專利名稱：選擇性加氫脫氟方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種N-取代-3，4，5，6-四氟苯鄰二甲酰亞胺的選擇性加氫脫氟方法。得到的產(chǎn)物可以被水解形成3，4，6-三氟鄰苯二甲酸，而3，4，6-三氟鄰苯二甲酸是合成2，4，5-三氟苯甲酸的有用的化學中間體。而后者是進一步制備喹諾酮抗菌劑(antibaterials)的有價值的化學中間體。
現(xiàn)有文獻中已經(jīng)披露了許多種制備2，4，5-三氟苯甲酸或其前體的方法。O′Reilly，N.J.;Derwin，W.S.;和Lin，H.C.(SYNLETT，June 1990;339)披露了一種方法，該方法是在氫氧化鈉水溶液中，用鋅粉使3，4，5，6-四氯鄰苯二甲酸加氫脫氯而制備3，4，6-三氯鄰苯二甲酸。
O′Reilly，Derwin，和Lin的美國專利U.S.P.4，981，000披露了一種制備3，4，6-三氯鄰苯二甲酸的方法，該方法是使3，4，5，6-四氯鄰苯二甲酸或酐，在堿的存在下，如氫氧化鈉水溶液，用一加氫脫氯金屬，如鋅，脫氯。得到的三氯鄰苯二甲酸隨后可以轉變成其相應的三氟苯甲酸。該專利的專利權人提供的比較數(shù)據(jù)表明。其專利方法采用鋅和氫氧化鈉水溶液進行選擇性脫鹵制備3，4，6-三鹵代鄰苯二甲酸，對于將四氯鄰苯二甲酸轉化成3，4，6-三氯鄰苯二甲酸是有效的(收率為97.8%);而對于將四氟鄰苯二甲酸轉化成3，4，6-三氟鄰苯二甲酸則基本上是無效的(目的產(chǎn)物的收率約為3%，羥基-四氯-鄰苯二甲酸和苯甲酸的收率約為96%)。
Nowak和Lin的美國專利U.S.P.4，935，541披露了制備三氟鄰苯二甲酸的方法，該方法是先制備和氟化烷基或芳基三氯苯鄰二甲酰亞胺，隨后將其水解得到三氟鄰苯二甲酸。
Ito，Matsushita，Shimizu和Ishikawa的美國專利U.S.P.4，769，493披露了一種類似的方法，該方法包括使有機-N-四氯苯鄰二甲酰亞胺氟化得到相應的N-四氟苯鄰二甲酰亞胺，隨后使其水解得到四氟鄰苯二甲酸。
美國專利U.S.P.4，925，966披露了使四氯間苯二氰與金屬氫化物，如硼氫化鈉反應而得到2，4，5-三氟間苯二氰。
用鋅在硫酸中處理四氟鄰苯二甲腈得到3，4，6-三氟鄰苯二甲腈，收率為88%(JP 01，160，944(1989);CA112;55243t)。采用類似的方式，將2，4，5，6-四氟間苯二氰用鋅在硫酸水溶液中進行處理，得到2，4，5-三氟間苯二氰(JP 01，258，639(1989);CA 112178350h);也報道過在乙酸溶劑中用鋅進行相同的轉換(JP02，117，643(1989);CA 113131769g)。另外，將3-氯-2，4，6-三氟間苯二氰用鋅在乙酸溶劑中進行處理，可將其轉變成3-氯-2，6-二氟間苯二氰(JP 02，169，542;CA 113190932c)。
日本專利JP 02，115，156(1990)報道了在磷酸二氫鉀水溶液中，使五氟芐腈與鋅反應而將其轉變成2，3，5，6-四氟芐腈。日本專利JP 01，56，656(CA 1127178d)報道了在乙醇水溶液中加入乙酸，用鋅進行了類似的轉變。
本發(fā)明包括一種將下式的四氟苯鄰二甲酰亞胺進行選擇性脫氟的方法
式中，X為1或2，而且當X為1時，R為一價有機基團;當X為2時，R為二價有機基團;
該方法是使式(Ⅰ)化合物與鋅在堿金屬水溶液介質中進行反應。
由于反應是在水性介質中進行的，因此四氟苯鄰二甲酰亞胺的部分水解可能會形成目的產(chǎn)物三氟鄰苯二甲酸和/或三氟鄰氨甲酰苯甲酸中間體。
加氫脫氟在4或5位發(fā)生并且原始的三氟產(chǎn)物可以是含有一種或多種下列物質的混合物
式中X和R如上所述。
通過使原始的三氟產(chǎn)物隨后進行水解，則可將該產(chǎn)物轉變成3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。
本發(fā)明方法所使用的反應物氟代苯鄰二甲酰亞胺(如上述式Ⅰ所表示的)，可以采用已知方法，使相應的四氯苯鄰二甲酰亞胺與氟化鉀進行鹵交換反應，而很方便地制備。四氯苯鄰二甲酰亞胺可采用已知方法，使四氯鄰苯二甲酸酐與合適的胺或二胺以希望的化學計量比進行縮合反應而制備。該反應可以在溶劑中，例如乙酸或偶極的質子惰性溶劑如二惡烷或四氫噻吩砜中很方便地進行。
選擇性脫氟是本發(fā)明的基礎，其可用下述反應方程式舉
式中X為1或2。當X為1時，R為一價有機基團，可以是烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基或芳基，這些基團可以是未取代的或取代的基團(取代基必須對反應介質是惰性的)。優(yōu)選的一價基團包括，例如碳原子可多達8個的烷基、環(huán)烷基、烯基或環(huán)烯基以及碳原子數(shù)為6-14的芳基。最優(yōu)選的一價有機基團為1-4碳烷基、苯基、甲苯基或二甲苯基。當X為2時，R為二價有機基團，可以是亞烷基、環(huán)亞烷基、亞烯基或環(huán)亞烯基，它們可以是未取代或取代的基團(取代基必須對反應介質是惰性的)，優(yōu)選是碳原子數(shù)最多為8個的亞烷基、環(huán)亞烷基于、亞烯基或環(huán)亞烯基，或亞芳基，優(yōu)選是碳原子數(shù)為6-14的亞芳基。最優(yōu)選的二價有機基團是碳原子數(shù)為2-6的亞烷基、亞苯基、亞甲苯基(toluidene)、二苯基或二苯醚。
反應在堿金屬氫氧化物的水溶液中進行，其中堿金屬氫氧化物的濃度典型是1至50%。合適的堿金屬氫氧化物包括NaOH、KOH和LiOH。優(yōu)選的反應介質是5-20%的NaOH水溶液，最優(yōu)選的是10%NaOH水溶液。反應介質中NaOH的量應至少使得NaOH與四氟苯鄰二甲酰亞胺(Ⅰ)的摩爾比為1∶1。也可以使用更高量的NaOH。
金屬鋅反應物可以以各種商業(yè)上可得到的產(chǎn)品形式，例如鋅絲網(wǎng)或鋅粉加入到反應介質中。反應中，所使用的鋅的比例，以每摩爾氟代苯鄰二甲酰亞胺反應物計，可以在1至6當量的范圍內(nèi)變化或更多。也可以使用更多的鋅，但這對反應并沒有更進一步的好處。以每摩爾或每當量的氟代苯鄰二甲酰亞胺計，所使用的鋅的優(yōu)選的量是2至4當量。
反應溫度可在很寬范圍變化，但典型的是在室溫(20℃)至80℃的范圍內(nèi)變化。更高或更低一些的溫度也可以采用，但通常反應效率要差一些。優(yōu)選的操作溫度是在60℃至70℃。反應在液相中進行，優(yōu)選是在大氣壓下進行;但也可在加壓下進行。
除了水性溶劑之外，也可以使用各種對反應物為化學惰性的助溶劑。合適的助溶劑應該是與水能混溶的，應該是氟代苯鄰二甲酰亞胺反應物的溶劑，以及對反應介質是惰性的?？墒褂玫牡湫偷闹軇樗臍溥秽⒍f烷等等。
選擇性加氫脫氟反應的反應產(chǎn)物通過與堿的水溶液或礦物酸的進一步反應而很容易地水解形成3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。水解優(yōu)選是通過與礦物酸如磷酸、氫氯酸或最優(yōu)選的是與硫酸反應而實現(xiàn)。
下面的實施例是為了進一步說明本發(fā)明以及本發(fā)明方法進行的方式。這些實施例僅僅是為了進一步闡述本發(fā)明而非限制本發(fā)明。除非特別指明，實施例中所有的溫度都是攝氏度。
實施例1將66.93克(0.29摩爾)四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、75.13克(1.15摩爾)鋅粉和500mL10%氫氧化鈉水溶液的混合物在70℃加熱2小時，此時分析結果(GC)表明所有的起始物質都已消耗完畢。將反應混合物冷卻并過濾除去鋅鹽。濾液用濃HCl酸化使其pH值為1并攪拌0.5小時。將有機物萃取到乙酸乙酯中，乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥。除去溶劑后剩下58.56克固體物質，用GC和19F NMR分析該固體物質，發(fā)現(xiàn)其中含有76%的三氟鄰氨甲酰苯甲酸和15%的3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。該混合物與50mL 50%硫酸混合并在160℃加熱6小時使其水解，隨后用水洗滌、用乙酸乙酯萃取并經(jīng)干燥得到54.9克3，4，6-三氟鄰苯二甲酸，這一結果通過與已知樣品的GC保留時間和19F NMR化學位移的比較而得到了證實。
實施例2 反應變量對反應的影響氫氧化鈉采用與實施例1相同的方式進行了一系列的實驗，只是氫氧化物的濃度按下表所示進行變化。在所有的實驗中，使用1.0克四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、5mL NaOH水溶液和2當量的鋅。反應在60℃進行。
實施例 NaOH濃度 產(chǎn)物轉化率2A 5% 30%2B 20% 91%2C 15% 69%2D 20% 77%表中，產(chǎn)物轉化率是GC圖中含有三氟鄰氨甲酰苯甲酸和三氟鄰苯二甲酸的面積所占的百分數(shù)。
實施例3 反應變量對反應的影響鋅在該系列實驗中，采用與實施例2B相同的方式進行實驗，只是鋅的用量發(fā)生變化。在所有的實驗中，使用2.5mL10%的NaOH水溶液和0.5克的四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺。反應都在室溫下進行。
實施例 加入的鋅的當量數(shù) 產(chǎn)物轉化率3A 1 22%3B 2 38%3C 3 72%3D 4 91%實施例4 反應變量對反應的影響溫度采用與實施例3A-D相同的條件進行了一系列的實驗，只是將溫度維持在60℃。
實施例 加入的Zn的當量數(shù) 產(chǎn)的轉化率4A 1 63%4B 2 88%4C 3 93%4D 4 94%4E 6 97%實施例5 助溶劑的使用將1.0克四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、1.1克鋅粉、5mL四氫呋喃和2mL 20%的氫氧化鈉水溶液混合物在60℃加熱24小時，此時按照實施例1所描述的方法對反應后的混合物進行測定，表明主要產(chǎn)物為三氟鄰氨甲酰苯甲酸和三氟鄰苯二甲酸。
實施例6將22.15克四氟-N-苯基苯鄰二甲酰亞胺和29克鋅粉在165mL 10%的氫氧化鈉水溶液中形成的混合物加熱到69℃，并在該溫度下攪拌5小時。對反應產(chǎn)物的GC分析結果表明其為3，4，6-三氟鄰苯二甲酸和3，4，6-三氟-N-苯基苯鄰二甲酰亞胺的混合物。
實施例7A)N，N′-二亞甲基二(四氟苯鄰二甲酰亞胺)的制備將50克N，N′-二亞甲基二(四氯苯鄰二甲酰亞胺)(通過使亞乙基二胺與鄰苯二甲酸酐的反應制備)和48.5克無水氟化鉀在450mL干燥的四氫噻吩砜中形成的混合物加熱到200℃，并在此溫度攪拌4小時。然后將反應混合物冷卻，經(jīng)過濾除去鹽，濾液傾入到1.5L水中。將產(chǎn)物過濾并升華(225℃，0.025mmHg)得到17.65克N，N′-二亞甲基二(四氟苯鄰二甲酰亞胺)黃色固體。將該物質在二氯甲烷中成漿化、過濾并干燥，得到15.5克純產(chǎn)物。
B)加氫脫氟將1.0克N，N′-二亞甲基二(四氟苯鄰二甲酰亞胺)和1.12克鋅粉在5ml 10%的氫氧化鈉水溶液中形成的混合物加熱到65℃，并在該溫度保持9小時，然后將其冷卻到室溫并過濾除去鋅鹽。對濾液的GCMS分析結果表明其與N，N′-二亞甲基二(3，4，6-三氟苯鄰二甲酰亞胺)的結構一致。向濾液中直接加入12.8克濃硫酸而使其酸化并在150℃加熱3小時。對最終產(chǎn)物進行GC和19F NMR分析的結果表明，其含有55%3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。
下面的實施例8C-11C被用來將現(xiàn)有技術中的方法與本發(fā)明的方法進行比較。
實施例8C
在反應器中加入1.0克四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、1.0克鋅粉和10mL乙酸并在室溫下攪拌。10小時后對反應后的混合物進行分析，結果表明產(chǎn)物為N-甲基-3-羥基-3，4，5，6-四氟-i-isoindolinone。
實施例9C將1.0克四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、0.1克硼氫化鈉和100ml異丙醇混合并在室溫下攪拌8小時。對產(chǎn)物的分析結果表明其與實施例8C的產(chǎn)物相同。
實施例10C將0.5克四氟鄰苯二甲酸、0.36克鋅粉和5mL 20%的氫氧化物水溶液混合并在100℃加熱24小時，此時對反應后的混合物進行分析，結果表明主要產(chǎn)物為3-羥基-2，4，5-三氟苯甲酸。
實施例11C將5.0克四氟鄰苯二甲腈、6.54克鋅粉和25mL 10%的氫氧化鈉水溶液混合并在72℃加熱3小時。對反應混合物的進行分析，沒有檢測到其含有脫氟物質。
權利要求
1.制備化學式為
的3，4，6-三氟鄰苯二甲酸的方法，包括(A)將化學式為
的四氟苯鄰二甲酰亞胺，(式中X為1或2；當X為1時，R為一價有機基團；當X為2時，R為二價有機基團)在堿金屬氫氧化物水溶液的存在下，用鋅進行處理形成選擇性脫氟的反應產(chǎn)物，以及(B)使反應產(chǎn)物進行水解。
2.如權利要求1的方法，其中X為1。
3.如權利要求2的方法，其中R為烷基。
4.如權利要求3的方法，其中R為甲基，所述的堿金屬氫氧化物的水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
5.如權利要求2的方法，其中R為芳基。
6.如權利要求5的方法，其中R為苯基，所述的堿金屬氫氧化物的水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
7.如權利要求1的方法，其中X為2。
8.如權利要求7的方法，其中R為亞甲基，所述的堿金屬氫氧化物的水溶液為1-50%的氫氧化鈉的水溶液。
9.使化學式為Ⅰ的四氟苯鄰二甲酰亞胺化合物選擇性加氫脫氟的方法
式中X為1或2;當X為1時，R為一價有機基團;當X為2時，R為二價有機基團;包括使式(Ⅰ)化合物與鋅在堿金屬氫氧化物水溶液介質中進行反應。
10.如權利要求9的方法，其中X為1。
11.如權利要求10的方法，其中R為烷基。
12.如權利要求11的方法，其中R為甲基，所述的堿金屬氫氧化物水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
13.如權利要求12的方法，其中所述的氫氧化鈉水溶液介質為5-20%的氫氧化鈉水溶液。
14.如權利要求10的方法，其中該方法是在一可與水混溶的助溶劑存在下進行的。
15.如權利要求14的方法，其中所述的助溶劑為四氫呋喃。
16.如權利要求10的方法，其中所述的R為芳基。
17.如權利要求10的方法，其中R為苯基，所述的堿金屬氫氧化物的水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
18.如權利要求17的方法，其中所述的氫氧化鈉水溶液介質為5-20%的氫氧化鈉水溶液。
19.如權利要求9的方法，其中X為2。
20.如權利要求19的方法，其中R為亞甲基。
21.如權利要求介質的方法，其中，所述的堿金屬氫氧化物水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
22.制備化學式為
的3，4，6-三氟鄰苯二甲酸的方法，包括(A)將化學式為
式中R為1-8碳烷基或6-14碳芳基，的四氟苯鄰二甲酰亞胺，在5-20%氫氧化鈉水溶液存在下，在20～80℃用鋅進行處理，形成選擇性脫氟反應產(chǎn)物，并且(B)將反應產(chǎn)物用礦物酸處理使其水解。
全文摘要
將化學式為(I)的四氟苯鄰二甲酰亞胺進行選擇性加氫脫氟的方法式中X為1并且R為一價有機基團；或X為2并且R為二價有機基團；包括使式(I)的四氟苯鄰二甲酰亞胺與鋅在堿金屬氫氧化物水溶液介質中進行反應。產(chǎn)物經(jīng)水解可得到，3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。
文檔編號C07C51/06GK1077191SQ9310264
公開日1993年10月13日 申請日期1993年3月17日 優(yōu)先權日1992年4月3日
發(fā)明者勞倫斯·B·費特爾, 威廉姆·S·德爾文, 杰弗里·S·斯塔爾茨 申請人:西方化學公司