嘧啶基酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利說明】嘧啶基酪氨酸激酶抑制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年6月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)61/657,360的優(yōu)先權(quán)，其 全部?jī)?nèi)容是特此以引用的方式并入本文中。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] Tec激酶是非受體酪氨酸激酶，包括Tec(在肝細(xì)胞癌中表達(dá)的酪氨酸激酶）、 Btk(布魯頓酪氨酸激酶）、Itk(白介素-2 (IL-2)誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶，還稱為Emt或Tsk)、 Rlk(休眠淋巴細(xì)胞激酶，還稱為Txk)、Lck(淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶）以及Bmx(染 色體X上的骨髓酪氨酸激酶基因，還稱為Etk))。這些激酶主要在造血細(xì)胞中表達(dá)，但還在 內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞中檢測(cè)到Bmx和Tec的表達(dá)。Tec激酶（Itk、Rlk以及Tec)在T細(xì)胞 中表達(dá)并且全部在T細(xì)胞受體（TCR)下游活化。Btk是B細(xì)胞受體（BCR)信號(hào)傳導(dǎo)的下游 介體，其涉及在調(diào)控B細(xì)胞活化、增殖以及分化中。更確切地說，Btk含有結(jié)合磷脂酰肌醇 (3,4,5)-三磷酸$1?3)的？11結(jié)構(gòu)域。？1?3結(jié)合誘導(dǎo)財(cái)1^來使磷脂酶(：(?11^)磷酸化， 磷脂酶C(PLCy)轉(zhuǎn)而使PIP2水解，以產(chǎn)生兩個(gè)二級(jí)信使，即肌醇三磷酸（IP3)和二酰甘油 (DAG)，其使蛋白激酶PKC活化，蛋白激酶PKC然后誘導(dǎo)另外的B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。使Btk酶活 性無能的突變導(dǎo)致XLA綜合征（X連鎖無丙種球蛋白血癥）、原發(fā)性免疫缺陷。考慮到Tec 激酶在B細(xì)胞和T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中所起的關(guān)鍵作用，Tec激酶是自體免疫病癥的關(guān)注靶標(biāo)。
[0005] 因此，本領(lǐng)域中極需要Tec激酶如Btk的有效抑制劑。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了這些和其它 需要。 發(fā)明概要
[0006] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種式I化合物：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中： 各R1獨(dú)立地為氫、任選取代的C H脂族基團(tuán)、任選取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，具有3-7 個(gè)碳原子以及1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的雜環(huán)基烷基； 或兩個(gè)R1基團(tuán)與其插入原子一起形成具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的任 選取代的3-7元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)； 其中任選取代的基團(tuán)可被以下基團(tuán)取代：鹵素、-N02、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O) R、-C02R、-N (R) C (0) OR、-C (0) N (R) 2、-OC (0) R、-N (R) C (0) R、-S (0) R、-S (0) 2R 或-S (0) 2N (R) 2; 各R獨(dú)立地為氫或CV6脂族基團(tuán)； 或附接至同一氮的兩個(gè)R基團(tuán)與其插入原子一起形成具有1-2個(gè)雜原子的任選取代的 3-7元飽和或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)，其中任一第二雜原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫；
R2為-Cl或-F ;以及 R3 為-CF 3、_00?3或-F。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ΙΙ-a :
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III :
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式IV :
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R 3為-CF 3。
7. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R 3為-F。
8. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中兩個(gè)R 1均為氫。
9. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中一個(gè)R1為氫并且另一個(gè)R1為任選取代的C η脂族 基團(tuán)。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物，其中一個(gè)R 1為氫并且另一個(gè)R 1為甲基。
11. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中兩個(gè)R 1均為任選取代的C η脂族基團(tuán)。
12. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中一個(gè)R 1為氫并且另一個(gè)為任選取代的C η脂族 基團(tuán)。
13. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中兩個(gè)R 1均為任選取代的C η脂族基團(tuán)。
14. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中兩個(gè)R 1均為氫。
15. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-Cl。
16. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-F。
17. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R 3為-CF 3。
18. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R 3為-OCF 3。
19. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R 3為-F。
20. -種化合物，其選自：
O
21. -種降低布魯頓酪氨酸激酶的酶活性的方法，其包括使布魯頓酪氨酸激酶與有效 量的如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物或其組合物接觸。
22. -種治療對(duì)抑制布魯頓酪氨酸激酶有應(yīng)答的病癥的方法，其包括向受試者施用有 效量的如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物或其組合物。
23. -種治療選自以下的病癥的方法：自體免疫病癥、發(fā)炎性病癥以及癌癥，所述方法 包括向受試者施用有效量的如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物或其組合物。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
25. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述病癥為全身性紅斑狼瘡。
26. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述病癥為異位性皮炎。
27. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述病癥為白血病或淋巴瘤。
【專利摘要】本發(fā)明提供適用作布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑并且對(duì)布魯頓酪氨酸激酶展現(xiàn)出所需的特征的化合物和其組合物。
【IPC分類】A61K31-445, A61K31-435, A01N43-40
【公開號(hào)】CN104540385
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380036869
【發(fā)明人】B.T.霍普金斯, P.康倫, T.R.錢, T.J.詹金斯, X.蔡, M.休莫拉, X.施, R.A.米勒, A.湯普森
【申請(qǐng)人】比奧根艾迪克Ma公司, 蘇尼西斯制藥有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2013年6月7日
【公告號(hào)】CA2875799A1, EP2858499A1, US20150158843, WO2013185084A1