反式取代烯類衍生物、含其的藥物組合物及其藥學(xué)應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物領(lǐng)域，具體設(shè)及一種反式取代締類衍生物及其制備方法，含有運(yùn) 些衍生物的藥物組合物、該化合物的鹽類和W該化合物或其鹽類為活性成分的藥物在制備 抗腫瘤藥物及肝病相關(guān)疾病治療藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)是一種與膜島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝 應(yīng)激性肝臟損傷，是W彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪病變?yōu)樘卣鞯呐R床病理綜合征。根據(jù)其病 情發(fā)展分為非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)及其相關(guān)的肝硬化和肝 細(xì)胞癌。
[0003] 目前，隨著糖尿病與肥胖等代謝相關(guān)疾病患病率的迅速增加，日益增多的脂肪肝 患者已經(jīng)成為了一個(gè)世界性健康問(wèn)題。在歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家，普通成人NA甜的患病率為 20 %~33 %，全球范圍內(nèi)NA甜的患病率高達(dá)20 %~30 %。NA甜不僅是目前全球重要的公 共健康問(wèn)題之一，在我國(guó)也越來(lái)越被重視。我國(guó)上海、廣州和香港等地區(qū)成人NA甜患病率 高達(dá)15%，患病年齡有低齡化的趨勢(shì)。NASH是非酒精性單純性脂肪肝向隱匿性肝硬化發(fā)展 的中間階段，因而對(duì)NASH的有效治療顯得尤為重要。目前可W通過(guò)改善膜島素抵抗、調(diào)脂 藥來(lái)改善代謝綜合征，也可W通過(guò)保肝抗炎抗氧化、分子祀向治療等來(lái)改善NASH。臨床上使 用的治療NA甜的藥物主要可W分為W下幾類：
[0004] 首先是改善膜島素抵抗的藥物，例如嚷挫燒二酬類（TZDs)與二甲雙脈。TZ化不僅 可W通過(guò)與PPAR- 丫結(jié)合改善膜島素敏感性，還可直接抑制肝細(xì)胞脂酷C0A合成酶4 (ACS4) 的活性，抑制肝臟細(xì)胞合成脂肪，并造成脂肪組織的重新分布。二甲雙脈可W顯著改善伴 有代謝綜合征的NASH患者的代謝異常。其次是他汀類調(diào)脂藥物，他汀類藥物是通過(guò)抑制 HMG-CoA還原酶來(lái)減少膽固醇的合成，但它們的臨床益處不僅僅是單純降脂，Athyros等證 實(shí)他汀能顯著改善NA甜的轉(zhuǎn)氨酶W及組織學(xué)病變。再次是水飛劑素、甜菜堿W及維生素 E等抗炎、抗氧化等保肝藥物的使用，運(yùn)類藥物可W穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，保護(hù)肝細(xì)胞不受侵害， 捕獲自由基，抑制肝細(xì)胞、微粒體及細(xì)胞膜脂質(zhì)氧化，減少肝細(xì)胞線粒體還原型谷脫甘膚過(guò) 氧化并具有抗炎作用，同時(shí)還可W刺激肝細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)受損肝細(xì)胞復(fù)原。目前， NA甜的藥物治療的研究已成為脂肪肝研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。 陽(yáng)0化]2012年，在歐洲肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究人員提出了有關(guān)NA甜的祀向治療，目 前文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的NASH治療的新祀點(diǎn)及其制劑主要有選擇性外周大麻素受體-1阻滯劑（利莫 那班和AM6545)、半脫氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase)抑制劑、PPARa/丫雙激動(dòng)劑 等。研究發(fā)現(xiàn)，選擇性大麻素受體-1阻滯劑可W降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT)水平，改善 膜島素抵抗，促進(jìn)脂肪酸氧化，減輕脂肪肝。Caspase抑制劑能夠改善NASH,降低轉(zhuǎn)氨酶指 標(biāo)，并抑制NA甜相關(guān)的肝細(xì)胞纖維化。而PPARa/丫雙激動(dòng)劑可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝和 脂肪氧化，在治療NA甜的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用。
[0006] 一部分非酒精性脂肪性肝病患者最終將發(fā)展為肝癌患者，肝癌是臨床上最常見的 惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞肝癌（肥C)。目前，在全球范圍內(nèi)，肝癌的發(fā)病率呈上升 的趨勢(shì)，全球年發(fā)病人數(shù)大于62萬(wàn)，死亡人數(shù)大于50萬(wàn)。我國(guó)是乙肝大國(guó)，皿V攜帶者達(dá)到 總?cè)丝诘?/10,已成為嚴(yán)重的健康問(wèn)題。我國(guó)肝癌發(fā)病約每年34. 7萬(wàn)人，而死亡每年32. 3 萬(wàn)人，因此是全球肝癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家。目前HCC的治療方案主要是傳統(tǒng)治療， 包括肝切除、肝移植及介入治療等，但是由于起病隱襲，大多數(shù)肝癌在確診時(shí)已達(dá)局部晚期 或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)大多患者存在著基礎(chǔ)性肝?。ǜ窝缀透斡不?，所W，晚期HCC的治療十分 棘手。
[0007] 隨著基礎(chǔ)研究的深入，發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)病機(jī)制及其形成、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的 突變、細(xì)胞信號(hào)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中存在著關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，運(yùn)些關(guān)鍵性 環(huán)節(jié)正是進(jìn)行分子祀向治療的理論基礎(chǔ)和潛在祀點(diǎn)。目前祀向治療肥C的藥物主要分為Ξ 類：抗EGFR藥物如吉非替尼；抗血管生成藥物如貝伐單抗；W及多祀點(diǎn)抑制劑如索拉非尼 等。近年來(lái)，分子祀向藥物治療肝癌已逐漸引起重視，成為非常重要的治療方法和新的研究 熱點(diǎn)，W索拉菲尼等藥物為代表的多祀點(diǎn)、多激酶抑制劑治療肝癌更是受到高度關(guān)注。
[0008] 綜上所述，雖然臨床已經(jīng)有一些治療肝病藥物在使用，對(duì)NA甜藥物治療的研究也 已成為脂肪肝研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但運(yùn)些藥物往往存在毒副作用大，療效不夠穩(wěn)定持久 等問(wèn)題，使其臨床治療受到較大的限制，運(yùn)使得研制新型、高效、低毒副作用的治療NASH的 藥物具有十分重要的意義。同時(shí)，祀向治療Μ甜及肝癌的化合物的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)了祀向治 療策略的良好選擇性W及提高了患者對(duì)藥物治療的敏感性。因此，研制新型治療NASH及祀 向治療肝癌的化合物有望為肝病治療提供全新作用機(jī)制的臨床藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種反式取代締類衍生物及其制備方 法，含有運(yùn)些衍生物的藥物組合物、該化合物的鹽類和W該化合物或其鹽類為活性成分的 藥物在制備抗腫瘤藥物及肝病相關(guān)疾病治療藥物中的應(yīng)用。
[0010] 術(shù)語(yǔ)說(shuō)明：本文所用術(shù)語(yǔ)"芳基"是指5到12個(gè)碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基 團(tuán)，具有完全共輛的π電子系統(tǒng)。芳環(huán)的非限制性實(shí)例有：苯環(huán)、糞環(huán)和蔥環(huán)。芳環(huán)可W是 取代或無(wú)取代的。芳環(huán)的取代基選自面素、硝基、氨基、氯基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、C 1-C4燒胺基、面代的C 1-C4烷氧基、面代的C 1-C4燒胺基。
[0011] 本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)芳基"指5到12個(gè)環(huán)原子的不飽和的碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè) 碳被雜原子例如氧、氮、硫等置換。雜芳環(huán)可W是單環(huán)，也可W是雙環(huán)，即通過(guò)兩個(gè)環(huán)稠合而 成。具體的雜環(huán)芳基可W是：化晚基，喀晚基，化嗦基，異惡挫基，異嚷挫基、化挫基、嚷挫基、 惡挫基和咪挫基等。雜環(huán)芳基可W是取代或無(wú)取代的。雜環(huán)芳基的取代基選自面素、硝基、 氨基、氯基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C 1-C4燒胺基、面代的C 1-C4烷氧基、 面代的C1-C4燒胺基。
[0012] 本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"指單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中具有5到9個(gè)環(huán)原子，其 中至少一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自N、0、S (0)m(其中m是0至2的整數(shù)）的雜原子，其余環(huán)原 子是C。運(yùn)些環(huán)可W具有一條或多條雙鍵，但運(yùn)些環(huán)不具有完全共輛的31電子系統(tǒng)。雜環(huán) 烷基可W是取代或無(wú)取代的。無(wú)取代的雜環(huán)烷基的可W是化咯烷基、贓晚基、贓嗦基、嗎嘟 代基、硫代嗎嘟代基、高贓嗦基等。雜環(huán)可W是取代或無(wú)取代的。雜環(huán)的取代基選自面素、 硝基、氨基、氯基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C 1-C4燒胺基、面代的C 1-C4燒 氧基、面代的燒胺基。
[0013] 本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指具有3-6個(gè)碳原子的飽和單環(huán)碳環(huán)，除非指明不同數(shù) 目的原子。"環(huán)烷基"包括例如環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。"環(huán)烷基" 還包括取代環(huán)烷基。環(huán)烷基還可任選在任何可利用碳上被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基、面素和 面代烷基，如全氣烷基的取代基取代。
[0014] 本文所用術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指-0-烷基基團(tuán)。本文所用"烷氧基"的實(shí)例包括但不 限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基和叔下氧基。"烷氧基"還包括取代燒氧 基。烷氧基可任選被面素取代一次或多次。
[0015] 本文所用術(shù)語(yǔ)"面素"表示氣、氯、漠或艦，優(yōu)選為氣或氯。
[0016] 本文所用術(shù)語(yǔ)"燒胺基"是指-N-烷基基團(tuán)。本文所用"燒氨基"的實(shí)例包括但不 限于甲級(jí)取代氨基、乙基取代氨基、正丙基取代氨基、異丙基取代氨基、正下基取代氨基。燒 氨基可任選被甲基、乙基、丙基取代一次或兩次。
[0017] 本文所用術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"是指由溶質(zhì)（例如：本發(fā)明的通式（I)~通式（III)化 合物）和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。為了本發(fā)明的目的，所述溶劑不能干擾溶質(zhì) 的生物學(xué)活性。合適的溶劑的實(shí)例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選使用的溶劑為 藥學(xué)可接受溶劑。合適的藥學(xué)可接受溶劑包括但不限于水、乙醇和乙酸。更優(yōu)選地，所用溶 劑為水。
[0018] 本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：
[0019] 本發(fā)明所提供的反式取代締類衍生物具有通式（I )化合物：
[0020]
[0021] 及其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物， 陽(yáng)02引 其中：
[0023] A選自
R選自H、飽和或不飽和的 C1-C4烷基；
[0024] B和D相同或不同，B和D分別獨(dú)立選自0、S、N(Ra)、C〇〇化），其中Ra、Rb和Rc分 別獨(dú)立選自H、飽和或不飽和的C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、面代的C 1-C4燒 氧基，Ra、Rb和R。相同或不同；
[0025] Ri選自取代或無(wú)取代的芳基，取代或無(wú)取代的雜環(huán)芳基，取代或無(wú)取代的環(huán)烷基， 取代的飽和或不飽和雜環(huán)烷基，無(wú)取代的飽和或不飽和雜環(huán)烷基，任意稠合的芳基、任意稠 合的雜環(huán)芳基，其中Ri優(yōu)選自下列取代或無(wú)取代的芳基、雜環(huán)芳基及稠環(huán)：
[0026]
[0027] Rz選自徑基、氨基、硝基、氯基、
其中Rd選自徑 基、氨基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C 1-C4燒胺基、面代的C 1-C4烷氧基、面 代的C1-C4燒胺基；
W28] Rs選自氨基、硝基、氯基、 其中R。選自徑基、氨 ? 基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C 1-C4燒胺基、面代的C 1-C4烷氧基、面代的 燒胺基；
[0029] 所