一類二苯乙烯香豆素類衍生物及其制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類新型二苯乙烯香豆素類衍生物及制 備方法與用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 香豆素是具有苯并α -吡喃酮結(jié)構(gòu)的一類化合物，它在不同種屬的植物中都具有 廣泛的分布和用途，特別是在傘形科、蕓香科、菊科、豆科、茄科等植物中，也存在于動物和 微生物中，如發(fā)光真菌的亮菌素類、海洋真菌中分離出的異香豆素等。香豆素類化合物具有 十分重要的藥理作用，如抗腫瘤、抗HIV、抗氧化、抗心律失常、抗炎鎮(zhèn)痛及抗菌。
[0003] 香豆素的抗腫瘤活性引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。華法林鈉是最早應用于抗癌 研宄的香?素 （The Johns Hopkins Medical Journal, 1968，123(6) :305)，它對 V2 癌細 胞株具有明顯的生物活性。Ngo等從越南滇南溪桫中分離出多種香豆素 （Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2010,58(ll):1487)，其中以（E)-4-(l-羥丙基）-5,7-二 羥基-6-(3, 7-二甲基-2, 6-辛二烯基）-8-(3-甲基-1-氧代丁基）香豆素為代表化 合物，能抑制多種癌細胞株的生長。香豆素同時還表現(xiàn)出抗炎活性，可以在水腫液中 產(chǎn)生刺激促使機體產(chǎn)生相應的酶而消除蛋白等物質(zhì)，因此可以用于治療水腫（British Journal of Experimental Pathology, 1975, 56 (6): 554)?；衔锇酌┸赵隗w外研宄中 表現(xiàn)出對脂多糖刺激的小鼠巨細胞有抗炎作用（Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, 60(7)，1673)。
[0004] 天然產(chǎn)物白藜蘆醇是一種具有二苯乙烯骨架的植物抗毒素，屬于黃酮類的多酚化 合物。1939年首次從毛葉藜蘆的根部提取而獲得，在自然界中廣泛存在于葡萄、紅酒、桑椹、 花生等植物中，具有順式和反式兩種結(jié)構(gòu)，在紫外照射下可以相互轉(zhuǎn)化，自然界中主要以反 式結(jié)構(gòu)存在。它具有廣泛的藥理作用，如抗癌癥、抗氧化、抗菌抗炎、神經(jīng)作用和對肝臟的保 護作用等。由于它具有選擇性差、結(jié)構(gòu)單一以及生物利用度低等特點，因此目前的研宄熱點 集中在對其衍生物的開發(fā)，以期篩選出高效、低毒且選擇性好的二苯乙烯類衍生物。
[0005] 依據(jù)藥物拼合原理以及藥物分子的結(jié)構(gòu)設計理念，本發(fā)明在白藜蘆醇的二苯乙烯 分子骨架上引入香豆素結(jié)構(gòu)，設計和合成出了一系列新型二苯乙烯-香豆素雜合型分子， 并且生物活性測試結(jié)果表明這類化合物對單胺氧化酶（ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β)具有良好的抑制活 性，并且對MAO-B有著良好的選擇性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種對單胺氧化酶具有良好抑制活性的新 型二苯乙烯香豆素類衍生物及制備方法與用途。
[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0008] -類二苯乙烯香豆素類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式（1)所示：
[0009]
[0010] 其 中 1^選 自-H、-OCH 3、-CH3、-Br 或-OCH2CH3; R 2選 自-H、-〇CH3、-CH3、-Cl、-Br、-OCH 2CH3或-N(CH 3)2;R 3選自-H、-OCH 3、-CH3、-F、-Cl、-Br 或-CH2CH = CH2; R 4選自-H 或-OCH 3。
[0011] 上述二苯乙烯香豆素類衍生物的制備方法，包括下列步驟：
[0012] (1)先向N，N-二甲基甲酰胺中加入白藜蘆醇三甲醚（a)，然后于冰浴中緩慢滴加 三氯氧磷，滴加完畢后恢復至室溫反應，Ih后停止反應，隨后將反應液逐滴加入到冰水與乙 酸乙酯的混合溶液中，再分次加入碳酸鈉固體直至無氣泡產(chǎn)生，攪拌過夜后析出淡黃色固 體，抽濾、干燥，最后柱層析分離得到化合物A :
[0013]
[0014] (2)先向乙酰乙酸乙酯中加入取代水楊醛（b)，再加入哌啶，攪拌5min后加入無水 乙醇，繼續(xù)攪拌反應直至不再產(chǎn)生沉淀，隨后反應液抽濾，同時先用石油醚洗滌，再用少量 乙醇洗滌，最后干燥后得到化合物B :
[0015]
[0016] (3)向無水乙醇中加入化合物A和化合物B，所得混合液于45°C水浴條件攪拌反應 5min，再加入哌啶，反應24h后停止反應，抽濾、干燥，最后柱層析分離得到目標產(chǎn)物。
[0017]
[0018] 其中：步驟⑵中所述取代水楊醛的通式如⑵所示：
[0019]
[0020] 其 中 R1 選 自-H、-〇CH 3、-CH3、-Br 或 _0(：!12(：!13;1?2選 自-H、-〇CH 3、-CH3、-Cl、-Br、-OCH2CH3或-N(CH 3)2;R 3選自-H、-OCH 3、-CH3、-F、-Cl、-Br 或-CH2CH = CH2; R 4選自-H 或-OCH 3。
[0021] 步驟（1)中所述白藜蘆醇三甲醚與所述三氯氧磷的摩爾比為1:1，冰水與乙酸乙 酯的體積比為5:1，N，N-二甲基甲酰胺的用量為每毫摩爾白藜蘆醇三甲醚用0. 5mL。
[0022] 步驟（2)中所述乙酰乙酸乙酯與所述取代水楊醛的摩爾比為1:1，哌啶的用量為 每毫摩爾乙酰乙酸乙酯用0.05mL，無水乙醇的用量為每毫摩爾取代水楊醛用lmL。
[0023] 步驟（3)中所述化合物A與所述化合物B的摩爾比為1.5:1，哌啶的用量為每毫摩 爾化合物B用0. 05mL，無水乙醇的用量為每毫摩爾化合物B用10mL。
[0024] 本發(fā)明還公開了上述二苯乙烯香豆素類衍生物在制備單胺氧化酶抑制劑中的應 用。
[0025] 本發(fā)明的有益效果是：
[0026] (1)本發(fā)明的合成路線的工藝簡單易行，且反應收率較高；
[0027] (2)本發(fā)明所合成的化合物對單胺氧化酶具有良好的抑制活性及選擇性；
[0028] (3)本發(fā)明可對篩選得到的較優(yōu)化合物結(jié)構(gòu)進行進一步優(yōu)化，從而提高其對單胺 氧化酶的抑制活性及選擇性。
【具體實施方式】
[0029] 為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于了解，下面結(jié)合具 體實施例，進一步闡述本發(fā)明。
[0030] 實施例1 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-2H-吡喃-2-酮（化合物1)的制備
[0031]
[0032] (1)取IOOmL圓底燒瓶，在冰水浴下加入N，N-二甲基甲酰胺（30mL)，另外稱取白 藜蘆醇三甲醚（13. 5g，0.075mol)，用IOmL N，N-二甲基甲酰胺溶解，然后將其加入圓底燒 瓶中，再緩慢滴加三氯氧磷（7mL，0.075mol)，滴加完畢后恢復至室溫反應，攪拌反應lh。反 應結(jié)束后取一個1000 mL燒杯，加500mL冰水和IOOmL乙酸乙酯，然后將反應液逐滴加入其 中，攪拌下分次加入碳酸鈉固體直至無氣泡產(chǎn)生，過夜析出淡黃色固體，抽濾、干燥，柱層析 得（E)-2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯）苯甲醛（化合物A)。產(chǎn)物為黃色固體，收 率 92. 7 %，熔點 108-109 °C。1H NMR (DMS0-d6) : 3. 78 (s, 3H)，3. 90 (s, 3H)，3. 92 (s, 3H)，6. 6 3 (s, 1H), 6. 91 (s, 1H), 6. 97 (d, 2H, J = 7. 9Hz), 7. 21 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 50 (d, 2H, J = 7. 9Hz)，7· 95 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，10. 41 (s, 1H) · MS (ESI) : 299. 3 (C18H18O4, [M+H] +)。
[0033] (2)在IOOmL圓底燒瓶中加入乙酰乙酸乙酯（lOmmol，I. 26mL)、水楊醛 (lOmmol, I. 22g)，再加入哌啶（0. 5mL)，室溫攪拌5min后加入無水乙醇（IOmL)，繼續(xù)攪拌反 應直至不再產(chǎn)生沉淀為止，真空抽濾，然后先用石油醚將顏色脫去，再用少量乙醇洗滌，靜 置烘干，得到化合物3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮。
[0034] (3)室溫下先向IOOmL圓底燒瓶中加入無水乙醇（IOmL)，再加入化合物 A(l. 5mmol，0· 447g)和 3-乙?；?2H-苯并吡喃-2-酮（1.0 mmol, 0· 188g)，混合物 于45°C水浴條件攪拌反應5min，再加入哌啶（0. 5mL)。反應24h后撤去水浴真空抽 濾，取濾餅干燥后柱層析得到化合物1。產(chǎn)物為淡黃色固體粉末，收率是75%，熔點 110-113 °C。1H NMR (600MHz，DMS0) δ 8.58 (s，lH)，7.99 (d，J = 15.9Hz，1H)，7.88 (d，J = 7. 6Hz, 1H), 7. 70 (dd, J = 11. 4, 4. 2Hz, 1H), 7. 52 (dd, J = 14. 6, 12. 4Hz, 3H), 7. 42 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 38 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 31 (t, J = 13. 4Hz, 1H), 7. 11 - 7. 03 (m, 1H), 6. 88 (d, J =8. 6Hz, 2H), 6. 81 (d, J = I. 8Hz, 1H), 6. 56 (d, J = I. 7Hz, 1H), 3. 86 (d, J = 5. 6Hz, 6H), 3. 75(s, 3H). 13C NMR(151MHz，DMS0) δ 190. 68(s), 164. 97(s), 163. 98(s), 162 ? 36 (s)，161. 57 (s)，157. 43 (s)，149. 66 (s)，144. 62 (s)，141. 43 (s)，137. 13 (s)，135. 39 (s )，133. 41 (s)，132. 45 (s)，131. 33 (s)，129. 72 (s)，128. 85 (s)，128. 00(s), 127. 14 (s)，121 ? 46 (s)，119. 24 (s)，117. 49 (s)，117. 22 (s)，107. 13 (s)，100. 83 (s)，59. 04 (s)，58. 63 (s)， 58. 25 (s). MS(EI) :469. 16 (C29H24O6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H24O6: C, 74. 35 ；H, 5. 16 ； 0, 20. 49% ；Found:C, 74. 33 ；H, 5. 16 ；0, 20. 51% .
[0035] 實施例2 :3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物2)的制備
[0036]
[0037] 制備方法同實施例1。區(qū)別在于以3-甲氧基水楊醛代替水楊醛，得到 黃棕色固體粉末目標化合物，收率63%，熔點115-116 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8. 44 (s, 1H) , 8. 23 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 92 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 49 (d, J =8. 7Hz, 2H), 7. 38 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 22 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 18 (dd, J = 7. 8, I. 3Hz, 1H), 7. 13 (dd, J = 8. 0, I. 2Hz, 1H), 6. 91 (dd, J = 17. 3, 12. 4Hz, 3H), 6. 71 (d, J =2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 96 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H), 3. 88 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H )· 13C 匪R(151MHz, cdcl3) δ 190. 23 (s)，164. 60 (s)，164. 03 (s)，162. 26 (s)，161. 19 (s)，I 49. 77 (s)，149. 68 (s)，147. 46 (s)，145. 20 (s)，141. 81 (s)，135. 04 (s)，132. 52