2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其應(yīng)用以及由其制備的藥物組合物和藥用組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物及其作 為EGFR酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用，以及由其制備的藥物組合物和藥用組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥，在中國肺癌發(fā)病率位居所有癌癥中第一位，也是 中國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，根據(jù)2004-2005年衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)報(bào)告數(shù)據(jù)，肺癌2004-2005 年死亡率超過3/10000。而且發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢，此外，中國大氣污染嚴(yán)重，PM2. 5水 平較高將導(dǎo)致未來肺癌發(fā)病率更高。
[0003] 在中國肺癌病人中，30%病人具有EGFR突變，其中L858R和外顯子19缺失突變占 90%以上，這類病人突變后的EGFR活性更高，病人對(duì)EGFR抑制劑更為敏感。現(xiàn)有已上市第 一代EGFR抑制劑例如厄洛替尼，吉非替尼對(duì)這類病人效果良好，能夠使其中60%以上病人 腫瘤縮小，明顯延長病人無進(jìn)展生存期。但絕大多數(shù)病人在6-12個(gè)月獲得耐藥，第一代替 尼將不再起效，而這類病人目前處于無藥可用狀態(tài)。目前第二代不可逆pan-EGFR抑制劑正 處于后期臨床階段，他們對(duì)EGFR突變肺癌病人療效顯著好于第一代EGFR抑制劑。但第二 代抑制劑對(duì)野生型EGFR活性顯著高于耐藥T790M突變，病人皮疹等毒副作用嚴(yán)重且對(duì)耐藥 病人療效較差，僅7%耐藥病人對(duì)這類藥物產(chǎn)生應(yīng)答。
[0004] 在肺癌病人中，90 %左右的病人具有L858R和外顯子19缺失突變，發(fā)生突變后 EGFR活性升高，具有這兩種突變細(xì)胞生長存活高度依賴EGFR信號(hào)通路，對(duì)EGFR抑制劑特別 敏感，稱為敏感突變?，F(xiàn)已上市的第一代EGFR抑制劑吉非替尼和厄洛替尼在這類敏感細(xì)胞 中活性很強(qiáng)，能夠在很低濃度抑制敏感突變細(xì)胞生長。例如吉非替尼在肺癌細(xì)胞系HCC827 中IC 5tl為2· 5nM，在肺癌細(xì)胞系H3255中為4-5nM，在PC-9中為25nM。臨床發(fā)現(xiàn)EGFR抑制 劑耐藥病人中50%發(fā)生T790M突變，在T790M突變細(xì)胞系H1975 中第一代EGFR抑制劑吉 非替尼和厄洛替尼均大于3uM，基本沒有活性。蛋白晶體衍射研究發(fā)現(xiàn)T790M突變發(fā)生在 EGFR的ATP結(jié)合區(qū)域，發(fā)生T790M突變后EGFR與吉非替尼以及厄洛替尼的結(jié)合能力降低， 并且與ATP結(jié)合能力增強(qiáng)，ATP解離時(shí)間延長。由于第一代EGFR抑制劑為可逆抑制劑，與 ATP競爭結(jié)合到EGFR上，ATP與EGFR結(jié)合能力增加則抑制劑結(jié)合降低，對(duì)T790M突變EGFR 活性大大降低。為了能夠有效抑制T790M突變，現(xiàn)多開發(fā)不可逆EGFR抑制劑，它們能夠與 EGFRATP結(jié)合位點(diǎn)的半胱氨酸不可逆結(jié)合，并不脫落，能夠更有效得抑制EGFRT790M的活 性。但以BIBW2992，pf299804為代表的第二代不可逆EGFR抑制劑由于結(jié)構(gòu)與第一代EGFR 抑制劑類似，所以同時(shí)具有很強(qiáng)的野生型EGFR，Her2活性，抑制T790M突變的活性遠(yuǎn)低于 抑制野生型EGFR。例如BIBW2992抑制耐藥細(xì)胞H1975的IC 5tl是99nM，而抑制野生型EGFR Ba/f3為0. 5nM。抑制耐藥細(xì)胞生長所需濃度遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，在此劑量下往往毒性難以耐 受。
[0005] 為了更好的解決耐藥問題，開發(fā)選擇性抑制T790M EGFR的抑制劑是一個(gè)較好的方 向。WZ4002是第一個(gè)T790M選擇性抑制劑，它抑制H1975IC50是47nM，抑制T790M/L858R 雙突變Ba/f3細(xì)胞IC50是8nM但抑制野生型EGFR Ba/f3在113nM?，F(xiàn)有技術(shù)仍存在這樣 的需求，即開發(fā)活性和選擇性更好的新結(jié)構(gòu)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)了一種2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生 物，作為一類EGFR突變選擇性的不可逆抑制劑，具有毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其藥學(xué)上可接受的 鹽、或其溶劑化物、或其前藥。
[0008] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供包含上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其藥學(xué) 上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述2, 4-二取代苯-1，5-二胺衍生物作為調(diào)節(jié)EGFR 酪氨酸激酶活性或治療EGFR相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 具體地說，本發(fā)明提供了一種2, 4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其藥學(xué)上可接 受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化合物或其前藥，該化合物結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2,4-二取代苯-I，5-二胺衍生物化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化 物、或其前藥，該化合物結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
其中，Z2為CR5或N ;R5為氫、鹵素、三氟甲基或C1，烷氧基； Z21 為 N 或 CH ; R4、R42、R43各自獨(dú)立地為氫或C1,烷基；R 41為氫、鹵素、三氟甲基、CVltl烷基或C1，燒 氧基； R/、R2'和R5'各自獨(dú)立地為氫或C1,烷基； R3'、R4'各自獨(dú)立地為氫或Cpltl烷基；或R3'與R 4'相連形成橋環(huán)結(jié)構(gòu)； Y為0、CH2、NRa,;其中Ra;為氫、甲基、叔丁氧羰基、乙?；⒓谆酋；?η為0或1 ; Rtl為氫、鹵素、CVltl烷基、-NRaRb或-CO-NR aRb，其中Ra、Rb各自獨(dú)立地為Cpici烷基； Z1 為 CR6 或 N ; R6為氫、鹵素、三氟甲基、甲氧基或-CO2CVltl烷基； R1為氫，或選自下組中的任意一種：
R2和R3各自獨(dú)立地為氫或-CH2NR7R 8 ;其中， (1) R7、R8各自獨(dú)立地為氫或甲基；或 (2) R7、R8和相連的氮原子共同形成5-6元含氮飽和雜環(huán)； R12為氫*、鹵素、Cpltl烷基或CVltl烷氧基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥，其 中，A選自下組中的任意一種：
其中，11、1?4、1?41、1?42、1?43、1^、1? 2'、1?3'、1?4'、1?5'、1^如權(quán)利要求1中所定義。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥，其 中，所述式（I)化合物為式（IV-I)或式（IV-2)所示化合物：
式（IV-I)中，A、％、Rp R2、R3和R6如權(quán)利要求1中所定義；
式（IV-2)中，A、％、Rp R2和R3如權(quán)利要求1中所定義。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥， 其中，所述式⑴化合物為下列式（V-I)、式（V-2)、式（VI-I)、式（VI-2)、式（VII-I)、式 (VII-2)、式（VIII-I)、式（VIII-2)、式（IX -I)、式（IX-2)、式（X-I)、式（X-2)、式（XI -I)、式 (XI-2)、式（XII-I)或式（XII-2)所示化合物：
式（V-I)中，Rp R2、R3、R4、R41和R6如權(quán)利要求1中所定義；
式（V-2)中，Rp R2、R3、R4和R41如權(quán)利要求1中所定義；
式（VI-I)中，Rp R2、R3、R4、R41和R6如權(quán)利要求1中所定義；
式（VI-2)中，Rp R2、R3、R4和R41如權(quán)利要求1中所定義；
式（VIII-I)中，R/、R2，、R3，、R/、R5，、1^、1? 2、1?3、1?6和￥如權(quán)利要求1中所定義；
式（VIII-2)中，R/、R2，、R3，、R/、R5，、&、1? 2、1?3和￥如權(quán)利要求1中所定義；
式（IX-I)中，R/、R2'、R 4'、R5'、HR3和R6如權(quán)利要求1中所定義；
式（IX-2)中，R/、R2'、R4'、R5'、RjPR3如權(quán)利要求1中所定義；
式（X-I)中，R/、R5'、Rp R2、R3和R6如權(quán)利要求1中所定義；
式（X-2)中，R/、R5'、Rp R2和R3如權(quán)利要求1中所定義；
式（XI-I)中，Rr R2、R3、R4、R42、R43和R 6如權(quán)利要求1中所定義；
式（XI-2)中，Rp R2、R3、R4、R42和R43如權(quán)利要求1中所定義；
式（XII-I)中，Rr R2、R3、R4、R41和R6如權(quán)利要求1中所定義；
式（XII-2)中，Rp R2、R3、R4和R41如權(quán)利要求1中所定義。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥，選 自下列組成的組：

6. -種藥物組合物,所述組合物包括： 權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、 溶劑化合物或其前藥；以及藥學(xué)可接受的載體。
7. 權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備調(diào)控EGFR酪氨酸激酶活性、或 者治療EGFR相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述的EGFR相關(guān)疾病選自：癌癥、糖尿病、免疫系 統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、使用EGFR調(diào)節(jié)劑治療期間具有獲得性耐藥性的疾 病。
9. 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述獲得性耐藥性的疾病是由EGFR外顯子20編碼 的T790突變所引起的，或者是包含EGFR外顯子20編碼的T790突變所引起的。
10. -種藥用組合物，所述藥用組合物包括： 權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶 劑化合物或其前藥； 以及選自下組藥物中的一種或多種：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、拉帕替尼、XL647、 NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、凡德他尼、 PR)0299804、WZ4002、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕尼突單抗、馬妥珠單抗、尼妥珠單抗、扎魯 木單抗、帕妥珠單抗、]\〇?-214、0?-110、頂(：-11?8、2611^13、他12疫苗？乂1041、批?90抑制劑、 CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922、或其組合。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類對(duì)EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用的2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化合物或前藥。式中各基團(tuán)的定義詳見說明書。此外，本發(fā)明還公開了該化合物的藥物組合物、藥用組合物及其應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-5377, C07D401-12, C07D413-04, C07D403-04, C07D471-04, C07D239-48, A61P37-02, C07D401-04, C07D401-14, A61P35-00, A61K31-506, C07D491-08, A61P3-10, A61K31-5386, A61K31-553, A61P25-28, C07D413-14, A61P9-00, A61K31-53
【公開號(hào)】CN104860941
【申請?zhí)枴緾N201410065195
【發(fā)明人】蘭炯, 金云舟, 周福生, 謝婧, 沈思達(dá), 胡毅, 劉偉, 呂強(qiáng)
【申請人】上海海雁醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月25日
【公告號(hào)】WO2015127872A1