專利名稱：用于治療糖尿病的1-(1-芐基哌啶-4-基)苯并咪唑-5-羧酸衍生物的制作方法
專利說明用于治療糖尿病的1-(1-芐基哌啶-4-基)苯并咪唑-5-羧酸衍生物 本發(fā)明涉及新型的苯并咪唑，四氫-喹喔啉，苯并三唑，二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶酮和二氫-異吲哚酮衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于預(yù)防和/或治療糖尿病和其它疾病。
特別是，本發(fā)明涉及通式I化合物，
其中 A是-O-或-NH-； R1選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C3-7-炔基， C3-7-環(huán)烷基，鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和芐基； R2 選自由以下組成的組氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-芐基，-O-C3-7-環(huán)烷基， 未取代的苯基或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自 C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基， 氨基，吡咯基，咪唑基，和 -C(O)OR4，其中R5是C1-7-烷基； R3是氫或C1-7-烷氧基； 或R2和R3彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)且R2和R3一 起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； G 選自下組
其中 R5 是氫或C1-7-烷基； R6，R7，R8和R9是-COOH； R10是氫或C1-7-烷氧基； 及其藥用鹽。
式I化合物具有藥物活性，具體而言，它們是促生長(zhǎng)素抑制素受體活性的調(diào)節(jié)劑。更具體地，這些化合物是促生長(zhǎng)素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰島素、碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝紊亂，以及血管結(jié)構(gòu)和功能的紊亂。急性糖尿病的主要癥狀是高血糖，經(jīng)常伴隨有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的癥狀源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。盡管許多不同的人體器官受到這些血管變化的影響，但是眼睛和腎看來似乎是最敏感的。如此，長(zhǎng)期經(jīng)受糖尿病，甚至在用胰島素治療時(shí)，也是失明的主導(dǎo)起因。
公認(rèn)有三種糖尿病類型。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)是典型的青少年發(fā)病類型；癥狀嚴(yán)重許多的酮病發(fā)生于生命的早期，并且具有幾乎確定的后期脈管受累的前景。I型糖尿病的控制是困難的，并且需要外源性的胰島素給藥。II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常發(fā)生于生命的后一階段，是溫和的并且具有更加逐漸的發(fā)病。妊娠性糖尿病與II型糖尿病有關(guān)，并且與該疾病的后期發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。III型糖尿病是與營養(yǎng)不良有關(guān)的糖尿病。
NIDDM是對(duì)西方世界公民的健康造成主要威脅的病癥。全世界的NIDDM占糖尿病發(fā)病率的85％以上，約1億6千萬人遭受NIDDM的痛苦。預(yù)期其發(fā)病率在下一個(gè)十年中將顯著增加，特別是在發(fā)展中國家。NIDDM與由嚴(yán)重并發(fā)癥例如心血管疾病所導(dǎo)致的患病率和提前死亡有關(guān)(G.C.Weir和J.L.Leahy，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetes mellitus，in Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯)，第13版，1994，Lea&Febiger，Malvern，PA，240-264頁)。NIDDM的特征在于由胰島素分泌和胰島素作用異常導(dǎo)致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，見上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通?？梢酝ㄟ^飲食治療，但是最終大多數(shù)NIDDM患者不得不口服抗糖尿病藥和/或注射胰島素以使他們的血糖水平正常。口服有效的降血糖藥的引入是通過降低血糖水平治療高血糖的一個(gè)重要的發(fā)展。目前，最廣泛使用的口服抗糖尿病藥是通過提高胰腺的胰島素分泌而發(fā)揮作用的磺酰脲類(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯)，第13版，1994，Lea&Febiger，Malvern，PA，508-529頁)、通過未知的機(jī)理作用于肝和外周的雙胍類(例如，二甲雙胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.TurnerN.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加強(qiáng)胰島素在外圍靶位點(diǎn)的作用的噻唑烷二酮類(例如羅西格列酮/

)(G.L.Plosker和D.FauldsDrugs 1999，57，409-438)。這些包括廣泛的雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有口服療法已經(jīng)在臨床上用作降血糖藥。然而，所有這三類化合物都有副作用。雙胍類，例如二甲雙胍，是非特異性的，并且在某些情況下與乳酸酸中毒有關(guān)，而且需要較長(zhǎng)期給藥，即，它們不適合急性給藥(C.J.Bailey等，見上)?；酋ｋ孱悾M管具有良好的降血糖活性，但是在使用過程中卻要求非常小心，因?yàn)樗鼈兘?jīng)常造成嚴(yán)重的低血糖并且在約10年內(nèi)是最有效的。噻唑烷二酮類在長(zhǎng)期給藥后可能造成體重增加和心血管功能的惡化(G.L.Plosker和D.Faulds，見上)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲格列酮與嚴(yán)重肝功能紊亂的發(fā)生有關(guān)。
因此，對(duì)于具有新的作用機(jī)理，從而避免由已知療法產(chǎn)生的副作用的抗糖尿病藥有著顯著的和不斷增長(zhǎng)的需求。激素促生長(zhǎng)素抑制素(SST)主要產(chǎn)生于腸道和胰腺中。另外，其起到神經(jīng)遞質(zhì)作用。該激素通過其受體參與數(shù)種其它激素的調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)。特別是SST抑制胰β細(xì)胞的胰島素分泌和L細(xì)胞的胰高血糖素-樣肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β細(xì)胞的營養(yǎng)因子。此外，GLP-1直接提高外周的葡萄糖處置(例如，D.A.D’Alessio，S.E.Kahn，C.R.Leusner和J.W.Ensinck，J.Clin.Invest.1994，93，2263-2266)。β和L細(xì)胞表達(dá)SST受體亞型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)該受體在人和動(dòng)物模型中抑制了胰島素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F(xiàn).Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.EizirikBiochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.BrunicardiSurgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F(xiàn).J.DeMayo和F.C.BrunicardiAnn.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F(xiàn).J.DeMayo，X.-P.Wang，F(xiàn).C.BrunicardiPancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.

H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang和H.A.WilkinsonMol.Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用將導(dǎo)致提高的外周葡萄糖處置和更高的血漿胰島素濃度。SSTR5敲除小鼠顯示了比同窩出生仔畜更高的胰島素靈敏性(M.Z.Strowski，M.

等，見上)。在遭受糖耐量減低和NIDDM痛苦的患者中，這些組合效果將緩和危險(xiǎn)的高血糖，因此降低組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。如果這樣的SSTR5拮抗劑對(duì)其它四種SST受體具有足夠的選擇性，則預(yù)期對(duì)其它激素的分泌幾乎沒有影響。特別是，對(duì)SST受體亞型2的選擇性避免了對(duì)胰高血糖素分泌的影響(K.C ejvan，D.H.Coy和S.EfendicDiabetes2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.SchaefferEndocrinology 2000，141，111-117)。相對(duì)于已有療法的優(yōu)勢(shì)在于其增加胰島素分泌(直接作用于胰腺的β細(xì)胞和通過由L細(xì)胞釋放GLP-1的間接作用)和提高葡萄糖處置的雙重作用機(jī)理，由此SSTR5拮抗劑可能具有有益影響NIDDM患者的胰島素抗性的潛力?？傊?，預(yù)期SSTR5拮抗劑有益地影響NIDDM，潛在的空腹血糖受損(impaired fasting glucose)和糖耐量減低，以及長(zhǎng)期存在的并發(fā)癥，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是胃腸蠕動(dòng)和攝食減少食欲的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，這點(diǎn)如實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物試驗(yàn)、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.

B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.

P.M.

Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.

J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.

H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida，C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert，S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup，J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad，J.J.HolstDiabetes Care 1999，22，1137-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.ReidelbergerAm.J.Physiol.2005，288，R1695-R1706；T.Miki，K.Minami，H.Shinozaki，K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y.Yamada，J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005，54，1056-1063)；因此，升高的GLP-1也將對(duì)抗肥胖這種與NIDDM有關(guān)并且導(dǎo)致NIDDM的典型病癥。
GLP-1還與肽YY(PYY)共局部化。因此，PYY也可以潛在地由SSTR5拮抗劑增加(K.Mortensen，L.L.Lundby和C.Orsov Annals N.Y.Acad.Sci.2000，921，469-472)。存在PYY增加飽腹感、減輕體重和改善糖血(glycemic)控制的證據(jù)(N.Vrang，A.N.Madsen，C.M.Tang，G.Hansen和P.J.LarsenAm.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2006，291，R367-R375；A.P.Sileno，G.C.Brandt，B.M.Spann和S.C.Quay Int.J.Obes.Lond.2006，30，68-72；C.J.Small和S.R.Bloom Expert Opin.Investig.Drugs 2005，14，647-653)?？傊琒STR5拮抗劑具有也通過PYY作用于肥胖的潛力。
GLP-1是與GLP-2共分泌的，因此也通過SSTR5被SST調(diào)節(jié)(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.

和J.J.Holst Am.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向腸的并且有益于患有某些起源(如短腸綜合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F(xiàn).Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的證據(jù)顯示SST對(duì)免疫細(xì)胞和SSTR5在激活的T淋巴細(xì)胞上的表達(dá)的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.

R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F(xiàn).Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77，C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，SSTR5拮抗劑可能還對(duì)表征為紊亂的免疫系統(tǒng)的疾病如炎性腸病的治療有價(jià)值。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供選擇性的、直接作用的SSTR5拮抗劑。這樣的拮抗劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
在本說明書中，單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語“烷基”是指1到20個(gè)碳原子、優(yōu)選1到16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1到10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
單獨(dú)或組合的術(shù)語“低級(jí)烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C7烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基和異構(gòu)的庚基，優(yōu)選甲基，乙基和異丙基，并且最優(yōu)選本文具體示例的基團(tuán)。
單獨(dú)或組合的術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”是指包含烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實(shí)例為乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選實(shí)例為2-丙烯基(烯丙基)。
術(shù)語“低級(jí)炔基”或“C3-7-炔基”是指包含三鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。炔基的實(shí)例為2-丙炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。優(yōu)選實(shí)例為是2-丙炔基。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”表示3到7個(gè)，優(yōu)選3至5個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基。該術(shù)語進(jìn)一步由諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的基團(tuán)示例，其中特別優(yōu)選環(huán)丁基。
術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語“低級(jí)烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)烷基，并且術(shù)語″低級(jí)烷基″具有如上給出的含義。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，并且最優(yōu)選本文具體示例的基團(tuán)。
術(shù)語“低級(jí)烷氧烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中優(yōu)選的低級(jí)烷氧烷基是甲氧甲基、甲氧乙基和乙氧甲基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中優(yōu)選的低級(jí)烷氧烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語“低級(jí)鹵代烷基”或“鹵代-C1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基是三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基和二氟乙基。
術(shù)語“低級(jí)鹵代烷氧基”或“鹵代-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術(shù)語“低級(jí)羥基烷基”或“羥基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被羥基取代。低級(jí)羥基烷基的實(shí)例是羥基甲基或羥基乙基，但也有具有兩個(gè)羥基的基團(tuán)，如2-羥基-1-羥基甲基-乙基。
術(shù)語“低級(jí)羥基烷氧基”或“羥基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被羥基取代。低級(jí)羥基烷氧基的實(shí)例是羥基甲氧基或羥基乙氧基。
術(shù)語″藥用鹽″是指保持了游離堿或游離酸的生物效力和性質(zhì)并且不是生物學(xué)上或其它方面不適宜的鹽。這些鹽是與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的，無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機(jī)堿或有機(jī)堿加入到游離酸中來制備。衍生自無機(jī)堿的鹽包括，但不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機(jī)堿的鹽包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等的鹽。式I化合物還可以以兩性離子形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
還可以將式I化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制造過程中實(shí)現(xiàn)，或者可以作為例如初始的無水式I化合物吸濕性的結(jié)果而發(fā)生(水合)。術(shù)語“藥用鹽”也包括生理上可接受的溶劑化物。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式但是特性或它們的原子結(jié)合順序或它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對(duì)映異構(gòu)體”，而鏡像不重疊的立體異構(gòu)體稱作“對(duì)映異構(gòu)體”，或者有時(shí)稱作旋光異構(gòu)體。結(jié)合四個(gè)不全同取代基的碳原子稱作“手性中心”。
具體而言，本發(fā)明涉及通式I化合物，
其中 A是-O-或-NH-； R1選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C3-7-炔基， C3-7-環(huán)烷基，鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和芐基； R2選自由以下組成的組氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-芐基，-O-C3-7-環(huán)烷基， 未取代的苯基或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自 C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基， 氨基，吡咯基，咪唑基，和 -C(O)OR4，其中R5是C1-7-烷基； R3是氫或C1-7-烷氧基； 或R2和R3彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)并且R2和R3 一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； G選自下組
其中 R5是氫或C1-7-烷基； R6，R7，R8和R9是-COOH； R10是氫或C1-7-烷氧基； 及其藥用鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物還是其中A是O的那些化合物。
另一組式I化合物是其中A是NH的那些化合物。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C3-7-炔基，C3-7-環(huán)烷基和鹵素-C1-7-烷基。特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R2選自乙基，丙基，異丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基，異丁基，環(huán)戊基和2-丙炔基，其中最優(yōu)選其中R2是乙基或異丙基的那些化合物。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R2選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，-O-芐基，-O-C3-7-環(huán)烷基， 未取代的苯基或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷氧基，氨基，吡咯基，咪唑基，和-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基。
更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R2選自由以下組成的組氫，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷氧基，吡咯基，被鹵素取代的苯基和-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基，特別優(yōu)選其中R2是鹵素的那些化合物。最優(yōu)選地，R2是氯。
此外，優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物，其中R3是氫或C1-7-烷氧基。
根據(jù)本發(fā)明另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R2和R3彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R2和R3一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-。這些是式Ix的化合物
優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的另外的式I化合物，其中G是
并且其中R5是氫或C1-7-烷基，并且R6是-COOH。
更優(yōu)選地，R5是甲基。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是
并且其中R7是-COOH。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是
并且其中R8是-COOH。
進(jìn)一步優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是
并且其中R9是-COOH。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是
此外，優(yōu)選化合物根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是
并且其中R10是氫或C1-7-烷氧基。
特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R10是甲氧基。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是下列化合物 1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-芐基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-芐基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3，4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-芐基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(4-芐基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是本發(fā)明的下列式I化合物 1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸， 1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸， 1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮， 及其藥用鹽。
此外，式I化合物的藥用鹽也各自構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且其存在形式可以是旋光純對(duì)映異構(gòu)體、例如外消旋體的對(duì)映異構(gòu)體混合物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^例如外消旋體的拆分，通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團(tuán)處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的再一方面是用于制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)通過采用還原劑，將式II的哌啶
其中G如上所定義， 與式III的醛反應(yīng)，
其中A和R1至R3如上所定義， 得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽；或者，備選地， b)在堿性條件下，將式II的哌啶
其中G如上所定義， 用式IV的化合物烷基化，
其中A和R1至R3如上所定義，并且X是離去基團(tuán)，得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽；或者，備選地， c)在三烷基膦和重氮化合物存在下，將通式II的化合物
其中G如上所定義， 與式V的化合物反應(yīng)，
其中A和R1至R3如上所定義， 得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)如上定義的方法制造的如上定義的式I化合物。
合適的還原劑優(yōu)選選自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。可以如下進(jìn)行反應(yīng)在環(huán)境溫度或者使用常規(guī)的加熱或通過微波輻照加熱在升高的溫度下，在合適的溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中，通過使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性條件下，或者在緩沖條件下(例如在乙酸和叔胺如N-乙基二異丙胺或三乙胺存在下)。
適宜的離去基團(tuán)X是鹵化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或含有另一種離去基團(tuán)的醇。優(yōu)選的離去基團(tuán)選自碘化物、溴化物、甲磺酸酯和氯化物。
適宜的三烷基膦是三丁膦和三苯膦。優(yōu)選的重氮化合物是偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可用作用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物。
“與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”是如糖尿病那樣的疾病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大脈管糖尿病并發(fā)癥、I型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、吸收不良、自體免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬等皮膚病、以及免疫缺陷。微脈管糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病，而大脈管糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致心肌梗死、中風(fēng)和截肢的風(fēng)險(xiǎn)增加。
優(yōu)選用作藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)，特別是用作用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)的如上定義的化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用式I化合物。最優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上定義的化合物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的用途。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這樣的疾病的優(yōu)選實(shí)例是糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
可以用下面給出的方法、實(shí)施例中給出的方法或者類似方法，制備式I化合物。各個(gè)反應(yīng)步驟的合適的反應(yīng)條件是標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料或者是可商購的，或者是可以通過下面所給方法的類似方法、文中或?qū)嵤├兴齾⒖嘉墨I(xiàn)中所述的方法，或者通過本領(lǐng)域已知的方法制備的。
具有通用結(jié)構(gòu)式I的化合物的合成，特別是根據(jù)式Ia至If的化合物的合成描述于方案1至6中。
可以根據(jù)方案1完成根據(jù)式Ia的化合物的合成。開始于適宜取代的對(duì)-氟-苯甲酸如1，在濃硫酸中，優(yōu)選于rt，用硝酸鉀硝化，提供硝基衍生物2(方案1，步驟a)。然后，引入適宜的羧酸保護(hù)基團(tuán)(參見，Protective Groupsin Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)如烯丙酯得到衍生物3(方案1，步驟b)。在堿如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在適宜的溶劑如如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)或二噁烷(或它們的混合物)中，在環(huán)境或使用常規(guī)加熱或通過微波輻照的加熱的高溫，可以使用烯丙基鹵(例如，烯丙基溴)進(jìn)行酯化。在溶劑如DMF中并且在適宜的叔胺堿(例如，三乙胺，N-乙基二異丙胺)存在下，在優(yōu)選的高溫，適宜保護(hù)的硝基-氟-苯甲酸3用4-氨基-哌啶4進(jìn)行親核芳族取代(SNAr)，提供中間體5(方案1，步驟c)。以本領(lǐng)域任何技術(shù)人員熟知的方式，如在弱酸存在下，在室溫或在加熱至回流下，用Zn的還原，可以進(jìn)行化合物5中的硝基的還原，得到相應(yīng)的苯胺衍生物6(方案1，步驟d)。在乙酸銅(II)存在下，在極性質(zhì)子溶劑如乙醇中并且通過加熱至回流，通過用乙醛對(duì)苯胺6的閉環(huán)，可以實(shí)現(xiàn)苯并咪唑衍生物7的形成。使用例如48％氫溴酸水溶液或37％鹽酸水溶液作為試劑，優(yōu)選在高溫以裂開氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或鹽酸，在溶劑如二氯甲烷(DCM)，二噁烷或THF中，優(yōu)選在室溫以除叔丁氧羰基(BOC)-保護(hù)基團(tuán)，可以除去化合物7中存在的烷氧羰基保護(hù)基團(tuán)(參見，Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式8的哌啶(方案1，步驟f)。
方案1
游離哌啶8與醛9在下列條件下還原性N-烷基化在還原劑如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性條件(例如，乙酸，甲酸)下，通過使用路易斯酸(例如，Ti(iPrO)4，ZnCl2)，或在緩沖條件下，例如，在乙酸和叔胺如N-乙基-二異丙胺或三乙胺存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷，乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中，在環(huán)境溫度或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫，提供目標(biāo)結(jié)構(gòu)Ia(方案1，步驟g)。在偶合步驟中，式8的哌啶可以由此作為鹽如鹽酸鹽或氫溴酸鹽或作為相應(yīng)的游離胺使用。
式Ia的目標(biāo)化合物還可以通過如下方法制備在溶劑如DMF，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在環(huán)境溫度或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫，在加入適宜的叔胺堿(例如，三乙胺，N-乙基二異丙胺)或有機(jī)堿(例如，Cs2CO3，K2CO3)的情況下，用轉(zhuǎn)變成通用結(jié)構(gòu)10的任何其它適宜的離去基團(tuán)X的適宜鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或醇直接烷基化哌啶8；或類似的烷基化反應(yīng)(方案1，步驟h)。備選地，式Ia的目標(biāo)結(jié)構(gòu)可以由Mitsunobu反應(yīng)(D.L.Hughes，The Mitsunobu Reaction，OrganicReactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，New York；第335-656頁)通過下面的方法得到在通常用于這種轉(zhuǎn)變的溶劑如THF，甲苯，DCM等中，采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯等的混合物活化的醇11(方案1，步驟h)。對(duì)所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它對(duì)反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。反應(yīng)可以在范圍為從環(huán)境溫度至所采用的溶劑的回流溫度的寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
目標(biāo)結(jié)構(gòu)Ib可以經(jīng)由苯并咪唑12得到，所述的苯并咪唑12可以在下面條件下由苯胺6的閉環(huán)反應(yīng)合成采用適宜活化的羰基源如三光氣，在叔胺堿(例如三乙胺，N-乙基二異丙胺)存在下，在惰性溶劑如甲苯，DCM等中(方案2，步驟a)。該反應(yīng)可以在室溫或高溫進(jìn)行，由此可能優(yōu)選更高的溫度。12中的烷氧羰基保護(hù)基團(tuán)在強(qiáng)酸催化下的去除(方案2，步驟b)和用醛9還原性烷基化或用中間體10在上面所述的條件下直接烷基化，得到目標(biāo)化合物Ib(方案2，步驟c)。備選地，通過用轉(zhuǎn)變成通用結(jié)構(gòu)10的任何其它適宜的離去基團(tuán)X的適宜鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或醇直接烷基化哌啶13；或通過類似的烷基化反應(yīng)，也可以制備式Ib的目標(biāo)化合物。式Ib的目標(biāo)結(jié)構(gòu)可以由Mitsunobu反應(yīng)(D.L.Hughes，TheMitsunobu Reaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，New York；第335-656頁)通過下面的方法得到在通常用于這種轉(zhuǎn)變的溶劑如THF，甲苯，DCM等中，采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯等的混合物活化的醇11。
方案2
通用結(jié)構(gòu)Ic的目標(biāo)化合物可以通過苯胺6與溴乙酰鹵，優(yōu)先溴乙酰氯在下面的條件下的酰胺鍵形成來完成在叔胺堿(例如三乙胺，N-乙基二異丙胺)存在下，在惰性溶劑如DCM或甲苯等中，在室溫或高溫(方案3，步驟a)。然后通過常規(guī)加熱或由微波輻照的加熱，在叔胺堿如N-乙基二異丙胺存在下，實(shí)現(xiàn)酰胺中間體14至四氫-喹喔啉15的閉環(huán)反應(yīng)(方案3，步驟b)。15中的烷氧羰基保護(hù)基團(tuán)在強(qiáng)酸催化下的去除(方案3，步驟c)和用醛9還原性烷基化或用中間體10在上面所述的條件下直接烷基化，得到目標(biāo)化合物Ic(方案3，步驟d)。式Ic的目標(biāo)結(jié)構(gòu)還可以由Mitsunobu反應(yīng)(D.L.Hughes，The Mitsunobu Reaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，New York；第335-656頁)通過下面的方法得到在通常用于這種轉(zhuǎn)變的溶劑如THF，甲苯，DCM等中，采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯等的混合物活化的醇11。
方案3
通用結(jié)構(gòu)Id的目標(biāo)化合物可以在強(qiáng)酸性反應(yīng)(例如，鹽酸)條件下，用亞硝酸鈉重氮化苯胺6來制備(方案4，步驟a)。原位形成的重氮陽離子同時(shí)閉環(huán)成苯并三唑中間體17。17中的烷氧羰基保護(hù)基團(tuán)在強(qiáng)酸催化下的去除(方案4，步驟b)和用醛9還原性烷基化或用中間體10在上面所述的條件下直接烷基化，得到目標(biāo)化合物Id(方案4，步驟c)。備選地，式Id的目標(biāo)化合物也可以由Mitsunobu反應(yīng)(D.L.Hughes，The MitsunobuReaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，NewYork；第335-656頁)用醇11制備。
方案4
目標(biāo)結(jié)構(gòu)Ie的合成開始于在溶劑如DMF中并且在適宜的叔胺堿(例如，三乙胺，N-乙基二異丙胺)存在下，在環(huán)境溫度或高溫，適宜取代的4-氯-3-硝基-吡啶19用4-氨基-哌啶4的親核芳族取代(SNAr)(方案5，步驟a)。通過在披鈀碳下，在環(huán)境壓力或稍微升高的壓力，使用低沸點(diǎn)醇如甲醇或乙醇，用氫進(jìn)行還原，可以將中間體20的硝基還原為相應(yīng)的苯胺衍生物21(方案5，步驟b)。在酸催化(例如，甲苯-4-磺酸)下，在惰性溶劑如甲苯，在環(huán)境溫度或高溫，通過用原甲酸三乙酯處理苯胺21，可以實(shí)現(xiàn)咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物22的形成(方案5，步驟c)。優(yōu)先地，在甲苯的回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)。
方案5
化合物22至吡啶氧化物23的氧化是在室溫或高溫，在溶劑如DCM中，通過用3-氯-過苯甲酸處理實(shí)現(xiàn)的(方案5，步驟d)。N-氧化物23至咪唑并[4，5-c]吡啶酮24的氧化遷移是在乙酸酐存在下，通過加熱至回流而誘導(dǎo)的(方案5，步驟e)。在相同的反應(yīng)條件下，在23中的叔丁氧羰基(BOC)-保護(hù)基團(tuán)交換成相應(yīng)的乙酰胺，其可以在強(qiáng)酸催化，優(yōu)選在高溫拿掉(方案5，步驟f)。哌啶25用醛9還原性烷基化或在上面所述的條件下用中間體10直接烷基化，直接得到目標(biāo)化合物Ie(方案5，步驟g)。備選地，式Ie的目標(biāo)化合物也可以由Mitsunobu反應(yīng)(D.L.Hughes，TheMitsunobu Reaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，New York；第335-656頁)用醇11如上所示制備。
通用結(jié)構(gòu)If的目標(biāo)化合物可以從以下開始制備通過例如，在CCl4中，在作為引發(fā)劑的N-溴琥珀酰亞胺和過氧化二苯甲酰存在下，通過加熱而自由基溴化26中的甲基(方案6，步驟a)。然后，確保中間體27與適宜保護(hù)的4-氨基哌啶4得到2，3-二氫-異吲哚-1-酮28的閉環(huán)反應(yīng)是通過在叔胺堿如三乙胺或N-乙基二異丙胺存在下，將它們?cè)诃h(huán)境溫度或微加熱的情況下反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的(方案6，步驟b)。28中的烷氧羰基保護(hù)基團(tuán)在強(qiáng)酸催化下的去除得到哌啶29(方案6，步驟c)，并且用醛9還原性烷基化或在上面所述的條件下用中間體10直接烷基化，得到目標(biāo)化合物If(方案6，步驟d)。
方案6
醛中間體的合成 必不可少的醛伙伴是可商購的，或可以通過用烷基鹵化物，甲磺酸烷基酯，甲苯磺酸烷基酯或含有任何其它適宜離去基團(tuán)的醇在下面的條件下烷基化而衍生在極性溶劑如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或丙酮和適宜的堿(例如，Cs2CO3，K2CO3)中，在室溫或高溫，通過與三苯膦和氮雜二羧酸二乙酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反應(yīng)，或通過式30的酚式羧酸酯或酸的類似烷基化(方案7，步驟a)。在溶劑如THF中，由適宜的還原劑(例如，氫化二異丁基鋁，在低溫，或用LiAlH4，在低溫、高溫或環(huán)境溫度)還原式31的酯提供式32的相應(yīng)芐基醇(方案7，步驟b)，然后可以將其氧化為式9的醛，優(yōu)選用活化的MnO2作為氧化劑，在DCM中進(jìn)行氧化(方案7，步驟c)。
備選地，側(cè)鏈的引入可以通過直接烷基化式33的酚式苯甲醛(對(duì)于不對(duì)稱化合物是連續(xù)的)實(shí)現(xiàn)，直接提供所需要的式9化合物(方案7，步驟d)。
對(duì)于合成式9的芐基醛進(jìn)一步沿用已久的路線在于由適宜的還原劑如氫化二異丁基鋁在下面的條件下還原式34的相應(yīng)苯甲腈，在低溫，在非質(zhì)子極性溶劑中(例如，THF；方案7，步驟e)。
方案7
式II的醛的另外的合成描述于實(shí)施例中。
如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物具有藥物活性，特別是，它們是促生長(zhǎng)素抑制素受體活性的調(diào)節(jié)劑。更具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是促生長(zhǎng)素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
進(jìn)行如下測(cè)試是為了確定式I化合物的活性。
由Euroscreen獲得穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了編碼人亞型5促生長(zhǎng)素抑制素受體的質(zhì)粒的CHO細(xì)胞株(GenBank保藏登記號(hào)D16827)。培養(yǎng)細(xì)胞并且用于結(jié)合和功能試驗(yàn)。
通過在蛋白酶抑制劑的存在下超聲處理，隨后分級(jí)離心，制備這些細(xì)胞的膜。膜制劑中的蛋白濃度是使用商業(yè)試劑盒(BCA試劑盒，Pierce，USA)測(cè)定的。將膜在-80℃儲(chǔ)存直至使用。在解凍后，將膜稀釋在試驗(yàn)緩沖液(pH 7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％BSA)中，并且進(jìn)行杜恩斯勻漿。
為了進(jìn)行結(jié)合研究，將0.1mL膜懸浮液，對(duì)應(yīng)于約6×10-15mol受體，與0.05nM 125I-標(biāo)記的示蹤劑(11-Tyr促生長(zhǎng)素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同濃度的測(cè)試化合物在室溫溫育1h，或者為了測(cè)定非特異性結(jié)合，與0.001mM非標(biāo)記的促生長(zhǎng)素抑制素-14溫育1h。通過GF/B玻璃纖維過濾器過濾并且用冰-冷卻的洗滌緩沖液(pH 7.4的50mM Tris-HCl)洗滌，停止溫育。結(jié)合放射性是在施用閃爍液(Microscint 40)后測(cè)量的，并且用每分鐘的分解(dpm)表示。
在預(yù)先飽和實(shí)驗(yàn)中測(cè)定受體濃度，其中將固定的任意量的膜與濃度范圍的放射標(biāo)記的示蹤劑溫育。這可以估計(jì)特異性結(jié)合位點(diǎn)的總量/蛋白質(zhì)的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之間。
得到放射標(biāo)記的示蹤劑的結(jié)合的最大抑制的一半所需的測(cè)試化合物的濃度(IC50)是由濃度-dpm曲線圖估計(jì)的。結(jié)合親合力(Ki)是通過對(duì)單個(gè)結(jié)合位點(diǎn)使用Cheng-Prussoff等式由IC50計(jì)算的。
為了進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，將50’000個(gè)細(xì)胞溫育在補(bǔ)充有1mM IBMX和0.1％BSA的Krebs Ringer Hepes緩沖液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mMHEPES，調(diào)節(jié)到pH 7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同時(shí)，施加不同濃度的測(cè)試化合物。然后將細(xì)胞在37℃和5％CO2下溫育20分鐘。然后，溶解細(xì)胞，并且根據(jù)制造商使用基于熒光的商業(yè)試劑盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)測(cè)量cAMP濃度。
導(dǎo)致半最大效果的測(cè)試化合物的濃度(即，EC50)以及與0.15nM促生長(zhǎng)素抑制素-14相比的效力是由濃度-熒光(任意單位)曲線圖測(cè)定的。為了測(cè)定潛在的拮抗性，0.15nM促生長(zhǎng)素抑制素-14與測(cè)試化合物一起施加，并且由濃度-熒光曲線圖推導(dǎo)出半最大逆轉(zhuǎn)促生長(zhǎng)素抑制素-14作用的測(cè)試化合物的濃度(即，IC50)。
本發(fā)明化合物對(duì)于人亞型5促生長(zhǎng)素抑制素受體在放射性配體代替測(cè)試中表現(xiàn)出的Ki值為0.1nM到10μM，優(yōu)選Ki值為0.1nM到500nM，更優(yōu)選0.1nM到100nM。下表顯示了選出的本發(fā)明化合物的測(cè)量值。
可以將式I化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式I化合物和它們的藥用鹽和酯和合適的、非毒性的、惰性的、治療學(xué)上相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋倫氏給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量分成幾個(gè)劑量單位給藥是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I化合物。
下面參考如下說明性的實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例不意在以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例 縮略語 Ar＝氬氣，硅藻土＝過濾助劑，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亞砜，EI＝電子碰撞(電離)，HPLC＝高效液相色譜，


ISP＝離子噴霧正(模式)，NMR＝核磁共振，MPLC＝中壓液相色譜，MS＝質(zhì)譜，P＝保護(hù)基，R＝任意基團(tuán)，rt＝室溫，THF＝四氫呋喃，X＝鹵素。
實(shí)施例1 1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸步驟14-氟-3-硝基-苯甲酸 向4-氟苯甲酸(50.0g，0.36mol，1.0equiv)在濃H2SO4(180ml)中的冷溶液中，分份地加入硝酸鉀(39.7g，0.39mol，1.1equiv)。將反應(yīng)混合物于rt攪拌過夜，然后在恒定攪拌的情況下傾倒在碎冰(800g)上。將得到的混合物保持于rt過夜，過濾，并且用水徹底地洗滌，最后通過與甲苯共沸而干燥，得到59.5g(90％)的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.69-7.74(m，1H)，8.29-8.32(m，1H)，8.56(d，J＝7.2Hz，1H)，13.75(br s，1H)。
步驟24-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯 向4-氟-3-硝基-苯甲酸(113.0g，0.61mol，1.0equiv)在DMF(770ml)中的機(jī)械攪拌溶液中，分份地加入碳酸鉀(168.7g，1.22mol，2.0equiv)。將烯丙基溴(110.8g，0.92mol，1.5equiv)加入到反應(yīng)混合物中，并且于rt繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液傾倒入水(4L)中，保持2h，然后用乙酸乙酯(3×1L)萃取。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥并且通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。剩余物由用己烷/乙酸乙酯(100∶0→98∶2)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到114.1g(83％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.86(d，J＝5.4Hz，2H)，5.30(d，J＝10.6Hz，1H)，5.43(d，J＝17.2，1H)，6.01-6.10(m，1H)，7.73-7.78(m，1H)，8.34-8.37(m，1H)，8.60(d，J＝7.2Hz，1H)。
步驟34-(4-烯丙氧羰基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯(84.3g，0.37mol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(75.0g，0.37mol，1.0equiv；商購)在DMF(500mL)中的溶液中，加入N-乙基二異丙胺(111.3g，0.86mol，2.3equiv)，并且將反應(yīng)混合物于70℃加熱6h。將反應(yīng)混合物冷卻，傾倒入水(2L)中，并且將得到的混合物于rt攪拌1h。將沉淀物過濾，用水和己烷洗滌，并且最后用MgSO4干燥，得到129.1g(85％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.46(s，9H)，1.46-1.56(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，3.88-3.95(m，3H)，4.78(d，J＝5.2Hz，2H)，5.27(d，J＝10.4Hz，1H)，5.38(d，J＝17.3Hz，1H)，6.00-6.06(m，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.64(s，1H)。
步驟44-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(4-烯丙氧羰基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0g，49.33mmol，1.0equiv)和Zn(23.22g，0.36mol，7.2equiv)的攪拌懸浮液中，加入NH4Cl飽和溶液(7.91g，0.15mol，3.0equiv)，并且將反應(yīng)混合物加熱至回流。45min后，將反應(yīng)物冷卻，通過硅藻土過濾，并且通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。將濾液用水稀釋，并且用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)部分用水洗滌，用Na2SO4干燥，并且通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。將呈褐色的固體材料進(jìn)一步用己烷/乙酸乙酯(98∶2)的混合物洗滌，得到15.7g(85％)的標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.24-1.33(m，2H)，1.46(s，9H)，1.90-1.94(m，2H)，2.88-2.94(m，2H)，3.53-3.55(m，1H)，3.88-3.95(m，2H)，4.68(d，J＝5.2Hz，2H)，4.79(s，2H)，5.01(d，J＝7.5，2H)，5.23(d，J＝10.4Hz，1H)，5.34(d，J＝17.3Hz，1H)，6.00-6.06(m，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(m，2H)。
步驟51-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯 向4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.0g，39.95mmol，1.0equiv)在乙醇(250mL)中的攪拌溶液中，加入乙酸銅(II)(14.51g，79.90mmol，2.0equiv)和乙醛(44.1mL，0.20mol，5.0equiv；20％水溶液)，并且將反應(yīng)混合物加熱至回流36h。蒸發(fā)溶劑，將剩余物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)部分用水和NaCl飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且由用己烷/乙酸乙酯(3∶7→1∶9)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到7.2g(45％)的標(biāo)題化合物，為褐色固體。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.46(s，9H)，1.88-1.91(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，2.63(s，3H)，2.97(br s，2H)，4.13-4.15(m，2H)，4.58(t，J＝11.5Hz，1H)，4.81(d，J＝4.6Hz，2H)，5.28(d，J＝10.4Hz，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，6.03-6.10(m，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)。MS(ISP)400.3[M+H]+。步驟62-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽(中間體A1)
將1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯(1.60g，4.01mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為進(jìn)行了定量脫保護(hù)并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)300.4[M+H]+。
步驟71-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸 向2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽(55.8mg，0.15mmol，1.0equiv；中間體A1)在甲醇(0.8mL)和水(0.4mL)中的溶液中，加入溶解于乙醇(0.5mL)中的10M NaOH(60μL)，乙酸(86μL，90.3mg，1.50mmol，10equiv)，3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(30.3mg，0.18mmol，1.2equiv；中間體B1，見下)和氰基硼氫化鈉(47.1mg，0.75mmol，5.0equiv)的溶液。將反應(yīng)混合物于70℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，提供13.4mg(22％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)412.3[M+H]+。
如下所述制備苯并咪唑，四氫-喹喔啉，苯并三唑和二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶酮中間體A2至A5。
將在表1中使用的苯并咪唑，四氫-喹喔啉，苯并三唑和二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶酮中間體A2至A5的合成 中間體A2 2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽
步驟11-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯 向4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0g，53.27mmol，1.0equiv；實(shí)施例1/步驟4)在甲苯(200mL)和N-乙基二異丙胺(17.21g，133.17mol，2.5equiv)中的攪拌溶液中，加入三光氣(18.97g，63.92mmol，1.2equiv)在甲苯(200mL)中的溶液，并且將反應(yīng)混合物于70℃攪拌1.5h。蒸發(fā)溶劑，剩余物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)部分用水和NaCl飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥，并且通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。將粗制材料進(jìn)一步用己烷/乙酸乙酯(95∶5)的混合物洗滌，得到15.5g(73％)的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.43(s，9H)，1.72(d，J＝10.8，2H)，2.17-2.23(m，2H)，2.88(br s，2H)，4.09(d，J＝8.6Hz，2H)，4.38(t，J＝12.2Hz，1H)，4.77(d，J＝5.3Hz，2H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.40(dd，J＝17.2Hz，J＝1.4Hz，1H)，5.99-6.09(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.69-7.71(m，1H)，11.17(s，1H)。13C-NMR(100MHz，DMSO)δ28.04，28.43，50.32，64.78，78.79，108.13，109.18，117.70，121.69，121.71，122.67，128.20，132.81，133.39，153.78，153.82，165.36.MS(ISP)402.2[M+H]+。
步驟22-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽 將1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯(1.40g，3.49mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為進(jìn)行了定量脫保護(hù)并且生成了二鹽酸鹽。MS(ISP)302.1[M+H]+。
中間體A3 3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽
步驟14-[4-烯丙氧羰基-2-(2-溴-乙?；被?-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.0g，66.58mmol，1.0equiv；實(shí)施例1/步驟4)在二氯甲烷(250mL)中的攪拌溶液中，于0℃，慢慢地加入三乙胺(16.84g，166.46mol，2.5equiv)和溴乙酰氯(20.96g，133.17mol，2.0equiv)。在加入完成后，移走冷卻浴，并且將反應(yīng)物于rt攪拌2h。將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)部分用水洗滌，用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且由用己烷/乙酸乙酯(65∶35)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到23.1g(70％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.40(s，9H)，2.92(br s，2H)，3.62(br s，1H)，4.03(d，J＝7.1，2H)，4.30(s，2H)，4.72(d，J＝5.1，2H)，5.24(dd，J＝10.5Hz，J＝1.0，1H)，5.35(dd，J＝16.6Hz，J＝0.7，1H)，5.50(d，J＝7.7Hz，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝1.3Hz，1H)，9.43(s，1H)。
步驟21-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯 將4-[4-烯丙氧羰基-2-(2-溴-乙?；被?-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(23.0g，46.33mmol，1.0equiv)和N-乙基二異丙胺(11.98g，92.67mmol，2.0equiv)在甲苯(250mL)中的混合物加熱至回流。8h后，將反應(yīng)混合物冷卻，用水洗滌，并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，且由用二氯甲烷/丙酮(95∶5)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到10.0g(52％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.41(s，9H)，1.65(brs，4H)，2.89(s，2H)，3.74(s，2H)，3.90(br s，1H)，4.05(br s，2H)，4.73(d，J＝5.1，2H)，5.25(d，J＝10.4，1H)，5.36(dd，J＝17.2Hz，J＝1.1Hz，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝1.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝17.2Hz，J＝1.1Hz，1H)，10.58(s，1H)。13C-NMR(100MHz，DMSO)δ26.87，28.02，45.15，53.36，64.35，78.67，110.81，115.77，117.36，118.04，125.21，126.61，132.95，132.99，138.63，153.70，164.94，165.00.MS(ISP)416.2[M+H]+。
步驟33-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽 將1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯(1.40g，3.37mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為進(jìn)行了定量脫保護(hù)并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)316.1[M+H]+。
中間體A4 1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽
步驟11-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯 向4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(50.0g，133.17mmol，1.0equiv；實(shí)施例1/步驟4)在甲醇(400mL)中的溶液中，加入濃HCl(27.7mL，266.33mmol，2.0equiv)，并且將反應(yīng)混合物于0℃攪拌2h。加入另一部分的濃HCl (27.7mL，266.33mmol，2.0equiv)，并且將攪拌繼續(xù)另外3h的時(shí)間。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水(25mL)稀釋，用NaNO2飽和溶液(10.11g，146.48mmol，1.1equiv)處理，并且于rt攪拌30min。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通過加入NaHCO3飽和溶液而堿化，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將有機(jī)溶劑在減壓下蒸發(fā)至大的程度，并且將水層用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥并且在減壓下蒸發(fā)。剩余物是需要產(chǎn)物和脫-boc(de-boc)類似物的混合物，將其用二碳酸二叔-丁酯(29.06g，133.17mmol，1.0equiv)和N-乙基-二異丙胺(20.65g，159.80mmol，1.2equiv)在二氯甲烷(200mL)中處理。在減壓下蒸發(fā)溶劑，加入水，并且將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥并且在減壓下蒸發(fā)。粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9∶1→4∶1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到37.1g(72％)的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.44(s，9H)，2.02-2.16(m，4H)，3.05(br s，2H)，4.12-4.15(m，2H)，4.87(d，J＝5.2Hz，2H)，5.16-5.22(m，1H)，5.30(d，J＝10.7，1H)，5.45(dd，J＝17.2Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.06-6.13(m，1H)，8.08-8.15(m，2H)，8.68(s，1H)。13C-NMR (100MHz，DMSO)δ28.91，32.21，56.66，66.25，79.82，112.04，118.86，122.44，126.56，128.09，133.42，135.42，145.66，154.72，165.86.MS(ISP)387.3[M+H]+。
步驟21-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽 將1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯(1.40g，3.62mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為進(jìn)行了定量脫保護(hù)并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)287.3[M+H]+。
中間體A5 1-哌啶-4-基-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二鹽酸鹽
步驟14-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-氯-3-硝基-吡啶(25.0g，157.69mmol，1.0equiv；商購)和三乙胺(19.15g，189.23mol，1.2equiv)在無水DMF(100mL)中的溶液中，加入溶解于無水DMF(30mL)中的4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(31.58g，157.69mmol，1.0equiv；商購)，并且將反應(yīng)混合物于rt攪拌15h。將反應(yīng)混合物傾倒入冰-冷的水(1L)中，并且攪拌2h，允許沉淀另外2h，然后過濾。將橙色固體用水洗滌并且空氣干燥。將粗制材料從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到43.7g(86％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.41(s，9H)，1.48-1.56(m，2H)，1.88-1.90(m，2H)，2.93(br s，2H)，3.90-3.93(m，3H)，7.14(d，J＝6.3HZ，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(d，J＝6.2Hz，1H)，9.03(s，1H)。
步驟24-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.0g，77.55mmol，1.0equiv)在乙醇(375mL)中的溶液中，加入披在活性碳上的鈀10％(2.5g，2.35mmol，0.03equiv)，并且將反應(yīng)物置于帕爾振蕩器中的氫(50Psi)下16h。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并且將濾液在減壓下蒸發(fā)。剩余物與二乙醚一直起研磨，潷析有機(jī)層，并且將固體材料在在減壓下干燥，得到18.4g(81％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.25-1.27(m，2H)，1.40(s，9H)，1.88-1.91(m，2H)，2.90(br s，2H)，3.49(br s，1H)，3.89(br s，2H)，4.57(s，2H)，5.05(br s，1H)，6.42(d，J＝4.3Hz，1H)，7.56(d，J＝4.3Hz，1H)，7.63(s，1H)。MS(ISP)293.4[M+H]+。
步驟34-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0g，34.20mmol，1.0equiv)和原甲酸三乙酯(10.14g，68.40mmol，2.0equiv)在無水甲苯(70mL)中的溶液中，加入甲苯-4-磺酸(0.59g，3.42mmol，0.1equiv)，并且將反應(yīng)混合物加熱至回流16。通過在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，并且剩余物與二乙醚一起研磨。將沉淀物過濾出來，用二乙醚洗滌并且在減壓下干燥，得到7.6g(73％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.43(s，9H)，1.92-2.04(m，4H)，2.95(br s，2H)，4.13(br s，2H)，4.64(t，J＝3.8Hz，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.95(s，1H)。MS(ISP)303.2[M+H]+。
步驟44-(5-氧基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0g，33.07mmol，1.0equiv)在無水二氯甲烷(100mL)中的溶液中，于10℃加入3-氯-過苯甲酸(7.41g，33.07mmol，1.0equiv；77％純度)，并且將反應(yīng)混合物于rt攪拌18h。在減壓下除去溶劑，并且剩余物由用二氯甲烷/甲醇(95∶5→70∶30)梯度洗脫的中性氧化鋁柱色譜純化，得到8.2g(78％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.43(s，9H)，1.86-1.95(m，2H)，2.02-2.05(m，2H)，2.92(br s，2H)，4.12(br s，2H)，4.63(t，J＝11.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(d，J＝5.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.69(s，1H)。MS(ISP)319.2[M+H]+。
步驟51-(1-乙?；?哌啶-4-基)-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮 將4-(5-氧基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0g，31.41mmol，1.0equiv)在無水乙酸酐(100mL)中的溶液加熱至回流18h。在減壓下除去溶劑，并且剩余物由用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫的中性氧化鋁柱色譜純化，得到4.7g(57％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.79-1.82(m，1H)，1.91-1.99(m，3H)，2.05(s，3H)，2.67(t，J＝11.8，1H)，3.16-3.24(m，1H)，3.95-3.98(m，1H)，4.51-4.57(m，2H)，6.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.16-7.19(m，1H)，8.12(s，1H)，11.17(s，1H)。MS(ISP)261.2[M+H]+。
步驟61-哌啶-4-基-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二鹽酸鹽 向1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(6.00g，23.05mmol)在乙醇(48mL)中的溶液中，加入濃HCl(24mL)，并且將反應(yīng)混合物加熱至回流16h。在減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為進(jìn)行了定量脫保護(hù)并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)219.2[M+H]+。
按照文獻(xiàn)先例或類似于文獻(xiàn)先例或如下所述，制備醛中間體B1至B20。
將在表1和2中使用的醛中間體B1至B20的合成 中間體B1 3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
根據(jù)用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中間體B2，見下)的程序，由4-氟-3-羥基-苯甲酸開始，在由用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫的二氧化硅快速柱色譜純化后，以73％的總收率制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)186.1[M+NH4]+。
中間體B2 4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
向4-氯-3-羥基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0equiv)在DMF (15mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0equiv)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2equiv)。將反應(yīng)混合物于rt攪拌6h，用水(20mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，并且濃縮，提供3.6g(91％)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后將粗制酯溶解于THF(20mL)中，并且在Ar下冷卻至-78℃。在15min的時(shí)間內(nèi)慢慢地加入氫化二異丁基鋁的溶液(95mL，95.0mmol，6.0equiv；1.0M在THF中的溶液)，在加入完成后移走冷卻浴，并且使反應(yīng)物達(dá)到0℃。在攪拌1h后，將反應(yīng)物冷卻至-78℃，并且通過小心地加入1M HCl溶液(10mL)，將過量的氫化物猝滅。將混合物溫?zé)岬絩t，分離有機(jī)相，并且將水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，提供2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-芐醇。將粗制醇(2.94g，15.75mmol，1.0equiv)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并且加入活化MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0equiv)。將反應(yīng)混合物攪拌16h，此時(shí)間之后，將反應(yīng)物通過Hyflo Super Cel過濾，并且濃縮。將剩余物由用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫的二氧化硅快速柱色譜純化，得到1.51g(52％)的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中間體B3 3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B19，見下)，通過使用K2CO3作為堿，將3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛與3-溴-戊烷在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)237.1[M+H]+。
中間體B4 3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
向3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0equiv；可商購)在無水DMF(40mL)中的溶液中，加入K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5equiv)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1equiv)，并且將混合物于rt攪拌48h。通過過濾除去K2CO3，并且將有機(jī)相在減壓下濃縮。向剩余物中，加入NaCl飽和溶液(100mL)，并且將溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物從異丙醇/二乙醚的混合物中結(jié)晶，得到12.69g(97％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.89(s，3H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)198.6[M+H]+。
中間體B5 3-異丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
如WO 04/000806A1(Elbion AG)所述，通過異香蘭素與1-溴-2-甲基丙烷反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體B6 8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
根據(jù)WO 01/083476A1(Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B7 3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
類似于制備3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B19，見下)，通過使用K2CO3作為堿，將3，5-二羥基苯甲醛與乙基碘在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體B8 3，5-二異丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
向3，5-二羥基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0equiv)在無水DMF(30mL)中的溶液中，加入K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0equiv)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0equiv)，并且將混合物于100℃攪拌18h。通過過濾除去K2CO3，并且將有機(jī)相在減壓下濃縮。向剩余物中，加入NaCl飽和溶液(100mL)，并且將溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由使用用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供6.64g(83％)的標(biāo)題化合物和0.59g(9％)的3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.1Hz，12H)，4.59(hept，J＝6.1Hz，2H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)223.1[M+H]+。
中間體B9 2，6-二乙氧基-4-甲?；?苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3]
如在DE 2435934(Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標(biāo)題化合物。
中間體B10 3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
步驟1叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷 于0℃，在Ar下，向(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0equiv)在無水DMF(50mL)中的溶液中，加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1equiv)。在加入完成后，移走冷卻浴，并且將反應(yīng)物于rt攪拌18h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且將合并的有機(jī)相用Na2CO3飽和溶液(2×100mL)和NaCl飽和溶液(2×100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到褐色油，其通過高真空蒸餾(bp 32-35℃，于0.1毫巴)而純化，得到23.0g(99％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)183.1[M-叔-Bu]+。
步驟25-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚 向叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0equiv)在無水THF(20mL)中的溶液中，于-78℃，在Ar下，在30min內(nèi)加入sec-BuLi(17.6mL，22.8mmol，1.1equiv；1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min內(nèi)，慢慢地加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0equiv)在無水THF(7.5mL)中的溶液，并且移走冷卻浴。慢慢地加入濃乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5equiv)，接著加入35％過氧化氫水溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1equiv)，并且允許反應(yīng)于0℃進(jìn)行另外30min。于rt攪拌另外4h后，將混合物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且將合并的有機(jī)相用10％NaOH溶液(2×100mL)和NaCl飽和溶液(2×100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供4.80g(90％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)256.2[M]+。
步驟32-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-1-氟-苯于0℃，在Ar下，向5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0equiv)在無水DMF(20mL)中的溶液中，加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1equiv)。在加入完成后，移走冷卻浴，并且將反應(yīng)物于rt攪拌18h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且將合并的有機(jī)相用Na2CO3飽和溶液(2×100mL)和NaCl飽和溶液(2×100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到4.50g(68％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)370.2[M]+。
步驟43-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚 向2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0equiv)在無水THF(130mL)中的溶液中，于-78℃，在Ar下，在30min內(nèi)加入sec-BuLi溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1equiv；1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min內(nèi)慢慢地加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0equiv)在無水THF(30mL)中的溶液，并且移走冷卻浴。慢慢地加入濃乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5equiv)，接著加入35％過氧化氫水溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1equiv)，并且允許反應(yīng)于0℃進(jìn)行另外30min。于rt攪拌另外4h后，將混合物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且將合并的有機(jī)相用10％NaOH溶液(2×100mL)和NaCl飽和溶液(2×100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供15.80g(64％)的標(biāo)題化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(br s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)329.2[M-叔-Bu]+。
步驟5叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷 向3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0equiv)在DMF(60mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2equiv)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2equiv)，并且將反應(yīng)混合物在Ar下，于60℃攪拌5h。通過過濾除去K2CO3，將粗制反應(yīng)混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，將剩余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，將合并的有機(jī)相用水(2×100ml)洗滌，并且用Na2SO4干燥。通過在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，并且將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(99∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供3.10g(63％)的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)329.3[M+H]+。
步驟6(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇 向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0equiv)在甲醇(8mL)中的溶液中，加入Dowex 50W-X8(0.33g，陽離子交換樹脂)，并且將反應(yīng)混合物在Ar下，于rt攪拌22h。通過過濾除去樹脂，并且將反應(yīng)混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，以定量的收率得到標(biāo)題化合物(0.78g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)214.2[M]+。
步驟73，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛 向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0equiv)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中，加入活化MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1equiv)。將反應(yīng)混合物于50℃攪拌21h，然后通過Hyflo Super Cel過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑后，提供1.90g(83％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)212.1[M]+。
中間體B 11 4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步驟14-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯 于0℃，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0equiv；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在水(40mL)和37％HCl(40mL)中的溶液中，加入亞硝酸鈉(1.67g，24.16mmol，1.2equiv)。10min后，加入氯化亞銅(I)(12.0g，120.81mmol，6.0equiv)，將反應(yīng)混合物于0℃攪拌另外5h，然后移走冰浴。在攪拌18h后，通過加入1M NaOH溶液，將粗制反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH＝8，并且將水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供5.0g(91％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.33，13.66，60.29，64.16，105.75，115.88，128.25，154.49，165.01.MS(ISP)273.3[M+H]+。
步驟2(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 向4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g，18.33mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，在15min的時(shí)間內(nèi)，在稍微冷卻至-30℃下，慢慢地加入氫化二異丁基鋁的溶液(55.0mL，55.00mmol，3.0equiv；1.0M在THF中的溶液)。30min后，通過小心地加入甲醇(10mL)和水(2mL)，猝滅過量的氫化物。將混合物攪拌30min，加入1M HCl溶液，并且將水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，提供4.0g(95％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7.0Hz，6H)，1.93(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.62(s，2H)，6.57(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29，155.66.MS(ISP)231.4[M+H]+。步驟3 向(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g，17.34mmol，1.0equiv)在THF(40mL)中的溶液中，加入活化MnO2(15.08g，173.4mmol，10.0equiv)，并且將反應(yīng)混合物于rt攪拌18h。通過Hyflo Super Cel過濾并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，IscoInc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供3.7g(92％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，4.19(q，J＝7.0Hz，4H)，7.07(s，2H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.61，65.22，106.26，118.64，135.08，156.22，191.01.MS(EI)229.4[M]+。
中間體B12 4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
由4-溴-3，5-二羥基-苯甲酸，如在S.P.Dudek，H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001，123，8033-8038中所述制備標(biāo)題化合物。
中間體B 13 4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步驟1(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 于0℃，在Ar下，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0equiv；如I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在15min的時(shí)間內(nèi)，慢慢地加入氫化二異丁基鋁(27.6mL，27.64mmol，2.5equiv；1.0M在二氯甲烷中的溶液)，并且在加入完成后，移走冷卻浴。在攪拌18h后，通過小心地加入酒石酸鉀鈉飽和溶液(10mL)，猝滅過量的氫化物。將固化混合物用二氯甲烷(5×200mL)和THF(2×150mL)萃取，合并的有機(jī)相用水(3×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4∶1→1∶1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供1.10g(47％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71.MS(ISP)211.9[M+H]+。
步驟24-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛 向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0equiv)在DMF(20mL)中的溶液，加入活化MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0equiv)。將反應(yīng)混合物于rt攪拌24h，通過Hyflo Super Cel過濾，將濾液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且將合并的有機(jī)相用水洗滌，用MgSO4干燥，由此提供0.69g(88％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)210.0[M+H]+。
中間體B14 3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
步驟13，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯 向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0equiv；如在I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在庚烷(10mL)和濃乙酸(0.2mL)中的溶液中，加入2，5-二甲氧基-四氫-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2equiv)。在加熱至回流5h后，裝上迪安-斯達(dá)克裝置，并且將反應(yīng)混合物加熱另外5h的時(shí)間。將粗制反應(yīng)混合物過濾并且于0℃從庚烷中結(jié)晶，提供2.94g(82％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06.MS(ISP)303.4[M+H]+。
步驟23，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛 向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0equiv)在甲苯(5mL)中的溶液中，在15min的時(shí)間內(nèi)，在稍微冷卻至20℃下，慢慢地加入氫化二異丁基鋁的溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5equiv；20％在甲苯中的溶液)。1h后，通過小心地加入水(10mL)和28％NaOH溶液(2mL)，猝滅過量的氫化物。將混合物攪拌30min，并且將有機(jī)相通過HyfloSuper Cel過濾。將水層用甲苯(2×50mL)萃取，將合并的有機(jī)相用NaCl飽和溶液(2×50mL)洗滌，并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，提供1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。將粗制醇(1.30g，4.98mmol，1.0equiv)溶解于甲苯(20mL)中，并且加入活化MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0equiv)。將反應(yīng)混合物加熱至回流7h，此時(shí)間之后，將反應(yīng)混合物通過Hyflo Super Cel過濾，并且濃縮，得到1.15g(89％收率)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)260.1[M+H]+。
中間體B15 2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-甲醛
在Ar下，將3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(14.05g，43.89mmol，1.0equiv；如WO 01/32633A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制備；[CAS RN338454-05-0])溶解于甲苯(180mL)和水(20mL)中，并且相繼用4-氟苯基硼酸(12.28g，87.78mmol，2.0equiv)，K3PO4(50.12g，236.12mmol，5.38equiv)，三環(huán)己基膦(2.80g，9.66mmol，0.22equiv)和乙酸鈀(II)(1.08g，4.83mmol，0.11equiv)處理。在GC指示沒有原料碘化合物時(shí)，在小心地排除氧下，將反應(yīng)混合物加熱至100℃，時(shí)間18h。將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并且將合并的有機(jī)相用NaCl飽和溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9∶1)混合物洗脫的二氧化硅柱色譜純化。從己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶提供10.44g(83％)的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(EI)288.2[M]+。
中間體B16 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
類似于制備3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B19，見下)，通過使用K2CO3作為堿，將異香蘭素與丙基碘在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體B17 3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
類似于制備3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B19，見下)，通過使用K2CO3作為堿，將3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與4-溴-丁烷在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)209.1[M+H]+。
中間體B18 3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B19，見下)，通過使用K2CO3作為堿，將3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與烯丙基溴在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物(還參見，A.W.White，R.Almassy，A.H.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan和B.T.Golding J.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中間體B19 3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
類似于M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raeburn，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med.Chem.1994，37，1696-1703中所述的方法，通過使用K2CO3作為堿，在DMF中，使商購的3-羥基-4-甲基-苯甲醛與乙基碘反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體B20 2-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-甲醛
步驟12-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-羧酸乙酯 在Ar下，向3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯(0.76g，2.37mmol，1.0equiv；[CAS RN 741699-04-7])在無水DMF(12mL)中的溶液中，加入4-氟苯基硼酸(0.40g，2.86mmol，1.20equiv)，K3PO4(0.86g，4.04mmol，1.70equiv)和四(三苯膦)鈀(O)(0.082g，0.071mmol，0.03equiv)，并且將反應(yīng)混合物加熱至80℃。16h后，將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機(jī)相用水和NaCl飽和溶液洗滌，用MgSO4干燥，并且通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.51g(75％)的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MS(ISP)289.3[M+H]+。
步驟2(2-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-甲醇 向2-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-羧酸乙酯(0.50g，1.73mmol，1.0equiv)在無水THF(10mL)中的溶液中，于-10℃，滴加氫化二異丁基鋁(5.2mL，5.20mmol，3.0equiv；1M己烷溶液)，并且移走冷卻浴。于rt攪拌另外60min的時(shí)間后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒在碎冰/稀HCl上，用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機(jī)相用水和NaCl飽和溶液洗滌，用MgSO4干燥，并且通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。標(biāo)題化合物以定量收率(0.43g)分離，為無色粘性油狀物，其對(duì)于下一步驟足夠純。MS(ISP)229.3[M+H-H2O]+。
步驟32-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-甲醛 向(2-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-甲醇(0.43g，1.75mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入活化MnO2(3.04g，34.92mmol，20.0equiv)，并且將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌3h。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用二氯甲烷大量漂洗，并且在減壓下蒸發(fā)至干燥。將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.33g(77％)的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(EI)244.1[M]+。
實(shí)施例2至102 根據(jù)用于合成實(shí)施例1/步驟7所述的程序，由如表1中所示的2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽(中間體A1)，2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽(中間體A2)，3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽(中間體A3)，1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二鹽酸鹽(中間體A4)和1-哌啶-4-基-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二鹽酸鹽(中間體A5)和相應(yīng)的苯甲醛中間體，合成出另外的苯并咪唑，四氫-喹喔啉，苯并三唑和二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶酮衍生物。結(jié)果編輯于表1中并且包括實(shí)施例2至實(shí)施例102。
表1 實(shí)施例103 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮 步驟14-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.50g，6.55mmol，1.0equiv；[CAS RN2417-73-4])在甲醇(12.5mL)和三乙胺(1.10mL)中的溶液中，加入4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.38g，6.88mmol，1.05equiv；商購)，并且將反應(yīng)物于rt攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相用水和NaCl飽和溶液洗滌，用MgSO4干燥，并且通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，接著從己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到1.12g(54％)的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP)261.0[M-叔-Bu+H]+。
步驟22-哌啶-4-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽(中間體A6)
向4-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.58mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，加入三氟-乙酸(3.0mL)，并且將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌4h的時(shí)間。在減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物(0.710g)在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為進(jìn)行了定量脫保護(hù)并且形成了三氟乙酸鹽。MS(ISP)217.4[M+H]+。
步驟32-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮 向2-哌啶-4-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽(164.0mg，0.27mmol，1.0equiv；根據(jù)前一步驟的質(zhì)量平衡為36％純度)在異丙醇(3.4mL)中的溶液，加入3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(44.8mg，0.27mmol，1.0equiv；中間體B19)，四-異丙醇鈦(232.8mg，0.82mmol，3.0equiv)和氰基硼氫化鈉(34.3mg，0.55mmol，2.0equiv)。允許反應(yīng)混合物反應(yīng)過夜，然后直接傾倒到二氧化硅柱上。用乙酸乙酯/三乙胺(98∶2)洗脫得到29.0mg(29％)的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP)365.1[M+H]+。
如下面所述制備二氫-異吲哚酮中間體A7。
將在表2中使用的二氫-異吲哚酮中間體A7的合成 中間體A7 5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
步驟12-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯 向4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.47g，8.16mmol，1.0equiv；商購)在CCl4(15mL)中的溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(1.60g，8.97mmol，1.1equiv)和過氧化二苯甲酰(0.198g，0.45mmol，0.05equiv)。當(dāng)TLC指示仍然有一些原料保留時(shí)，將混合物加熱至回流1.5h。因此，加入另外的N-溴琥珀酰亞胺(0.16g，0.90mmol，0.11equiv)和過氧化二苯甲酰(0.080g，0.41mmol，0.18equiv)，并且將加熱繼續(xù)1h。將反應(yīng)混合物冷卻，傾倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相用NaCl飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥和通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供1.43g(68％)的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.91(s，3H)，4.97(s，2H)，6.86(dd，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)。
步驟24-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.28g，4.94mmol，1.0equiv)在甲醇(9mL)和三乙胺(0.83mL)中的溶液中，加入4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.04g，5.19mmol，1.05equiv；商購)，并且將反應(yīng)物于rt攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/稀HCl上，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相用NaHCO3飽和溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥和通過在減壓蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(3∶7)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.84g(49％)的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP)347.3[M+H]+。步驟35-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽 向4-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.84g，2.44mmol)在二氯甲烷(8.5mL)中的溶液中，加入三氟-乙酸(1.7mL)，并且將反應(yīng)混合物于rt攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為進(jìn)行了定量脫保護(hù)并且形成了三氟乙酸鹽。MS(ISP)247.3[M+H]+。
實(shí)施例104至110 根據(jù)用于合成實(shí)施例103/步驟3所述的程序，由如表2中所示的2-哌啶-4-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽(中間體A6)和5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽(中間體A7)和相應(yīng)的苯甲醛中間體，合成出另外的二氫-異吲哚酮衍生物。結(jié)果編輯于表2中并且包括實(shí)施例104至實(shí)施例110。
表2 實(shí)施例A 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑 成分 每片 核 式I化合物10.0mg200.0mg 微晶纖維素 23.5mg43.5mg 含水乳糖 60.0mg70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg 淀粉羥乙酸鈉 12.5mg17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化鐵(黃色) 0.8mg 1.6mg 二氧化鈦 0.8mg 1.6mg 篩分活性成分，與微晶纖維素混和，并且將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且壓制，分別獲得120mg或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實(shí)施例B 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊 成分每膠囊 式I化合物 25.0mg 乳糖150.0mg 玉米淀粉20.0mg 滑石5.0mg 篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實(shí)施例C 注射液可以具有下列組成 式I化合物 3.0mg 明膠 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸鈉獲得最終的pH 7 注射液用水加至1.0ml 實(shí)施例D 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊 膠囊內(nèi)容物 式I化合物 5.0mg 黃蠟 8.0mg 氫化大豆油8.0mg 部分氫化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 膠囊內(nèi)容物重量165.0mg 明膠膠囊 明膠 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物質(zhì)) 二氧化鈦 0.4mg 氧化鐵黃 1.1mg 將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用程序處理填充的軟明膠膠囊。
實(shí)施例E 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊 式I化合物50.0mg 乳糖，細(xì)粉 1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102)1400.0mg 羧甲基纖維素鈉 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg 硬脂酸鎂 10.0mg 調(diào)味添加劑 1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中
A是-O-或-NH-；
R1選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C3-7-炔基，
C3-7-環(huán)烷基，鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和芐基；
R2選自氫，C1-7-烷基，
羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，
羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-芐基，-O-C3-7-環(huán)烷基，
未取代的苯基或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自
C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基，
氨基，吡咯基，咪唑基，和
-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基；
R3是氫或C1-7-烷氧基；
或R2和R3彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R2和
R3一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
G選自下組
其中
R5是氫或C1-7-烷基；
R6，R7，R8和R9是-COOH；
R10是氫或C1-7-烷氧基；
及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中A是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C3-7-炔基，C3-7-環(huán)烷基和鹵素-C1-7-烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自乙基，丙基，異丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基，異丁基，環(huán)戊基和2-丙炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，-O-芐基，-O-C3-7-環(huán)烷基，
未取代的苯基或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷氧基，氨基，吡咯基，咪唑基，和
-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自氫，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷氧基，吡咯基，被鹵素取代的苯基和-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2是鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R4是氫或C1-7-烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2和R3彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)并且R2和R3一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中R5是氫或C1-7-烷基，且R6是-COOH。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，其中R5是甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中R7是-COOH。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中R8是-COOH。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中R9是-COOH。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
16.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中R10是氫或C1-7-烷氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的式I化合物，其中R10是甲氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-芐基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-芐基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-芐基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-芐基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
及其藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-芐基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
及其藥用鹽。
20.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括
a)通過采用還原劑，將式II的哌啶
其中G如權(quán)利要求1中定義，
與式III的醛反應(yīng)，
其中A和R1至R3如權(quán)利要求1中定義，
得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽；或者，備選地，
b)在堿性條件下，將式II的哌啶
其中G如權(quán)利要求1中定義，
用式IV的化合物烷基化，
其中A和R1至R3如權(quán)利要求1中定義，并且X是離去基團(tuán)，
得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽；或者，備選地，
c)在三烷基膦和重氮化合物存在下，將通式II的化合物
其中G如權(quán)利要求1中定義，
與式V的化合物反應(yīng)，
其中A和R1至R3如權(quán)利要求1中定義，
得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
21.通過權(quán)利要求20的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物。
22.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
24.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
26.一種治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病，空腹血糖受損，糖耐量減低，微-和大脈管糖尿病并發(fā)癥，I型糖尿病患者移植后糖尿病，妊娠性糖尿病，肥胖，炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎，吸收不良，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和其它皮膚疾病，以及免疫缺陷。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病，空腹血糖受損和糖耐量減低。
30.基本上如上所述的新化合物，工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中A、R1至R3如說明書中所定義，并且G是如說明書中定義的苯并咪唑，喹喔啉，苯并三唑，二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶酮和二氫-異吲哚酮基團(tuán)。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，它們的制備方法以及它們用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的用途。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101646665SQ200880010089
公開日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2008年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月4日
發(fā)明者康拉德·輩萊切, 安的烈斯·D·克里斯特, 賴納·E·馬丁, 皮特·墨爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司