專利名稱：含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物和制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物和制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post traumatic stress disorder, PTSD)是指?jìng)€(gè)體經(jīng)歷異乎尋常災(zāi)難性事件之后出現(xiàn)的一組癥狀群，表現(xiàn)為對(duì)周?chē)h(huán)境茫然、恐懼性焦慮、抑郁、絕望等精神癥狀。鑒于未來(lái)自然災(zāi)害和人為災(zāi)害的特點(diǎn)，人們所承受:的應(yīng)激強(qiáng)度將大幅度提聞。應(yīng)激障礙如抑郁、焦慮是造成患者失眠、持續(xù)疲勞、乏力、食欲不振等病理性損害的重要因素之一。嚴(yán)重的則可能有胃潰瘍、心肌梗塞等癥，并可導(dǎo)致內(nèi)分泌、免疫功能和行為方面的負(fù)面變化，近年越來(lái)越受到人們的關(guān)注。由于PTSD發(fā)病因素多樣，機(jī)制不詳，防護(hù)措施主要集中于心理干預(yù)和支持，缺乏針對(duì)性藥物 預(yù)防和治療方案。苯二氮卓類(lèi)目前仍然是臨床上常用治療焦慮的藥物，但是其具有宿醉現(xiàn)象，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性和成癮性，停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象和戒斷癥狀。5-羥色胺再攝取抑制藥對(duì)抑郁和焦慮患者療效確切，但起效慢，通常需要2-4周的時(shí)間。因此，需要尋找一類(lèi)快速有效，又無(wú)明顯毒副作用的藥物以滿足治療的需要。2009年《Science》一項(xiàng)研究證實(shí)轉(zhuǎn)位分子蛋白18可作為抗焦慮新藥的靶點(diǎn)，其配體XBD173通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)留體的合成，快速緩解焦慮、抑郁和驚恐發(fā)作，且無(wú)明顯的鎮(zhèn)靜作用和戒斷癥狀，因此適合快速有效地控制焦慮和抑郁等應(yīng)激障礙。目前，瑞士 Novartis (諾華)公司已完成二期臨床研究。然而XBD173通過(guò)血腦屏障的能力有限，易引起外周不良反應(yīng)。綜述所述，需要尋找和篩選療效確切、毒副作用低的新型PTSD預(yù)防和治療藥物。它必須具有以下特征(I)脂溶性高，能夠透過(guò)血腦屏障；(2)是轉(zhuǎn)位分子蛋白18特異性的高親和力的配體；(3)化學(xué)穩(wěn)定性好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一，提供含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物，該類(lèi)化合物相較于XBD173，其脂溶性強(qiáng)、更容易通過(guò)血腦屏障，經(jīng)體內(nèi)和體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其口服吸收好，與舍曲林相比具有起效快、作用強(qiáng)的特點(diǎn)。本發(fā)明目的之二，提供含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物的制備方法，該方法具有反應(yīng)步驟較少、操作簡(jiǎn)便、收率高、產(chǎn)物分離純化容易等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明目的之三，該類(lèi)化合物在治療精神應(yīng)激障礙疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明提供一種全新的含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)
2.如權(quán)利要求I所述的含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物，其特征在于も、R2>R3為氫，η為I。
3.權(quán)利要求I所述的含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物的制備方法，其特征是合成步驟如下 (1)中間產(chǎn)物3，4-ニ氫-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯的合成 鹽酸苯甲脒與2-こ氧基甲烯基丙ニ酸ニこ酯成嘧啶環(huán)得到3，4_ ニ氫-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯； (2)中間產(chǎn)物4-氯-2-苯基嘧啶-5羧酸こ酯的合成 3，4- ニ氫-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯氯化得到4-氯-2-苯基嘧啶_5羧酸こ酷； (3)中間產(chǎn)物N-(5-こ氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基こ酸的合成 4-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯和氨基こ酸縮合得到N-(5-こ氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基こ酸； (4)中間產(chǎn)物4-(N-苯甲基-N-こ基氨基甲?；装被?-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯的合成 N-(5-こ氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基こ酸在六氟磷酸苯并三唑-I-氧基三(ニ甲氨基)磷(BOP)催化下與N-こ基芐胺反應(yīng)得到4-(Ν-苯甲基-N-こ基氨基甲?；装被?-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯； (5)中間產(chǎn)物4-(N-苯甲基-N-こ基氨基甲?；装被?-2-苯基嘧啶-5-羧酸的合成 4- (N-苯甲基-N-こ基氨基甲?；装被?-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯在堿性條件下水解得到4-(N-苯甲基-N-こ基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸； (6)中間產(chǎn)物7，8-ニ氫-8-氧代-2-苯基-N-こ基-N-苯甲基-9Η-嘌呤-9-こ酰胺的合成 4- (N-苯甲基-N-こ基氨基甲?；装被?-2-苯基嘧啶-5-羧酸經(jīng)Curtius重排得到7,8- ニ氫-8-氧代-2-苯基-N-こ基-N-苯甲基-9Η-嘌呤-9-こ酰胺； (7)含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物的合成 7,8- ニ氫-8-氧代-2-苯基-N-こ基-N-苯甲基-9Η-嘌呤-9-こ酰胺在芐基三こ基氯化銨的催化下和取代苯烷基氯反應(yīng)生成含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(I)在こ醇和こ醇鈉的條件下進(jìn)行。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(2)在三氯氧磷條件下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是步驟(3)在こ醇和三こ胺條件下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(4)在BOP條件下進(jìn)行，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析，流動(dòng)相為氯仿。
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(5)在堿性條件下發(fā)生酯的水解反應(yīng)得到4-(N-苯甲基-N-こ基氨基甲?；装被?-2-苯基嘧啶-5-羧酸。
9.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(5)產(chǎn)物在DPPA催化和加熱條件下直接進(jìn)行步驟(6)，反應(yīng)生成7，8- ニ氫-8-氧代-2-苯基-N-こ基-N-苯甲基-9H-嘌呤-9-こ酰胺。
10.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征是步驟(7)所述的取代苯烷基氯具有如下結(jié)構(gòu)
11.權(quán)利要求I所述含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物在治療精神應(yīng)激障礙疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)含取代苯烷基的嘌呤類(lèi)化合物和制備方法及應(yīng)用。該系列化合物是轉(zhuǎn)位分子蛋白18特異性的高親和力配體，通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)甾體的合成，快速緩解焦慮、抑郁和驚恐發(fā)作，且無(wú)明顯的鎮(zhèn)靜作用和戒斷癥狀；此類(lèi)化合物相較于瑞士Novartis(諾華)公司的XBD-173，脂溶性強(qiáng)、更容易通過(guò)血腦屏障，化學(xué)穩(wěn)定性好，可以用于治療精神應(yīng)激障礙以及神經(jīng)保護(hù)。
文檔編號(hào)C07D239/42GK102675315SQ201210047188
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月28日
發(fā)明者劉水冰, 招明高, 石天堯 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)