本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿莫曲坦中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備方法。
背景技術(shù)：
阿莫曲坦(Almotriptan)，化學(xué)名為3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，系西班牙艾美羅公司研發(fā)的5-HT1B/1D受體激動劑，用于治療有或無先兆的偏頭痛。
偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但已經(jīng)證實，頭痛時顱內(nèi)大血管出現(xiàn)擴(kuò)張，偏頭痛可能主要與激動5-HT1B/1D受體有關(guān)。麥角胺類和5-HT之類的化合物通過激動5-HT1受體產(chǎn)生血管收縮作用，但是這些化合物選擇性差，因此具有較大的副作用。2000年9月，蘋果酸阿莫曲坦首次在西班牙上市，2001年5月被FDA批準(zhǔn)在美國上市，2009年美國FDA批準(zhǔn)阿莫曲坦用于青少年(12～17歲)偏頭痛的急性治療。
US5565447首先公開了一系列新的吲哚衍生物和一種制備方法，使用氧化銅催化劑并用喹啉作為溶劑，通過中間體A的脫羧來制備終產(chǎn)物。該方法要求非常高的溫度(190℃)，在工業(yè)大生產(chǎn)上會帶來高能耗和設(shè)備要求等問題。而且由于化學(xué)性質(zhì)相似，很難將阿莫曲坦從溶劑喹啉中分離出來。需要一個多步驟的操作來分離該產(chǎn)物，如獲得最終化合物的所需質(zhì)量，需要進(jìn)一步的色譜純化。
WO2006129190中公開了以Heck連接法合成阿莫曲坦，對氨基苯甲磺酰吡咯烷在2位鹵化后，與1-三乙基硅氧基-4-三乙基硅烷基-3-丁炔通過鈀催化劑偶聯(lián)，以獲得5-(1-吡咯烷基-磺?；谆?-1H-吲哚-3-乙醇，再經(jīng)過二甲氨取代制得終產(chǎn)品。此法需要用到正丁基鋰等昂貴試劑、超低溫反應(yīng)條件，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
Tetrahedron，2001，第57卷，第1041-1048頁中報道用溴處理對氨基苯甲磺酰吡咯烷，然后用三氟乙酸處理，以便在2-位引入含溴部分和苯胺氮保護(hù)，然后使用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯進(jìn)行烯丙基化。利用Pd(OAc)2實現(xiàn)Heck環(huán)化。所獲得的吲哚-3-醋酸酯被水解為相應(yīng)的酸，然后相應(yīng)的酸被轉(zhuǎn)化為酰氯，并通過在堿性介質(zhì)與二甲胺反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為二甲基酰胺，最后，進(jìn)行酰胺羰基的還原產(chǎn)生所需的化合物，此路線總收率低，反應(yīng)條件苛刻，所用試劑價格昂貴，同樣不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
ES2084560、WO2008151584和WO2009016414中公開了以Fisher吲哚法合成阿莫曲坦，以對氨基苯甲磺酰吡咯烷為起始原料，經(jīng)重氮化、還原，與4-氯丁醛的不同保護(hù)形式反應(yīng)成腙，再經(jīng)環(huán)合，甲基化得到終產(chǎn)品，該方法是目前合成阿莫曲坦最常用、最經(jīng)典的制備方法。但該方法也有其明顯的缺陷，即在制備關(guān)鍵中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼時，由4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯胺跟亞硝酸鈉經(jīng)重氮化反應(yīng)生成的重氮鹽，通常采用還原劑SnCl2.2H2O還原方可得到目標(biāo)化合物。而采用還原劑SnCl2.2H2O還原反應(yīng)完畢后，體系會形成大量白色牛奶狀錫鹽乳濁物?，F(xiàn)有技術(shù)均采用過濾或離心的方法除去，但在實際操作過程中發(fā)現(xiàn)，該白色牛奶狀乳濁物很難被過濾或離心除去，即使花費長時間勉強(qiáng)過濾后，濾液在采用有機(jī)溶劑萃取所得中間體時，也極易發(fā)生乳化現(xiàn)象，導(dǎo)致分層困難，往往因為分層困難而無法獲得目標(biāo)中間體產(chǎn)物。同時，由于還原反應(yīng)所形成的大量白色牛奶狀乳濁物很難被過濾或離心除去，因此，制備所得到的中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼中基本都會有約10％～15％的錫鹽殘留，這給后續(xù)制備蘋果酸阿莫曲坦的反應(yīng)帶來很不利的影響。而采用Na2SO3等其他還原劑時，又會產(chǎn)生較多的雜質(zhì)，導(dǎo)致最終收率較低。
針對現(xiàn)有技術(shù)存在問題，本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究，意外發(fā)現(xiàn)，SnCl2.2H2O還原反應(yīng)完畢后，通過加入特定量的水，體系不會出現(xiàn)如上述所說的白色牛奶狀乳濁物，也就無需過濾或離心等操作，使用有機(jī)溶劑萃取所得中間體時，分層也變得極為容易，不會出現(xiàn)上述所說的乳化現(xiàn)象；非常意外的是，該反應(yīng)的收率驚喜的由現(xiàn)有技術(shù)的50％～55％大大提高至90％～95％。同時，采用本發(fā)明的方法所制備得到的中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼，經(jīng)檢測沒有錫鹽的殘留。
最初，本發(fā)明人也嘗試過采用通常的方法來處理上述所說的牛奶狀乳濁物和有機(jī)溶劑萃取時出現(xiàn)的乳化現(xiàn)象，如加熱、超聲、加表面活性劑或破乳劑，效果均不明顯。有一次，本發(fā)明人將再次出現(xiàn)乳濁物的反應(yīng)液倒入裝有大量水的燒杯中，原擬將其作為廢液處理，卻意外發(fā)現(xiàn)乳濁物消失了，水相和有機(jī)相出現(xiàn)了明顯的分層，經(jīng)后處理后所得產(chǎn)品的收率達(dá)93.5％，且經(jīng)檢測不含錫鹽。發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入體系的水量少于50倍時，仍然會出現(xiàn)乳濁物錫鹽以及分層乳化現(xiàn)象，而當(dāng)加入體系的水量超過80倍后，產(chǎn)品收率會出現(xiàn)明顯下降。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的提供了一種制備阿莫曲坦中間體即4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的方法。該方法即通過控制后處理時加入的水量，使反應(yīng)體系中不會出現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中所述的白色牛奶狀乳濁物，也就無需過濾或離心等操作，同時，使用有機(jī)溶劑萃取所得中間體時，分層也變得極為容易，不會出現(xiàn)上述所說的乳化現(xiàn)象。因此，反應(yīng)收率也就隨之由現(xiàn)有技術(shù)的50％～55％大大提高至90％～95％，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)；采用本發(fā)明的方法所制備得到的中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼，經(jīng)檢測沒有錫鹽的殘留。
本發(fā)明的一種阿莫曲坦中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備方法，包括以下步驟：
1)將4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重氮化、然后還原反應(yīng)；
2)反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入水，其用量為4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60～70倍；
3)然后堿化反應(yīng)液，最后用有機(jī)溶劑萃取，減壓濃縮即得目標(biāo)化合物。
上述本發(fā)明的方法，步驟1)所述的重氮化是在濃鹽酸或者濃硫酸存下，加入亞硝酸鈉水溶液完成的，所述還原反應(yīng)是將重氮化后的反應(yīng)液滴加到含有氯化亞錫的濃鹽酸或濃硫酸中進(jìn)行的；步驟2)水的用量為4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60～70倍；步驟3)所述的堿化試劑為常規(guī)堿化試劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等；步驟3)所述的有機(jī)溶劑為常規(guī)水不互溶有機(jī)溶劑，如二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚等。
在一具體實施方案中，本發(fā)明的一種阿莫曲坦中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備方法，包括但不限于以下步驟：
1)將4-氨基苯甲磺酰吡咯烷在濃鹽酸和亞硝酸鈉存在下重氮化，得到重氮化溶液；
2)將氯化錫與濃鹽酸混合后，降溫至物料溫度為-15℃～-20℃，然后滴加步驟1)所得的重氮化溶液，進(jìn)行還原反應(yīng)；
3)應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入水，其用量為4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60～70倍；
4)用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH＝10～14；
5)再用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，收集有機(jī)相；
6)有機(jī)相減壓濃縮即得。
本發(fā)明的效果
通過加入特定量的水，使反應(yīng)體系中不會出現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中所述的白色牛奶狀乳濁物，也就無需過濾或離心等操作，同時，使用有機(jī)溶劑萃取所得中間體時，分層也變得極為容易，不會出現(xiàn)上述所說的乳化現(xiàn)象。因此，反應(yīng)收率也就隨之由現(xiàn)有技術(shù)的50％～55％大大提高至90％～95％，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)；采用本發(fā)明的方法所制備得到的中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼，經(jīng)檢測沒有錫鹽的殘留。
具體實施方式
以下實施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明的實質(zhì)，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加60倍的水)
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫攪拌反應(yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加上述所得的重氮化溶液滴加，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水300kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥除水，過濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體5.05kg，收率為95.0％。
實施例2 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加65倍的水)
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫攪拌反應(yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加上述所得的重氮化溶液滴加，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水325kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥除水，過濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體4.95kg，收率為93.0％。
實施例3 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加70倍的水)
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫攪拌反應(yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加上述所得的重氮化溶液，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水350kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥除水，過濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體4.80kg，收率為90.2％。
實施例4后處理不加干燥劑處理
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫攪拌反應(yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加上述所得的重氮化溶液，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水325kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體4.86kg，收率為91.5％。
對比實施例1 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)方法)
向2L三口玻璃反應(yīng)瓶中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷50.0g、濃鹽酸510g、水430g，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加事先配制好的亞硝酸鈉15.3g/水260g的溶液，滴加完畢后，保溫攪拌反應(yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸200g、氯化亞錫236g，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加上述所得的重氮化溶液滴加，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，過濾除去體系中的錫鹽乳濁物，共花費約3.5h才最終過濾完畢，但濾液仍顯微乳濁狀態(tài)，然后用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，用二氯甲烷1300g進(jìn)行第1次萃取，出現(xiàn)乳化，分層困難，共花費約1.5h才分出700g的有機(jī)相；再用二氯甲烷1300g進(jìn)行第2次萃取，又出現(xiàn)乳化，分層困難，共花費約2.0h才分出500g的有機(jī)相；最后再用二氯甲烷1300g進(jìn)行第3次萃取，還是又出現(xiàn)乳化，分層困難，共花費約3.0h才分出500g的有機(jī)相。合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥除水，過濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體25.8g，收率為48.5％，經(jīng)檢測，產(chǎn)品中含有12.3％的錫鹽。
對比實施例2 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加45倍的水)
向2L三口玻璃反應(yīng)瓶中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷50.0g、濃鹽酸510g、水430g，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加事先配制好的亞硝酸鈉15.3g/水260g的溶液，滴加完畢后，保溫攪拌反應(yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸200g、氯化亞錫236g，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加上述所得的重氮化溶液滴加，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向體系中加入45倍的水，然后用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，體系仍然有錫鹽乳濁物(不過較實施例1少約50％)，過濾，共花費約1.5h過濾完畢，用二氯甲烷1300g進(jìn)行第1次萃取，出現(xiàn)微乳化，分層共花費約1.0h，分出1000g的有機(jī)相；再用二氯甲烷1300g進(jìn)行第2次萃取，乳化明顯，分層困難，共花費約1.5h才分出800g的有機(jī)相；最后再用二氯甲烷1300g進(jìn)行第3次萃取，出現(xiàn)乳化，分層困難，共花費約2.0h才分出700g的有機(jī)相。合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥除水，過濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體38.5g，收率為72.5％，經(jīng)檢測，產(chǎn)品中含有7.5％的錫鹽。
對比實施例3 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加80倍的水)
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫攪拌反應(yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開始滴加上述所得的重氮化溶液，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水400kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥除水，過濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體4.32kg，收率為81.3％。