到的化合物，重復實例30(3)的反應和后處理，即得165mg無色結(jié)晶標題化合物。熔點215-225℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.25(d，1H，J＝7Hz)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，7.4-7.5(m，2H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例331-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氨基甲?；交?-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將88mg實例32(3)得到的化合物溶于0.5ml濃鹽酸中，并在室溫下攪拌62小時。然后將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶3)純化。然后產(chǎn)物中加入1N鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用乙醇重結(jié)晶。即得50mg無色結(jié)晶形式的標題化合物。熔點140-146℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.16(d，1H，J＝8Hz)，7.33(t，1H，J＝8Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.48(brs，1H)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例341-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(5-氯-2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(5-氯-2-羥苯基)哌嗪將3.0g 2-氨基-4-氯苯酚和3.73g雙(氯乙基)胺鹽酸鹽在1-丁醇(35ml)的溶液加熱回流24小時。加入2.21g碳酸鈉后，將所得混合物再加熱回流12小時。冷卻后，濾集不溶物，并懸浮于氫氧化鈉水溶液中。有氯仿洗滌后，用氯化銨水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水碳酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，得到1.90g棕色固體平狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)2.82(t，4H，J＝5Hz)，-3.04(t，4H，J＝5Hz)，6.88(d，1H，J＝9Hz)，7.04(dd，1H，J＝9，2Hz)，7.11(d，1H，J＝2Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(5-氯-2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用400mg上述(1)得到的化合物，重復實例30(2)的反應和后處理，得到294mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.4-3.7(m，8H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.88(brs，1H)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.42(s，1H)，9.01(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-5氯-2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將250mg上述(2)得到的化合物溶解在由10ml乙醇和10ml四氫呋喃組成的混合溶劑中，置于冰浴下攪拌1.5小時。在這期間，分批加入90mg硼氫化鈉。然后再加入1.5ml 10％的鹽酸。蒸除溶劑，向剩余物中加入20ml四氫呋喃和167mg對甲苯磺酸水合物。將所得混合物加熱回流20分鐘。蒸除溶劑后，剩余物用碳酸氫鈉水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)純化。然后將產(chǎn)物用1N的鹽酸/乙醇溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用乙醇重結(jié)晶。即得131mg無色結(jié)晶形式的標題化合物。熔點210-220℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.8-7.0(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例351-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入到700mg 1-(2-羥苯基)哌嗪二溴酸鹽中。用氯仿萃取后，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，往剩余物中加入397mg 4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，3.0ml 1N鹽酸/乙醇溶液和40ml乙醇，并使所得混合物加熱回流58小時。在這期間，分批加入3.0g多聚甲醛。冷卻后，過濾，收集固體不溶物，得到176mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.6(m，6H)，3.6-3.7(m，2H)，6.77(t，1H，J＝7Hz)，6.84(d，1H，J＝7Hz)，6.87(t，1H，J＝7Hz)，6.91(d，1H，J＝7Hz)，7.67(t，1H，J＝5Hz)，8.43(s，1H)，9.01(d，1H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用158mg上述(1)得到的化合物，重復實例34(3)的反應和后處理，得到72mg無色結(jié)晶形式的標題化合物。熔點216-228℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.64(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.13.3(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.76(t，1H，J＝8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，6.88(t，1H，J＝8Hz)，6.90(d，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實例361-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將1.0g 1-(2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑溶于50ml乙醇中。加入1.3g 1-(4-甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽和0.8g多聚甲醛后，將混合物加熱回流24小時。再加入0.8g多聚甲醛，將所得混合物再加熱回流48小時。將反應混合物濃縮，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。用氯仿萃取，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，得到的剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，并用1N鹽酸/乙醇溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得1.1g淡黃色粉末狀標題化合物。熔點150.9-152.8℃1H-NMR(DMSO-d6)2.81(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.5(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，3.70(s，3H)，6.87(d，2H，J＝9.3Hz)，6.97(d，2H，J＝9.3Hz)，7.67(t，1H，J＝4.9Hz)，8.43(s，1H)，9.10(d，2H，J＝4.9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將80mg上述(1)得到的化合物溶于由5ml乙醇5ml四氫呋喃組成的混合溶劑中。然后在-10℃條件下，加入16mg硼氫化鈉，并將得到的混合物攪拌1小時。通過加入1N的鹽酸/乙醇溶液使反應中止，蒸除溶劑。所得剩余物溶于由5ml 1，4二噁烷和5ml四氫呋喃組成的混合溶劑中。加入38mg對甲苯磺酸一水合物后，將混合物加熱回流1小時。繼之，將反應混合物濃縮，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，然后用氯仿萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，將所得剩余物用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，通過加入1N鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得31mg白色粉末狀標題化合物。熔點154.3-155.5℃1H-NMR(DMSO-d6)2.62(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.70(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16.1，7.3Hz)，6.82(d，1H，J＝16.1Hz)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，7.54(t，1H，J＝4.9Hz)，8.10(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.9Hz).實例371-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將2.0g 1-(2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑溶于50ml乙醇中。加入2.6g 1-(4-羥苯基)哌嗪，10ml 1N鹽酸/乙醇溶液和1.6g多聚甲醛后，將混合物加熱回流24小時。然后再加入3.2g多聚甲醛，并將所得混合物再加熱回流48小時。然后將反應混合物濃縮，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。用氯仿萃取后，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，所得剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，有1N鹽酸/乙醇溶液使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得946mg淺棕色粉末狀標題化合物。熔點141.8-142.9℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.90(s，3H)，3.08(t，2H，J＝4.2Hz)，3.1-3.2(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，6.68(d，2H，J＝9.2Hz)，6.8-6.9(m，2H)，7.55(t，1H，J＝4.9Hz)，8.04(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用437mg上述(1)得到的化合物，重復實例36(2)的反應和后處理，得到337mg淺棕色粉末狀標題化合物。熔點136.2-137.5℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.62(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，J＝16.3，6.5Hz)，6.74(d，2H，J＝8.3Hz)，6.87(d，H，J＝16.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(t，1H，J＝4.8Hz)，8.13(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.8Hz).實例381-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-二苯基甲基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-二苯基甲基-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用1.26g 1-(二苯基甲基)哌嗪，重復實例36(1)的反應和后處理，得到867mg標題化合物。熔點220-223℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.80(s，3H)，3.1-3.6(m，12H)，4.49(s，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.38(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-二苯基甲基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽將806mg上述(1)得到的化合物溶于由35ml無水乙醇和35ml無水四氫呋喃組成的混合溶劑中。冰浴冷卻到0℃后，將250mg硼氫化鈉加入其中，并將混合物在同溫度下攪拌1小時。再加入50mg硼氫化鈉，并將混合物再攪拌1小時。然后將反應混合物用1N鹽酸/乙醇溶液中和。蒸除溶劑后，濃縮的剩余物用氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。萃取液用飽和和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物中加入25ml無水二噁烷，25ml無水四氫呋喃和432mg對甲苯磺酸水合物，并將所得混合物加熱回流5小時。蒸除溶劑后，將剩余物用氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液謀取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，所得剩余物用硅膠柱層析(40g，氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，用1N鹽酸/乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化不鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得128mg標題化合物。熔點202-205℃1H-NMR(DMSO-d6)2.60(s，3H)，3.4-3.8(m，10H)，4.38(s，1H)，6.15(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.1-7.4(m，10H)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.04(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).實例391-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-芐基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-芐基-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將1.01g 4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于80ml無水乙醇中。加入1.25g 1-芐基哌嗪鹽酸鹽和0.45g多聚甲醛后，將混合物加熱回流18小時。再加入0.60g 1-芐基哌嗪鹽酸鹽和0.20g多聚甲醛，并將所得混合物再加熱回流8小時。冷卻后，濾集晶體，并用氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，得到的剩余物用硅膠柱層析(50g，氯仿∶甲醇＝50∶1)，用1N鹽酸/乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得742mg標題化合物。熔點166-169℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.80(s，3H)，3.2-3.8(m，14H)，7.4-7.7(m，5H)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.36(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-芐基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸化物用430mg上述(1)得到的化合物，重復實例38(2)的反應和后處理，得到132mg標題化合物。熔點197-201℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.62(s，3H)，3.2-4.0(m，12H)，6.15(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.85(d，1H，J＝16Hz)，7.4-7.4(m，5H)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.03(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).實例401-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-哌啶子基-1-哌啶基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-哌啶子基-1-哌啶基〕-1-丙酮二鹽酸鹽用1.23g 4-哌啶子基哌啶，重復實例39(1)的反應和后處理，得到900mg標題化合物。熔點274-278℃(分解)1H-NMR(CD3OD)1.8-2.1(m，4H)，2.15-2.3(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.98(s，3H)，3.0-3.1(m，1H)，3.15-3.35(m，4H)，3.45-3.65(m，6H)，3.8-3.9(m，2H)，7.55(t，1H，J＝5Hz)，8.35(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-哌啶子基-1-哌啶基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽用420mg上述(1)得到的化合物，重復實例38(2)的反應和后處理，得到98mg標題化合物。熔點267-273℃(分解)1H-NMR(CD3OD)1.8-2.0(m，4H)，2.05-2.1(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.74(s，3H)，3.03.2(m，2H)，3.25-3.4(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9-4.0(m，2H)，6.21(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.90(d，1H，J＝16Hz)，7.45(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).實例411-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(2，5-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽7.0g雙(2氯乙基)胺鹽酸鹽懸浮于60ml丁醇中，室溫下往其中加入5g 2，5-二氟苯胺。加熱回流72小時后，將反應混合物冷卻，并加入4.1g碳酸鈉。再加熱回流24小時后，過濾得到沉淀，溶于水，并有氯仿萃取。然后萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將剩余物溶于少量氯仿中，用4N的鹽酸/二噁烷溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并過濾，得到2.39g標題化合物。熔點185-190℃(分解)1H-NMR(CD3OD)3.25-3.45(m，8H)，6.76(ddd，1H，J＝12，8，3Hz)，6.86(ddd，1H，J＝10，7，3Hz)，7.09(ddd，1H，J＝12，9，5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用1.00g 1(-2，5-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽，重復實例36(1)的反應和后處理，得到190mg標題化合物。熔點174-176℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.5-3.7(m，6H)，6.8-6.9(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.67(t，1H，J＝5Hz)，8.42(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用165mg上述(2)得到的化合物，重復實例38(2)的反應和后處理，得到54mg標題化合物。熔點209-212℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.65(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.8-6.9(m，1H)，7.00(ddd，1H，J＝10，7，3Hz)，7.22(ddd，1H，J＝12，9，5Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.92(d，1H，J＝5Hz).實例421-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(2，5-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽將7.14g雙(2氯乙基)胺鹽酸鹽懸浮于70ml丁醇中，在室溫下往其中加入6.48g 2，5-二氯苯胺。加熱回流48小時后，將反應混合物冷卻，并加入5.52g碳酸鉀。再加熱回流24小時后，過濾除去不溶物，并濃縮濾液。然后，所得剩余物用氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。萃取液用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將剩余物用硅膠柱層析(100g，氯仿∶甲醇＝50∶1-30∶1)純化。用1N鹽酸/乙醇溶液將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到1.41g標題化合物。熔點200-205℃(分解)1H-NMR(CD3OD)3.25-3.45(m，8H)，7.13(d，1H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，7.40(d，1H J＝8Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用1.40g 1-(2，5二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽，重復實例36(1)的反應和后處理，得到595mg標題化合物。熔點200-203℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.45-3.6(m，6H)，3.65-3.75(m，4H)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，7.27(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.42(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用564mg上述(2)得到的化合物，重復實例38(2)的反應和后處理，得到378mg標題化合物。熔點210-215℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.83(d，1H，J＝16Hz)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，7.27(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
工業(yè)應用由通式(I)表示的本發(fā)明化合物及其鹽，由于具有抗腫瘤作用，所以可作為抗腫瘤藥物。
權(quán)利要求
1.由以下通式(I)表示的化合物及其鹽
其中R1和R2可以相同或不同，各自表示一個原子或一個取代基，選自(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氨基，(4)烷氨基，(5)二烷基氨基，(6)羥基(7)芐基，(8)烷硫基，(9)烷氧基，(10)氰基，(11)氨基甲?；?12)一個烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或芐基所取代，(13)一個鏈烯基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或芐基所取代，R3表示氫原子或烷基，R4表示氫原子，烷基，苯基或芐基；R5表示氫原子或烷基；和R6表示四氫異喹啉基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，
基，
基，
基，或
基，其中Z表示苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基噠嗪基，哌啶基，芐基，二苯甲基，
基，或
基，和n表示從1到3的一個整數(shù)；R6可被一個或多個原子和/或取代基所任意取代，它們選自鹵素原子，氨基，烷氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，硝基，羥基，
基，烷硫基，烷氧基，氰基，氨基甲酰基，一個烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或
基所取代，和一個鏈烯基，它可任意地被鹵素原子，氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或
基所取代。
2.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R3是氫原子而R4是甲基。
3.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R1和R2是原子或取代基，選自一個烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或
基所取代，氫原子，鹵素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，和氨基甲?；?。
4.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R1和R2是原子或取代基，選自一個烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、羥基，烷氧基或
基取代，氫原子，鹵素原子，和烷氧基。
5.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6表示
基；
基，
基，或
基，其中Z如前定義。
6.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6表示
基，
基，
基，或
基，其中Z如前定義，每個基團被一個或多個取代基任意取代，這些取代基選自一個烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或
基所取代，鹵素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，羥基，和氨基甲?；?br> 7.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6代表
基，
基，
基，或
基，其中Z如前定義；每個基團可被一個或多個取代基任意取代，這些取代基選自一個烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基或羥基取代，鹵素原子，烷氧基，和羥基。
8.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6表示具有如下通式的基團
其中Z如前定義。
9.在權(quán)利要求5到8中任一項要求的化合物及其鹽，其中Z是苯基。
10.權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6是下式基團
和Z是苯基。
11.抗腫瘤劑，它含有如在權(quán)利要求1到11中任一項所要求的化合物及其鹽作為活性成份。
全文摘要
本發(fā)明提供了由通式(I)表示的一新穎的化合物，其中R
文檔編號C07D403/04GK1166833SQ95196449
公開日1997年12月3日 申請日期1995年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月26日
發(fā)明者江島明男, 杉森正道, 三井郁雄 申請人:第一制藥株式會社