專利名稱：含有胺和/或酰氨基的可吸收的聚氧雜酯的混合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是1995年11月6日提出的08/554011號申請的部分連續(xù)，后者是1995年3月6日提出的08/399308號申請的部分連續(xù)，現(xiàn)為美國專利US.5464929(上述等均已列入本文參考文獻(xiàn))，本發(fā)明涉及含有胺和/或酰氨基的聚氧雜酯及其與其它聚合物的混合物，更詳細(xì)地說，本發(fā)明還涉及由含有胺和/或酰氨基的聚氧雜酯及其與其它聚合物的混合物制成的外科用產(chǎn)品。
由于Carothers早期在1920和1930年的工作，芳族聚酯尤其是聚(乙烯對苯二酸酯)已成為最主要的工業(yè)用聚酯。這些聚合物的效用與聚合物鏈中對-亞苯基的增強(qiáng)作用密切相關(guān)。在聚合物鏈的主鏈中對-亞苯基的存在導(dǎo)致高熔點(diǎn)和良好的機(jī)械性能，尤其對纖維、薄膜和某些模制品而言。事實(shí)上，聚(乙烯對苯二酸酯)已成為許多常用消費(fèi)品選用的聚合物，例如1和2升軟飲料包裝物。
一些有關(guān)的聚酯樹脂在US 4440922、US 4552948和US 4963641中已作敘述，它們通過用含有亞苯基的其它有關(guān)的二羧酸取代對苯二酸設(shè)法改進(jìn)聚(乙烯對苯二酸酯)的性能。這些聚合物通常被用來降低芳族聚酯的透氣性。
用于特殊用途如輻射穩(wěn)定生物可吸收物質(zhì)的其它芳族聚酯也已研制。US4510295，US 4546152和US 4689424敘述了能用于制成縫線等的可輻照滅菌的芳族聚酯。類似聚(乙烯對苯二酸酯)的這些聚合物在該聚合物的主鏈中有亞苯基。
然而，據(jù)報道在脂族聚酯方面的研究很少。在Carothers開始聚酯研究工作以后，通常忽略了脂族聚酯，因為認(rèn)為這些物質(zhì)熔點(diǎn)低，溶解度高。已廣泛研究的脂族聚酯僅為聚內(nèi)酯，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(對-二氧雜環(huán)己酮)和聚己內(nèi)酯。這些脂族聚內(nèi)酯主要被用于生物可吸收的外科用縫線和外科用器械例如夾鉗。雖然已證實(shí)聚內(nèi)酯在許多應(yīng)用中是有用的，但它們不能滿足醫(yī)學(xué)界的所有需要。例如，聚內(nèi)酯的膜不容易透過水蒸汽，因此，理論上不適合用作需要透水蒸汽的繃帶。
不過近來已重新開始關(guān)注非內(nèi)酯脂族聚酯。US 5349028敘述在二醇與二羧酸反應(yīng)基礎(chǔ)上生成預(yù)聚物鏈，然后該鏈連接在一起可形成很簡單的脂族聚酯。這些聚酯已被發(fā)展用在纖維和模制品中，因為這些聚酯在它們被埋在如土壤裝填物中以后是可生物分解的。然而，沒有公開這些物質(zhì)適合用在外科器械中。
因此本發(fā)明目的是提供一種新的脂族聚酯及其混合物，它們能用在外科器件中，例如縫線、模制器械、藥物傳送基質(zhì)、涂料、潤滑劑等。
我們已發(fā)現(xiàn)一種新的合成聚合物及其混合物，它們能用于生產(chǎn)外科器件如縫線、帶有針的縫線、模制器械、藥物傳送基質(zhì)、涂料、潤滑劑等。本發(fā)明還設(shè)想了一種生產(chǎn)聚合物及其混合物的方法。本發(fā)明的脂族聚氧雜酯是一種聚酯，它含有通式I的第一個二價重復(fù)單元。I和選自通式XIV基團(tuán)的第二重復(fù)單元[-O-R12-]U′XIV以及任選的具有選自通式II、III、XI及其混合物的基團(tuán)的第三重復(fù)單元[-O-R4-]A′II[-O-R5-C(O)-]B′ III([-O-R13-C(O)]p-O-)LG XI其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是含有2-12碳原子的亞烷基單元，或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含有2-8個碳原子的亞烷基單元和含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或內(nèi)酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；A和U分別是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)，最好分別在1-約1000范圍內(nèi)；R12是含有2-8碳原子的亞烷基單元；R5和R13分別選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K(CO)-CH2-；R6和R7分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6范圍內(nèi)的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式III的數(shù)均分子量小于約200,000；P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式XI的分子量小于約1,000,000；G表示從先前含1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L氫原子的余數(shù)；L是約1-200的整數(shù)。
本發(fā)明的脂族聚氧雜酯是脂族聚氧羧酸和至少一種下列化合物二醇(或聚二醇)、內(nèi)酯(或內(nèi)酯低聚物)、偶合劑或其混合物的反應(yīng)產(chǎn)物。
用于本發(fā)明的合適脂族2-氧羧酸一般具有如下通式VHO-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-OHV其中R1和R2分別選自氫或含有1-8碳原子的烷基基團(tuán)，R3是含有2-12碳原子的亞烷基，或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E- IV其中C是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，最好約為0-12，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)。這些脂族α-氧羧酸可通過含內(nèi)胺或內(nèi)酰胺的二醇或聚二酯與α-鹵羧酸，如溴乙酸或氯乙酸在合適條件下反應(yīng)而生成。
適用于本發(fā)明的含胺和酰胺的二醇或聚二醇是具有下列通式XIV的至多含8碳原子的二醇或二醇重復(fù)單元H[-(O-R12O)U]OH XIV其中R12是含有2-8亞甲基單元的亞烷基單元，并含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或內(nèi)酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；U是1約2000范圍內(nèi)的整數(shù)，最好為1-1000。合適的含胺和酰胺的二醇例子包括二乙醇胺和2-羥基-N-(2-羥乙基)乙酰胺。用于本發(fā)明的聚氧雜酯另外可含有的二醇或聚二醇是具有下列通式VI含至多8碳原子的二醇或二醇重復(fù)單元H[-(O-R4-)A]OHVI其中R4是含2-8亞甲基單元的亞烷基單元；A是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)，最好為1-約1000。合適的二醇例子包括選自1，2-乙二醇(1，2-亞乙基二醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，3-環(huán)戊二醇、1，6-己二醇、1，4-環(huán)己二醇、1，8-辛二醇及其混合物的二醇。優(yōu)選的聚二醇例子包括選自聚乙二醇(H[-O-CH2-CH2-]AOH)和聚丙二醇(H[-O-CH2-CH(CH3)-]AOH)的聚二醇。
通過脂族二氧羧酸與上述二醇反應(yīng)而生成的聚合物將提供通常具有如下通式VII的聚合物[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R12)U-]NVII其中，R1、R2、R3、R12和U如上所述；N是約1-10000范圍內(nèi)的整數(shù)，優(yōu)選是在約10-1000范圍內(nèi)；最優(yōu)選在約50-200范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明的合適內(nèi)酯單體一般具有如下通式VIII
VIII這些內(nèi)酯單體(或等效酸，若有的話)可聚合以提供如下通式的聚合物H[-O-R5-C(O)-]BOH IX(H[-O-R13-C(O)]P-O-)LGX其中R5和R13分別選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7分別是氫或含1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式IX的數(shù)均分子量小于約200000，優(yōu)選小于約100000，更優(yōu)選小于約40000，最優(yōu)選小于約20000。P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式X的數(shù)均分子量小于約1000000，優(yōu)選小于200000，更優(yōu)選小于40000，最優(yōu)選小于20000；G表示從先前含1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L氫原子的余數(shù)；L是1-約200的整數(shù)。最好G是二羥醇減去二個羥基的余數(shù)。合適的由內(nèi)酯衍生的重復(fù)單元可由下列單體產(chǎn)生，它包括(但不限于)選自乙交酯、d-丙交酯、1-丙交酯、中-丙交酯、∈-己內(nèi)醌酯、對-二氧雜環(huán)己酮，三亞甲基碳酸醌、1，4-二氧雜環(huán)庚(dioxepan)-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚(dioxepan)-2-酮及其混合物的內(nèi)酯單體。
通過上述含胺和酰胺的二醇(或聚二醇)XIV和脂族聚氧羧酸V反應(yīng)生成的聚合物也能在縮聚作用中與上述內(nèi)酯聚合物IX和X共聚以生成一般為如下通式的聚合物[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R12]U-O)s(C(O)-R5-O)B]WXII或[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R12]U-O)s([-O-R13-C(O)]p-O-)LG]w XIII其中s是約1-10000范圍內(nèi)的整數(shù)，優(yōu)選為1-1000，W是約1-1000范圍內(nèi)的整數(shù)。這些聚合物可制成無規(guī)共聚物或嵌段共聚物形式。在上述的二醇、脂族聚氧羧酸和內(nèi)酯單體中可加入偶合劑，該偶合劑選自三功能或四功能的多羥基化合物、氧羧酸、和多堿羧酸(或其酸酐)。加入偶合劑會使長鏈分支，這使聚酯預(yù)聚物在熔融狀態(tài)具有所要的性能。合適的多功能偶合劑的例子包括三羥甲基丙烷、甘油、季戊四醇、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、1，3，5-苯三酸、丙三羧酸、環(huán)戊烷四甲酸酐及其混合物。
發(fā)生膠凝作用以前待加入的偶合劑量是所用偶合劑類型和聚氧雜酯聚合條件或加入的預(yù)聚物分子量的函數(shù)。加入的三功能或四功能偶合劑以存在的或預(yù)期來自合成的脂族聚氧雜酯聚合物的摩爾計一般在約0.1-10摩爾％范圍內(nèi)。
脂族聚氧雜酯的制備最好是在高溫下，在有有機(jī)金屬催化劑情況下，在熔化物縮聚條件下進(jìn)行聚合。該有機(jī)金屬催化劑最好是錫基催化劑，例如辛酸亞錫。該催化劑最好以混合物存在，二醇、脂族聚氧羧酸和任選的內(nèi)酯單體與催化劑的摩爾比在約5000-80000/1范圍內(nèi)。反應(yīng)最好在減壓條件下，在溫度不低于約120℃的情況下進(jìn)行。較高的聚合溫度會使共聚物的分子量進(jìn)一步增加，這對許多應(yīng)用來說是理想的。精確的選擇的反應(yīng)條件將取決于很多因素，包括所要聚合物的性能、反應(yīng)混合物的粘度、該聚合物的玻璃轉(zhuǎn)變溫度和軟化溫度。通過確定這些和其它因素，能容易地確定優(yōu)選的反應(yīng)條件即溫度、時間和壓力。
通常，將反應(yīng)混合物保持在約220℃。在該溫度下能進(jìn)行聚合反應(yīng)，直到共聚物達(dá)到所要分子量和百分轉(zhuǎn)化率，一般約為15分鐘至24小時。增加反應(yīng)溫度一般會減少得到特定分子量所需的反應(yīng)時間，但是也能增加副反應(yīng)程度。我們已發(fā)現(xiàn)在約220℃反應(yīng)通常是合適的。
在另一個實(shí)施方案中，脂族聚氧雜酯的共聚物可通過在熔化物縮聚條件下生成聚合的脂族聚氧雜酯預(yù)聚物，然后加入至少一種內(nèi)酯單體或內(nèi)酯預(yù)聚物而制備。然后使該混合物承受所要求的溫度和時間條件以便在縮聚聚合中該預(yù)聚物與內(nèi)酯單體共聚。
該預(yù)聚物及其組合物的分子量可改變，這取決于由該預(yù)聚物所制得共聚物的所要性能。然而，最好脂族聚氧雜酯預(yù)聚物(由它可制備共聚物)所具有的分子量能使其固有粘度約為0.2-2.0dl/g(在25℃，在0.1g/dl六氟異丙醇溶液中測定時)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到本文所述的脂族聚氧雜酯預(yù)聚物也能由多于一種二醇或二氧羧酸的混合物制備。
用本發(fā)明方法制得的脂族聚氧雜酯的一種有利性能是該酯鍵合是水解不穩(wěn)定的，因此該聚合物是可生物吸收的，因為當(dāng)暴露于濕潤的身體組織時，它容易分散成小片。然而關(guān)于這一點(diǎn)，可以想象共反應(yīng)劑將混入用于生成脂族聚氧雜酯預(yù)聚物的脂族二氧羧酸和二醇的反應(yīng)混合物中，最好該反應(yīng)混合物不含有任何濃度的共反應(yīng)劑(它將變成其后制得的不可吸收的聚合物)。若所得聚合物變成不可吸收的話，最好該反應(yīng)混合物基本上不含任何這類共反應(yīng)劑。
本文所述的這些脂族聚氧雜酯和1995年3月6日提出的08/399308號申請，現(xiàn)已授予Ethicon美國專利US 5464929的那些脂族聚氧雜酯可與其它均聚物、共聚物和接枝共聚物混合在一起以使通過混合生成的物質(zhì)具有新的性能?？膳c脂族聚氧雜酯混合的其它聚合物包括(但不限于)具有通式VIII所述重復(fù)單元的內(nèi)酯類聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚氨基甲酸乙酯、聚醚聚氨基甲酸乙酯、聚酯聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯共聚物(乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物和乙烯丙烯酸乙酯共聚物)、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)。該共聚物(即含二個或多個重復(fù)單元)包括無規(guī)、嵌段和鏈段共聚物。合適的內(nèi)酯衍生的重復(fù)單元可由下列單體產(chǎn)生，該單體包括(但不限于)選自乙交酯、d-丙交酯、1-丙交酯、中-丙交酯、∈-己內(nèi)酯、對-二氧雜環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯、1，4-二氧雜環(huán)庚-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮及其混合物的內(nèi)酯單體。該混合物約含有1-99重量％的含胺和/或酰胺基團(tuán)的脂族聚氧雜酯。
對某些應(yīng)用而言，最好加入另外成分，例如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、輻射穩(wěn)定劑、填充劑或類似物。
該脂族聚氧雜酯和其它聚合物可用現(xiàn)有技術(shù)中公知的普通混合方法進(jìn)行混合。例如，用雙輥研磨機(jī)、內(nèi)混合器(如Brabender或密閉式混合器)、擠壓機(jī)(如雙桿擠壓機(jī))或類似物制備混合物。
本發(fā)明的聚合物混合物可用許多方法熔化加工制成許多系列的有用器件。這些聚合物可注射塑模或壓縮塑模制成可植入的內(nèi)科和外科器件，尤其是傷口閉合器件。優(yōu)選的傷口閉合器件是外科用夾板、夾鉗和縫線。另一種方法是使該聚合物混合物擠壓制成纖維。這樣生成的細(xì)絲可制成縫合線或結(jié)扎帶，與外科用針相連接，用已知方法包裝并消毒。本發(fā)明聚合物混合物可紡成多絲線并織或編織成海綿狀物或紗布(或制備無紡片材)，或與其它模壓結(jié)構(gòu)一起用作人或動物體內(nèi)的修復(fù)器件，最好該結(jié)構(gòu)具有高抗拉強(qiáng)度和理想的可塑性和/或可延性。有用的具體器件包括管，包括支管，用于動脈、靜脈或腸的修復(fù)，神經(jīng)縫接，腱縫接；片材用于擦破的受傷表面尤其是大面積擦破，或受傷或外科切除的皮膚和原來組織的定型和支撐。
另外，該聚合物混合物可模制成薄膜，該薄膜消毒后可用作防粘合的隔層。對本發(fā)明的聚合物混合物而言，另一個可采用的加工方法包括溶劑澆注，特別是對需要藥物傳送基質(zhì)的那些應(yīng)用。
更詳細(xì)的說，本發(fā)明的外科和內(nèi)科用的細(xì)絲、薄膜和模制器包括，但不一定限于針織器、紡織或無紡織器和模制器，包括
a.燒份敷料b.疝補(bǔ)片c.含藥物的繃帶d.筋膜替代物e.用于肝止血的紗布、纖維織物、裹單、氈或海綿f.包扎繃帶的紗布g.動脈接合或替代物h.皮膚表面用包扎繃帶i.縫線結(jié)夾j.矯形外科用針、夾具、螺釘和板k.鉗(例如，用于靜脈腔靜脈)l.夾鉗m.鉤、鈕和扣n.骨替代物(例如，下頜骨假體)o.子宮內(nèi)器件(如殺精子器)p.導(dǎo)液或化驗管或毛細(xì)管q.外科手術(shù)用器械r.脈管植入物或支持器s.椎骨盤t.用于人造腎和心-肺機(jī)的體外造管u.人造皮和其它v.導(dǎo)管(包括，但不限于列入本文參考文獻(xiàn)的US 4883699中所述的導(dǎo)管)w.組織工程應(yīng)用中用的支架在又一個實(shí)施方案中，該聚合物混合物被用于涂覆外科用制品的表面以增加涂層表面的潤滑性。該聚合物混合物可用普通方法敷涂用作涂層。例如，將該聚合物混合物溶解在揮發(fā)有機(jī)溶劑的稀溶液中，如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯中，然后將制品浸在該溶液中以涂覆其表面。在表面涂覆后，可將外科用制品從該溶液中取出，在室溫下或高溫下使其干燥直至除去溶劑和任何殘余反應(yīng)物。
當(dāng)用于涂覆應(yīng)用時，該聚合物混合物應(yīng)具有的固有粘度(在0.1g/dl六氟異丙醇中測得)約為0.05-2.0dl/g，最好約為0.10-0.80dl/g。若固有粘度小于約0.05dl/g，則該聚合物混合物不具有制備薄膜或用于各種外科和內(nèi)科制品表面涂層所必需的完整性。另一方面，雖然可采用固有粘度大于約2.0dl/g的聚合物混合物，但這樣做是極困難的。
雖然可以預(yù)料許多外科用制品(包括但不限于內(nèi)窺器械)均能用本發(fā)明的聚合物混合物涂覆以改進(jìn)該制品的表面性能。優(yōu)選的外科用制品是外科縫線和針。最優(yōu)選的外科制品是縫線，最好與針相連。最好該縫線是合成的可吸收的縫線。這些縫線是由例如內(nèi)酯單體如乙交酯、丙交酯、∈-己內(nèi)酯、1，4-二氧雜環(huán)己酮和三亞甲基碳酸酯的均聚物和共聚物得到的。優(yōu)選的縫線是由聚乙交酯或聚(乙交酯-共-丙交酯)組成的編織多纖維縫線。
涂于編織縫線表面的涂層量容易由實(shí)驗測定，它將取決于所選特定的共聚物和縫線。理論上，涂于縫線表面的涂層量約為0.5-30％(以涂層縫線的重量計)，更優(yōu)選約為1.0-20％(重量)，最優(yōu)選為1-約5％(重量)。若縫線上涂層量大于約30％(重量)，那么當(dāng)該縫線通過組織時，涂層剝落的危險增加。
用本發(fā)明的聚合物混合物涂覆的縫線是最好的，因為它們表面感覺更光滑，因此便于外科醫(yī)生用該縫線滑入外科創(chuàng)傷位置。而且，該縫線更容易通過人體組織，從而減少組織損傷。與沒有用本發(fā)明聚合物混合物涂覆表面的縫線相比這些優(yōu)點(diǎn)是明顯的。
在本發(fā)明另一個實(shí)施方案中，當(dāng)制品是外科用針時，涂于制品表面涂層的量是在針上生成厚度范圍優(yōu)選約為2-20微米，更優(yōu)選約為4-8微米涂層的量。若針上涂層量致使涂層厚度大于約20微米，或若該厚度小于約2微米，則當(dāng)它通過組織時該針不能獲得所要的性能。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，該聚合物混合物可用作藥物傳送基質(zhì)中的藥物載體。為生成該基質(zhì)，使該混合物與一種治療制劑混合以生成該基質(zhì)。能與本發(fā)明聚合物混合物一起使用的各種不同治療劑品種是很多的。一般來說，通過本發(fā)明的藥物組合物給藥的治療劑包括，但不限于抗感染例如抗菌和抗病毒劑、止痛和止痛復(fù)合劑、減食欲劑、抗蠕蟲劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、止喘藥劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、利尿藥制劑、止瀉藥、抗組胺藥、消炎藥劑、抗偏頭痛制劑、防嘔吐藥、抗腫瘤藥、抗帕舍森綜合癥藥、止癢藥、治精神病藥、解熱藥、鎮(zhèn)痙藥、抗膽堿能藥、擬交感神經(jīng)作用藥、黃嘌哈誘導(dǎo)劑、心血管制劑包括鈣管阻滯劑和β-阻滯劑例如心復(fù)寧和抗心律失常藥、抗高血壓藥、利尿藥、血管舒張藥一般包括冠狀、外周和大腦血管舒張藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、咳嗽和感冒制劑包括減充血劑、激素例如雌二醇和其它類固醇，包括皮質(zhì)激素、安眠藥、免疫抑制劑、肌肉松馳藥、副交感神經(jīng)阻斷藥、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜藥和精神安定藥、以及天然得到的或遺傳工程蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白或脂蛋白。
藥物傳送基質(zhì)可以任何合適的下藥形式給藥例如口服、非腸道、皮下植入物、陰道或作栓劑而給藥。含有該聚合物混合物的基質(zhì)配方可通過一種或多種治療制劑與聚氧雜酯混合而形成。該治療劑可作為液體、細(xì)粉的固體或任何其它適用的物理形式存在。一般，但任選的，該基質(zhì)將包含一種或多種添加劑，例如，無毒的輔助物質(zhì)如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑或類似物。其它合適的添加劑能與該聚合物混合物和藥物活性劑或化合物一起配制，然而，若用水的話，它應(yīng)在給藥前立即加入。
治療劑的量取決于所用的特定藥物和待治療的醫(yī)療條件。一般，藥量約為0.001％-70％，更一般約為0.001％-50％，最一般約為0.001％-20％(以基質(zhì)重量計)。
加入到非腸道中的聚氧雜酯的量和類型可改變，這取決于所要的釋放分布圖及所用的藥物量。該產(chǎn)品可含有不同分子量聚合物的混合物以便得到的配方具有所要的釋放分布或相容性。
該聚合物混合物與體液包括血液或類似物一接觸就逐漸進(jìn)行分解(主要通過水解)同時持續(xù)或延長了伴隨釋放分散的藥物的周期(與等滲壓鹽溶液釋放相比)。結(jié)果會使有效量(如0.0001mg/kg/小時至10mg/kg/小時)的藥物傳送時間延長(超過如1-2000小時，優(yōu)選2-800小時)。能給藥的這種下藥形式必然取決于待治療對象、病情嚴(yán)重程度、醫(yī)生醫(yī)囑的判斷等。
使藥物和聚氧雜酯的各種配方在合適的體外和體內(nèi)模型中試驗以獲得所要的藥物釋放分布。例如，用聚氧雜酯配制藥物，對動物口服給藥。然后用合適的方法，例如，在特定時間取血樣，測定該樣品的藥物濃度以監(jiān)測該藥物釋放分布。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能用下列這種或類似方法配制各種制劑。
本發(fā)明的聚合物、共聚物和混合物能交聯(lián)以影響機(jī)械性能。交聯(lián)可通過加入交聯(lián)增強(qiáng)劑和/或輻照(如γ-輻照)而完成。尤其是，交聯(lián)能用于控制該發(fā)明的水可膨脹性。
在本發(fā)明的再一個實(shí)施方案中，含有胺和/或酰氨基的聚氧雜酯和本發(fā)明的聚合物混合物作為細(xì)胞載體能用于組織工程應(yīng)用中。合適的組織骨架結(jié)構(gòu)在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，例如，在US 5306311中所述的修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，在WO 94/25079中所述的多孔生物可降解的骨架，以及在WO 93/08850中所述的預(yù)制血管植入物(上述所有專利均已列入本文參考文獻(xiàn))。在組織骨架中細(xì)胞接種和/或培養(yǎng)方法在現(xiàn)有技術(shù)中也是公知的，例如在EP0422209 B1、WO 88/03785、WO 90/12604和WO 95/33821(所有均已列入本文參考文獻(xiàn))中公開的那些方法。
下面所列實(shí)施例僅為了說明，而不想以任何方式限制請求保護(hù)的發(fā)明范圍。在本發(fā)明范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)的許多另外的實(shí)施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是一目了然的。
實(shí)施例13，6-二氧雜辛二酸二甲酯的制備二酸、3，6-二氧雜辛二酸是通過三甘醇的氧化而合成的。氧化是在500毫升，裝有溫度計、附加漏斗、氣體吸收管和磁性旋轉(zhuǎn)棒的三頸圓底燒瓶中進(jìn)行的。使該反應(yīng)燒瓶向下放入被支托在磁性攪拌器上的油槽中。往反應(yīng)燒瓶中加入157.3ml 60％硝酸溶液；將37.0g 三甘醇加到附加的漏斗中。將燒瓶內(nèi)容物加熱到78-80℃。使含有0.5g 1，2乙二醇和1毫升濃硝酸的試管在水浴中加熱直到開始出現(xiàn)棕色煙霧。然后將該內(nèi)容物加到反應(yīng)燒瓶中。將混合物攪拌幾分鐘；然后小心加入1，2乙二醇。必須極小心的監(jiān)測加入速度以便在控制條件下保持反應(yīng)。加入速度慢到足以使放熱反應(yīng)混合物的溫度保持在78-82℃。添加完成(80分鐘)后，使反應(yīng)混合物溫度在78-80°再保持1小時。在繼續(xù)保持該溫度范圍時，過量的硝酸和水在減壓條件下蒸出(水吸收)。使?jié){狀殘渣冷卻；出現(xiàn)一些固體。具有IR和NMR光譜的反應(yīng)產(chǎn)物預(yù)計為二羧酸，將粗產(chǎn)物用于酯化。
粗3，6-二氧雜辛二酸的酯化是按如下方法完成的向含有36g粗二酸的反應(yīng)燒瓶中加入110ml甲醇。在室溫下攪拌3天以后，加入15g碳酸氫鈉，攪拌過夜。過濾該混合物以去除固體。往濾液中再加入另外10g碳酸氫鈉，將該混合物攪拌過夜。再過濾該混合物；濾液分餾。
酯化產(chǎn)物的NMR分析表明其為一種三甘醇二甲酯(78.4摩爾％)和三甘醇-甲酯(21.6摩爾％)的混合物。未測到明顯縮合的二酸。
實(shí)施例2由3，6-二氧雜辛二酸的甲酯和1，2-亞乙基二醇制備的聚氧雜酯
在適用于縮聚反應(yīng)的火焰干燥、機(jī)械攪拌的50毫升玻璃反應(yīng)器中裝入20.62g(約0.1摩爾)來自實(shí)施例1的3，6-二氧雜辛二酸甲酯，18.62g(0.3摩爾)蒸餾的1，2-亞乙基二醇以及0.0606ml0.33M辛酸亞錫的甲苯溶液。用氮?dú)馇逑捶磻?yīng)器并排出以后，使溫度在26小時內(nèi)逐漸升到180℃。然后使180℃的溫度再保持20小時，所有的加熱過程均在氮?dú)鈿夥罩羞M(jìn)行，收集生成的甲醇。使反應(yīng)燒瓶冷至室溫然后在減壓(0.015-1.0mm)條件下，經(jīng)過約32小時使其慢慢加熱到160℃，收集這期間生成的另外蒸餾物。使160℃的溫度保持4小時，此后取幾g生成的聚合物樣品。發(fā)現(xiàn)該樣品在25℃的0.1g/dl濃度的六氟異丙醇(HFIP)中測得固有粘度(I.V)為0.28dl/g。使聚合反應(yīng)在減壓條件下繼續(xù)進(jìn)行，同時在約16小時內(nèi)使溫度從160℃升至180℃，使180℃的溫度再保持8小時，此時取聚合物樣品，發(fā)現(xiàn)它具有的I.V.為0.34dl/g。在180℃下使反應(yīng)在減壓條件下再繼續(xù)另外8小時。所得到的聚合物在25℃的0.1g/dl濃度的HFIP中測定的固有粘度為0.40dl/g。
實(shí)施例3用3，6，9-三氧雜十一烷二酸和1，2-亞乙基二醇制備的聚氧雜酯
在適用于縮聚反應(yīng)的火焰干燥、機(jī)械攪拌的250毫升玻璃反應(yīng)器中裝入44.44g(0.2摩爾)3，6，9-三氧雜十一烷二酸，62.07g(1.0摩爾)蒸餾的1，2-亞乙基二醇和9.96毫克二丁基錫氧化物。用氮?dú)馇逑捶磻?yīng)器并排出以后，使反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物在氮?dú)夥障?，在約32小時內(nèi)逐漸加熱到180℃。收集這期間生成的水。使反應(yīng)物質(zhì)冷卻至室溫。然后在減壓條件(0.015-1.0mm)下加熱反應(yīng)物，在約40小時內(nèi)使溫度逐漸提高到180℃，收集該期間另外的蒸餾物。在減壓條件下繼續(xù)進(jìn)行聚合，同時再另外保持180℃ 16小時。所得到的聚合物在25℃，在0.1g/dl濃度的HFIP中測定的固有粘度為0.63dl/g實(shí)施例4用聚乙二醇二酸和1，2-亞乙基二醇制備的聚氧雜酯
在火焰干燥、機(jī)械攪拌的500毫升玻璃反應(yīng)器(適用于聚縮反應(yīng))中裝入123.8g(0.2摩爾)聚乙二醇二酸(分子量約619)，62.07g(1.0摩爾)蒸餾的1，2-亞乙基二醇和9.96毫克二丁基錫氧化物。用氮?dú)馇逑捶磻?yīng)器并排出以后，使反應(yīng)燒瓶內(nèi)容物在氮?dú)夥障录訜?，在約32小時內(nèi)，使溫度逐漸升高至200℃，收集該期間生成的水。使該反應(yīng)燒瓶在減壓條件下(0.015-1.0mm)在約24小時內(nèi)從室溫逐漸加熱到140℃，收集該期間的另外蒸餾物。在此步驟中取約10g的聚合物樣品，發(fā)現(xiàn)其在25℃在0.1g/dl HFIP中測定的I.V.為0.14dl/g。在減壓條件下繼續(xù)進(jìn)行聚合，同時在約8小時內(nèi)，從140℃加熱到180℃，然后在180℃再另外保持8小時，再取聚合物樣品，發(fā)現(xiàn)它具有的I.V.為0.17dl/g。然后使反應(yīng)溫度提高到190℃，在減壓條件下再保持此溫度8小時。所得聚合物在25℃、在0.1g/dl濃度的HFIP中測定的固有粘度為0.70dl/g。
實(shí)施例5聚氧雜酯/己內(nèi)酯/亞內(nèi)基碳酸酯為5/5/5(重量)的共聚物在火焰干燥的50毫升圓底單頸燒瓶中裝入5g I.V為0.14dl/g的實(shí)施例4的聚氧雜酯等分試樣，5.0g(0.0438摩爾)∈-己內(nèi)酯，5.0g(0.0490摩爾)亞丙基碳酸酯和0.0094毫升0.33摩爾辛酸亞錫的甲苯溶液。
該燒瓶裝有磁性攪拌棒。用氮?dú)馇逑捶磻?yīng)器三次，然后排出氮?dú)狻⒎磻?yīng)混合物加熱到160℃，在該溫度下保持約6小時。在真空(0.1mmHg)條件下，在80℃干燥該共聚物約16小時以去除任何未反應(yīng)的單體。該共聚物在25℃，在0.1g/dl濃度的HFIP中測定的固有粘度為0.34dl/g。該共聚物在室溫下是粘稠的液體。經(jīng)NMR分析發(fā)現(xiàn)聚氧雜酯/PCL/PTMC的摩爾比為47.83/23.73/28.45。
實(shí)施例6聚氧雜酯/己內(nèi)酯/乙交酯為6/8.1/0.9(重量)的共聚物在火焰干燥的25毫升圓底單頸燒瓶中裝入6g實(shí)施例4的I.V.為0.17dl/g的聚氧雜酯，8.1g(0.0731摩爾)∈-己內(nèi)酯，0.9g(0.008摩爾)乙交酯和0.0080毫升0.33摩爾辛酸亞錫的甲苯溶液。該燒瓶裝有磁性攪拌棒。用氮清洗該反應(yīng)器三次，然后排出氮?dú)狻⒎磻?yīng)混合物加熱到160℃，在此溫度下保持約18小時。該共聚物在25℃在0.1g/dl濃度的HFIP中的固有粘度為0.26dl/g。該共聚物在室溫下是固體。經(jīng)NMR分析發(fā)現(xiàn)聚氧雜酯/PCL/PGA/己內(nèi)酯的摩爾比為56.54/37.73/3.79/1.94。
實(shí)施例7體外水解在50℃和在回流溫度下測試實(shí)施例3的聚氧雜酯的體外水解。將100mg聚氧雜酯樣品放在100ml磷酸鹽緩沖溶液(0.2M磷酸鹽，PH為7.27)中，在50℃下在約7天內(nèi)完成水解，而在回流溫度下，在約16小時內(nèi)完成水解。
實(shí)施例8體外水解在50℃和在回流溫度下測試實(shí)施例2的聚氧雜酯的體外水解。將100mg聚氧雜酯樣品放在100ml緩沖溶液(PH7.27)中，在50℃下在約25天內(nèi)完成水解，而在回流溫度下在約16小時內(nèi)完成水解。
權(quán)利要求
1 一種脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和選自通式XIV基團(tuán)的第二重復(fù)單元[-O-R12-]U′XIV其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基，R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含有2-8碳原子的亞烷基單元，并含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含1-8碳原子的烷基；U是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)。
2 權(quán)利要求1的脂族聚氧雜酯，其中該脂族聚氧雜酯另外還含有選自通式II、III、XI及其混合物的第三重復(fù)單元[-O-R4-]A′ II[-O-R5-C(O)-]B′ III([-O-R13-C(O)]P-O)LGXI其中R4是含有2-8碳原子的亞烷基單元；A是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)；R5和R13分別選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6范圍內(nèi)的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式III的數(shù)均分子量小于約200000；P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式XI的數(shù)均分子量小于約1000000；G表示從先前含有1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L氫原子的余數(shù)；L是約1-200的整數(shù)。
3 權(quán)利要求1的脂族聚氧雜酯，其中該聚合物具有下列通式[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)C(O)-(O-R12)U-]N其中N是約1-1 0 0 0 0范圍內(nèi)的整數(shù)。
4 權(quán)利要求2的脂族聚氧雜酯，其中該聚合物具有如下通式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R12)U-O)s(C(O)-R5-O)B]w其中s是約1-10000范圍內(nèi)的整數(shù)，w是約1-1000范圍內(nèi)的整數(shù)。
5 權(quán)利要求2的脂族聚氧雜酯，其中該聚合物具有如下通式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R12)U-O)s([-O-R13-C(O)]p-O-)LG]w其中s是約1-10000范圍內(nèi)的整數(shù)，w是約1-1000范圍內(nèi)的整數(shù)。
6 由一種脂族聚氧雜酯制成的一種器件，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和選自通式XIV基團(tuán)的第二重復(fù)單元[-O-R12-]U′XIV其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或通式如下的氧化烯基-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含有2-8碳原子的亞烷基單元，并含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；U是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)。
7 權(quán)利要求6的可吸收外科用器械，其特征為該可吸收外科用器械選自燒傷敷料、疝補(bǔ)片、含藥物的繃帶、筋膜替代物、紗布、纖維織物、裹單、氈、海綿、包扎繃帶的紗布、動脈接合物、皮膚表面用包扎繃帶、縫線結(jié)夾、針、夾具、螺釘、板、鉗、夾鉗、鉤、鈕、扣、骨替代物、子宮內(nèi)器件、管、外科手術(shù)用器械、脈管植入物、脈管支持器、椎骨盤和人造皮。
8 用含有脂族聚氧雜酯的可吸收涂覆的器件，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和通式XIV的第二重復(fù)單元[-O-R12-]U′ XIV及其混合物，其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元，或是如下通式的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含2-8碳原子的亞烷基單元，并含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含1-8碳原子的烷基；U是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)；其中該聚氧雜酯的固有粘度是在約0.05-2.0dl/g范圍內(nèi)當(dāng)在25℃在0.1g/dl的六氟異丙醇(HFIP)溶液中測定時。
9 用權(quán)利要求8的可吸收涂料涂覆的器件，其特征為該器件是縫線。
10 一種藥物傳送基質(zhì)含有藥物和一種脂族聚氧雜酯，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和通式XIV的第二重復(fù)單元[-O-R12-]U’XIV其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元，或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約2-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含有2-8碳原子的亞烷基單元，并含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；U是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)。
11 一種脂族聚氧雜酯，它含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-](I)和兩個通式III、XI的第二重復(fù)單元[-O-R5-C(O)-]B’和III([-O-R13-C(O)]p-O-)LG XI其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12；R5和R13是不相同的，而且是選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)k-C(O)-CH2-；R6和R7分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6范圍內(nèi)的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式III的數(shù)均分子量小于約200000；P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式XI的數(shù)均分子量小于約1000000；G表示從含有先前1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L氫原子的余數(shù)；L是約1-200的整數(shù)。
12 一種用含有脂族聚氧雜酯的可吸收涂料涂覆的器件，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和兩個通式III、XI的第二重復(fù)單元[-O-R5-C(O)-]B’ III([-O-R13-C(O)]p-O-)LG XI其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12；R5和R13是不同的，而且是選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6范圍內(nèi)的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)致使通式III的數(shù)均分子量小于約20000；P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)致使通式XI的數(shù)均分子量小于約1000000；G表示從先前含有1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L氫原子的余數(shù)；L是約1-200的整數(shù)，其中該聚氧雜酯在25℃在0.1g/dl氟異丙醇(HFIP)溶液中測得的固有粘度是在約0.05-2.0dl/g范圍內(nèi)
13 一種藥物傳送基質(zhì)含有藥物和脂族聚氧雜酯，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-](I)和兩個通式III、XI的第二重復(fù)單元[-O-R5-C(O)-]B′ III([-O-R13-C(O)]p-O-)LGXI其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12；R5和R13是不相同的，而且是選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7分別是氫或含1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6范圍內(nèi)的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)致使通式III的數(shù)均分子量小于約200000；P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式XI的數(shù)均分子量小于約1000000；G表示從先前含有1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L氫原子的余數(shù)；L是約1-200的整數(shù)，其中該聚氧雜酯在25℃在0.1g/dl六氟異丙醇(HFIP)溶液中測得的固有粘度在約0.05-2.0范圍內(nèi)。
14 一種含有脂族聚氧雜酯和第二種聚合物的聚合物混合物，該脂族聚氧雜酯由通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和選自通式XIV的第二重復(fù)單元組成[-O-R12-]U′XIV其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含有2-8碳原子的亞烷基單元，并含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；和U是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)；和第二種聚合物選自具有通式III和XI所述重復(fù)單元的內(nèi)酯類聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亞胺酯、聚醚聚亞胺酯、聚酯聚亞胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(羥乙基異丁烯酸酯)及其混合物。
15 一種由含有脂族聚氧雜酯和第二種聚合物的聚合物混合物制成的器件，該脂族聚氧雜酯由通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和選自通式XIV基團(tuán)的第二重復(fù)單元組成[-O-R12-]U′XIV其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含有2-8碳原子的亞烷基單元并含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；U是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)；和第二種聚合物選自具有通式III和XI所述重復(fù)單元的內(nèi)酯類聚合物的均聚物和共聚物、酯族聚亞胺酯、聚醚聚亞胺酯、聚酯聚亞胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(羥乙基異丁烯酸酯)及其混合物。
16 權(quán)利要求15的可吸收的外科用器件，其中該可吸收的外科器件選自燒傷敷料，疝補(bǔ)片、含藥物的繃帶、筋膜替代物、紗布、纖維織物、裹單、氈、海綿、包扎繃帶的紗布、動脈接合物、皮膚表面用包扎繃帶、縫線結(jié)夾、針、夾具、螺釘、板、鉗、夾鉗、鉤、鈕、扣、骨替代物、子宮內(nèi)器件、管、外科手術(shù)用器械、脈管植入物、脈管支持器、椎骨盤和人造皮。
17 一種用含有脂族聚氧雜酯和第二種聚合物的聚合物混合物涂覆的器件，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和通式XIV的第二重復(fù)單元[-O-R12-]U′ XIV及其混合物，其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含有2-8碳原子的亞烷基單元，并含有內(nèi)腰(-N(R10)-)或酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；U是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)；和第二種聚合物選自具有通式III和XI所述重復(fù)單元的內(nèi)酯類聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亞胺酯、聚醚聚亞胺酯、聚酯聚亞胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(羥乙基異丁烯酸酯)及其混合物，其中該聚合物混合物在25℃在0.1g/d1六氟異丙醇(HFIP)溶液中測定的固有粘度在約0.05-2.0dl/g范圍內(nèi)。
18 一種含有藥物和由脂族聚氧雜酯和第二種聚合物組成的聚合物混合物的藥物傳送基質(zhì)，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和通式XIV的第二重復(fù)單元[-O-R12-]U′XIV其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12的整數(shù)；R12是含有2-8碳原子的亞烷基單元，并含有內(nèi)胺(-N(R10)-)或酰胺(-N(R11)-)；R10和R11分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；和U是1-約2000范圍內(nèi)的整數(shù)；和第二種聚合物選自具有通式III和XI所述重復(fù)單元的內(nèi)酯類聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亞胺酯、聚醚聚亞胺酯、聚酯聚亞胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(羥乙基異丁烯酸酯)及其混合物。
19 一種含有脂族聚氧雜酯和第二種聚合物的聚合物混合物，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和兩個通式III、XI的第二重復(fù)單元[-O-R5-C(O)-]B′和 III([-O-R13-C(O)]p-O-)LGXI其中R1和R2分別是氫或含1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12；R5和R13是不同的，而且是選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6范圍內(nèi)的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式III的數(shù)均分子量小于約200000；P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式XI的數(shù)均分子量小于約1000000；G表示從先前含有1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L氫原子的余數(shù)；L是約1-200的整數(shù)；和第二種聚合物選自具有通式III和XI所述重復(fù)單元的內(nèi)酯類聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亞胺酯、聚醚聚亞胺酯、聚酯聚亞胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(羥乙基異丁烯酸酯)及其混合物。
20 一種用含有脂族聚氧雜酯和第二種聚合物的可吸收涂料涂覆的器件，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和兩個通式III、XI的第二重復(fù)單元[-O-R5-C(O)-]B′ III([-O-R13-C(O)]p-O-)LG XI其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12；R5和R13是不同的，且是選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6范圍內(nèi)的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式III的數(shù)均分子量小于約200000；P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式XI的數(shù)均分子量小于約1000000；G表示從先前含有1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L氫原子的余數(shù)；L是約1-200的整數(shù)；和第二種聚合物選自具有通式III和XI所述重復(fù)單元的內(nèi)酯類聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亞胺脂、聚醚聚亞胺酯、聚酯聚亞胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(羥乙基異丁烯酸酯)及其混合物，其中該聚合物混合物在25℃，在0.1g/dl六氟異丙醇(HFIP)溶液中測得的固有粘度在約0.05-2.0dl/g范圍內(nèi)。
21 一種含有藥物和由脂族聚氧雜酯和第二種聚合物組成的聚合物混合物的藥物傳送基質(zhì)，該脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和兩個通式III、XI的第二重復(fù)單元[-O-R5-C(O)-]B′ III([-O-R13-C(O)]p-O-)LGXI其中R1和R2分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R3是亞烷基單元或是下列通式IV的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是約0-2000范圍內(nèi)的整數(shù)，E是約2-5范圍內(nèi)的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時，在此情況下E將為2-12；R5和R13是不相同的，而且是選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3)-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7分別是氫或含有1-8碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F和K是2-6范圍內(nèi)的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式III的數(shù)均分子量小于約200000；P是1-m范圍內(nèi)的整數(shù)，致使通式XI的數(shù)均分子量小于約1000000；G表示從先前含有1-約200羥基的醇的羥基中減去1-L個氫原子的余數(shù)；L是約1-200的整數(shù)；和第二種聚合物選自具有通式III和XI所述重復(fù)單元的內(nèi)酯類聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亞胺酯、聚醚聚亞胺酯、聚酯聚亞胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(羥乙基異丁烯酸酯)及其混合物，其中該聚氧雜酯在25℃，在0.1g/dl六氟異丙醇(HFIP)溶液中測定的固有粘度在約0.05-2.0dl/g范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明敘述含有胺和/或酰氨基的脂族聚氧雜酯及其與其它聚合物的混合物，它能被用于生產(chǎn)外科用器件，例如縫線、與針相連的縫線、模制器械等。本發(fā)明的脂族聚氧雜酯含有通式I的第一個二價重復(fù)單元[O-C(O)-C(R[-O-R[-O-R([-O-R
文檔編號C08G63/66GK1153790SQ9612162
公開日1997年7月9日 申請日期1996年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月5日
發(fā)明者R·S·別茲瓦達(dá), D·D·雅米奧科斯基 申請人:伊西康公司