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制備苯甲酰基氨基雜環(huán)化合物的方法

文檔序號(hào):3504217閱讀:131來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:制備苯甲?;被s環(huán)化合物的方法
制備苯甲?;被s環(huán)化合物的方法本發(fā)明涉及制備可用于治療應(yīng)用的苯甲酰基氨基雜環(huán)化合物的方法和在所述方法中使用的中間體以及它們的制備。國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩003/015774描述了可用于治療或預(yù)防由葡萄糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況的化合物,所述化合物導(dǎo)致胰島素分泌的葡萄糖閾值下降。此外,預(yù)期所述化合物通過(guò)增加肝葡萄糖攝取來(lái)降低血糖。這樣的化合物可用于2型糖尿病或肥胖癥的治療。專利申請(qǐng)W02007/007041中描述并要求保護(hù)那些化合物的子組。在這些申請(qǐng)中描述了不同的路線以制備不同的化合物。這些包括例如其中使酸衍生物且尤其是?;扰悸?lián)至酰胺以形成酰胺鍵作為方法的最后步驟的路線。然而,描述于這些申請(qǐng)中的某些化合物包含氮雜環(huán)丁烷基團(tuán)。這類基團(tuán)是酸和堿不穩(wěn)定的,從而,難于以這種方式、以良好產(chǎn)率制備。該問(wèn)題在使用相對(duì)非活性的胺,諸如氨基吡嗪時(shí)惡化。這意味著需要“強(qiáng)制(forcing)”的反應(yīng)條件。在氮雜環(huán)丁烷本身鍵合至相對(duì)不穩(wěn)定的基團(tuán),諸如吡嗪環(huán)的情況下,這可能變得甚至更加成問(wèn)題。此外,為了確保在方法的最后步驟中引入酸不穩(wěn)定的氮雜環(huán)丁烷基團(tuán),已使用包括保護(hù)基,諸如芐基的路線(參見(jiàn)例如PCT/GB2006/002471的實(shí)施例34b)。除去這樣的保護(hù)基以引入含有氮雜環(huán)丁烷的部分通常需要?dú)浠襟E,所述步驟如果在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行的話是昂貴且耗時(shí)的。根據(jù)本發(fā)明,提供了一種制備式(I)化合物或其鹽的方法,
權(quán)利要求
1. 一種制備式(I)化合物或其鹽的方法,
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其在偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行,所述偶聯(lián)劑形成活性中間體, 但不形成強(qiáng)酸和/或強(qiáng)親核的陰離子,或其中強(qiáng)酸作為副產(chǎn)物形成,但被過(guò)量的堿中和。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其中所述偶聯(lián)劑選自1-丙基磷酸環(huán)酐(T3P)、 1-氯-1- ( 二甲基氨基)-2-甲基丙-1-烯((ihosez試劑)、對(duì)甲苯磺酰氯、2,4,6-三異丙基苯磺酰氯或亞硫酰氯,其中在酰氯的情況下,存在過(guò)量堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中使式(II)化合物的活化的衍生物偶聯(lián)至式(III) 化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中所述活化的衍生物通過(guò)使式(II)化合物的鹽與草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)而獲得。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中式(I)化合物是式(IB)、(IC)或(ID) 化合物
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中R1是子式X的基團(tuán)
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中m是1且R6選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中式(II)化合物通過(guò)式(XIII)化合物
10. 一種由式(XIa)化合物
11.式(II)、(XIII)或(XIV)的中間體,其分別如權(quán)利要求1和9中所定義。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備式(I)的藥學(xué)活性化合物或其鹽的方法,其中R1、n、m、R3、R6、X1、X2、X3和X4如說(shuō)明書中所定義。本發(fā)明還描述并要求保護(hù)新的中間體。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102395574SQ201080017109
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者B·佩特爾, J·克拉布, M·巴特斯, P·霍普斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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