一種丙谷胺藥物中間體n-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒ā?br>【背景技術(shù)】
[0002] 丙谷胺具有抗胃泌素作用，對控制胃酸和抑制胃蛋白酶的分泌效果較好;并對胃 粘膜有保護和促進愈合作用?？捎糜谥委熚笣兒褪改c潰瘍、胃炎等對消化性潰瘍臨 床癥狀的改善、潰瘍的愈合有較好效果。為胃泌素受體的拮抗劑，化學結(jié)構(gòu)與胃泌素(G-17) 及膽囊收縮素(CCK)二種腸激肽的終末端化學結(jié)構(gòu)相似。其功能基團酰胺基能特異性和胃 泌素競爭壁細胞上胃泌素受體，因而能明顯抑制胃泌素引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，對 組胺和迷走神經(jīng)刺激引起的胃酸分泌作用不明顯。能增加胃粘膜氨基己糖的含量，促進糖 蛋白合成，對胃粘膜有保護和促進愈合作用，能改善消化性潰瘍的癥狀和促使?jié)冇?。N-苯甲?；劝彼嶙鳛楸劝匪幬镏虚g體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減 少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?，包 括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入碳酸鉀溶液3.2-3.5L，降低溶 液溫度至5-7°C，緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，控制攪拌速度150-190rpm，兩個滴液漏斗 同時滴加對4.1 一4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和亞硫酸氫鈉溶液1700-1800ml，控制溶液溫 度為17-19°C，控制反應pH維持在910,全部加完后繼續(xù)保持攪拌速度50-60min，加入 草酸溶液使pH維持在5-6，降低溶液溫度至2-3°C，靜置26-30h，濾出固體，將固體與 1000-1100ml氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為3-6°C，繼續(xù)攪拌直到固體析出，抽濾，溶 劑洗滌，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲?；劝彼?其中，步驟(i)所述的碳酸鉀溶液的質(zhì)量分 數(shù)為60-70%，步驟（i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為75-80%，步驟（i)所述的草酸 溶液質(zhì)量分數(shù)為25-30%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為15-20%，步驟（i)所述 的溶劑洗滌所用的溶劑為吡啶、甲苯中的任意一種。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007]本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] -種丙谷胺藥物中間體N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為60 %碳酸鉀溶液3.2L， 降低溶液溫度至5°C，緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，控制攪拌速度150rpm，兩個滴液漏斗同 時滴加對4. lmol氯甲基苯乙烯溶液和質(zhì)量分數(shù)為75 %亞硫酸氫鈉溶液1700ml，控制溶液溫 度為17°C，控制反應pH維持在9,全部加完后繼續(xù)保持攪拌速度50min，加入質(zhì)量分數(shù)為25% 草酸溶液使pH維持在5，降低溶液溫度至2°C，靜置26h，濾出固體，將固體與1000ml質(zhì)量分數(shù) 為15 %氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為3°C，繼續(xù)攪拌直到固體析出，抽濾，吡啶洗滌，無 水碳酸鉀脫水，得N-苯甲?；劝彼?89.49g，收率67 %。
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為65%碳酸鉀溶液3.3L， 降低溶液溫度至6°C，緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，控制攪拌速度180rpm，兩個滴液漏斗同 時滴加對4.13mol氯甲基苯乙烯溶液和質(zhì)量分數(shù)為78%亞硫酸氫鈉溶液1750ml，控制溶液 溫度為18°C，控制反應pH維持在9,全部加完后繼續(xù)保持攪拌速度55min，加入質(zhì)量分數(shù)為 27 %草酸溶液使pH維持在5，降低溶液溫度至2°C，靜置28h，濾出固體，將固體與1000ml質(zhì)量 分數(shù)為18%氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為5°C，繼續(xù)攪拌直到固體析出，抽濾，甲苯洗 滌，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲?；劝彼?40.95g，收率72 %。
[0014]實例3:
[0015]在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為70%碳酸鉀溶液3.5L， 降低溶液溫度至7°C，緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，控制攪拌速度190rpm，兩個滴液漏斗同 時滴加對4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和質(zhì)量分數(shù)為80%亞硫酸氫鈉溶液1800ml，控制溶液 溫度為19°C，控制反應pH維持在10,全部加完后繼續(xù)保持攪拌速度60min，加入質(zhì)量分數(shù)為 30 %草酸溶液使pH維持在6，降低溶液溫度至3°C，靜置30h，濾出固體，將固體與1100ml質(zhì)量 分數(shù)為20 %氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為6°C，繼續(xù)攪拌直到固體析出，抽濾，甲苯溶劑 洗滌，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲酰基谷氨酸782.12g，收率76 %。
【主權(quán)項】
1. 一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入碳酸鉀溶液3.2-3.5L，降低溶液溫 度至5-7°C，緩慢加入L-谷氨酸(2)4.lmo1，控制攪拌速度150-190rpm，兩個滴液漏斗同時 滴加對4.1一4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和亞硫酸氫鈉溶液1700-1800ml，控制溶液溫度為 17-19°C，控制反應pH維持在910,全部加完后繼續(xù)保持攪拌速度50-60min，加入草酸 溶液使pH維持在5-6,降低溶液溫度至2-3°C，靜置26-30h，濾出固體，將固體與1000- 1100ml氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為3-6°C，繼續(xù)攪拌直到固體析出，抽濾，溶劑洗滌， 無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲?；劝彼幔黄渲?，步驟（i)所述的碳酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為 60-70%，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為75-80%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?，其特征 在于，步驟(i)所述的草酸溶液質(zhì)量分數(shù)為25-30%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?，其特征 在于，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為15-20%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?，其特征 在于，步驟(i)所述的溶劑洗滌所用的溶劑為吡啶、甲苯中的任意一種。
【專利摘要】一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入碳酸鉀溶液3.2—3.5L，降低溶液溫度至5--7℃，緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制攪拌速度150—190rpm,兩個滴液漏斗同時滴加對4.1—4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和亞硫酸氫鈉溶液1700—1800ml，控制溶液溫度為17--19℃，全部加完后繼續(xù)保持攪拌速度50—60min,加入草酸溶液使pH維持在5—6，降低溶液溫度至2--3℃，靜置26—30h,濾出固體，將固體與1000—1100ml氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為3--6℃，繼續(xù)攪拌直到固體析出，抽濾，溶劑洗滌，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲?；劝彼?。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C231/10, C07C233/83
【公開號】CN105481710
【申請?zhí)枴緾N201510976809
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月22日