專利名稱：7-醚-紫杉酚類似物、抗腫瘤藥物用途及含有它們的藥物組合物的制作方法
背景技術：
紫杉酚是二萜中紫杉烷家族中的一員，具有如下所示的結構 所示對紫杉酚的位次編排系統(tǒng)為國際應用和純粹化學協(xié)會(IUPAC)所推薦(IUPAC，有機化學命名會議，1978)。
David G.I.Kingston對有效的抗癌劑-二萜紫杉酚及其類似物的化學作了綜述，重點在于分離和分析、結構修飾、部分合成以及構效關系(紫杉酚的化學，Pharmac.Ther.，Vol 52，1-34頁，1991)。
Eric K.Rowinsky和Ross C.Donehower對紫杉酚的臨床藥理學作了綜述(癌癥化療中抗微管藥物的用途及臨床藥理學，Pharmac.Ther.，Vol52，35-84頁，1991)。William J.Slichenmyer和Daniel D.Von Hoff對紫杉酚的臨床和臨床前研究作了綜述(紫杉酚一種新型有效的抗癌藥物，Anti-cncer Drugs，Vol.2，519-530頁，1991)。
紫杉酚及其類似物是許多專利的發(fā)明主題，包括，例如美國專利4814470；4857653；4942184；4924011；4924012；4960790；5015744；5157049；5059699；5136060；4876399；5227400；5248796以及PCT公開號WO92/095859、歐洲專利申請90305845.1(公開號A2 0 400 971)、90312366.9(公開號A1 0 428 376)、89400935.6(公開號A1 0 366 841)、90402333.0(公開號0 414 610 A1)、87401669.4(A1 0 253739)、92308608.6(A1 0 534 708)、92308609.4(A1 0 534 709)和PCT公開號WO91/17977、WO91/17976、WO91/13066、WO91/13053。
在Tetrahedron Letters，1992，33，5185；J.Org.Chem.，1991，56，1681和J.Org.Chem.，1991，56，5114中記載了紫杉酚(及其中間體和類似物)的各種制備方法。
Chen等報道將7-表紫杉酚衍生物用DAST在二氯甲烷中處理發(fā)生了預想不到的反應，反應涉及C-19甲基的參與和環(huán)丙烷環(huán)的完全形成(Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane-Containing Taxol Analog viaAnchimeric Participation of an Unactivated Angular Methylgroup，Advance ACS Abstracts，Vol1，No.2，1993年七月15日)。亦見J.Org.Chem.，1993，58，4520(1993年8月13日)和美國專利5245580(1993年10月19日授權)。
美國專利5248796(1993年9月28日授權)涉及10-去乙酰氧基-11，12-二氫紫杉酚-10，12(18)-二烯衍生物以及10-去乙酰氧基紫杉酚的制備。
歐洲專利申請0558959 A1公開了多種水溶性增加的紫杉酚的膦酰氧基2’紫杉酚和2’紫杉酚碳酸酯衍生物。
Nicolaou，K.C.；Riemer，C.；Kerr，M.A.；Rideout，D.；Wrasidlo，W.，Nature 364464-66(1993)公開了水溶性的前-紫杉酚類似物。
J.Am.Chem.Soc.，Vol.116，No.4，1599-1600(1994)記載了7-BOM漿果赤霉素III的生產。將7-BOM漿果赤霉素III用六甲基二硅雜疊氮鋰處理并將生成的酚鹽與(3R，4S)-N-苯甲酰-3-O-TES-4-苯基-2-azetedinone反應生成7-BOM-2’-TES-紫杉酚。將其與HF-吡啶反應生成7-BOM-紫杉酚。
在美國化學會第207屆年會上，L.Klein描述了9-OH-taxotere的7-醚類似物、特別是7-OMe和7-烯丙基類似物的“出人意料的良好活性”。沒有記載合成的方法。
美國專利5229526(Holton)記載了7-O-保護基(即T1，包括三甲基硅烷基和乙氧乙基)在制備各種生物活性的漿果赤霉素III和10-去乙?；鶟{果赤霉素III的衍生物中的用途，其中的C-7和C-2’羥基保護基在溫和的條件下水解因而不會影響酯鍵或紫杉烷取代基。
發(fā)明概述本發(fā)明提供分子式I的紫杉酚類似物 分子式I的化合物可用于治療紫杉酚顯示活性的相同的癌癥，包括卵巢癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤以及肺癌、胃癌、結腸癌、頭部和頸部腫瘤、以及白血病。
分子式及變量的定義規(guī)則用來表示說明書和權利要求中的各種化合物或分子片段的化學式除含有表達性限定的結構特征外還可能含有可變取代基。這些可變取代基用字母或帶有數(shù)字下標的字母表示，例如“Z1”或“Ri”，其中“i”是整數(shù)。這些取代基可以是一價或二價的，即它們代表通過一或兩個化學鍵連接到分子式上的基團。例如，如果連接到分子式CH3-C(＝Z1)上，基團Z1將代表一個二價的變量。如果連接到分子式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H上，基團Ri和Rj將代表一價可變取代基。當化學式以直線的形式畫出時，例如以上的那些，則包含在圓括號內的可變取代基是與該可變取代基左側緊鄰的原子相結合。當有兩個或更多的連串的可變取代基包含在圓括號內時，連串的可變取代基中的每一個均與左側的不包含在圓括號內的前一個緊鄰的原子相結合。因此，在上述的分子式中，Ri和Rj均與前一個碳原子相結合。另外，對于任何有確定的碳原子編排系統(tǒng)的分子，例如紫杉酚，這些碳原子被標記為Ci，其中“i”是與碳原子的排位相對映的整數(shù)。例如，C6代表本領域技術人員所常規(guī)標記的環(huán)上的6位碳原子。
以直線的形式畫出的化學式或其片段表示直鏈中的原子。符號“-”通常代表鏈中兩個原子之間的單鍵。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3代表化合物2-取代-1-甲氧基丙烷。同樣，符號“＝”代表雙鍵，例如，CH2＝C(Ri)-O-CH3，符號“≡”代表三鍵，例如，HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基用-CO-或-C(＝O)-兩種方法之一表示，前一種方法因為簡便較為優(yōu)選。
環(huán)狀化合物或分子片段的的化學式可以用直線的形式表示。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可以用直線的形式表示為N＊＝C(CH3)CH＝CCl-CH＝C＊H，規(guī)則是用星號(＊)標記的原子彼此結合在一起形成一個環(huán)。同樣，環(huán)狀的分子片段，4-(乙基)-1-哌嗪基可以用-N＊-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C＊H2表示。同樣的，2-呋喃基可以用-C＊-O-CH＝CH-C＊H＝表示，2-噻吩基用-C＊-S-CH＝CH-C＊H＝表示。
任何化合物的剛性環(huán)結構在此表明連接在剛性環(huán)狀化合物的各原子上的取代基相對于環(huán)平面的取向。對于在一個環(huán)系碳原子上連接有兩個取代基的飽和化合物，-C(X1)(X2)-，兩個取代基相對于環(huán)的位置可以是直立或平伏的并可以在直立/平伏間轉變。但是，兩個取代基相對于環(huán)的位置及彼此之間的相對位置仍然是固定的。盡管各取代基可能在大部分時間都處在環(huán)的平面內(平伏)而不是在平面上或平面下(直立)，一個取代基卻總是在另一個取代基之上。在描述這些化合物的化學結構式中，將“低于”另一個取代基(X2)的取代基(X1)標記為處于α構型并用連接在碳原子上的間斷的短線或點狀線表示，即用符號“--”或“…”表示。將相應的“高于”另一個取代基(X1)的取代基(X2)標記為處于β構型并用連接在碳原子上的不間斷的直線表示。
當一個可變取代基是二價時，可以將價鍵合并或分離或者兩者兼用來定義可變取代基。例如，一個以-C(＝Ri)-連接在碳原子上的可變Ri可以是二價的，從而可以定義為氧代或酮基〔從而形成一個羰基(-CO-)〕或定義為兩個分別連接的一價可變取代基α-Ri-j和β-Ri-k。當將可變取代基Ri定義為由兩個一價的可變取代基組成時，用于定義該二價可變取代基的規(guī)則是“α-Ri-jβ-Ri-k”的形式或其變換的形式。在這種情況下，α-Ri-j和β-Ri-k均連接在碳原子上形成-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，當將二價取代基R6，-C(＝R6)-定義為由兩個一價的可變取代基組成時，這兩個一價的可變取代基是α-R6-1β-R6-2，…α-R6-9β-R6-10等，形成-C(α-R6-1)(β-R6-2)-，…-C(α-R6-9)(β-R6-10)-等。同樣，對于二價取代基R11，-C(＝R11)-，兩個一價的可變取代基是α-R11-1β-R11-2。對于不存在分別的α和β取向的環(huán)狀取代基(例如由于在環(huán)中存在雙鍵所造成)以及與環(huán)外碳原子相結合的取代基，仍然使用以上規(guī)則但省略α和β的標定。
正如可以將一個二價變量定義為兩個分別的一價可變取代基一樣，也可以將兩個分別的一價可變取代基定義在一起形成一個二價變量。例如，在分子式-C(Ri)H-C2(Rj)H-中(C1和C2分別任意指第一個和第二個碳原子)可以將Ri和Rj定義在一起形成(1)C1和C2之間的第二個鍵或(2)一個二價基團例如氧代(-O-)從而分子式表示一個環(huán)氧化物。當Ri和Rj合在一起形成一個更復雜的部分時，例如-X-Y-基團，則該部分的定位為上述分子式中的C1與X相結合，C2與Y相結合。因此，根據(jù)規(guī)則，“Ri和Rj合在一起形成-CH2-CH2-O-CO-…”是指一個羰基接在C2上的內酯。然而，當指定“…Ri和Rj合在一起形成-CO-O-CH2-CH2-”時，規(guī)則指一個羰基接在C1上的內酯。
取代基的碳原子個數(shù)用兩種方法之一表示。第一種方法是在變量的全名前使用前綴例如“C1-C4”，其中的“1”和“4”是代表變量中碳原子個數(shù)的最小值和最大值的整數(shù)。前綴和變量間用空格分開。例如，“C1-C4烷基”代表1至4個碳原子的烷基(包括它們的異構體形式，除非給出相反的指示)。每逢給出這種單獨的前綴時，該前綴表示被定義的變量中的全部碳原子個數(shù)。因此C2-C4烷氧羰基指基團CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n是零、一或二。使用第二種方法，通過將“Ci-Cj”放入圓括號內并將其緊鄰地(沒有插入的空格)放置在被定義部分的前面，僅將各定義部分的碳原子個數(shù)單獨地表示出來。通過這種規(guī)則，(C1-C3)烷氧羰基與C2-C4烷氧羰基具有相同的意義，因為“C1-C3”僅指烷氧基的碳原子個數(shù)。盡管C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基同樣地表示含有2到6個碳原子的烷氧基烷基基團，但兩種定義卻不相同，因為前一種定義允許烷氧基或烷基部分均可以含有4或5個碳原子而后一種定義則將這兩個基團均限制在3個碳原子以內。
當權利要求中含有相當復雜的(環(huán)狀)取代基時，在命名該具體的取代基的片語的結尾將有一個在(圓括號)內的注解，該注解與表/圖之一(也提供該具體取代基的化學結構式)中的同樣的命名相對應。
術語“Boc”指C(O)O-叔丁基，“Troc”指C(O)CH2CCl3，TES指Si(Et)3，Ph值苯基，Ac指C(O)CH3，Bz指C(O)Ph，Cbz指C(O)OCH2C6H5。
發(fā)明詳述更具體地講，本發(fā)明提供通式I的7-醚-紫杉酚類似物 其中R1選自-CH3，-C6H5或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的苯基，-2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基或3，4-亞甲二氧基苯基；R2選自-H、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)、-NHC(O)苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基、-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2苯基、-NH2、-NHSO2-4-甲基苯基、-NHC(O)(CH2)3COOH、-NHC(O)-4-(SO3H)苯基、-OH、-NHC(O)-1-金剛烷基、-NHC(O)O-3-四氫呋喃基、-NHC(O)O-4-四氫吡喃基、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC1-C10烷基、-NHC(O)NHC1-C10烷基、-NHC(O)NHPh、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHC(O)NHPh、-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基、-NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3、-NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl、-NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3、-NHC(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基、-NHC(O)-1-甲基-1-環(huán)己基、NHC(S)NHC(CH3)3或NHC(O)NHC(CH3)3；R3選自-H、-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，總的條件是R2和R3之一是-H但R2和R3不能同時是-H；R4是-H或選自-OH、-OAc(-OC(O)CH3)、-OC(O)OCH2C(Cl)3、-OCOCH2CH2NH3+HCOO-、-NHC(O)苯基、-NHC(O)O(CH3)3、-OCOCH2CH2COOH及其藥物可接受的鹽、-OCO(CH2)3COOH及其藥物可接受的鹽、-OC(O)-Z-C(O)-R’[其中Z是亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、-CH＝CH-、1，2-環(huán)己烷或1，2-亞苯基；R’是-OH、-OH堿、-NR’2R’3、-OR’3、-SR’3、-OCH2C(O)NR’4R’5其中R’2是-H或-CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-其中n是1-3，R’4是-H或-C1-C4烷基，R’5是-H、-C1-C4烷基、芐基、羥基乙基、-CH2CO2H或二甲胺基乙基，R’6和R’7是-CH3、-CH2CH3、芐基或R’6和R’7與NR’6R’7的氮合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基吡嗪基；R’8是-CH3、-CH2CH3或芐基、X-是鹵離子，堿是NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2H4)2NH、NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH或KOH]、-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n是1-3，R2是-H或-C1-C3烷基并且R3是-H或-C1-C3烷基]、-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″選自-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2苯基、-(CH2)4NH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]、脯氨酸的殘基、-OC(O)CH＝CH2、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3-Y+、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3-Y+其中Y+是Na+或N+(Bu)4-、OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5是-H或-OH，總的條件是當R5是-OH時R4是-H，進一步的條件是當R5是-H時R4不能是-H；R6是-H-H；R7是α-R91β-R92，其中R91和R92之一是-H并且R91和R92中的另一個是-W，其中W選自-O-C1-C10烷基，-O-C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基和丁烯基)，-O-C5-C15雜烷基[例如-OCH2(2-或3-呋喃基)、-OCH2(2-或3-吡咯基)、-OCH2(2-、3-或4-吡啶基)、-OCH2(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、-OCH2(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、-OCH2(2-、4-或5-咪唑基)、-OCH2(3-、4-或5-吡唑基)、-OCH2(2-吡嗪基)、-OCH2(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、-OCH2(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、-OCH2(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-OCH2(2-或3-呋喃基)、-OCH2(2-或3-吡咯基)、-OCH2(2-、3-或4-吡啶基)、-OCH2(2-、4-或5-咪唑基)、-OCH2(3-、4-或5異惡唑基)]，-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且
R22是-C1-C10烷基、C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基和丁烯基)、-C5-C15雜烷基[例如CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、-CH2(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5-吡唑基)、-CH2(2-吡嗪基)、-CH2(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)]，或當R21和R22合在一起時形成一個4到6個碳原子的環(huán)(優(yōu)選5到6個碳原子的環(huán))，-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基，-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基和丁烯基)，-(CH2)q苯基其中q是0-6，-(CH2)q苯基其中q是0-6并且被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代，-萘基，被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的-萘基，-C5-C15雜烷基[例如-(2-或3-呋喃基)、(2-或3-吡咯基)、-(2-、3-或4-吡啶基)、(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(2-吡嗪基)、(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、(2-、3-、
4-、5-、6-或7-吲哚基)、(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-(2-或3-呋喃基)、(2-或3-吡咯基)、(2-、3-或4-吡啶基)、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5異惡唑基)]，或當R28和R28合在一起時形成一個4到6個碳原子的環(huán)(優(yōu)選5到6個碳原子的環(huán))，m是0到2；R8是-CH3；R30是-H、-OH或-OC(O)CH3；及其藥物可接受的鹽(當化合物含有酸性或堿性官能團時)。
本發(fā)明的一個實施方案是分子式I的化合物，其中2位是-O(R40)(其中R40是1、2或3個疊氮基、氰基、甲氧基、或鹵素取代的-C(O)苯基；優(yōu)選-C(O)-3-疊氮基苯基)而不是-O-C(O)苯基。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是分子式I的化合物，其中R1是苯基或鹵代苯基，R2是-NHC(O)C6H5，R3和R5是-H，R4是-OH，R30是-OH或-OC(O)CH3。另一個優(yōu)選的實施方案是分子式I的化合物其中R1優(yōu)選是苯基或鹵代苯基，R2是-NHC(O)OC(CH3)3，R3和R5是-H，R4是-OH，R30是-OH或-OCOCH3。
W優(yōu)選選自-O-C1-C10烷基(更為優(yōu)選-O-C1-C10烷基)；-O-C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)；-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且R22是-C1-C6烷基、C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)；-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基；-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是
-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)，或-(CH2)q苯基其中q是0-3；并且m是0。
本發(fā)明的一個實施方案是分子式I的化合物，其中R2是-NHC(O)C6H5，R4是羥基，R3和R5是-H，R1是苯基或取代的苯基，并且-W選自-O-C1-C10烷基(更為優(yōu)選-O-C1-C10烷基)；-O-C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)；-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且R22是-C1-C6烷基或-C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)；-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基；-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)，或-(CH2)q苯基其中q是0-3；并且m是0。
本發(fā)明的另一個實施方案是分子式I的化合物，其中R2是-NHC(O)OC(CH3)3，R1是苯基或取代的苯基，R4是羥基，R3和R5是-H，并且-W選自-O-C1-C10烷基(更為優(yōu)選-O-C1-C10烷基)；-O-C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)；-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且
R22是-C1-C6烷基或-C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)；-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基；-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基(更為優(yōu)選-O-C3-C4不飽和烷基)，或-(CH2)q苯基其中q是0-3；并且m是0。
本發(fā)明的一個實施方案是分子式I的化合物，2其中R1選自-CH3、-C6H5或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的苯基；R2選自-H、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)、-NHC(O)苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基、-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2苯基、-NH2、-NHSO2-4-甲基苯基、-NHC(O)(CH2)3COOH、-NHC(O)-4-(SO3H)苯基、-OH、-NHC(O)-1-金剛烷基、-NHC(O)O-3-四氫呋喃基、-NHC(O)O-4-四氫吡喃基、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC1-C10烷基、-NHC(O)NHC1-C10烷基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHC(O)NHPh、-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基、-NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3、-NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl、-NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3、-NHC(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基、-NHC(O)-1-甲基-1-環(huán)己基、NHC(S)NHC(CH3)3或NHC(O)NHC(CH3)3。
分子式I的其它優(yōu)選實施方案包括7-(O-乙氧基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(4)，
7-(O-甲氧基乙氧基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(6)，7-(O-甲氧甲基)-13-(N-Boc-2’-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(8)，7-(O-芐氧甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(1o)，7-[O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(21)，7-[O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(22)，7-(O-甲基硫基甲基)紫杉酚(42)，7-(O-甲基硫基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(44)，和7-(O-苯基硫基甲基)紫杉酚(46)，7-O-甲基紫杉酚(47)，7-[O-乙基(1-硫基乙基)]紫杉酚(49)，13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III 7-O-甲基硫基甲醚(55)，13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III 7-O-甲醚(56)，13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III 7-O-甲醚(58)，更為優(yōu)選7-(O-乙氧基甲基)-13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(14)和7-(O-甲氧甲基)-13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(27)。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是分子式I的化合物其中R1優(yōu)選是苯基或鹵代苯基，R2是-NHC(O)NHC(CH3)3，R3和R5是-H，R4是-OH，并且R30是-OH或-OCOCH3。
分子式I的化合物包括7-醚取代的7-α和7-β兩種構型。
優(yōu)選的-O-C5-C15雜烷基基團包括
-OCH2-(2-或3-呋喃基)、-OCH2(2-或3-吡咯基)、-OCH2(2-、3-或4-吡啶基)、-OCH2(2-、4-或5-咪唑基)、-OCH2(3-、4-或5異惡唑基)。
本發(fā)明的一個實施方案是通式為分子式I的7-去氧-7-W-紫杉酚類似物，其中R1選自-CH3、-C6H5或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的苯基；R2選自-H、-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)、-NHC(O)苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基、-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NH2、-NHSO2-4-甲基苯基、-NHC(O)(CH2)3COOH、-NHC(O)-4-(SO3H)苯基、-OH、-NHC(O)-1-金剛烷基、-NHC(O)O-3-四氫呋喃基、-NHC(O)O-4-四氫吡喃基、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC1-C10烷基、-NHC(O)NHC1-C10烷基、-NHC(O)NHC(CH3)3、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHC(O)NHPh、-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基；R3選自-H、-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，總的條件R2和R3之一是-H但R2和R3不能同時是-H；R4是-H或選自-OH、-OAc(-OC(O)CH3)、-OC(O)OCH2C(Cl)3、-OCOCH2CH2NH3+HCOO-、-NHC(O)苯基、-NHC(O)O(CH3)3、-OCOCH2CH2COOH及其藥物可接受的鹽、-OCO(CH2)3COOH及其藥物可接受的鹽、-OC(O)-Z-C(O)-R’[其中Z是亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、-CH＝CH-、1，2-環(huán)己烷或1，2-亞苯基；R’是-OH、-OH堿、-NR’2R’3、-OR’3、-SR’3、-OCH2C(O)NR’4R’5其中R’2是-H或-CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-其中n是1-3，R’4是-H或-C1-C4烷基，R’5是-H、-C1-C4烷基、芐基、羥基乙基、-CH2CO2H或二甲胺基乙基，R’6和R’7是-CH3、-CH2CH3、芐基或R’6和R’7與NR’6R’7的氮合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基吡嗪基；R’8是-CH3、-CH2CH3或芐基、X-是鹵離子，堿是NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2H4)2NH、NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH或KOH]、-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n是1-3，R2是-H或-C1-C3烷基并且R3是-H或-C1-C3烷基]、-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″選自-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2苯基、-(CH2)4NH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]、脯氨酸的殘基、-OC(O)CH＝CH2、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3-Y+、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3-Y+其中Y+是Na+或N+(Bu)4-、OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5是-H或-OH，總的條件是當R5是-OH時R4是-H，進一步的條件是當R5是-H時R4不能是-H；R30是-H、-OH或-OC(O)CH3；及其藥物可接受的鹽(當化合物含有酸性或堿性官能團時)。
本發(fā)明的另一個實施方案是通式為分子式I的7-去氧-7-W-紫杉酚類似物，其中R1選自-CH3、-C6H5或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的苯基；R2選自-H、-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)、-NHC(O)苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基、-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NH2、-NHSO2-4-甲基苯基、-NHC(O)(CH2)3COOH、-NHC(O)-4-(SO3H)苯基、-OH、-NHC(O)-1-金剛烷基、-NHC(O)O-3-四氫呋喃基、-NHC(O)O-4-四氫吡喃基、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC1-C10烷基、-NHC(O)NHC1-C10烷基、-NHC(O)NHC(CH3)3、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHC(O)NHPh、-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基；并且W選自
O-甲基；O-丙基；O-烯丙基；O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基；R3、R4、R5和R30如上所定義。
本發(fā)明的又一個實施方案是通式為分子式I的7-去氧-7-W-紫杉酚類似物，其中R1選自-CH3、-C6H5或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的苯基；R2選自-H、-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)、-NHC(O)苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基、-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NH2、-NHSO2-4-甲基苯基、-NHC(O)(CH2)3COOH、-NHC(O)-4-(SO3H)苯基、-OH、-NHC(O)-1-金剛烷基、-NHC(O)O-3-四氫呋喃基、-NHC(O)O-4-四氫吡喃基、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC1-C10烷基、-NHC(O)NHC1-C10烷基、-NHC(O)NHC(CH3)3、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHC(O)NHPh、-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基；W選自O-乙氧基甲基；
O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基；并且R3、R4、R5和R30如上所定義。
在分子式I的化合物中，W優(yōu)選選自O-甲基；O-丙基；O-烯丙基；O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基；更為優(yōu)選O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基。
-O-C5-C15雜烷基的例子包括-OCH2(2-或3-呋喃基)、-OCH2(2-或3-吡咯基)、-OCH2(2-、3-或4-吡啶基)、-OCH2(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、-OCH2(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、-OCH2(2-、4-或5-咪唑基)、-OCH2(3-、4-或5-吡唑基)、-OCH2(2-吡嗪基)、-OCH2(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、-OCH2(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、-OCH2(3-、4-或5異惡唑基)。
C1-C6烷基的例子包括直鏈或支鏈的烷基，包括例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丁基和2-甲基-戊基。
C1-C3烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基及其異構體的形式。
本發(fā)明還提供分子式5的惡唑烷的制備方法 其中R1如上所定義；R9選自C1-C6烷基；R11是-(OC1-C2烷基)n取代的苯基其中n是1至3；R12選自-C(O)H、-C(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-C(O)C4-C6烷基)、-C(O)苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-C(O)苯基、-C(O)C(CH3)＝CHCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2苯基、-SO2-4-甲基苯基、-C(O)(CH2)3COOH、-C(O)-4-(SO3H)苯基、-C(O)-1-金剛烷基、-C(O)O-3-四氫呋喃基、-C(O)O-4-四氫吡喃基、-C(O)CH2C(CH3)3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OC1-C10烷基、-C(O)NHC1-C10烷基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-C(O)NHPh、-C(O)C3-C8環(huán)烷基、-C(O)OC(CH2CH3)2CH3、-C(O)OC(CH3)2CH2Cl、-C(O)OC(CH3)2CH2CH3、-C(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基、-C(O)-1-甲基-1-環(huán)己基、-C(S)NHC(CH3)3、-C(O)NHC(CH3)3或-C(O)NHPh；該方法包括將分子式3的羥胺 其中的R1和R3如上所定義并且R2選自-NHC(O)H、-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)、-NHC(O)苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基、-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2苯基、-NHSO2-4-甲基苯基、-NHC(O)(CH2)3COOH、-NHC(O)-4-(SO3H)苯基、-NHC(O)-1-金剛烷基、-NHC(O)O-3-四氫呋喃基、-NHC(O)O-4-四氫吡喃基、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC1-C10烷基、-NHC(O)NHC1-C10烷基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHC(O)NHPh、-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基、NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3、-NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl、-NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3、-NHC(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基、-NHC(O)-1-甲基-1-環(huán)己基、NHC(S)NHC(CH3)3、NHC(O)NHC(CH3)3或-NHC(O)NHPh；與(1)分子式4A的富電子的苯甲醛 或(2)分子式4的富電子的縮醛反應 其中n是1-3。
另外，本發(fā)明還提供 的制備方法，包括將分子式7的游離惡唑烷酸 與分子式8的漿果赤霉素化合物 在脫水劑的存在下反應。其中的R10和R14可以相同或不同，選自-C(O)C1-C6烷基(優(yōu)選-C(O)CH3)、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)OCH2CX3其中X是鹵素、-C(O)OCH2CH2SiR20(其中R20是C1-C6烷基)、或Si(R20)3，或R14選自-O-C1-C10烷基，-O-C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基和丁烯基)，-O-C5-C15雜烷基[例如-CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、-CH2(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5-吡唑基)、-CH2(2-吡嗪基)、-CH2(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)]，-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且R22是-C1-C10烷基、C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基和丁烯基)、-C5-C15雜烷基[例如CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、-CH2(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5-吡唑基)、-CH2(2-吡嗪基)、-CH2(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)]，或當R21和R22合在一起時形成一個4到6個碳原子的環(huán)，-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基，-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基和丁烯基)，-(CH2)q苯基其中q是1-6，-(CH2)q苯基其中q是1-6并且被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代，-萘基，被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的-萘基，-C5-C15雜烷基4例如-(2-或3-呋喃基)、(2-或3-吡咯基)、-(2-、3-或4-吡啶基)、(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(2-吡嗪基)、(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-(2-或3-呋喃基)、(2-或3-吡咯基)、(2-、3-或4-吡啶基)、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5異惡唑基)]，或當R28和R28合在一起時形成一個4到6個碳原子的環(huán)；m是0到2；R11和R12如上所定義。
本發(fā)明的化合物(分子式I)可以通過圖表A′、A″、A和B所示的方法制備。
在圖表2-20中所使用的術語R20、R23、R24、R25、R26和R27定義如下R20選自-O-C1-C10烷基，-O-C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基和丁烯基)，
-O-C5-C15雜烷基[例如-CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、-CH2(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5-吡唑基)、-CH2(2-吡嗪基)、-CH2(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)]，-O-CH(R21)OR22其中R21是-H、-C1-C6烷基，并且R22是-C1-C10烷基、C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基和丁烯基)、-C5-C15雜烷基[例如CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、-CH2(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5-吡唑基)、-CH2(2-吡嗪基)、-CH2(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、-CH2(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-CH2(2-或3-呋喃基)、-CH2(2-或3-吡咯基)、-CH2(2-、3-或4-吡啶基)、-CH2(2-、4-或5-咪唑基)、-CH2(3-、4-或5異惡唑基)]，或當R21和R22合在一起時形成一個4到6個碳原子的環(huán)，-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基，-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基(優(yōu)選烯丙基、丁烯基)，-(CH2)q苯基其中q是1-6，-(CH2)q苯基其中q是1-6并且被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代，-萘基，被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的-萘基，-C5-C15雜烷基[例如-(2-或3-呋喃基)、(2-或3-吡咯基)、-(2-、3-或4-吡啶基)、(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基)、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(2-吡嗪基)、(2-、4-、5-或6-嘧啶基)、(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、(3-、4-或5異惡唑基)；優(yōu)選-(2-或3-呋喃基)、(2-或3-吡咯基)、(2-、3-或4-吡啶基)、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5異惡唑基)]，或當R28和R28合在一起時形成一個4到6個碳原子的環(huán)；m是0到2；R23選自-H、-C1-C10烷基(優(yōu)選-C4-C6烷基)、-苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-苯基、-C(CH3)＝CHCH3、-OC(CH3)3、-OCH2苯基、-SO2-4-甲基苯基、-(CH2)3COOH、-4-(SO3H)苯基、-1-金剛烷基、-O-3-四氫呋喃基、-O-4-四氫吡喃基、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3、-OC1-C10烷基、-NHC1-C10烷基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHPh、-C3-C8環(huán)烷基、-C(CH2CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2Cl、-C(CH3)2CH2CH3、-1-苯基-1-環(huán)戊基、-1-甲基-1-環(huán)己基、-C(S)NHC(CH3)3、-NHC(CH3)3或NHPh。
R24優(yōu)選Troc和TES。
R25是-(OC1-C2烷基)n取代的苯基其中n是1至3；R26是-H；并且R27選自-C(O)C1-C6烷基(優(yōu)選-C(O)CH3)、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)OCH2CX3其中X是鹵素、-C(O)OCH2CH2SiR20(其中R20是C1-C6烷基)、或Si(R20)3或，優(yōu)選Troc和TES。
3-疊氮基-2-羥基-羧酸酯1可以如文獻所述進行制備(參見Denis，J-N.；Correa，A.；Greene，A.E.，J.Org.Chem.，1990，55，1957)。這些原料可以方便地氫化成游離的胺2，盡管文獻通過在還原疊氮化物之前先形成羥基乙酰化了的中間體而有意避免該中間體。胺2具有足夠的穩(wěn)定性因而在分離該胺以及直接用它制備N-乙?；挠坞x羥基化合物3的過程中不會遇到問題?；衔?曾經通過將羥基保護、將酯水解成酸并與漿果赤霉素III衍生物直接縮合或在轉變成惡嗪酮后縮合而使用過(歐洲專利0 428 376 A1，US 436235)。這些方法明顯較差，因為它們需要大大過量的?；噭┒曳磻耆潭韧ǔ２怀^大約60％。還記載有使用β-內酰胺中間體的方法，但是這些方法仍然需要大大過量的試劑或引入非常強的堿例如LDA，從而使這些方法難于操作并且不適合于某些類似物(Ojiama，I.；Habus，I.；Zhao，M.；George，G.I.；Jayasinghe，L.R.，J.Org.Chem.，1991，56，1681，EP 0 400 971 A2)。Commercon，A，；B②zard，D.；Bernard，F(xiàn).；Bourzat，J.D.公開了一種非常有效的縮合方法，涉及將羥胺衍生物3轉變?yōu)樵?位有2非氫取代基的惡唑烷(Tetrahedron Lett.，1992，33，5185和專利WO92/09589)。該縮合方法以非常高的收率進行，但是保護基的脫除需要很強的酸從而使敏感的紫杉酚類似物在該脫保護條件下被破壞。我們通過在形成惡唑烷5時使用富電子的苯甲醛4而不是前述研究人員所用的酮對該方法進行了改善。
Didier，E.；Fouque，E.；Taillepied，I，Commercon，A.最近公開了這種方法(Tetrahedron Lett.1994，35，2349)。從苯甲醛4得到的惡唑烷以非對映體混合物的形式生成，但已經在某些情況下將它們進行了分離并已證實該非對映體在合成中同樣有用。惡唑烷5很容易被水解成鹽6和酸7。該酸不穩(wěn)定從而需要在制備后盡快使用。惡唑烷的兩個異構體在與保護了的漿果赤霉素8的縮合反應中同樣有效，高產率地生成惡唑烷保護的紫杉酚類似物9。更為重要的是，從這些富電子的苯甲醛得到的惡唑烷的兩個異構體在均可以非常溫和的酸性條件下方便地水解，從而使脫保護反應不會引起對酸非常敏感的紫杉酚衍生物例如10(本發(fā)明的目的化合物)的不良改變。有較多關于使用富電子的醛來保護1，2-二醇例如二氧戊環(huán)的文獻，但沒有關于使用這樣的醛來保護2-羥基保護的胺的在先文獻(除前面引用的Didier的文獻外)。進行脫保護時可以將9的惡唑烷和7保護的羥基同時除去或各自分別地除去。另外還記載了選擇的尿烷類似物10生成游離胺11的脫保護過程(圖表B)。然后再將它們轉變成各種酰胺類似物10。
將疊氮化物1轉變成胺2通過本領域已知的還原反應來完成。因此，該反應可以通過在各種氫化反應催化劑例如鈀、鉑、銠或釕的存在下進行氫化來完成。另外，還可以通過用膦例如三苯基或三丁基膦處理或用酸例如鹽酸、硫酸、三氟醋酸或氫溴酸在金屬例如鋅、鐵、或錫的存在下處理將疊氮化物還原。這些反應可以在溶劑例如乙醇、甲醇、醋酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃等中進行。將胺2轉變成其酰化的衍生物3通過將胺在吡啶或含有叔胺例如三乙胺或乙基二異丙基胺的非堿性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中用?；噭┨幚韥硗瓿?。如果3是尿烷，將2用試劑例如氯甲酸芐酯、2，2，2-三氯乙氧基羰酰氯、焦碳酸二叔丁酯、或本領域已知的其它可形成尿烷的試劑處理。如果3是酰胺，將2用酰化試劑例如酰氯、酸酐或本領域已知的其它酰化試劑處理。如果3是硫脲，將2用試劑例如烷基或芳基異氰酸酯、烷基或芳基異硫氰酸酯或本領域已知的其它可形成硫脲的試劑處理。
在圖表A″中列出了另一個制備分子式3的化合物(其中R2＝R12NH-，R3＝-H，R9＝-H)的方法。圖表A″中所示的倒數(shù)第二個化合物是分子式3的化合物，其中的R2＝R12NH-，R3＝-H，R9＝-t-Bu。在圖表A″中TMS是三甲基硅烷基基團，TMSCl是三甲基氯硅烷，LDA是二異丙基氨基鋰。
在圖表A中列出了另一個制備分子式3的化合物(其中R2＝R12NH-，R3＝-H，R9＝-H)的方法。在圖表A中，Ts是對甲苯磺酰基基團。
在圖表A″和圖表A中制備的羥基酸可以通過與重氮甲烷反應或用本領域已知的其它方法酯化被進一步轉變?yōu)榉肿邮?的化合物，其中R2＝R12NH-，R3＝-H，R9＝-CH3。
通過將羥基酰胺或尿烷3用富電子的苯甲醛或其縮醛例如二甲基或二乙基縮醛4及酸性催化劑，例如對甲苯磺酸、吡啶對甲苯磺酸鹽或本領域已知的其它酸性催化劑在溶劑，例如四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或其它非質子溶劑中處理將其轉變?yōu)閻哼蛲?。富電子的苯甲醛包括但不僅限于2-、3-、4-甲氧基苯甲醛；2，4-、3，5-、2，5-二甲氧基苯甲醛；2，4，6-三甲氧基苯甲醛；以及4-乙氧基苯甲醛。優(yōu)選的苯甲醛為2，4-二甲氧基苯甲醛。惡唑烷的形成通常通過加熱至回流以蒸除溶劑并除去生成的水或醇來完成。通過將5的酯用堿或氫氧化季銨或堿金屬的碳酸鹽或本領域已知的其它堿在溶劑例如水、甲醇、乙醇或其它質子溶劑中處理將其水解成鹽6。反應可以在-78℃到100℃之間進行。產物6是穩(wěn)定的，可以通過蒸除溶劑來分離并以固體的形式儲存；或將反應液直接使用，通過用酸處理將6轉變成酸7。通常，通過將6的水溶液用足夠的酸例如鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀等在分液漏斗內處理并將所需的酸分配到有機溶劑例如醋酸乙酯、二氯甲烷、醚等中并蒸除溶劑制得7。得到的7具有足夠的純度和穩(wěn)定性以用于下一步的反應，但通常沒有穩(wěn)定到可以長期保存。將酸7與漿果赤霉素8在脫水劑的存在下縮合生成酯9。對于該方法最為優(yōu)選的是碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、二對甲苯基碳二亞胺、乙基二甲胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽等，以及堿性催化劑，優(yōu)選4-二甲胺基吡啶。反應通常在非質子溶劑中例如甲苯、苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)等，在25℃到100℃進行?？赡苡玫降闹苽?的其它脫水方法是例如用磺酸(例如甲苯磺酰氯或苯磺酰氯)將7轉變成它的混合酯；或者對于對酸敏感的羧酸，按本領域公知的方法在草酰氯的存在下從干燥的6生成?；u?？梢詫哼蛲?脫保護，因此依據(jù)7位的保護基以及反應條件可以將保護的惡唑烷以及封鎖漿果赤霉素的7位羥基的基團以任何順序分別脫除或將二者一起脫除。如果R14是對酸不穩(wěn)定的基團例如硅醚，則惡唑烷的水解可以在弱酸條件下進行并同時引起7位脫保護，直接生成10MZ。用于這種轉變的條件包括在醋酸水溶液、0.01到0.1N的醇酸水溶液中在0℃到50℃下水解或在0.01到0.1N的醇酸中在0℃到50℃下水解。另外，如果7位的保護基對酸是穩(wěn)定的，可以在第二步將其除去。例如，可以通過本領域公知的還原反應將7位的三氯乙氧基羰基基團從10MY(圖表B)除去生成10MZ。依據(jù)10MZ(圖表B)的氮上保護基(即R2或R3)的性質可以將保護基除去生成11Z。例如，當R2是PhCH2OC(O)NH時，可以通過溫和的氫解反應將其除去。用于這種轉變的條件包括用氫氣在金屬催化劑例如鈀上，在溶劑例如乙醇或醋酸乙酯中，在室溫及從一到三個大氣壓的壓力下還原。其它方法是本領域已知的?？梢酝ㄟ^將2轉變成3所述的?；^程將生成的胺11Z轉變成酰胺或尿烷10MZ(圖表B)?？梢詫Ξa物10MZ的2’羥基進行保護，生成12MZ(圖表Z)。例如，可以將2’羥基用三氯乙氧基羰酰氯在吡啶或其它芳香胺溶劑、或含有叔胺堿的非堿性溶劑例如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中酰化。反應可以在-50℃到100℃進行。用于該酰化的其它方法是本領域眾所周知的。
紫杉酚、紫杉酚類似物10MZ(R10是醋酸基或其它適當?shù)孽；糠?、漿果赤霉素III、或漿果赤霉素III類似物8(R10是醋酸基或其它適當?shù)孽；糠?與肼的反應構成了制備10-去乙?；仙挤?、10-去?；仙挤宇愃莆?10MZ，R10＝H)、10-去乙?；鶟{果赤霉素III、和10-去酰基漿果赤霉素III類似物(8，R10＝H)的特別有利的方法。雖然已報道的從紫杉酚和漿果赤霉素結構的該位置除去?；姆椒?Samaranayake，G.等，J.Org.Chem.，1991，56，5114)，即溴化鋅的甲醇溶液，會生成除所需的去酰基的產物之外的許多其它產物，而與肼的反應幾乎只生成所需的去?；漠a物。反應可以在室溫下在有機溶劑中進行，依據(jù)反應物，通常需要最少15分鐘或最多24小時。該反應的優(yōu)選溶劑是95％的乙醇，優(yōu)選的試劑是98％的肼。
本發(fā)明的分子式I的化合物[其中R40不等于-C(O)C6H5]可以通過圖表D所示的方法根據(jù)Chaudhary，A.G.等的方法制備(J.Am.Chem.Soc.，1994，116，4097-8)。
下面提供合成分子式I的化合物的通用方法。
可以通過與三烷基氯硅烷在非質子溶劑例如THF、吡啶或DMF中，在堿例如咪唑或吡啶的存在下的反應；或與烷氧基羰酰氯(例如氯甲酸三氯乙基酯、芐氧氯甲酸酯或烯丙基氧氯甲酸酯)在非質子溶劑(例如二氯甲烷或吡啶)以及加入的堿(例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺)中的反應將圖表2的紫杉酚類似物III轉變成2’-保護的衍生物IV。可以按照圖表A’中將3轉變成5所述將紫杉酚類似物III轉變成2’，3’-惡唑烷衍生物V。
可以通過與三烷基氯硅烷在非質子溶劑例如THF、吡啶或DMF中，在堿例如咪唑或吡啶的存在下的反應；或與烷氧基羰酰氯(例如氯甲酸三氯乙基酯、芐氧氯甲酸酯或烯丙基氧氯甲酸酯)在非質子溶劑(例如二氯甲烷或吡啶)以及加入的堿(例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺)中的反應將圖表3的漿果赤霉素類似物VI轉變成7-保護的漿果赤霉素VII。可以將圖表3的7-保護的漿果赤霉素VII與惡唑烷酸VIII在脫水劑的存在下縮合生成酯IX。對于該方法最為優(yōu)選的是碳二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、二對甲苯基碳二亞胺、乙基二甲胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽等，以及堿性催化劑，優(yōu)選4-二甲胺基吡啶。反應通常在非質子溶劑中例如甲苯、苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)等，在25℃到100℃進行。可能用到的制備IX的其它脫水方法是例如用磺酸例如甲苯磺酰氯或苯磺酰氯將VIII轉變成它的混合酯；或者對于對酸敏感的羧酸，按本領域公知的方法在草酰氯的存在下從VIII的干燥的堿金屬鹽生成酰基鹵。可以將7-保護的惡唑烷進行選擇性的脫保護生成7-羥基惡唑烷V。如果R27是三烷基硅烷基，從IX轉變成V的反應可以用氟化物例如四丁基氟化銨、氟化吡啶或三氫氟化三乙胺在惰性溶劑例如THF或二氯甲烷中完成。如果R27是保護基例如三氯乙氧基羰基，可以通過用鋅或其它金屬在弱酸(例如醋酸或氯化銨)的存在下在溶劑(例如醋酸或甲醇或這些溶劑與水的混合物)中進行還原將其除去。
圖表4的2’-保護的紫杉酚類似物X(R20是烷氧甲基-或芳氧甲基醚)可以從2’-保護的-7-羥基-紫杉酚IV和氯甲基烷基或氯甲基芳基醚通過本領域公知的反應制得(Braun，H.；Hild，W.Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1984，23，723；Danishefsky，S.；Barbachyn，M.J.Am.Chm.Soc.1985，107，7661；McCarvey，G.J.；Bajiva，J.S.JOrg.Chem.1984，49，409；Falck，J.R.；Yadageri，P.J.Org.Chem.1984，54，5851；Andreev，V.M.；Fonchenko，Z.V.；Cherkayev，G.V.；Mochalin，V，.B.；Kheifits，L.A.Khim.Farm.Zh.1990，24，50；Swindel，C.S.；Kraus，N.E.；Horwitz，S.B.；Ringel，I.J.Med.Chem.1991，34，1176；Wu.Z.F.；Fraserreid，B.；Mootoo，D.R.Tetrahedron Lett.1988，29，6549)。圖表4的2’-保護的紫杉酚類似物X(R20是烷基-、烯丙基烷芳基醚)可以從2’-保護的-7-羥基-紫杉酚IV通過圖表7-20所示的方法或通過和重氮烷基或芳基重氮化合物在過渡金屬催化劑例如銠、釕或鈀的存在下，在非質子溶劑(例如THF、二氧六環(huán)或DMF)中，在-20℃到150℃的溫度下反應制得。紫杉酚類似物XI可以從2’-保護的類似物X通過本領域公知的方法脫去2’-保護基制得。
圖表5的惡唑烷基-紫杉酚類似物XII(R20是烷氧甲基-或芳氧甲基醚)可以從惡唑烷基-7-羥基-紫杉酚V和氯甲基烷基或氯甲基芳基醚通過本領域公知的反應制得(Braun，H.；Hild，W.Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1984，23，723；Danishefsky，S.；Barbachyn，M.J.Am.Chm.Soc.1985，107，7661；McCarvey，G.J.；Bajiva，J.S.JOrg.Chem.1984，49，409；Falck，J.R.；Yadageri，P.J.Org.Chem.1984，54，5851；Andreev，V.M.；Fonehenko，Z.V.；Cherkayev，G.V.；Mochalin，V，.B.；Kheifits，L.A.Khim.Farm.Zh.1990，24，50；Swindel，C.S.；Kraus，N.E.；Horwitz，S.B.；Ringel，I.J.Med.Chem.1991，34，1176；Wu.Z.F.；Fraserreid，B.；Mootoo，D.R.Tetrahedron Lett.1988，29，6549)。圖表5的惡唑烷基紫杉酚類似物XII(R20是烷基-、烯丙基烷芳基醚)可以從惡唑烷基-7-羥基-紫杉酚V通過圖表7-20所示的方法或通過和重氮烷基或芳基重氮化合物在過渡金屬催化劑例如銠、釕或鈀的存在下，在非質子溶劑例如THF、二氧六環(huán)或DMF中，在-20℃到150℃的溫度下反應制得。紫杉酚類似物XI可以從惡唑烷基類似物XII通過在醋酸水溶液、0.01到0.1N的醇酸水溶液中在0℃到50℃下水解或在0.01到0.1N的醇酸中在0℃到50℃下水解或本領域公知的其它方法制得。
圖表6的漿果赤霉素類似物VI可以通過與圖表4的IV轉變成X的相似的方法轉變成7-醚漿果赤霉素XIII。圖表6的7-醚漿果赤霉素XIII可以按照圖表3中關于VII與VIII縮合的描述與惡唑烷酸VIII在脫水劑的存在下縮合生成酯XII。可以如圖表5所述將惡唑烷XII脫保護生成類似物XI。
圖表7的2’-保護的紫杉酚7-醚XIV可以從2-保護的紫杉酚類似物IV通過與二烷基硫醚和過氧苯甲酰反應(Medina，J.C.；Soloamn，M.；Kyler，K.S.Tetrahedron Lett.1988，29，3773)或通過與氯代烷基硫基烷基醚在強堿(例如氫化鈉)或硝酸銀和三級堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)的存在下，在非質子溶劑(例如THF、二氧六環(huán)、或二氯甲烷)中反應制得(Holton，R.A.；Davis，R.G.TetrahedronLett.1977，533；Suzuki，K；Inanga，J.；Yamaguchi，M.Chem.Lett.1979，1277)。同樣，圖表7的2’-保護的紫杉酚7-芳基硫基烷基醚XV可以從2-保護的紫杉酚類似物IV通過與芳基烷基硫醚和過氧苯甲酰反應(Medina，J.C.；Soloamn，M.；Kyler，K.S.TetrahedronLett.1988，29，3773)或通過與氯代烷基硫基芳基醚在強堿(例如氫化鈉)或硝酸銀和三級堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)的存在下在非質子溶劑(例如THF、二氧六環(huán)、或二氯甲烷)中反應制得(Holton，R.A.；Davis，R.G.Tetrahedron Lett.1977，533；Suzuki，K；Inanga，J.；Yamaguchi，M.Chem.Lett.1979，1277)。
圖表8的2’-保護的紫杉酚7-烷基硫基烷基醚XIV可以通過偏高碘酸鈉和醇性溶劑或通過本領域公知的其它方法(Carrasco，M.；Jones，R.J.；KameIS.；Rapoport，H.；Truong，T.Org.Syn.1991，2029；Johnson，C.；Keiser，L.Org.Syn.Coll.Vol.V，1973，791)進行氧化生成亞砜XVI。同樣，圖表9的2’-保護的紫杉酚7-芳基硫基烷基醚XV可以通過偏高碘酸鈉和醇性溶劑或通過本領域公知的其它方法(Carrasco，M.；Jones，R.J.；KamelS.；Rapoport，H.；Truong，T.Org.Syn.1991，2029；Johnson，C.；Keiser，L.Org.Syn.Coll.Vol.V，1973，791)進行氧化生成亞砜XVIII。
圖表8的2’-保護的紫杉酚7-烷基硫基烷基醚XIV可以通過間氯過苯甲酸在非質子溶劑例如二氯甲烷或THF中氧化；或通過過氧化氫在非質子或質子溶劑(例如二氯甲烷、甲醇或乙醇)中氧化(Carpino，L.A.；McAdams，L.V.Org.Syn.Coll.Vol.VI，1988，403；Paquette，L.A.；Carr，R.V.C.Org.Syn.1985，64，157)或通過本領域公知的其它方法進行氧化生成砜XVII。同樣，圖表9的2’-保護的紫杉酚7-芳基硫基烷基醚XV可以通過間氯過苯甲酸在非質子溶劑例如二氯甲烷或THF中氧化；或通過過氧化氫在非質子或質子溶劑(例如二氯甲烷、甲醇或乙醇)中氧化(Carpino，L.A.；McAdams，L.V.Org.Syn.Coll.Vol.VI，1988，403；Paquette，L.A.；Carr，R.V.C.Org.Syn.1985，64，157)或通過本領域公知的其它方法進行氧化生成砜XVII。
圖表10的2’-保護的紫杉酚7-芳基硫基氧甲基醚XVIII(R28＝H)可以通過用強堿(例如氫化鈉、二乙氨基鋰、六甲基二硅烷基鋰或類似的強堿)在非質子溶劑(例如THF、醚、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷)中處理，隨后用烷基化試劑(例如烷基碘化物、烷基溴化物或烷基醇磺酸酯)處理來將其烷基化生成2’-保護的紫杉酚7-芳基硫基氧烷基醚XVIII(R28＝烷基)。同樣，圖表11的2’-保護的紫杉酚7-芳基硫基二氧甲基醚XIX(R28＝H)可以通過用強堿(例如氫化鈉、二乙氨基鋰、六甲基二硅烷基鋰或類似的強堿)在非質子溶劑(例如THF、醚、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷)中處理，隨后用烷基化試劑(例如烷基碘化物、烷基溴化物或烷基醇磺酸酯)處理來將其烷基化生成2’-保護的紫杉酚7-芳基硫基二氧烷基醚XIX(R28＝烷基)。
圖表12的2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-醚XXII可以從2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚類似物V通過與二烷基硫醚和過氧苯甲酰反應(Medina，J.C.；Soloamn，M.；Kyler，K.S.Tetrahedron Lett.1988，29，3773)；或通過與氯代烷基硫基烷基醚和三級堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)在非質子溶劑(例如THF、二氧六環(huán)、或二氯甲烷)中反應制得。同樣，圖表12的2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基烷基醚XXIII可以從2’3’-惡唑烷保護的紫杉酚類似物V通過與芳基烷基硫醚和過氧苯甲酰反應(Medina，J.C.；Soloamn，M.；Kyler，K.S.Tetrahedron Lett.1988，29，3773)或通過與氯代烷基硫基芳基醚和三級堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)在非質子溶劑(例如THF、二氧六環(huán)、或二氯甲烷)中反應制得。圖表13的2’，3’-惡唑烷紫杉酚7-烷基硫基烷基醚XXII可以通過偏高碘酸鈉和醇性溶劑或通過本領域公知的其它方法(Carrasco，M.；Jones，R.J.；KamelS.；Rapoport，H.；Truong，T.Org.Syn.1991，2029；Johnson，C.；Keiser，L.Org.Syn.Coll.Vol.V，1973，791)進行氧化生成亞砜XXIV。同樣，圖表14的2’，3’-惡唑烷紫杉酚7-芳基硫基烷基醚XXIII可以通過偏高碘酸鈉和醇性溶劑或通過本領域公知的其它方法(Carrasco，M.；Jones，R.J.；KamelS.；Rapoport，H.；Truong，T.Org.Syn.1991，2029；Johnson，C.；Keiser，L.Org.Syn.Coll.Vol.V，1973，791)進行氧化生成亞砜XXVI。
圖表13的2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-烷基硫基烷基醚XXII可以通過間氯過苯甲酸在非質子溶劑例如二氯甲烷或THF中氧化；或通過過氧化氫在非質子或質子溶劑例如二氯甲烷、甲醇或乙醇中氧化(Carpino，L.A.；McAdams，L.V.Org.Syn.Coll.Vol.VI，1988，403；Paquette，L.A.；Carr，R.V.C.Org.Syn.1985，64，157)或通過本領域公知的其它方法進行氧化生成砜XXV。同樣，圖表14的2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基烷基醚XXIII可以通過間氯過苯甲酸在非質子溶劑例如二氯甲烷或THF中氧化；或通過過氧化氫在非質子或質子溶劑例如二氯甲烷、甲醇或乙醇中氧化(Carpino，L.A.；McAdams，L.V.Org.Syn.Coll.Vol.VI，1988，403；Paquette，L.A.；Carr，R.V.C.Org.Syn.1985，64，157)或通過本領域公知的其它方法進行氧化生成砜XXVII。
圖表15的2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基氧甲基醚XXVI(R28＝H)可以通過用強堿(例如氫化鈉、二乙氨基鋰、六甲基二硅烷基鋰或類似的強堿)在非質子溶劑(例如THF、醚、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷)中處理，隨后用烷基化試劑(例如烷基碘化物、烷基溴化物或烷基醇磺酸酯)處理來將其烷基化生成2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基氧烷基醚XXVI(R28＝烷基)。同樣，圖表16的2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基二氧甲基醚XXVII(R28＝H)可以通過用強堿(例如氫化鈉、二乙氨基鋰、六甲基二硅烷基鋰或類似的強堿)在非質子溶劑(例如THF、醚、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷)中處理，隨后用烷基化試劑(例如烷基碘化物、烷基溴化物或烷基醇磺酸酯)處理來將其烷基化生成2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基二氧烷基醚XXVII(R28＝烷基)。
2’-保護的紫杉酚7-烷基硫基烷基XIV(圖表17)、2’-保護的紫杉酚7-芳基硫基烷基醚XV(圖表18)、7-甲基硫基氧甲基醚XVI(圖表8，R28＝H)、7-烷基硫基氧烷基醚XVI(圖表8，R28＝烷基)、7-甲基硫基二氧甲基醚XVII(圖表8，R28＝H)、7-烷基硫基二氧烷基醚XVII(R28＝烷基)、7-芳基硫基氧甲基醚XVIII(圖表9，R28＝H)、7-芳基硫基氧烷基醚XVIII(圖表10，R28＝烷基)、7-芳基硫基二氧甲基醚XIX(圖表9，R28＝H)或7-芳基硫基二氧烷基醚XIX(圖表11，R28＝烷基)可以用阮內鎳脫硫(Pettit，G.R.；Van Tamelen，E.E.Organic Reactions，1962，12，356)分別生成的2-保護的紫杉酚醚XX。2’-保護的紫杉酚醚XX可以按照將XII轉變?yōu)閄I(圖表5)所述進行脫保護生成紫杉酚7醚類似物。
2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-烷基硫基烷基XXII(圖表19)、2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基烷基醚XXIII(圖表20)、2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-甲基硫基氧甲基醚XXIV(圖表13，R28＝H)、2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-烷基硫基氧烷基醚XXIV(圖表13，R28＝烷基)、2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-甲基硫基二氧甲基醚XXV(圖表13，R28＝H)、2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-烷基硫基二氧烷基醚XXV(圖表13，R28＝烷基)、2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基氧甲基醚XXVI(圖表14，R28＝H)、2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基氧烷基醚XXVI(圖表15，R28＝烷基)、2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基二氧甲基醚XXVII(圖表14， R28＝H)或2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚7-芳基硫基二氧烷基醚XXVII(圖表16，R28＝烷基)可以用阮內鎳脫硫(Pettit，G.R.；Van Tamelen，E.E.OrganicReactions，1962，12，356)分別生成的2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚醚XXVIII。2’，3’-惡唑烷保護的紫杉酚醚XXVIII可以按照將XII轉變?yōu)閄I(圖表6)所述進行脫保護生成7-醚類似物XXI。實施例1 13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(2)的制備將13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(1，1.36克，1.6mmol)溶于無水吡啶(16ml)并將該溶液冷卻至0℃。向其中加入三乙基氯硅烷(0.3mL，1.76mmol)。反應液0℃攪拌下2小時。室溫攪拌過夜后，TLC仍表明有一些起始物。將反應冷卻至0℃，再次加入三乙基氯硅烷(0.3mL，1.76mmol)。此后每隔兩小時加一次三乙基氯硅烷，共重復三次(加入的量依次是0.2mL，0.25mL，及0.20mL)。將反應加熱至室溫并攪拌過夜。TLC表明沒有起始物存在。用飽和CuSO4提取溶液兩次。再用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，用硫酸鈉過濾，真空下濃縮。剩余物用填有1∶9乙酸乙酯∶己烷的硅膠柱(150克)色譜分離。用(1∶9)乙酸乙酯己烷(300mL)，(1∶4)乙酸乙酯己烷(1L)，(1∶3)乙酸乙酯己烷(500mL)，(1∶1)乙酸乙酯己烷(1L)洗脫，每份收集70mL洗脫液。蒸發(fā)53.69部分得到白色固體狀13-(N-BOC-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(2，1.24克，收率80％)。
1H NMR(CDCl3；TMS)δ0.39(m，6H)；0.78(m，9H)；1.90(m，4H)；2.25(s，3H)；2.39(m)；2.53(s)；2.50-2.63(m)；3.83(d，1H)；4.20(d，m)；4.34(d，1H)；4.47(m，1H)；4.55s，1H)；5.00(d，1H)；5.28(m，1H)；5.49(m，1H)；5.68(m，1H)6.30(m，2H)；7.28(m，)；7.37(m，2H)；7.50(m，2H)；7.61(m，1H)；8.12(d，2H)質譜(FAB高分辨)理論值965.4514，實測值964.4528實施例2 7-(O-乙氧甲基)-13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(3)的制備將13-(N-BOC-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(2,100mg,O.104mM)在室溫和氮氣在二氨甲烷(1mL)中攪拌。向反應液中加入氯甲基乙基醚(58mL，O.624mM)和二異丙基乙基胺(109mL，0.624mM、)。兩天后TLC表明反應完全．然后將反應液在二氯甲烷和水中分配。分離各層并用二氯甲烷重新提取水層。用硫酸鈉干燥有機層，將其合并并在真空下蒸干。將粗產物進行硅膠(10克)色譜分離，并用(20-80)丙酮-己烷洗脫。每酚收集3mL洗脫液并用TLC進行檢測。將13-28部分合并并在真空下蒸干得到白色固體狀7-(O-乙氧甲基)-13-(N-BOC-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(3,104mg，收率98％)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷；Rf0.481H NMR(CDCl3；TMS)δ0.3-0.50(m，6H)；0.74-0.84(t，9H)；1.10-1.20(t，3H)；1.21(s，3H)；1.26(s，3H)；1.33(s，9H)；1.76(s，3H)；1.96(s，3H)；2．21(s，3H)；2.33-2.46(m，1H)；2.52(s，3H)；2.78-2.94(m，1H)；3.35-3.48(m，1H)；3.60-3.74(m，1H)；3.85-3.94(d，1H)；4.10-4.20(m，1H)；4.15-4.23(d，m)；4.30-4.37(d，1H)；4.56(s，1H)；4.75(s，2H)；4.92-5.00(d，m)；5.20-5.33(bd，1H)；5.43-5.55(bd，1H)5.64．5.73(d，1H)；6.20-631(t，1H)；6.37(s，1H)；7.14-7.34(m，3H)；7.34-7.43(t，2H)；7.437.55(t，2H)；7.55-7.84(t，1H)；8.08-8.16(d，2H)實施例3 7-(O-乙氧甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(4)的制備在室溫和氮氣下將7-(O-乙氧甲基)-13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(3，104mg，0.102mM)在0.1N HCl的甲醇溶液中(1mL，由71mL乙酰氯和10mL甲醇制得)中攪拌。15分鐘后TLC表明無起始物存在。將反應液在乙酸乙酯-5％碳酸氫鈉之間進行分配。分離各層并用乙酸乙酯再提取水層。用硫酸鈉干燥有機層，將其合并，并在真空下蒸干。將粗產物進行硅膠(10克)色譜分離，并用(30-70)丙酮-己烷洗脫。每份收集3mL洗脫液并進行TLC檢測。將17-29部分合并并在真空下蒸干得到白色固體狀7-(O-乙氧基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(4，71mg，收率77％)。
TLC(硅膠)(40-60)丙酮-己烷；Rf0.641H NMR(CDCl3；TMS)δ1.10-1.20(t，3H)；1.21(s，3H)；1.22(s，3H)；1.35(s，9H)；1.75(s，3H)；1.88(s，3H)；2.21(s，3H)；2.36(s，3H)；2.76-2.90(m，1H)；3.33-3.49(m，1H)；3.55(bs，1H)；3.59-3.73(m，1H)；3.80-3.90(d，1H)；4.03-4.22(m，2H)；4.24-4.34(d，1H)；4.61(ds，1H)；4.73(s，2H)；4.86-4.96(d，1H)；5.19-5.31(bd，1H)；5.41-5.54(bd，1H)；5.60-5.70(d，1H)；6.09-6.23(t，1H)；6.34(s，1H)；7.25-7.43(m，5H)；7.43-7.54(t，2H)；7.54-7.65(t，1H)；8.00-8.13(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+為908.4089；C48H62N1O16的理論值為908.4086；908，627，585，105，59，57。實施例4 7-(O-甲氧基乙氧基甲基)-13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(5)的制備室溫充氮的條件下將13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(2，100mg，0.104mM)在二氯甲烷(1mL)中攪拌，并用氯代MEM(71mL，0.624mM)和二異丙基胺(109mL，0.624mM)處理溶液。持續(xù)反應兩天后反應仍未完全。再加入氯代MEM(71mL，0.624mM)和二異丙基胺(109m L，0.624mM)。繼續(xù)反應三天后反應完全。將反應液在二氯甲烷和水之間進行分配。分離各層并用二氯甲烷再提取水層。用硫酸鈉干燥有機層，將其合并并在真空下蒸干。將粗產物進行硅膠(11克)色譜分離，并用(20-80)丙酮-己烷洗脫。每份收集3mL洗脫液并進行TLC檢測。將17-37部分合并并在真空下蒸干得到白色固體狀7-(O-甲氧基乙氧基甲基)-13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(5，101mg，收率93％)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷； Rf0.441H NMR(CDCl3；TMS)δ0.3-0.51(m，6H)；0.75-0.85(t，9H)；1.21(s，3H)；1.26(s，3H)；1.33(s，9H)；1.76(s，3H)；1.95(s，3H)；2.20(s，3H)；2.31-2.45(m，1H)；2.52(s，3H)；2.80-2.95(m，1H)；3.35(s，3H)；3.47-3.60(m，1H)；3.51(s，2H)；3.70-3.82(m，1H)；3.86-3.95(d，1H)；4.13-4.24(m，2H)；4.29-4.37(d，1H)；4.55(s，1H)；4.75-4.87(q，2H)；4.92-5.00(d，1H)；5.20-5.34(bd，1H)；5.44-5.56(bd，1H)；5.65-5.73(d，1H)；6.19-6.33(t，1H)；6.36(s，1H)；7.23-7.43(m，5H)；7.44-7.54(t，2H)；7.54-7.64(t，1H)；8.06-8.16(d，2H).實施例5 7-(O-甲氧基乙氧基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(6)的制備室溫充氮的條件下將7-(O-甲氧基乙氧基甲基)-13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(5,101mg，0.096mM)在(80-20)乙酸-水(2mL)中攪拌。TLC表明在5小時內反應完全。將反應混合物冷凍干燥。粗產物進行硅膠(10克)色譜分離，用(30-70)丙酮-己烷洗脫。每份收集3mL洗脫液并進行TLC檢測。將23-48部分合并并在真空下蒸干得到白色固體狀7-(O-甲氧基乙氧基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(6，90mg，收率100％)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷； Rf0.271H NMR(CDCl3；TMS)δ1.20(s，3H)；1.24(s，3H)；1.35(s，9H)；1.75(s，3H)；1.87(s，3H)；2.21(s，3H)；2.36(s，3H)；2.81-2.96(m，1H)；3.34(s，3H)；3.50(s，2H)；3.46-3.60(m，1H)；3.66(bs，1H)；3.72-3.82(m，1H)；3.82-3.91(d，1H)；4.08-4.23(m，2H)；4.26-4.36(d，1H)；4.63 (bs，1H)；4.73-4.85(m，2H)；4.88-4.98(d，1H)；5.21-5.34(bd，1H)；5.52-5.62(bd，1H)；5.62-5.71(d，1H)；6.14-6.26(t，1H)；6.33(s，1H)；7.28-7.43(m，5H)；7.43-7.55(t，2H)；7.56-7.68(t，1H)；8.02-8.16(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+為938.4166；C49H64N1O17的理論值為938.4174；938，882，878，657，105，89，59，57。實施例6 7-(O-甲氧基甲基)-13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(7)的制備在室溫充氮的條件下將13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(2，100mg，0.104mM)在無水THF(1mL)中攪拌，并用氯甲基甲基醚(47mL，0.624mM)和二異丙基乙基胺(109mL，0.624mM)處理溶液。室溫下放置過夜，在此期間THF蒸發(fā)至原體積的一半并產生沉淀。加入二氯甲烷(0.5mL)重新溶解沉淀。此時TLC表明反應未完全，于是將反應液濃縮至原體積的一半并用氯甲基甲基醚(47mL，0.624mM)和二異丙基乙基胺(109mL，0.624mM)處理。持續(xù)反應四天后反應完全。將反應液在二氯甲烷和水之間進行分配。分離各層并用二氯甲烷再提取水層。用硫酸鈉干燥有機層，將其合并并在真空下蒸干。將粗產物進行硅膠(11克)色譜分離并用(20-80)丙酮-己烷洗脫。每份收集3mL洗脫液并進行TLC檢測。將17-37部分合并并在真空下蒸干得到白色固體狀7-(O-甲氧甲基)-13-(N-Boc-2’-TSE-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(7，76mg，收率72％)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷；Rf0.441H NMR (CDCl3；TMS)δ0.3-0.52(m，6H)；0.74-0.85(t，9H)；1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.33(s，9H)；1.77(s，3H)；1.97(s，3H)；2.21(s，3H)；2.32-2.47(m，1H)；2.53(s，3H)；2.75-2.90(m，1H)；3.30(s，3H)；3.86-3.94(d，1H)；4.10-4.20(m，1H)；4.15-4.24(d，1H)；4.30-4.36(d，1H)；4.56(s，1H)；4.63-4.70(d，1H)；4.70-4.79(d，1H)；4.92-5.02(d，1H)；5.22-5.34(bd，1H)；5.44-5.56(bd，1H)；5.67-5.74(d，1H)；6.20-6.30(t，1H)；6.39(s，1H)；7.24-7.34(m，3H)；7.34-7.44(t，2H)；7.45-7.55(t，2H)；7.56-7.65(t，1H)；8.07-8.16(d，2H).實施例7 7-(O-甲氧甲基)-13-(N-Boc-2’-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(8)的制備在室溫氮氣保護下將7-(O-甲氧甲基)-13-(N-叔丁基氧羰-2’--TES-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(7，76mg，0.075mM)溶于(80-20)醋酸-水(2ml)。幾分鐘后，形成沉淀。加入四氫呋喃(2ml)使沉淀重新溶解。將反應液放置1.5天，一些四氫呋喃蒸發(fā)掉。TLC檢測證明此時反應完全。將反應混合物冷凍干燥。粗產物進行硅膠柱色譜分離(10g)，(30-70)丙酮-己烷洗脫。每份收集3mL，TLC檢測。在第15-29份中發(fā)現(xiàn)產物，將其合并真空蒸發(fā)得到白色固體狀7-(O-甲氧甲基)-13-(N-Boc-2’-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(8，63mg，產率94％)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷；Rf0.281H NMR(CDCl3；TMS)δ1.21(s，3H)；1.23(s，3H)；1.35(s，9H-)；1.76(s，3H)；1.90(s，3H)；2.21(s，3H)；2.37(s，3H)；2.72-2.87(m，1H)；3.29(s，3H)；3.56(bs，1H)；3.80-3.90(d，1H)；4.04-4.20(m，2H)；4.25-4.34(d，1H)；4.54-4.68(d，1H)；4.58(bs，1H)；4.68-4.75(d，1H)；4.87-4.96(d，1H)；5.20-5.31(bd，1H)；5.42-5.56(bd，1H)；5.62-5.70(d，1H)；6.10-6.23(t，1H)；6.36(s，1H)；7.24-7.44(m，5H)；7.44-7.54(t，2H)；7.54-7.66(t，1H)；8.01-8.13(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+為894.3943；C47H60N1O16的理論值為894.3912；894，838，613，571，553，107，57。實施例8 7-芐氧甲基-13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(9)的制備在室溫和氮氣保護下將13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸基)漿果赤霉素III(2，100mg，0.104mM)在二氯甲烷中(1mL)攪拌并將溶液用芐基氯甲基醚(104mL，0.624mM，純度80％)和二異丙基乙基胺(109mL，0.624mM)處理。將反應液放置2天，TLC檢測反應完全。將反應液在二氯甲烷-水之間進行分配，分出各層，水層用二氯甲烷再提取。將有機層用硫酸鈉干燥，合并，真空蒸餾。粗產物進行硅膠柱色譜分離(15g)，(20-80)丙酮-己烷洗脫。每份收集3mL，TLC檢測。在第19-33份中發(fā)現(xiàn)產物，將其合并并真空蒸餾得到白色固體7-(O-芐氧甲基)-13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(9，92mg，產率81％)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷；Rf0.501H NMR(CDCl3；TMS)δ0.3-0.53(m，6H)；0.70-0.85(t，9H)；1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.33(s，9H)；1.79(s，3H)；1.95(s，3H)；2.20(s，3H)；2.33-2.46(m，1H)；2.51(s，3H)；2.83-2.98(m，1H)；3.88-3.96(d，1H)；4.15-4.29(m，2H)；4.30-4.38(d，1H)；4.40-4.49(d，1H)；4.55(s，1H)；4.64-4.74(d，1H)；4.86(s，2H)；4.90-5.00(d，1H)；5.21-5.34(bd，1H)；5.44-5.58(bd，1H)；5.67-5.76(d，1H)；6.21-6.32(t，1H)；6.40(s，1H)；7.20-7.44(m，5H)；7.44-7.54(t，2H)；7.54-7.64(t，1H)；8.06-8.15(d，2H).實施例9 7-(O-芐氧甲基)-13-(N-B0c-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(10)的制備在室溫和氮氣保護下將7-(O-芐氧甲基)-13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(9，92mg，0.085mM)溶于(80-20)醋酸-水中(2mL)。幾分鐘后形成沉淀，加入四氫呋喃(2mL)將其重新溶解。將反應液在室溫下放置1.5天，45℃放置3天后。此刻TLC表明反應基本完全。將反應混合物冷凍干燥。粗產物進行硅膠柱色譜分離(10g)，(30-70)丙酮-己烷洗脫。每份收集3mL，TLC檢測。在第15-26份中發(fā)現(xiàn)產物，將其合并并真空蒸餾得到白色固體狀7(-O-芐氧甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(10，70mg，產率85％)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷；Rf0.301II NMR(CDCl3；TMS)δ1.22(s，3H)；1.23(s，3H)；1.35(s，9H)；1.78(s，3H)；1.87(s，3H)；1.95-2.10(m，1H)；2.21(s，3H)；2.36(s，3H)；2.82-2.96(m，1H)；3.48-3.58(bd，1H)；3.82-3.92(d，1H)；4.13-4.24(m，2H)；4.28 4.36(d，1H)；4.39-4.48(d，1H)4.64(bs，1H)；4.65-4.72(d，1H)；4.81-4.90(m，2H)；4.90-4.98(d，1H)；5.22-5.32(bd，1H)；5.42-5.54(bd，1H)；5.62-5.71(d，1H)；6.12-6.24(t，1H)；6.37(s，1H)；7.21-7.43(m，10H)；7.43-7.54(t，2H)；7.55-7.65(t，1H)；8.04-8.15(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+為970.4242；C53H64N1O16的理論值為970.4225；970，914，689，647，105，57，43。實施例9a 7-TES-漿果赤霉素III-(4S，5R)-N-叔丁脲-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯(11)的制備將(4S，5R)-N-叔丁脲-2-(2，4二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷酸甲酯粗品(475mg，1.07mM)溶于甲醇(10mL)，水(0.4mL)并加入碳酸鉀(190mg)。攪拌過夜后TLC顯示只有停在原點不動的點。真空濃縮溶液，將殘余物在二氯甲烷和5％硫酸氫鈉之間進行分配。分出各層，水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層濾過無水硫酸鈉并真空濃縮得到(4S，5R)-N-叔丁脲-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸。將7-TES-漿果赤霉素III(500mg，0.71mM)溶于甲苯中(7mL)。將上述得到的所有(4s，5R)-N-叔丁脲-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸加入二氯甲烷中，將其加熱到80℃揮發(fā)掉二氯甲烷后加入DCC(240mg，1.15mM)和DMAP(45mg，0.36mM)。0.5小時后TLC表明不再有起始物，將漿料冷卻。將反應液用硅藻土過濾，濾液真空濃縮后進行硅膠柱色譜分離(80g)，(1∶3)乙酸乙酯∶己烷濕法裝柱，(1∶3)乙酸乙酯∶己烷(200ml)和(1∶2)乙酸乙酯∶己烷(1L)洗脫，每份收集40mL。在第28-47份中得到7-TES-漿果赤霉素III-(4S，5R)-N-叔丁脲-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯(11，906mg)。
質譜理論值1111.5198實測值1111.51891H NMR(CDCl3；TMS)δ0.59(m，6H)；0.92(m，9H)；1.20(m)；1.92(s，3H)；2.13(s，3H)；2.19(s，3H)；2.50(m，1H)；3.84(m)；3.92(s，3H)；4.13(d，1H)；4.26(d，1H)；4.48(m，2H)；4.88(d，1H)；4.95(d，1H)；5.55(d，1H)；5.69(d，1H)；6.50(m)；6.72(m)7.27-7.64(m，10H)；8.06(d，2H)實施例10 漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯(12)和7-表-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯的制備在室溫和氮氣保護下將漿果赤霉素III-13(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯(11，198mg，0.178mM)在無水四氫呋喃中攪拌。向其中加入四-正丁基氟化銨(56mg，0.178mM)。TLC檢測表明起始物在45分鐘內反應完全，得到兩個極性更大的產物。將反應混合物在乙酸乙酯-5％碳酸氫鈉-鹽水之間進行分配。水層用乙酸乙酯再提取。合并有機層，硫酸鈉干燥，真空蒸餾。粗產物進行硅膠柱色譜分離(20g)，(50-50)乙酸乙酯-己烷洗脫。混合組份重新柱色譜分離。每份收集3mL，TLC檢測。蒸餾第42-56份得到白色固體狀漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯(12，61mg，產率34％)，蒸餾第24-31份得到白色固體狀7-表-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯(68mg，產率38％)。
7-表-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯的數(shù)據(jù)TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf0.391H NMR(CDCl3；TMS)δ1.16(s，12H)；1.23(s，3H)；1.65(s，3H)；2.00(s，3H)；2.04(s，3H)；2.22(s，3H)；3.65-3.74(bd，1H)；3.86(s，3H)；3.90(s，3H)；4.34(s，2H)；4.57(s 1H)；4.80-4.92(m，2H)；4.94-4.98(d，1H)；5.58-5.61(d，1H)；5.73-5.78(d，1H)；6.23-6.33(t，1H)；6.49-6.56(d，1H)；6.53(s，1H)；6.70(s，1H)；6.86(s，1H)；7.26-7.58(m，8H)；7.58-7.66(t，1H)；8.01-8.09(d，2H).
有關漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-惡唑烷羧酸酯(12)的數(shù)據(jù)TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf0.241H NMR(CDCl3；TMS)δ1.16(s，12H)；1.28(s，3H)；1.66(s，3H)；1.90(s，3H)；1.98(s，3H)；2.26(s，3H)；2.43-2.55(m，2H)；3.73-3.81(d，1H)；3.84(s，3H)；3.91(s，3H)；4.11-4.16(d，1H)；4.21-4.27(d，1H)；4.36-4.47(m，1H)；4.50(s，1H)；4.82-4.92(bd，1H)；4.92-4.96(d，1H)；5.50-5.55(d，1H)；5.61-5.68(d，1H)；6.25-6.37(m，2H)；6.47-6.55(m，2H)；6.71(s，1H)；7.23-7.57(m，8H)；7.57-7.64(t，1H)；8.00-8.07(d，2H).漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-苯基-5-惡唑烷酸酯(12)的制備在室溫和氮氣保護下，將漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(11，3.41g，3.07mmol)在30毫升干燥乙腈中攪拌，用三乙基胺三氫氟化物(5mL)處理，生成的粘稠漿狀物在7小時后溶解。以TLC檢測反應，7.5小時后反應完全。此時用乙酸乙酯稀釋反應液，用5％的碳酸氫鈉，5％的硫酸氫鈉及鹽水洗，有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸干。粗產物用硅膠進行色譜分離(300g)，依次用丙酮-己烷(25-75，1L)，(30-70，1L)及(40-60，1L)洗脫，每份40毫升，以TLC檢測。將第72-92份合并，減壓蒸干，得白色固體狀漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(12，2.26g，74％產率)。
TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf；0.24氫譜(CDCl3；TMS)δ 1.16(s，12H)；1.28(s，3H)；1.66(s，3H)；1.90(s，3H)；1.98(s，3H)；2.26(s，3H)；2.43-2.55(m，2H)；3.73-3.81(d，1H)；3.84(s，3H)；3.91(s，3H)；4.11-4.16(d，1H)；4.21-4.27(d，1H)；4.36-4.47(m，1H)；4.50(s 1H)；4.82-4.92(bd，1H)；4.92-4.96(d，1H)；5.50 5.55(d，1H)；5.61-5.68(d，1H)；6.25-6.37(m，2H)；6.47-6.55(m，2H)；6.71(s，1H)；7.23-7.57(m，8H)；7.57-7.64(t，1H)；8.00-8.07(d，2H).實施例11 7-(O-乙氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(13)的制備在室溫和氮氣保護下，將漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(12，61mg，0.06mM)在1mL二氯甲烷中攪拌，加入氯甲基乙醚(28mL，0.306mM)及二異丙基乙胺(53mL，0.306mM)，用TLC檢測反應，兩天反應仍未完全。此時，再次加入氯甲基乙醚(28mL，0.306毫摩爾)及二異丙基乙胺(53毫升，0.306毫摩爾)。5天后用二氯甲烷-水萃取反應液。合并有機層，用硫酸鈉干燥，蒸干。粗產物用硅膠進行色譜分離(10克)，用丙酮-己烷從(20-80)到(30-70)梯度洗脫。每份3毫升，以TLC檢測。將第35-57份合并，減壓蒸干得到白色固體狀7-(O-乙氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(13，44毫克，69％產率)。
TLC(硅膠)(30-70)乙酸乙酯-己烷；Rf；0.67氫譜(CDCl3；TMS)δ1.08-1.18(t，3H)；1.18(s，9H)；1.21(s，3H)；1.26(s，3H)；1.74(s，3H)；1.98(s，3H)；2.06(s，3H)；2.26(s，3H)；2.74-2.88(m，1H)；3.38-3.48(m，1H)；3.62-3.73(m，1H)；3.82 3.94(d，1H)；3.84(s，3H)；3.92(s，3H)；4.10-4.21(m，2H)；4.21-4.30(d，1H)；4.58(s，1H)；4.74(s，2H)；4.82-4.92(d，1H)；4.94-4.98(d，1H)；5.55-5.59(d，1H)；5.62-5.70(d，1H)；6.26-6.37(t，1H)；6.37(s，1H)；6.47-6.56(m，2H)；6.75(s，1H)；7.25-7.66(m，9H)；8.02-8.11(d，2H).實施例12 7-(O-乙氧甲基)-13-(4S，5R)-N-((叔丁胺基羰基)-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(14)的制備在室溫和氮氣保護下，將7-(O-乙氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(13，44毫克，0.042毫摩爾)在(80-20)的乙酸-水溶液(2毫升)中攪拌，TLC檢測反應，4小時后反應完全。將反應液冷凍干燥。粗產物進行硅膠色譜分離(10g)，以30-70的丙酮-己烷洗脫。每份3毫升，以TLC檢測，在第17-32份發(fā)現(xiàn)產物，將其合并并蒸干得到白色固體狀7-(O-乙氧甲基)-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(14，26毫克，68％收率)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷；Rf；0.39
氫譜(CDCl3；TMS)δ1.09-1.17(t，3H)；1.20(s，3H)；1.21(s，3H)；1.23(s，9H)；1.75(s，3H)；1.87(s，3H)；1.88-2.01(t，1H)；2.20(s，3H)；2.23-2.32(d，2H)；2.39(s，3H)；2.75-2.88(m，1H)；3.34-3.45(m，1H)；3.58-3.70(m，1H)；3.81(s，1H)；3.81-3.87(d，1H)；4.05-4.15(dd，1H)；4.15-4.20(d，1H)；4.27-4.31(d，1H)；4.59-4.65(m，2H)；4.72(s，2H)；4.89-4.97(d，1H)；5.17-5.22(d，1H)；5.30-5.36(dd，1H)；5.63-5.70(d，1H)；6.09-6.19(t，1H)；6.33(s，1H)；7.27-7.41(m，5H)；7.43-7.54(t，2H)；7.57-7.65(t，1H)；8.06-8.12(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+為907.4240；C48H62N2O15的理論值為907.4228；907，627，567，281，263，235，205，136，105，59，43。實施例17 7-[O-(2，2，2-三氯乙氧)甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(21)及7-[O(2，2，2-三氯乙氧)甲氧甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(22)的制備在室溫和氮氣保護下，將13-(N-叔丁氧羰-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(2，95毫克，0.099毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中攪拌，將溶液用(1-1)的氯甲基-(2，2，2-三氯乙基)醚和氯甲基-(2，2，2-三氯乙氧)甲基醚的混合物(98毫升)，以及二異丙基乙胺(109毫升，0.624毫摩爾)處理。用TLC檢測反應，顯示22天反應仍未完全。再加入(1-1)的氯甲基-(2，2，2-三氯乙基)醚及氯甲基-(2，2，2-三氯乙氧)甲基醚的混合物(98毫升)，以及1，2-二氯乙烷(1毫升)。每天將反應液加熱至75℃保持8小時，然后降至室溫16小時，反應4天。然后在75℃反應24小時。將反應混合物進行硅膠色譜分離(15克)，以(25-75)丙酮-己烷洗脫。每份3收集毫升，以TLC檢測，共含四個化合物。兩個極性較小的化合物在10-13份中，兩個大極性的化合物在14-33份中。將10-13份蒸干得剩余物，將其用(80-20)的乙酸-水(3毫升)處理，然后將反應液冷動干燥。TLC顯示此產物與14-33份所含化合物相同。因此，合并所有剩余物并在E-Merck的A型HPLC硅膠柱上進行色譜分離，以丙酮-己烷從(20-80)到(40-60)進行梯度洗脫。將(52-66)份蒸干后得到白色固體狀7-[O(2，2，2-三氯乙氧)甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(21，23毫克，23％產率)，將(68-88)份蒸干后得到白色固體狀7-[O(2，2，2-三氯乙氧)甲氧甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(22，23毫克，22％產率)。
7-[O(2，2，2-三氯乙氧)甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(21)的數(shù)據(jù)TLC(硅膠)(25-75)乙酸乙酯-己烷Rf；0.25氫譜(CDCl3；TMS)δ1.20(s，3H)；1.24(s，3H)；1.35(s，9H)；1.76(s，3H)；1.87(s，3H)；1.92-2.03(t，1H)；2.22(s，3H)；2.26-2.34(d，2H)；2.37(s，3H)；2.85-2.99(m，1H)；3.37-3.53(bs，1H)；3.80-3.89(d，1H)；3.97-4.06(d，1H)；4.12-4.25(m，3H)；4.27-4.34(d，1H)；4.63(bs，1H)；4.87-5.03(m，3H)；5.18-5.30(bd，1H)；5.37-5.47(bd，1H)；5.61-5.70(d，1H)；6.12-6.23(t，1H)；6.32(s，1H)；7.27-7.45(m，5H)；7.45-7.54(t，2H)；7.57-7.65(t，1H)；8.05-8.15(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+908.4089；C48H62N1O16的理論值為908.4068；908，627，585，105，59，57。
7-[O(2，2，2-三氯乙氧)甲氧甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(22)的數(shù)據(jù)TLC(硅膠)(25-75)乙酸乙酯-己烷Rf；0.17氫譜(CDCl3；TMS)δ 1.22(s，6H)；1.35(s，9H)；1.75(s，3H)；1.91(s，3H)；2.21(s，3H)；2.25-2.32(d，2H)；2.37(s，3H)；2.69-2.82(m，1H)；3.35-3.48(bs，1H)；3.80-3.86(d，1H)；4.13-4.26(m，4H)；4.26-4.34(d，1H)；4.63(bs，1H)；4.73-4.80(d，1H)；4.83-5.04(m，4H)；5.21-5.32(d，1H)；5.40-5.47(d，1H)；5.64-5.70(d，1H)；6.14-6.24(t，1H)；6.39(s，1H)；7.30-7.45(m，5H)；7.45-7.57(t，2H)；7.57-7.66(t，1H)；8.07-8.15(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+908.4089；C48H62N1O16的理論值為908.4068；908，627，585，105，59，57。實施例21 7-(O-甲氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(26)的制備在室溫和氮氣保護下，將漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(12，610毫克，0.612毫摩爾)在二氯甲烷(3毫升)中攪拌，將溶液用氯甲基甲醚(232毫升，3.06毫摩爾)及二異丙基乙胺(530毫升，3.06毫摩爾)處理。用TLC檢測反應。24小時后反應完全。以二氯甲烷稀釋反應液，用5％的硫酸氫鈉，5％的碳酸氫鈉洗，硫酸鈉干燥，減壓蒸干。粗產物上進行硅膠色譜分離(70克)，以丙酮-己烷從(25-75)到(30-70)梯度洗脫。每份20毫升，以TLC檢測。將(31-47)份蒸干后得到白色固體狀7-(O-甲氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(小極性異構體26a，532毫克，84％產率)，將(48-57)份蒸干后得到白色固體狀7-(O-甲氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(大極性異構體26b，62毫克，10％產率)。7-(O-甲氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(26a)的數(shù)據(jù)TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷；Rf；0.42氫譜(CDCl3；TMS)δ1.17(s，12H)；1.23(s，3H)；1.75(s，3H)；1.93(s，3H)；2.07(s，3H)；2.21(s，3H)；2.66-2.83(m，1H)；3.29(s，3H)；3.78-3.90(m，1H)；3.82(s，3H)；3.91(s，3H)；4.06-4.30(m，3H)；4.56-4.76(m，3H)；4.81-4.91(d，1H)；4.97(s，1H)；5.58(s，1H)；5.62-5.70(d，1H)；6.24-6.36(t，1H)；6.39(s，1H)；6.45-6.57(m，2H)；6.75(s，1H)；7.24-7.64(m，9H)；7.96-8.08(d，2H).7-(O-甲氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(26b)的數(shù)據(jù)TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷Rf；0.35氫譜(CDCl3；TMS)δ0.96(s，9H)；1.16(s，3H)；1.20(s，3H)；1.66(s，3H)；1.70(s，3H)；1.81(s，3H)；2.20(s，3H)；2.67-2.82(m，1H)；3.28(s，3H)；3.72-3.78(d，1H)；3.82(s，3H)；3.90(s，3H)；4.03-4.17(m，2H)；4.20-4.25(d，1H)；4.50-4.54(d，1H)；4.58-4.65(d，1H)；4.65-4.70(d，1H)；4.80-4.88(d，1H)；5.40-5.46(d，1H)；5.58-5.64(d，1H)；6.03-6.13(t，1H)；6.27(s，1H)；6.48-6.58(m，2H)；6.73(s，1H)；7.33-7.58(m，8H)；7.58-7.65(t，1H)；7.99-8.05(d，2H).實施例22 7-(O甲氧甲基)-13-(N-(叔丁胺基羰基)-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(27)的制備在室溫、氮氣保護下，將7-(O-甲氧甲基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(叔丁胺基羰基)-2-(2，4-二甲氧芐基)-4-芐基-5-惡唑烷酸酯(594毫克，由實施例21得到的26a及26b，0.57毫摩爾)在(80-20)的乙酸-水溶液(25毫升)中攪拌，TLC檢測反應，4小時后反應完全。將反應液冷凍干燥。將粗產物用硅膠色譜分離(60克)進行純化，35-65的丙酮-己烷洗脫。每份15毫升，TLC檢測，第27-45份含純產物，合并、減壓蒸干，得白色固體狀7-(O甲氧甲基]-13-N-(叔丁胺基羰基)-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(27，385毫克，75％產率)。
TLC(硅膠)(30-70)丙酮-己烷Rf；0.23氫譜(CDCl3；TMS)δ1.22(s，3H)；1.24(s，12H)；1.76(s，3H)；1.89(s，3H)；2.20(s，3H)；2.25-2.34(d，2H)；2.40(s，3H)；2.72-2.86(m，1H)；3.29(s 2H)；3.68(bs，1H)；3.81-3.88(d，1H)；4.07-4.15(dd，1H)；4.15-4.22(d，1H)；4.26-4.34(d，1H)；4.55(bs，1H)；4.60-4.74(m，3H)；4.89-4.96(d，1H)；5.06-5.16(bd，1H)；5.30-5.37(dd，1H)；5.64-5.70(d，1H)；6.10-6.20(t，1H)；6.36(s，1H)；7.27-7.40(m，5H)；7.45-7.55(t，2H)；7.58-7.66(t，1H)；8.06-8.14(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+893.4095；C47H61N2O15的理論值為893.4072；969，893，613，281，263，235，205，136，105。實施例35 2’-TES-7-(O-甲基硫基甲基)紫杉酚(41)的制備在0℃，氮氣保護下，將2’-TES紫杉酚(40，100mg，0.103mM)在0.4mL干燥乙腈中攪拌，將該溶液用二甲硫醚(58mL)及過氧苯甲酰(25mg)處理4次，每次間隔5分鐘。反應物于0℃下保持3.5小時。然后以乙酸乙酯稀釋，用5％的碳酸氫鈉洗，用硫酸鈉干燥，減壓蒸干。粗產物用硅膠進行色譜分離(10g)，用乙酸乙酯-己烷(30-70)洗脫。每份3mL，以TLC檢測。第24-46份含純產物，合并、蒸干，得白色固體狀2’-TES-7-甲基硫基甲基紫杉酚(41，54mg，51％)。
TLC(硅膠)(30-70)乙酸乙酯-己烷Rf；0.31氫譜(CDCl3；TMS)δ0.34-0.58(m，6H)；0.77-0.85(t，9H)；1.26(s，3H)；1.27(s，3H)；1.78(s，3H)；1.80-1.94(m，2H)；2.08(s，3H)；2.12(s，3H)；2.19(s，3H)；2.35-2.50(m，1H)；2.56(s，3H)；2.76-2.90(m，1H)；3.86-3.96(d，1H)；4.18-4.39(2d+1m，3H)；4.68(s，2H)；4.70-4.75(d，1H)；4.93-5.03(d，1H)；5.68-5.79(m，2H)；6.20-6.32(t，1H)；6.58(s，1H)；7.13-7.23(d，1H)；7.30-7.60(m，10H)；7.71-7.80(d，2H)；7.90-7.97(d，1H)；8.06-8.17(d，2H).實施例36 7-(O-甲基硫基甲基)紫杉酚(42)的制備在室溫、氮氣保護下，將2’-TES-7-(O-甲基硫基甲基)紫杉酚(41，54mg，0.053mM)在(80-20)的乙酸-水溶液(6mL)中攪拌3小時，以TLC檢測至反應完全。將反應液冷凍干燥。粗產物用5g硅膠進行色譜分離，以50-50的乙酸乙酯-己烷洗脫。每份1mL，以TLC檢測，第11-35份含純產物，合并、蒸干，得白色固體狀7-(O-甲基硫基甲基)紫杉酚(42，42mg，88％)。
TLC(硅膠)(40-60)乙酸乙酯-己烷Rf；0.23氫譜(CDCl3；TMS)δ1.10(s，3H)；1.14(s，3H)；1.68(s，3H)；1.85(s，3H)；2.04(s，3H)；2.11(s，3H)；2.20-2.28(d，2H)；2.30(s，3H)；2.64-2.80(m，1H)；3.74-3.82(d，1H)；4.07-4.15(d，1H)；4.15-4.30(d+m，2H)；4.58(s，2H)；4.70-4.75(d，1H)；4.82-4.92(d，1H)；5.55-5.64(d，1H)；5.68-5.76(d，1H)；6.04-6.15(t，1H)；6.44(s，1H)；6.99-7.09(d，1H)；7.23-7.49(m，10H)；7.64-7.74(d，2H)；8.00-8.08(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+914.3429；C49H56N1O14S1的理論值為914.3421；990，914，836，629，286，268，240，210，121，105，61，43。實施例37 7-(O-甲基硫基甲基)-13-(N-叔丁氧羰-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(43)的制備在0℃，氮氣保護下，將13-(N-叔丁氧羰-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(2，287mg，0.298mM)在0.4毫升干燥乙腈中攪拌，此溶液用二甲硫醚(170mL)及過氧苯甲酰(73mg)處理4次每次間隔5分鐘。反應物于0℃下保持4個小時，以TLC檢測至反應完全。然后以乙酸乙酯稀釋，用5％的碳酸氫鈉-鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓蒸干。粗產物用硅膠進行色譜分離(35g)以乙酸乙酯-己烷(30-70)洗脫。每份4mL，以TLC檢測。第26-51份含純產物，合并、蒸干，得白色固體狀7-(O-甲基硫基甲基)-13-(N-叔丁氧羰-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(43，273mg，90％產率)。
TLC(硅膠)(30-70)乙酸乙酯-己烷Rf；0.46氫譜(CDCl3；TMS)δ0.30-0.49(m，6H)；0.71-0.84(t，9H)；1.26(s，3H)；1.32(s，9H)；1.77(s，3H)；1.80-1.93(t，2H)；2.05(s，3H)；2.12(s，3H)；2.15(s，3H)；2.19(s，3H)；2.33-2.44(m，1H)；2.53(s，3H)；2.78-2.89(m，1H)；3.87-3.95(d，1H)；4.16-4.23(d，H)；4.25-4.35(d+m，2H)；4.57(s，1H)；4.67(s，1H)；4.93-5.01(d，1H)；5.23-5.35(bs，1H)；5.46-5.56(d，1H)；5.67-5.75(d，1H)；6.23-6.32(t，1H)；6.57(s，1H)；7.23-7.33(m，3H)；7.33-7.41(t，2H)；7.43-7.53(t，2H)；7.53-7.63(t，1H)；8.06-8.14(d，2H).實施例38 7-(O-甲基硫基甲基)-13-(N-叔丁氧羰-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(44)的制備在室溫、氮氣保護下，將7-(O-甲基硫基甲基)-13-(N-叔丁氧羰-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(43，273mg，0.267mM)在(80-20)的乙酸-水溶液(30mL)中攪拌4.5小時，以TLC檢測至反應完全。將反應液冷凍干燥。粗產物用30g硅膠進行色譜分離，以70-30的乙酸乙酯-己烷洗脫。每份4mL，以TLC檢測，第15-25份含純產物，合并、蒸干，得白色固體狀7-(O-甲基硫基甲基)-13-(N-叔丁氧羰-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(44，225mg，93％產率)。
TLC(硅膠)(30-70)乙酸乙酯-己烷Rf；0.26氫譜(CDCl3；TMS)δ1.20(s，3H)；1.34(s，9H)；1.75(s，3H)；1.79-1.96(m，2H)；1.89(s，3H)；2.11(s，3H)；2.14(s，3H)；2.18(s，3H)；2.23-2.32(d，2H)；2.36(s，3H)；2.73-2.85(m，1H)；3.54-3.63(d，1H)；3.83-3.91(d，1H)；4.13-4.21(d，1H)；4.25-4.34(d+m，2H)；4.55-4.70(m，3H)；4.90-4.98(d，1H)；5.20-5.32(bd，1H)；5.44-5.56(bd，1H)；5.64-5.72(d，1H)；6.14-6.24(t，1H)；6.54(s，1H)；7.24-7.44(m，5H)；7.44-7.53(t，2H)；7.54-7.64(t，1H)；8.04-8.14(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+910.3697；C47H60N1O15S1的理論值為910.3683；910，629，587，569，105，61，57，43。實施例39 2’-TES-7-(O-苯基硫基甲基)紫杉酚(45)的制備在0℃，氮氣保護下，將2’-TES紫杉酚(40，104mg，0.107mM)在0.4mL干燥乙腈中攪拌，此溶液用苯硫基甲烷(97毫升)及過氧苯甲酰(25毫克)處理4次，每次間隔5分鐘。反應物于0℃下保持5個小時并在冰箱中放置過夜，以TLC檢測至反應完全。然后以乙酸乙酯稀釋，用5％的碳酸氫鈉洗，硫酸鈉干燥，減壓蒸干。粗產物進行硅膠色譜分離(12g)，以乙酸乙酯-己烷(30-70)洗脫。每份4mL，以TLC檢測。第18-43份含純產物，合并、蒸干，得白色固體狀2’-TES-7-(O-苯基硫基甲基)紫杉酚(45，91mg，78％產率)。
TLC(硅膠)(30-70)乙酸乙酯-己烷Rf；0.47氫譜(CDCl3；TMS)δ0.37-0.59(m，6H)；0.78-0.90(t，9H)；0.88(s，3H)；1.16(s，3H)；1.79(s，3H)；1.95(s，3H)；2.09(s，3H)；2.35-2.48(m，1H)；2.56(s，3H)；2.74-2.87(m，1H)；3.89-3.97(d，1H)；4.20-4.28(d，1H)；4.30-4.44(m，2H)；4.70-4.75(d，1H)；4.90-4.99(d，1H)；5.05(s，2H)；5.69-5.76(m，2H)；6.18-6.30(t，1H)；6.52(s，1H)；7.11-7.63(m，16H)；7.72-7.80(d，2H)；8.07-8.17(d，2H).實施例40 7-(O-苯基硫基甲基)紫杉酚(46)的制備在室溫、氮氣保護下，將2’-TES-7-(O-苯基硫基甲基)紫杉酚(45，91mg)在(80-20)的乙酸-水溶液(10mL)中攪拌2小時，以TLC檢測至反應完全。將反應液冷凍干燥。粗產物用10g硅膠進行色譜分離，以70-30的乙酸乙酯-己烷洗脫。每份3mL，以TLC檢測，第10-30份含純產物，合并、蒸干，得白色固體狀7-(O-芐基硫基甲基)紫杉酚(46，62mg，77％產率)。
TLC(硅膠)(40-60)乙酸乙酯-己烷Rf；0.26氫譜(CDCl3；TMS)δ1.06(s，3H)；1.11(s，3H)；1.69(s，3H)；1.86(s，3H)；1.89(s，3H)；2.18-2.27(d，2H)；2.30(s，3H)；2.60-2.76(m，1H)；3.74-3.83(d，1H)；4.07-4.14(d，1H)；4.16-4.30(m，2H)；4.69-4.74(d，1H)；4.77-4.86(d，1H)；4.95(s，2H)；5.55-.5.64(d，1H)；5.68-5.76(dd，1H)；6.04-6.14(t，1H)；6.36(s，1H)；7.04-7.14(t，2H)7.14-7.47(m，14H)；7.47-7.56(t，1H)；7.62-7.70(d，2H)；7.97-8.07(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+976.3557；C54H58N1O14S1的理論值為976.3578；1052，976，836，691，286，268，240，210，123，105，77，43。實施例41 7-O-甲基紫杉酚(47)的制備在0℃，氮氣保護下，7-(O-芐基硫基甲基)紫杉酚(46，50mg，0.051mM)在2mL無水乙醇中攪拌，用溶于1mL無水乙醇的0.5mLRaney鎳處理(Raney鎳用前用水(5倍量)，丙酮，及乙醇洗)，幾分鐘后將反應液升至室溫。以TLC檢測反應。40分鐘后將反應液用硅藻土過慮，用無水乙醇洗。粗產物進行硅膠色譜分離(5g)，以從30-70到70-30的乙酸乙酯-己烷梯度洗脫。每份1mL，以TLC檢測，第55-78份含不純的產物，合并、減壓蒸干，不純產物重用HPLC級硅膠進行色譜分離，以(35-65)的丙酮-己烷洗脫，得白色固體狀7-O-甲基紫杉酚(47，13mg，30％產率)。
TLC(硅膠)(35-65)乙酸乙酯-己烷；Rf0.44
氫譜(CDCl3；TMS)δ1.20(s，6H)；1.68(s，3H)；1.82(s，3H)；2.22(s，3H)；2.25-2.34(dd，2H)；2.38(s，3H)；2.64-2.80(m，1H)；3.34(s，3H)；3.63-3.74(d，1H)；3.74-3.91(m，2H)；4.12-4.22(d，1H)；4.25-4.34(d，1H)；4.74-4.84 bs，1H)；4.90-5.01(d，1H)；5.60-5.70(d，1H)；5.74-5.84(dd，1H)；6.12-6.24(t，1H)；6.39(s，1H)；7.06-7.14(d，1H)；7.30-7.56(m，10H)；7.56-7.66(t，1H)；7.21-7.32(d，2H)；8.04-8.16(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+868.3534；C48H54N1O14的理論值為868.3544；868，583，286，268，240，210，121，105，43。實施例42 7-[O-乙基(1-硫基乙基)]紫杉酚(49)的制備在0℃，氮氣保護下，將2’-TES紫杉酚(40，200mg，0.207mM)在0.8毫升干燥乙腈中攪拌，此溶液用二甲硫醚(0.178mL)及過氧苯甲酰(50mg)處理4次，每次間隔5分鐘。反應物在0℃繼續(xù)反應3小時，在制冷器中反應5小時并置冰箱中過夜，以TLC檢測反應。然后以乙酸乙酯稀釋，用5％的碳酸氫鈉洗，有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸干。粗產物進行硅膠色譜分離(25g)，以從30-70到90-10的乙酸乙酯-己烷梯度洗脫。每份5mL，以TLC檢測，含2’-TES 7-乙基硫基乙基紫杉酚(48)的部分合并，減壓蒸干。此粗產物在室溫、氮氣保護下，在(80-20)的乙酸-水溶液(3mL)中攪拌，以TLC檢測，發(fā)現(xiàn)2小時后反應完全。將反應液冷凍干燥。產物用HPLC級硅膠進行色譜分離，以45-55的乙酸乙酯-己烷洗脫，仍不純的產物再次用HPLC級硅膠進行色譜分離，以從30-70到40-60的乙酸乙酯-甲苯梯度洗脫，得白色固體狀7-[O-乙基(1-硫基乙基)]紫杉酚(49，17mg)。
TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf；0.5氫譜(CDCl3；TMS)δ1.12-1.32(2s+1t，9H)；1.50-1.56(d，3H)；1.67-1.84(m，5H)；1.92(s，3H)；2.18(s，3H)；2.38(s，3H)；2.54-2.70(m，1H)；2.70-2.84(m，1H)；3.68-3.74(d，1H)；3.82-3.90(d，1H)；4.13-4.23(d，1H)；4.264.35(d，1H)；4.50-4.60(dd，1H)；4.64-4.74(q，1H)；4.80(bs，1H)；4.92-5.01(d，1H)；5.62-5.70(d，1H)；5.75-5.84(dd，1H)；6.13-6.24(t，1H)；6.55(s，1H)；7.05-7.14(d，1H)；7.30-7.57(m，10H)；7.57-7.66(t，1H)；7.72-7.78(d，2H)；8.07-8.16(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+942.3713；C51H60N1O14S1的理論值為942.3734；942，880，854，836，286，268，240，210，122，105，89，77，43。實施例44 13-(N-Cbz-2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(51)的制備該化合物由13-(N-Cbz-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(50)制備(參見U.S.No.PCT/US 93/11827，93年12月13日遞交及WO 94/13655，94年6月23日公開)，其方法與實施例1由13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III制備13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III相同。實施例45 13-(2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(52)的制備在室溫、氮氣保護下，將13-(N-芐氧羰基-2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(51，217mg，0.217mM)在2mL干燥四氫呋喃-3mL甲醇中攪拌，加入100mg甲酸銨及60mg10％的鈀/碳。反應持續(xù)30分鐘，此時TLC顯示反應完全。以硅藻土過濾，乙酸乙酯洗，合并濾液，用5％的碳酸氫鈉-鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓蒸干。殘余物以甲苯溶解兩次并蒸干，再用乙酸乙酯-己烷溶解并蒸干。得白色固體狀13-(2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(52，186毫克)。
TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf；0.36氫譜(CDCl3；TMS)1H NMR(CDCL3；TMS)d 0.43-0.57(m，6H)；0.78-0.92(t，9H)；1.03(s，3H)；1.14(s，3H)；1.54(s，3H)；1.73(s，3H)；2.08(s，3H)；2.21(s，3H)；2.38-2.52(m，1H)；3.61-3.69(d，1H)；4.01-4.12(2d，2H)；4.13-4.24(2d，2H)；4.24-4.35(dd，1H)；4.81-4.89(d，1H)；5.49-5.56(d，1H)；5.93-6.05(t，1H)；6.18(s，1H)；7.03-7.30(m，5H)；7.40-7.50(t，2H)；7.54-7.63(t，1H)；7.90-7.98(d，2H).實施例46 13-(N-(叔丁胺基羰基)2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(53)的制備在0℃、氮氣保護下，將13-(2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(52，186mg，0.215mM)在2mL干燥四氫呋喃中攪拌，用注射器加入異氰酸叔丁醇酯(0.03mL)。5分鐘后，升至室溫，以TLC檢測反應。2小時后再加入異氰酸叔丁醇酯(0.01mL)，反應共進行4.5小時，此時TLC顯示已反應完全。反應液減壓蒸干，殘余物用20g硅膠進行色譜分離，用40-60的乙酸乙酯-己烷洗脫。每份2mL，以TLC檢測。第20-72份含純產物，合并、減壓蒸干，得白色固體狀13-(N-(叔丁胺基羰基)2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(53，193mg)。
TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf0.61氫譜(CDCl3；TMS)1H NMR(CDCL3；TMS)d 0.14-0.38(m，6H)；0.64-0.74(t，9H)；1.08(s，3H)；1.15(s.9H)；1.20(s，3H)；1.63(s，3H)；1.86(s，3H)；2.16(s，3H)；2.52(s，3H)；2.60-2.66(d，1H)；3.72-3.79(d，1H)；4.11-4.18(d，1H)；4.20-4.28(d，1H)；4.28-4.38(m，1H)；4.46-4.50(d，1H)；4.88-4.96(m，2H)；5.10-5.18(d，1H)；5.22-5.30(d，1H)；5.58-5.64(d，1H)；6.12-6.24(t，1H)；6.26(s，1H)；7.15-7.33(m，5H)；7.36-7.66(t，2H)；7.47-7.55(t，1H)；7.99-8.06(d，2H).實施例47 13-(N-(叔丁胺基羰基)-2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III7-O-甲基硫基甲基醚(54)的制備在0℃，氮氣保護下，將13-(N-(叔丁胺基羰基)2’-TES-b-苯基異絲氨酸)漿果赤霉素III(53，193mg，0.203mM)在2mL干燥乙腈中攪拌，用注射器加入二甲硫醚(0.115mL)，每5分鐘1次加入4次過氧苯甲酰(50mg)。30分鐘后全部加完，2小時后TLC顯示反應完全。反應液用乙酸乙酯及5％的碳酸氫鈉萃取。有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸干。粗產物用20g硅膠進行色譜分離，以乙酸乙酯-己烷(30-70)洗脫。每份2mL，以TLC檢測。第25-61份含純產物，合并、蒸干，得白色固體狀13-(N-(叔丁胺基羰基)-2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基硫基甲基醚(54，178mg)。
TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf；0.34氫譜(CDCl3；TMS)1H NMR(CDCL3；TMS)d 0.14-0.40(m，6H)；0.64-0.76(t，9H)；1.16(s，3H)；1.17(s.12H)；1.70(s，3H)；1.74-1.88(m，1H)；2.00(s，3H)；2.03(s，3H)；2.11(s，3H)；2.14-2.24(m，1H)；2.30-2.44(m，1H)；2.54(s，3H)；2.71-2.86(m，1H)；3.79-3.88(d，1H)；4.10-4.23(m，2H)；4.23-4.29(d，1H)；4.47-4.51(d，1H)；4.54-4.61(d，1H)；4.87-4.95(d+s，2H)；5.12-5.20(d，1H)；5.24-5.30(d，1H)；5.60-5.68(d，1H)；6.09-6.21(t，1H)；6.49(s，1H)；7.17-7.34(m，5H)；7.38-7.46(t，2H)；7.48-7.56(t，1H)；7.99-8.08(d，2H).實施例48 13-(N-(叔丁胺基羰基)-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基硫基甲基醚(55)的制備在室溫、氮氣保護下，將13-(N-(叔丁胺基羰基)2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基硫基甲基醚(54，178mg，0.174mM)在25mL(80-20)的乙酸-水溶液中攪拌，TLC顯示5分鐘后反應完全。放于冰箱中過夜。粗產物用20g硅膠色譜分離，以乙酸乙酯-己烷(50-50)洗脫。每份3mL，以TLC檢測。第30-60份發(fā)現(xiàn)含13-(N-(叔丁胺基羰基)-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基硫基甲基醚(55)為白色固體。
TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf；0.47氫譜(CDCl3；TMS)1H NMR(CDCL3；TMS)d 1.20(s，3H)；1.24(s，12H)；1.71(s，3H)；2.00(s，3H)；2.12(s，3H)；2.20(s，3H)；2.27-2.35(d，2H)；2.40(s，3H)；2.74-2.88(m，1H)；3.72-3.79(d，1H)；3.84-3.90(d，1H)；4.15-4.22(d，1H)；4.26-4.35(m，2H)；4.54(s，1H)；4.61-4.70(m，2H)；4.93-4.99(d，1H)；5.10-5.16(d，1H)；5.33-5.40(dd，1H)；5.67-5.74(d，1H)；6.10-6.21(t，1H)；6.54(s，1H)；7.28-7.42(m，5H)；7.45-7.54(t，2H)；7.58-7.65(t，1H)；8.08-8.14(d.2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+909.3822；C47H61N2O14S1的理論值為942.3734；281，263，235，205，182，136，105，61，43。實施例49 13-(N-(叔丁胺基羰基)-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基醚(56)的制備將4mL用無水乙醇濕化Raney鎳在0℃、氮氣保護下攪拌，用注射器加入2mL13-(N-(叔丁胺基羰基)-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基硫基甲基醚(55，52mg，0.057mM)的無水乙醇溶液。反應及洗滌過程均保持在0℃。反應TLC檢測并進行5小時。Raney鎳沉降后吸取上清液，如此重復4次，加入四氫呋喃(20mL)，攪拌2分鐘，吸取清液。合并的洗液減壓蒸干，得50mg固體，粗產物用5gHPLC級硅膠進行色譜分離，以50-50的乙酸乙酯-己烷洗脫，每份2mL，以TLC檢測。在第29-40份發(fā)現(xiàn)含有白色固體狀13-(N-(叔丁胺基羰基)-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基醚(56，18mg)。
TLC(硅膠)(50-50)乙酸乙酯-己烷；Rf；0.32氫譜(CDCl3；TMS)1H NMR(CDCL3；TMS)d 1.19(s，3H)；1.22(s，9H)；1.71(s，3H)；1.88(s，3H)；2.16(s，3H)；2.21(s，3H)；2.23-2.33(d，2H)；2.41(s，3H)；2.63-2.78(m，1H)；3.32(s，3H)；3.78-3.91(m，2H)；4.07-4.20(m，2H)；4.23-4.32(d，1H)；4.59(bs，1H)；4.91(s，1H)；4.93-5.01(d，1H)；5.24-5.34(dd，1H)；5.39-5.49(d，1H)；5.62-5.70(d，1H)；6.04-6.18(t，1H)；6.40(s，1H)；7.22-7.40(m，5H)；7.42-7.53(t，2H)；7.54-7.64(t，1H)；8.00-8.12(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+863.3992；C46H59N2O14的理論值為863.3966；583，523，281，263，235，205，182，136，105。實施例50 13-(N-(叔丁胺基羰基)-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素-III7-O-甲基醚(57)的制備將8mL用無水乙醇濕化Raney鎳在0℃、氮氣保護下攪拌，用注射器加入2mL 13-(N-(叔丁胺基羰基)-2’-TESb-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III7-O-甲基硫基甲基醚(54，100mg，0.098mM)的無水乙醇溶液。反應及洗滌過程均保持在0℃。以TLC檢測反應3小時，此時反應近完全。Raney鎳沉降后吸取上清液，如此重復9次，加入四氫呋喃(40mL)，攪拌2分鐘，吸取清液。合并的洗液減壓蒸干，得60mg固體，粗產物用10g硅膠進行色譜分離，以30-70的乙酸乙酯-己烷洗脫，每份3mL，以TLC檢測。第15-44份合并、減壓蒸干，得白色固體狀13-(N-(叔丁胺基羰基)-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基醚(57，56mg)。
TLC(硅膠)(30-70)乙酸乙酯-己烷；Rf0.29氫譜(CDCl3；TMS)1H NMR(CDCL3；TMS)d 0.19-0.46(m，6H)；0.70.0.82(t，9H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.27(s，9H)；1.75(s，3H)；2.00(s，3H)；2.22(s，3H)；2.36-2.50(m，1H)；2.65(s，3H)；3.37(s，3H)；3.86-3.95(m，2H)；4.19-4.26(d，1H)；4.30-4.38(d，1H)；4.54-4.60(d，1H)；4.96-5.06(d，1H)；5.16(s，1H)；5.18(s，1H)；5.26-5.35(d，1H)；5.65-5.74(d，1H)；6.20-6.30(t，1H)；6.46(s，1H)；7.24-7.40(m，5H)；7.44-7.55(t，2H)；7.57-7.65(t，1H)；8.07-8.16(d，2H).實施例51 13-(N-(叔丁胺基羰基)-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基醚(56)的制備在室溫、氮氣保護下，將13-(N-(叔丁胺基羰基)-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基醚(57，56mg，0.057mM)在2mL(80-20)的乙酸-水溶液中攪拌，TLC表明10分鐘后反應完全。將反應液冷凍干燥。粗產物用7g HPLC級硅膠進行色譜分離，以50-50及60-40的乙酸乙酯-己烷各50mL洗脫，每份2m L，以TLC檢測。發(fā)現(xiàn)第22-35份含有13-(N-(叔丁胺基羰基)-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基醚(56，38mg)，蒸干后為白色固體。
TLC(硅膠)(60，40)乙酸乙酯，己烷；Rf0.42氫譜(CDCl3；TMS)
1H NMR(CDCL3；TMS)d 1.20(s，3H)；1.22(s，3H)；1.23(s，9H)；1.72(s，3H)；1.89(s，3H)；2.21(s，3H)；2.23-2.32(d，1H)；2.41(s，3H)；2.63-2.78(m，1H)；2.78-2.92(m，3H)；4.12-4.20(d，1H)；4.26-4.33(d，1H)；4.57-4.63(m，1H)；4.70(s，1H)；4.92-5.00(d，1H)；5.20-5.34(m，2H)；5.60-5.68(d，1H)；6.07-6.17(t，1H)；6.41(s，1H)；7.24-7.40(m，5H)；7.44-7.53(t，2H)；7.56-7.65(t，1H)；8.05-8.11(d，2H).實施例52 13-(N-叔丁氧羰-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(2)的制備在室溫、氮氣保護下，將13-(2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(52，360mg，0.401mM)在2mL干燥四氫呋喃中攪拌，加入含0.06mL三乙胺的1mL焦碳酸二叔丁酯的干燥四氫呋喃溶液。反應共進行20小時直至TLC顯示反應完全。反應液減壓蒸干，殘余物用40g硅膠色譜分離，以40-60的乙酸乙酯-己烷洗脫，每份15mL，以TLC檢測。第11-23份含有白色固體狀的13-(N-叔丁氧羰-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(2，360mg)。
TLC(硅膠)40-60乙酸乙酯-己烷；Rf0.46氫譜(CDCl3；TMS)1H NMR(CDCL3；TMS)d 0.28-0.52(m，6H)；0.74-0.85(t，9H)；1.16(s，3H)；1.30(s.3H)；1.31(s，9H)；1.69(s，3H)；1.90(s，3H)；2.24(s，3H)；2.33-2.45(m，1)；2.53(s，3H)；3.80-3.88(d，1H)；4.15-4.23(d，1H)；4.28-4.37(d，1H)；4.39-4.50(m，1H)；4.55(s，1H)；4.94-5.04(d，1H)；5.21-5.34(bd，1H)；5.40-5.54(bd，1H)；5.65-5.74(d，1H)；6.23-6.35(m，2H)；7.21-7.43(m，5H)；7.43-7.55(t，2H)；7.55-7.65(t，1H)；8.04-8.16(d，2H).實施例53 13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基醚(57)的制備將5mL用無水乙醇濕化的Raney鎳在0℃、氮氣保護下攪拌，用注射器加入2mL13-(N-(叔丁氧羰-2’-TES-b-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基硫基甲基醚(44，50mg，0.055mM)的無水乙醇溶液。反應及洗滌過程均保持在0℃。以TLC檢測反應，30分鐘后不再有原料。Raney鎳沉降后吸取上清液，如此重復11次，加入無水乙醇(10mL)，攪拌2分鐘，吸取清液。合并的洗液減壓蒸干，得33mg固體，粗產物用10g HPLC級的硅膠進行色譜分離，以從40-60到60-40的乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，每份2mL，以TLC檢測。第27-40份含有白色固體狀的13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III 7-O-甲基醚(57，21mg)。
TLC(硅膠)40-60乙酸乙酯-己烷；Rf0.25氫譜(CDCl3；TMS)1H NMR(CDCL3；TMS)d 1.16(s，6H)；1.28(s，9H)；1.65(s，3H)；1.83(s，3H)；2.15(s，3H)；2.30(s，3H)；2.57-2.75(m，1H)；3.28(s，3H)；3.32-3.48(m，1H)；3.70-3.88(m，2H)；4.01-4.16(d，1H)；4.18-4.30(d，1H)；4.56(s，1H)；4.83-4.98(d，1H)；5.13-5.27(d，1H)；5.32-5.44(d，1H)；5.53-5.65(d，1H)；6.04-6.19(t，1H)；6.36(s，1H)；7.13-7.37(m，5H)；7.37-7.48(t，2H)；7.48-7.60(t，1H)；7.94-8.08(d，2H).
質譜(FAB，m/z)測得(M+H)+864.3805；C46H58N1O15的理論值為864.3806；808，730，583，541，523，105，77，57，43。制備1 7-(O-烯丙基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III的制備將13-(N-叔丁氧羰-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(2，1mmol)的二氯甲烷溶液用烯丙基三氯乙酰亞胺(2mmol)及三氟甲烷磺酸(25mL)處理并將反應液在室溫攪拌48小時。過濾，濾液用5％的碳酸氫鈉水溶液洗，有機層用MgSO4干燥，溶液減壓蒸干。殘余物用硅膠柱經色譜純化，得7-(O-烯丙基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III。類似與Kloosterman，M.；de Nijs，M.P.；van Boom，J.H.J.Carbohyd.Chem.1986，5，2247。制備2 7-(O-烯丙基)-13-(N-叔丁氧羰-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III的制備將氫化鈉(在礦物油中的55％分散液，43mg，1mmol)用傾析的方法以正己烷洗三次，在0℃下加入13-(N-叔丁氧羰-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(2，1mmol)的干燥二甲基甲酰胺DMF(6mL)溶液，反應混合物室溫下攪拌30分鐘。然后用烯丙基溴(1.3mmol)處理并再攪拌60分鐘。反應以5％的氯化銨水溶液終止并用乙醚萃取。有機層用MgSO4干燥，溶液減壓蒸干。殘余物經硅膠色譜純化，得7-(O-烯丙基)-13-(N-叔丁氧羰-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III。類似與 Lakhmiri，R.；Lhoste，P.；Sinou，D.Tetrahedron Lett.1989，30，4669.制備3 7-(O-烯丙基)-13-(N-叔丁氧羰-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III的制備氬氣下，將三(二苯亞甲基酮)二鈀(1.125mmol)及1，4-二(二苯膦)丁烷(0.1mmol)加入四氫呋喃(2mL)中。將該溶液用13-(N-叔丁氧羰-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III(2，1mmol)及烯丙基乙酸酯的四氫呋喃(2mL)溶液處理。65℃下攪拌4小時，溶液減壓蒸干，殘余物經硅膠色譜純化，得7-(O-烯丙基)-13-(N-叔丁氧羰-β-芐基異絲氨酸)-漿果赤霉素III。
按照實施例40、41及42以及制備1、2和3描述的方法但使用實施例2及11的適當?shù)钠鹗嘉镏频昧艘韵?-醚-紫杉酚類似物7-(O-甲基)-13(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-甲基)-13(N-叔丁胺基羰基-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-乙基)-13(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-乙基)-13(N-叔丁胺基羰基-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-丙基)-13(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-丙基)-13(N-叔丁胺基羰基-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-烯丙基)-13(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-烯丙基)-13(N-叔丁胺基羰基-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-芐基)-13(N-Boc-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III；7-(O-芐基)-13(N-叔丁胺基羰基-β-苯基異絲氨酸)-漿果赤霉素III。
紫杉酚以及其他起始的紫杉酚類似物是已知或可以通過已知的方法制得的。參見紫杉酚的化學，Pharmac.Ther.，52卷，1-34頁，1991以及U.S.Patent Nos.4,814,470；4,857,653；4,942,184；4,924,011；4,924,012；4,960,790；5,015,744；5,059,699；5,136,060；5,157,049；4,876,399；5,227,400，5,254,580 as well as PCT Publication No.WO 92/09589，European PatentApplication 90305845.1(Publication No.A2 0 400 971)，89400935.6(Publication No.A1 0 366 841)and 90402333.0(Publication No.0 414 610A1)，87401669.4(A1 0 253 739)，92308608.6(A1 0 534 708)，92308609.4(A1534 709)，and PCT Publication Nos.WO 91/17977，WO 91/17976，WO91/13066，WO 91/13053所有這些均在此引入本文作為參考。
本發(fā)明的化合物可以用藥物本身的制成藥物制劑，也可用其藥物可接受的鹽，尤其是無毒的藥物可接受的加成鹽或可接受的堿式鹽制的形式成制劑?？砂凑粘Ｒ?guī)的化學方法由含有酸性或堿性基團的本發(fā)明的化合物制備這些鹽類。
通常，可將游離的堿或酸與化學當量的或過量的可生成所需鹽的無機或有機酸在適當?shù)娜軇┗蚋鞣N混合溶劑中反應制備該鹽。例如，將游離堿溶于適當?shù)乃岬乃芤褐?，通過標準技術(例如蒸發(fā)溶液)回收該鹽?；蛘?，可將游離堿溶于有機溶劑中，例如低級鏈烷醇、醚、烷基酯或其混合物，例如，甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯-乙醚溶液及其類似物，隨后加入適當?shù)乃嵘上鄳柠}?？赏ㄟ^標準技術回收鹽，例如濾出溶液中自然析出的鹽或者加入一種不能溶解該鹽的溶劑使其沉淀將其回收。
本發(fā)明的紫杉酚衍生物因其細胞毒性及抗癌活性可用于癌癥的治療。新化合物可以片劑、丸劑、粉末混合物、膠囊、注射劑、溶液、栓劑、乳劑、膠體、food premix以及其它適合的形式給藥。含有化合物的藥物制劑通常和無毒的藥物有機載體或無毒的藥無機無機載體混合，通常是每劑量單位0.01mg至2500mg或更高，其最佳含量為50-500mg。典型的藥物可接受載體是，例如甘露糖醇、脲、葡聚糖、乳糖、土豆和玉米淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸鈣、油酸乙酯、異丙基肉豆蔻酯、苯甲酸芐酯、碳酸鈉、明膠、碳酸鉀、硅酸及其它常用的藥物可接受的載體。藥物制劑中還可以含有無毒的賦形劑，例如乳化劑、防腐劑、潤濕劑等，例如脫水山梨糖單月桂酸酯、三乙醇胺油酸鹽、聚氧乙烯單硬脂酸酯、三棕櫚酸甘油酯、二辛基硫基琥珀酸鈉等。
制備含有活性成分的片劑的一般方法是首先將藥物與無毒的粘合劑諸如明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素等混合?；旌线^程通常于無水條件下在標準V-摻和機中進行。隨后，將剛制得的混合物通過常規(guī)的制片機得到片劑。新制得的片劑可以包衣，也可以不包衣。適當?shù)陌碌睦邮菬o毒的包衣，包括紫膠、甲基纖維素、巴西棕櫚蠟、苯乙烯-馬來酸聚合物等。用于口服的壓縮片劑可按照上述說明，并利用Remington’s Pharmaceutical Science，Chapter 39，Mack Publishing Co.，1965中提及的本專業(yè)技術人員熟知的制作工藝制成0.01mg，5mg，25mg，50mg，500mg...直至2500mg的片劑。
為制成片劑，將活性成分、玉米淀粉、乳酸、磷酸鈣和碳酸鈣于干燥條件下在常規(guī)的V-摻和機中混合直至所有組分均勻地混合在一起。隨后，將玉米淀粉調成10％的漿糊并與剛制好的混合物混合直至得到均一混合物。然后將混合物通過標準光篩，在無水環(huán)境中干燥，再與硬脂酸鈣混合，壓縮成片劑，如有需要可包衣。其它含10，50，100，150mg等的片劑可用類似方法制備。
下面的配方1是含有本發(fā)明化合物的片劑配方的一個例子。
生產含有10至2500毫克的口服膠囊通常須將活性化合物與無毒載體混合，并把該混合物封入聚合套中，該聚合套通常是明膠或其類似物。該膠囊可以是本領域人員熟知的軟型膠囊，它的制備是將該化合物均勻分散于可食用的相匹配的載體中；該膠囊也可制成硬型膠囊，它的制備是將主要化合物與諸如滑石、硬脂酸鈣、碳酸鈣及其類似物的無毒固體混合。含有25mg，75mg，125mg的單一新化合物或兩個或更多新化合物混合物的膠囊可按下面的例子制備
將上述成分在標準摻和機中混合后分裝成可用于出售的膠囊。當使用更高濃度的活性物質時，可相應減少乳糖的用量。
也可將本發(fā)明的化合物冷凍干燥，如有需要可將其與其他藥物可接受的賦形劑組合制備適合于胃腸外，注射給藥的劑型。為了進行給藥，可以將制劑在水中(普通水，鹽水)或水與例如丙二醇、乙醇等有機溶劑的混合物中重新溶解。
當然，由于化合物的效能不同，所選的給藥途徑、服藥者的年齡和病人本身的情況的不同，無論是單一劑量、復合劑量或日劑量的服用劑量均需隨所用的特定化合物而改變。給藥的劑量并無特定的限制，但它通常是有效的劑量，或與活性藥物在代謝中從劑型中釋放出的藥理活性的游離形式在摩爾上相當?shù)牧?，以可產生所需的藥理和生理效應。
通常，本發(fā)明的化合物可靜脈內注射給藥，劑量為每個病人每一療程1-500毫克，其最佳劑量為2-100毫克，確切劑量可隨病人的年齡、體重和狀況而定。一個用于注射的適合的配方例子是使用本發(fā)明化合物的聚乙氧基醇和無水酒精(例如1∶1)的混合溶液，在灌注或注射前用5％的葡萄糖水溶液稀釋。
配方I中的化合物可用于治療紫杉酚顯示活性的相同的癌癥，包括卵巢癌、乳腺癌、惡性黑素瘤、肺癌、胃癌、結腸癌、頸部腫瘤和白血病。參照如下the clinical pharmacology of taxol is reviewed by Eric K.Rowinsky and Ross C.Donehower，The Clinical Pharmacology and Use ofAntimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics，Pharmac.Ther.，Vol 52，pp 35-84，1991.Clinical and preclinical studies with taxol arereviewed by William J.Slichenmyer and Daniel D.Von Hoff，TaxolANew and Effective Anti-cancer Drug，Anti-Cancer Drugs，Vol.2，pp 519-530，1991.
已用廣為熟知的方法驗證了本發(fā)明的化合物7-脫氧-7-醚-紫杉酚(配方1)的生物活性。例如，對比培養(yǎng)的L1210大鼠白血病癌細胞中Cpd 8和紫杉酚本身的細胞毒性，發(fā)現(xiàn)7-(鄰-甲氧甲基)-13-(N-Boc-2’-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(8)的IC90(90％生長抑制濃度)是0.0011mg/ml，而紫杉酚的IC90是0.017mg/ml。在體外微管蛋白聚合測定(方法可參照F.Gaskin，et al.，J.Mol.Biol.，89737，1974)，7-(O-乙氧甲基)-13-(N-Boc-2’-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(4)和7-(O-甲氧甲基)-13-(N-(叔丁氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(27)能以非常類似于紫杉酚的方式誘導微管蛋白的聚合。
已用廣為熟知的方法進一步驗證了本發(fā)明化合物對于L1210白血病的生物活性，其結果列于表1?？赏ㄟ^標準的廣為人知的方法得到該結果(Li，L.H.；Kuentzel，S.L.；Murch，L.L.；Pschigoga，L.M.；and W.C.Krueger，“Comparative biological and biochemical efffects of nogalamycin and itsanalogs on L1210 leukemia，”Cancer Res.394816-4822(1979))。該結果用IC50表示，它的意義是可抑制細胞在無藥時自由生長的50％所需的藥物濃度。數(shù)值越小，表明活性越高。
表1
已用廣為熟知的方法進一步驗證了本發(fā)明化合物對于A2780人類卵巢癌的生物活性作用，其結果列于表2。可通過標準的廣為人知的方法得到該結果(Perez，R.P.；O’Dwyer，P.J.；Handel，L.M.；Ozols，R.F.；Hamilton，T.C.Int.J.Cancer 1991，48.265，Alley，M.C.；Scudiero，D.A.；Monks，A.；Monks，A.；Hursey，M.L；Czerwinski，M.J.；Fine，D.L.；et al. Cancer Res1988，48，589)。
表2
圖表A’
圖表A&圖表A
圖表B
圖表D
圖表1
圖表2
圖表3
圖表4
圖表5
圖表6
圖表7
圖表8
圖表9
圖表10
圖表11
圖表12
圖表13
圖表14
圖表15
圖表16
圖表17
圖表18
圖表19
圖表20
反應式1
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反應式27
權利要求
1.一種分子式I的化合物 其中R1選自-CH3，-C6H5或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的苯基，-2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基或3，4-亞甲二氧基苯基；R2選自-H、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-C10烷基、-NHC(O)苯基、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基、-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2苯基、-NH2、-NHSO2-4-甲基苯基、-NHC(O)(CH2)3COOH、-NHC(O)-4-(SO3H)苯基、-OH、-NHC(O)-1-金剛烷基、-NHC(O)O-3-四氫呋喃基、-NHC(O)O-4-四氫吡喃基、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC1-C10烷基、-NHC(O)NHC1-C10烷基、-NHC(O)NHPh、被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基或硝基取代的-NHC(O)NHPh、-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基、-NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3、-NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl、-NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3、-NHC(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基、-NHC(O)-1-甲基-1-環(huán)己基、NHC(S)NHC(CH3)3或NHC(O)NHC(CH3)3；R3選自-H、-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，總的條件是R2和R3之一是-H但R2和R3不能同時是-H；R4是-H或選自-OH、-OAc(-OC(O)CH3)、-OC(O)OCH2C(Cl)3、-OCOCH2CH2NH3+HCOO-、-NHC(O)苯基、-NHC(O)O(CH3)3、-OCOCH2CH2COOH及其藥物可接受的鹽、-OCO(CH2)3COOH及其藥物可接受的鹽、-OC(O)-Z-C(O)-R’[其中Z是亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、-CH＝CH-、1，2-環(huán)己烷或1，2-亞苯基；R’是-OH、-OH堿、-NR’2R’3、-OR’3、-SR’3、-OCH2C(O)NR’4R’5其中R’2是-H或-CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-其中n是1-3，R’4是-H或-C1-C4烷基，R’5是-H、-C1-C4烷基、芐基、羥基乙基、-CH2CO2H或二甲胺基乙基，R’6和R’7是-CH3、-CH2CH3、芐基或R’6和R’7與NR’6R’7的氮合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基吡嗪基；R’8是-CH3、-CH2CH3或芐基、X-是鹵離子，堿是NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2H4)2NH、NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH或KOH]、-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n是1-3，R2是-H或-C1-C3烷基并且R3是-H或-C1-C3烷基]、-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″選自-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2苯基、-(CH2)4NH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]、脯氨酸的殘基、-OC(O)CH＝CH2、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3-Y+、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3-Y+其中Y+是Na+或N+(Bu)4-、OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5是-H或-OH，總的條件是當R5是-OH時R4是-H，進一步的條件是當R5是-H時R4不能是-H；R6是-H-H；R7是α-R91β-R92，其中R91和R92之一是-H并且R91和R92中的另一個是-W，其中W選自-O-C1-C10烷基，-O-C3-C10不飽和烷基，-O-C5-C15雜烷基，-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且R22是-C1-C10烷基、C3-C10不飽和烷基、-C5-C15雜烷基；或當R21和R22合在一起時形成一個4到6個碳原子的環(huán)；-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基，-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基，-(CH2)q苯基其中q是0-6，-(CH2)q苯基其中q是0-6并且被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代，-萘基，被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基、-C5-C15雜烷基，或當R28和R28合在一起時形成一個4到6個碳原子的環(huán)；m是0到2；R8是-CH3；R30是-H、-OH或-OC(O)CH3；并且當化合物含有酸性或堿性官能團時還有其藥物可接受的鹽。
2.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)C6H5，R4是羥基，R3和R5是-H，R1是苯基或取代的苯基。
3.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)OC(CH3)3，R1是苯基或取代的苯基，R4是羥基，R3和R5是-H。
4.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)NHC(CH3)3，R1是苯基或取代的苯基，R4是羥基，R3和R5是-H。
5.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的W是-O-C1-C10烷基，-O-C3-C10不飽和烷基或-O-C5-C15雜烷基。
6.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的-W是-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且R22是-C1-C10烷基或-C3-C10不飽和烷基。
7.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的-W是-O-CH(R21)OR22并且R22選自CH2-(2-或3-呋喃基)、CH2(2-或3-吡咯基)、CH2(2-、3、或4-吡啶基)、CH2(2-、4-、或5-咪唑基)或CH2(3-、4-、或5-異惡唑基)。
8.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的-W是-CH(R28)S(O)mCH2R28并且R28是-C1-C6烷基、-C3-C10不飽和烷基或-(CH2)q苯基其中q是0-6。
9.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的-W是-CH(R28)S(O)mCH2R28并且R28選自CH2-(2-或3-呋喃基)、CH2(2-或3-吡咯基)、CH2(2-、3、或4-吡啶基)、CH2(2-、4-、或5-咪唑基)或CH2(3-、4-、或5-異惡唑基)。
10.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的-W是-CH(R28)S(O)mAr并且R28是-C1-C6烷基、-C3-C10不飽和烷基或-(CH2)q苯基其中q是0-6。
11.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)C6H5，R4是羥基，R3和R5是-H，R1是苯基或取代的苯基，并且-W選自-O-C1-C10烷基；-O-C3-C10不飽和烷基；-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且R22是-C1-C6烷基或-C3-C10不飽和烷基；-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基；或-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基，或-(CH2)q苯基其中q是0-3；并且m是0。
12.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)OC(CH3)3，R1是苯基或取代的苯基，R4是羥基，R3和R5是-H，并且-W選自-O-C1-C10烷基；-O-C3-C10不飽和烷基；-O-CH(R21)OR22其中R21是-H或-C1-C6烷基，并且R22是-C1-C6烷基或-C3-C10不飽和烷基；-CH(R28)S(O)mAr其中Ar是苯基或被1、2或3個C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷基硫基、三氟甲基、C2-C6二烷基胺基、或硝基取代的苯基；或-CH(R28)S(O)mCH2R28其中R28是-C1-C6烷基，-C3-C10不飽和烷基，或-(CH2)q苯基其中q是0-3；并且m是0。
13.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的R2是-NHC(O)NHC(CH3)3。
14.一種根據(jù)權利要求13的化合物，其中的-W選自O-甲基；O-丙基；O-烯丙基；O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基。
15.一種根據(jù)權利要求13的化合物，其中的-W選自O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基。
16.一種根據(jù)權利要求12的化合物，其中的-W選自O-甲基；O-丙基；O-烯丙基；O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基。
17.一種根據(jù)權利要求12的化合物，其中的-W選自O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基。
18.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的-W選自O-甲基；O-丙基；O-烯丙基；O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基。
19.一種根據(jù)權利要求1的化合物，其中的-W選自O-甲氧甲基；O-乙氧基甲基；O-甲氧基乙氧基甲基；O-芐氧甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基；O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基；O-甲基硫基甲基；和O-苯基硫基甲基。
20.一種根據(jù)權利要求1的化合物，選自7-(O-乙氧基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(4)，7-(O-甲氧基乙氧基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(6)，7-(O-甲氧甲基)-13-(N-Boc-2’-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(8)，7-(O-芐氧甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(10)，7-(O-乙氧基甲基)-13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(14)，7-[O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(21)，7-[O-(2，2，2-三氯乙氧基)甲氧甲基]-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(22)，7-(O-甲氧甲基)-13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(27)，7-(O-甲基硫基甲基)紫杉酚(42)，7-(O-甲基硫基甲基)-13-(N-Boc-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III(44)，7-(O-苯基硫基甲基)紫杉酚(46)，7-O-甲基紫杉酚(47)，7-[O-乙基(1-硫基乙基)]紫杉酚(49)，13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III 7-O-甲基硫基甲醚(55)，13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III 7-O-甲醚(56)，和13-(N-Boc-2’-TES-β-苯基異絲氨酸基)-漿果赤霉素III 7-O-甲醚(58)。
全文摘要
本發(fā)明提供分子式1的7-醚-紫杉酚類似物分子式1的化合物可用于治療紫杉酚顯示活性的相同的癌癥，包括人類卵巢癌、乳腺癌、惡性黑素瘤、肺癌、胃癌、結腸癌、頭部和頸部腫瘤和白血病。
文檔編號C07D305/14GK1151740SQ95193852
公開日1997年6月11日 申請日期1995年6月7日 優(yōu)先權日1994年6月28日
發(fā)明者R·C·凱利, I·格布哈德 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司