專利名稱：用于制備一種藥物活性化合物的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制備血管緊張肽II(AII)受體拮抗劑的關(guān)鍵中間體的亞硫酸氫鹽加成化合物。
背景技術(shù)：
公開于1994年3月31日的PCT申請(qǐng)WO 94/06776敘述了一種制備1-烷芳基-2-烷基-5-甲酰咪唑的方法，包括使2-鹵代-2-丙烯醛-3-烷基醚，如2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛，與N-(1-亞氨基烷基)氨基烷芳基化合物，如N-(1-亞氨基戊基)-4-(氨甲基)苯甲酸反應(yīng)。尤其該P(yáng)CT申請(qǐng)具體描述4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的制備，它是制備(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，一種高效AII受體拮抗劑(Weinstock等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，第34卷，1514-1517頁(yè)(1991年)的關(guān)鍵中間體。雖然在該P(yáng)CT申請(qǐng)WO 94/06776敘述的方法以高產(chǎn)率和高純度生產(chǎn)該關(guān)鍵中間體，但分離所述中間體過(guò)程包括由多次萃取組成的冗長(zhǎng)步驟、用蒙脫土K-10粘土淤漿，和蒸餾/結(jié)晶步驟。因此，需要有其他方法分離4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，尤其是在工業(yè)規(guī)模制備這一中間體用于合成(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸時(shí)更是如此。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過(guò)將該中間體轉(zhuǎn)化為其亞硫酸氫鹽加成化合物，重結(jié)晶該加成化合物及將所述加成化合物再轉(zhuǎn)化為4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，可以獲得精制的4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸。該亞硫酸氫鹽加成化合物本身也可以直接用于(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩)甲基-2-丙烯酸乙酯的制備，它是(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩)甲基-2-丙烯酸的直接母體。利用4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸鹽加成化合物達(dá)到的后處理容易和分離過(guò)程高效化從商業(yè)觀點(diǎn)考慮是極為有利的。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了式(I)化合物及水合物、溶劑化物和其鹽。 本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物及水合物、溶劑化物和其鹽。 本發(fā)明的具體化合物是4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物及水合物、溶劑化物和其鹽。
通常該式(I)的化合物由式(II)的化合物與亞硫酸氫鈉反應(yīng)制備 具體地說(shuō)，該式(I)的化合物由在方案I中描述的方法制備。方案I 根據(jù)方案I，在堿，例如，碳酸鉀存在時(shí)，將N-(1-亞氨基戊基)-4-(氨甲基)苯甲酸(方案I中的式(I)化合物)與2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛(方案I中的式(2)化合物)反應(yīng)，生成4-[2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸。(見PCT申請(qǐng)WO94/06776)。生成的5-甲酰基咪唑化合物(式(II)化合物)不經(jīng)分離，然后與亞硫酸氫鈉反應(yīng)，生成該亞硫酸氫鹽加成化合物(方案I中式(3))中間體鈉鹽。用鹽酸水溶液(pH 1.0-1.5)處理式(3)化合物導(dǎo)致形成方案I中式(4)的化合物，也即式(I)化合物。4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸然后也可以通過(guò)在氮?dú)夥罩惺狗桨?I)中式(4)化合物與水、醋酸和鹽酸的混合物反應(yīng)而再生。
式(I)的化合物可以以水合的或溶劑化的形式存在。任何和所有這類水合物和溶劑化物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
從無(wú)機(jī)堿，包括堿金屬和堿土金屬堿，如，鋰、鈉和鉀的氫氧化物、碳酸氫鹽和碳酸鹽和有機(jī)堿，如三乙胺、丁胺、哌嗪，膽堿和二乙醇胺用已知方法可制備式(I)化合物的鹽類，如方案(I)中式(3)的化合物。
在合成有效的血管緊張肽II受體拮抗劑的過(guò)程中，使用本發(fā)明的化合物提供了分離和提純關(guān)鍵中間體的新方法。這種通過(guò)形成4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物的分離/純化方法便于以簡(jiǎn)化的方式來(lái)生產(chǎn)該關(guān)鍵中間體，這種方法特別適用于在工業(yè)規(guī)模制備該中間體過(guò)程。
通過(guò)下面實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，該實(shí)施例無(wú)意限制本發(fā)明以上說(shuō)明和以下要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例14-[(2-丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸亞硫酸氫鹽加成化合物的合成在氮?dú)夥罩袑-(1-亞氨基戊基)-4-(氨基甲基)苯甲酸(80mMol，19.13g，80％)、2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛(88m Mol，18.9g，90％)、碳酸鉀(104m Mol，14.42g)，四氫呋喃(90ml)和水(10ml)混合，劇烈攪拌、回流?；亓?小時(shí)后，再加入2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛(12m Mol，2.6g，90％)和碳酸鉀(15mMol，2.1g)?；亓?.5小時(shí)后，再加入2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛(6.0m Mol，1.3g，90％)和碳酸鉀(7.5m Mol，1.05g)?；亓?-7小時(shí)后，反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度。該混合物用水(25ml)稀釋，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6.0-6.5(需要的話)。用叔-丁基甲基醚(90ml)稀釋該中和的反應(yīng)體系。亞硫酸氫鈉(20g)和氯化鈉(16g)加入到充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏?。該混合物被冷卻到0-5℃，攪拌2小時(shí)，該亞硫酸氫鹽加成化合物(方案I中式(3)的化合物)的中間體鈉鹽經(jīng)過(guò)真空過(guò)濾分離。將該中間體鹽溶解在水(275ml)中，該生成的溶液用鹽酸酸化至pH1.0-1.5。形成的混合物被冷卻至3-7℃2-3小時(shí)，所需的亞硫酸氫鹽加成化合物(方案I中式(4)化合物)經(jīng)真空過(guò)濾分離成白色、親水(water-wet)固體，粗產(chǎn)率70％。在90℃用冰醋酸(40ml)重結(jié)晶該濕固體制得真空干燥后為白色固體的標(biāo)題化合物(29.5g)，產(chǎn)率60％。
IR(FT，KBr)3600-3100，N-H和O-H(羥基)伸縮；3300-2800，O-H(酸)伸縮；3100-2800，-C-H和＝C-H伸縮；2800-2400，NH+伸縮；1708，C＝O(羧酸)伸縮；1614，C＝N和C＝C伸縮；1250-1160，C-O和O-H(羥基)伸縮，C-O(酸)伸縮，和SO2伸縮，1040和1014，C-O和O-H(羥基)伸縮和SO3振動(dòng)(cm-1)。
應(yīng)該理解本發(fā)明不限于上述實(shí)施方案，并保留對(duì)所述實(shí)施方案及所有在下面的權(quán)利要求書范圍內(nèi)的修改的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或水合物、溶劑化物或其鹽。
2.如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或水合物、溶劑化物或其鹽的制備方法，該方法包括使式(II)的化合物與亞硫酸氫鈉反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其水合物、溶劑化物和其鹽。
文檔編號(hào)C07D233/54GK1151734SQ95193895
公開日1997年6月11日 申請(qǐng)日期1995年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月20日
發(fā)明者R·E·達(dá)格爾 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司