專利名稱：：作為脂肪酶和磷脂酶抑制劑的咪唑烷甲酰胺衍生物的制作方法作為脂肪酶和磷脂酶抑制劑的咪唑烷曱酰胺衍生物本發(fā)明涉及通式I的咪唑烷甲酰胺衍生物、其可藥用鹽以及其作為藥用物質(zhì)的用途。除在本申請中描述的咪唑烷甲酰胺衍生物外，在現(xiàn)有技術(shù)中描述了類似結(jié)構(gòu)的化合物，例如Pirkle等在Chirality4，302-307(1992),在JP11147878中作為殺真菌劑的苯基"^羰基己內(nèi)酰胺。在J.Med.Chem.1995，38，923-933中描述了具有藥理作用的類似結(jié)構(gòu)的作為NK，受體拮抗劑的化合物。在現(xiàn)有技術(shù)中描述了具有對內(nèi)皮脂酶抑制作用的化合物，例如在WO200楊4394、WO200婦4393、WO2004/093872或WO2006/111321中。本發(fā)明的目的是提供帶來內(nèi)皮脂酶抑制作用的替代化合物。本發(fā)明涉及通式I的咪唑烷曱酰胺衍生物、所述化合物的互變異構(gòu)形式及其生理上可耐受的鹽、、(1)X、Y相同地或不同地為-C(R3)(R4)-、-(C-O)-、-(C-S)，其中至少一個X或Y為-(C:O)-或-(C-S)-;但是不能同時都是-(C:O)-或-(C-S)-;或X和Y—起是C(R3)=C(R3);R為氫、(Cj-Cs)-烷基、(C廣Cs)-鹵代烷基、(CR5R6)m-0(R7)、(C廣C3)-烷氧基-(d-C3)-亞烷基、芳基、雜環(huán)、(d-C4)-亞烷基-芳基、(d-C4)-亞烷基-雜芳基、(d-C4)-亞烷基-(Cs-d2)-環(huán)烷基，16其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或雜芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)-烷基、O-(C廣d)-烷氧基-(C廣Q)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-Q)-囟代烷基、o-(CrC4)-囟代烷基、(CrC6)-鏈烯基、((:3-(:8)-環(huán)烷基、0-(CVC8)-環(huán)烷基、(CVC6)-炔基、(QrQ)-亞烷基-芳基、0-(C。-Cs)-亞烷基-芳基、S-芳基、(Q-Cs)-亞烷基-雜芳基、N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COCHd-Cfi)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R5)CO(R6)、N(R5)S02(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m-0(R7)、0-CO-N(R5)(R6)、O-CO-COQ)-亞烷基-CO-O^CrC^)-烷基、O-CCKCVQ)-亞烷基-CO-OH、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-N(R5)(R6)取代一次或多次，其中芳基或雜芳基可依次被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CHd-C^)-烷基、0-(d-C4)-烷IU^(d-C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(QrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-C8)-環(huán)烷基、(CrC6)-炔基、N(R8)(R9)、S02-CH3、SF5、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、N(R8)S02(R9)、CO(R8)、(CR8R9)m-O(詣)、o-co-N(R8)(R9)、0國<:0國((:1-<:6)-亞烷基畫<:0-0國((:1-(:6)-烷基、O-CO-(d-Q)國亞烷基-CO-OH、OCO-(d-C6)-亞烷基-CO-N(R8)(R9)取代一次或多次；m、nT、m"為0、1、2、3、4、5、6;R5、R6、R7、R8、R9、R10相同地或不同地為氫、(C廣Cs)-烷基；或-(C-0)-NRlaR2a;或-(C-O)國O-Rlb;或R和X對于X^C(R3)(R4)-形成單環(huán)、飽和的或部分不飽和的4至7元環(huán)系或雙環(huán)飽和的或部分不飽和的8至14元環(huán)系，環(huán)系的各17成員可以被一個至三個來自如下系列的原子或原子團替換-CHRll-、-CR11R12畫、-(C=Rll)-、=C(Rll)-、-NRll-、-C(=0)-、-o畫、-s-、-so-、-so2-，糾是來自系列國o-、-s畫、畫so誦、-so2-的兩個單元不可以相鄰；Rll、R12相同地或不同地是氫、(C廣C6)-烷基、芳基、(CVC,2)-環(huán)烷基、(d-C4)-亞烷基-芳基、(C廣C3)-亞烷基-(QrCu)-環(huán)烷基；其中芳基或環(huán)烷基可以;故F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(0<:6)-烷基、0-(d-d)-烷氧基-((VC4)國烷基、S-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C0-囟代烷基、0-(CrC4)-卣代烷基、(CrC6)-鏈烯基、(0<:6)-炔基、翠13)(R14)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO-(C廣C6)畫烷基、CON(R13)(R14)、N(R13)CO(R14)、翠13)S。2(R14)、CO(R13)、(CR13R14)n-0(R15)、o-co-N(Ri3)(Ri4)、0-<:0-(<:1-<:6)畫亞烷基畫0:0-0-((:1-<:6)-烷基、OCO-(C-C6)-亞烷基-CO-OH、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-N(R13)(R14)取代；n為0、1、2、3、4、5、6;R13、R14、R15相同地或不同地是氫、(C廣C8)-烷基；Rl、Rla、Rlb相同地或不同地為(Cs-d6)-烷基、CHr芳基、(d-C^)-亞烷基-雜芳基、CHr(Cs-d2)-環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基或環(huán)烷基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)-烷基、0-(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、S國(C廣C6)-烷基、(Q-C6)-烷基、(Q-C4)-卣代烷基、0-(C2-C4)-囟代烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Q)-環(huán)烷基、(C2-Q)誦炔基、(Co-Cs)-亞烷基-芳基、0-(C。-Cs)-亞烷基-芳基、S-芳基、(C。-Cs)-亞烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO-(d國C6)-烷基、CON(R16)(R17)、N(R16)CO(R17)、N(R16)S02(R17)、CO(R16)、(CR16R17)0-O(R18)、0-CO-N(R16)(R17)、0誦CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-0國(C廣C6)畫烷基、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(d-Q)-亞烷基-<:0-1\(1116)(1117)取代一次或多次，其中芳基或雜芳基依次可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)-烷基、0-(C廣C4)-烷M-(d-C4)-梡基、S-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、o-(c3-c8)-環(huán)烷基、(C2-Q0-炔基、N(R19)(R20)、S02-CH3、SF5、COOH、COO畫(d-C6)-烷基、CON(R19)(R20)、N(R19)CO(R20)、N(R19)SO2(R20)、CO(R19)、(CR19R20)o-O(R21)、0簡CO-翠19)(R20)、0-CO-(d-C6)-亞烷基-CO-O-Cd-Qj)-烷基、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-OH、0-CO-(C廠C6)-亞烷基-CO-N(R19)(R20)取代一次或多次；o、o'為0、1、2、3、4、5、6;R16、R17、R18、R19、R20、R21W為-C(R28)(R29)-、-C(R28)(R29)-C(R28a)(R29a)-、畫C(R28)(R29)-0-;R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地為氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、SF5、0-(d-C6)-烷基、0國(d畫C4)-烷氧基-(C廠C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(CrC4)-卣代烷基、0-(CrC4)-卣代烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C3-Cs)-環(huán)烯基、(CrC6)-炔基、相同地或不同地為氫或式Ia的基團N(R30)(R31)、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R30)(R31)、N(R30)CO(R31)、N(R30)SO2(R31)、CO(R30)、(CR30R31)p-O(R32)、O-CO-N(R30)(R31)、o-ccHd-cj-亞烷基-co-o-cd-Q)-烷基、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(d-Q)-亞烷基-CO畫N(R30)(R31);p為0、1、2、3、4、5、6;R30、R31、R32相同地或不同地是氫、(C廣C6)-烷基；或R22和R28或R23和R29與載有它們的碳原子一起形成單環(huán)的、5或6元飽和的、部分不飽和的或芳香的環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被-CHR33-、-CR33R34-、=(<:-1133)-替換；或R24和R26或R25和R27與載有它們的碳原子一起形成單環(huán)的、5或6元飽和的、部分不飽和的或芳香的環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被-CHR33-、CR33R34-、KC-R33)-替換；R33、R34相同地或不同地為F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、SF5、0-(C廣C6)-坑基、0畫(C廣C4)-坑氧基-(C廣C4)-烷基、S-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、0-(C2-C4)-鹵代烷基、(CrC6)-鏈烯基、(CyCs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(CrC6)-炔基、翠35)(R36)、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CO翠35)(R36)、翠35)CO(R36)、N(R35)S02(R36)、CO(R35)、(CR35R36)q-0(R37)、0-CO-N(R35)(R36)、O-CO畫(d闘Qi)-亞烷基-CO-0-(d-C6)國烷基、0國CO-(C廣C6)畫亞烷基畫CO畫OH、O畫CO-(d-Q)-亞烷基-CO-N(R35)(R36);q為0、1、2、3、4、5、6;R35、R36、R37相同地或不同地是氫、(C廠C6)-烷基；20R2、R2a相同地或不同地是氫；(C廣Cs)-烷基；R3、R4相同地或不同地是氫、(C廣C6)-烷基、千基；糾是如果X=CH2、Y=CO、R-甲基、R2=H，則Rl不是戊基、CHr苯基、-12-(2-<:1-苯基)、環(huán)己基、-(2-甲基環(huán)己基)。優(yōu)選的實施方案是其中R2為氫的式I化合物。式I的化合物，其中優(yōu)選X為-(C-O)-且Y為-C(R3)(R4)畫。式I的化合物，其中還優(yōu)選Y為-(C-O)-且X為-C(R3)(R4)-。特別優(yōu)選的式I的化合物是如下的那些，其中Y為-(C-O)-且X為-C(R3)(R4)-;或X為-(c-o)畫且Y為-C(R3(R4)-;R為氫、(C廣Cs)-烷基、(C廠C3)-鹵代烷基、(CR5R6)m-0(R7)、苯基、雜環(huán)、(C廣C4)-亞烷基-苯基、(C廠C4)-亞烷基-雜芳基、(d-Ct)-亞烷基-(Cs-d2)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)或雜芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(C廠C6)-烷基、O-(d-C0-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(C,-C6)-烷基、(C廣C6)畫烷基、(CrC4)-鹵代烷基、0-(CrC4)-卣代烷基、((:2《6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(CrC6)-炔基、(C(rQ)-亞烷基-芳基、0-(C『C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、(Co-Cs)-亞烷基-雜芳基、N(R5)(R6)、S02-CH3、S02NH2、SF5、COOH、COO-(d畫C6)國烷基、CON(R5)(R6)、N(R5)CO(R6)、N(R5)S02(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m-0(R7)、OCO畫乖5)(R6)、21m、m、R5、R6或或或R和x0-CO-(d-C6)-亞烷基-CO-0誦(OC6)-烷基、0-CO-(C廣C6)-亞烷基誦CO-OH、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-N(R5)(R6)取代一次或多次，其中芳基或雜芳基可依次凈皮F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0(CVC6)-烷基、0-(C「C4)-烷氧基-(C,-Q)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(C廠C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、o-(c3-c8)-環(huán)烷基、(CVC6)-炔基、N(R8)(R9)、S02-CH3、SF5、COOH、coo-(c-c6)-烷基、con(R8)(R9)、n(R8)co(R9)、N(R8)S02(R9)、CO(R8)、(CR8R9)m-O(RIO)、OCO國N(R8)(R9)、O畫CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-0-(C1畫C6)-烷基、OCO-(C-C6)-亞烷基-CO-OH、0-CO-(d-C6)-亞烷基-co-N(R8)(R9)取代一次或多次；m''是0、1、2、3、4、5、6;R7、R8、R9、R10相同地或不同地是氫、(CrCs)-烷基；-(C=0)-NRlaR2a;-(C=0)-0-Rlb;對于x^c(R3)(R4)-形成單環(huán)飽和的5至7元環(huán)系或雙環(huán)部分不飽和的8至14元環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被一至三個來自如下系列的原子或原子團替換一CHRll-、-CRllR12-、-(C=Rll)-、畫NR11國、-C(-O)畫、-O-，條件是來自系列-O畫的兩個單元不可以相鄰；Rll、R12相同地或不同地為氫、(C，-C6)-烷基、苯基、(C3-d2)-環(huán)烷基、(d-C4)-亞烷基-苯基、(C廣C3)-亞烷基-(C3-d2)-環(huán)烷基；其中苯基或環(huán)烷基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、cn、ocf3、o-(c廣C6)-烷基、0國(<:1國<:4)-烷氧基-((:1-€:4)-烷基、s-(c廣C6)-烷基、(c廣C6)-烷基、(QrC4)-卣代烷基、O-(C2-C0-閨代烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、22翠13)(R14)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R13)(R14)、N(R13)CO(R14)、N(R13)S02(R14)、CO(R13)、(CR13R14)n-0(R15)、0-CO-N(R13)(R14)、0-CO-(d畫C6)國亞烷基-CO-O畫(C廣Q)-烷基、O-CO-(d-Q)畫亞烷基-CO誦OH、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-N(R13)(R14)取代；n是0、1、2、3、4、5、6;R13、R14、R15各自獨立地是氫、(C廣Cs)-烷基；Rl、Rla、Rlb相同地或不同地是(Cs畫C,2)-烷基、-(:112畫苯基、(C廣C2)-亞烷基-雜芳基、-02-(0:5-<:12)-環(huán)烷基、(Cs-C6)-環(huán)烷基，其中苯基、雜芳基或環(huán)烷基可4皮F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、0-(C廣C4)-烷氧基-(C-C4)誦烷基、S-(C廣C6)漏烷基、(C廣C6)-烷基、(QrC4)-閨代烷基、0-(C2-C4)-鹵代烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(CrC6)-炔基、(C()-C8)-亞烷基-苯基、0-(C。-Q)-亞烷基-苯基、S-苯基、(Co-Q)-亞烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO畫(C廣C6)-烷基、CON(R16)(R17)、N(R16)CO(R17)、N(R16)S02(R17)、CO(R16)、(CR16R17)o-0(R18)、0-CO-N(R16)(R17)、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO畫O-(d-Q)-烷基、0-CO曙(d-C6)-亞烷基-CO-OH、0-CO-(d-Q)-亞烷基-CO-N(R16)(R17)取代一次或多次，其中苯基或雜芳基可依次被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C、畫C6)曙烷基、0-(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(C廣C6)-烷基、(d畫C6)-烷基、(C2畫C6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、N(R19)(R20)、S02-CH3、SF5、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CON(R19)(R20)、N(R19)CO(R20)、N(R19)SO2(R20)、CO(R19)、(CR19R20)o-O(R21)、O-CO-N(R19)(R20)、0-CO-(C,-C6)-亞烷基-CO-CHd-Ce)-烷基、OCCKd-Q)-亞烷基-CO-OH、O-CCXd-CJ-亞烷基-CO-N(R19)(R20)取代一次或多次；o、o'是0、1、2、3、4、5、6;R16、R17、R18、R19、R20、R21相同地或不同地是氫、(C廣Q)-烷基；或式Ib的基團非常特別優(yōu)選的式I的化合物是如下的那些，其中Y為-(C-O)-且X為-C(R3)(R4)-;或X為-(c-o)-且Y為-C(R3(R4)-;R為氫、(C,-Cs)-烷基、(CR5R6)m-0(R7)、苯基、-CHr苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、CF3、0-(d-C6)-烷基、(C廣C6)畫烷基、0-(CrC4)-面代烷基、N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、COOH、COO畫(C!-C6)誦烷基、CON(R5)(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m-0(R7)取代一次或兩次，m、m'為0、1、2、3;R5、R6、R7相同地或不同地為氫、(C廣Q)-烷基；或R和X對于X;C(R3)(R4)-形成單環(huán)飽和的6元環(huán)系或雙環(huán)部分不飽24和的9至11元環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被一至兩個來自如下系列的原子或原子團替換—CHRll-、-CRllR12-、-(C-Rll)-、=C(R11)-;Rll、R12相同地或不同地是氫、(C廣C6)-烷基；Rl為(Cs-Cs)-烷基、-CHr苯基、(d-C2)-亞烷基-雜芳基，其中雜芳基選自瘞吩、苯并噻吩、吡啶、吡唑、-12-(<:5-(:7)-環(huán)烷基、(Cs-C6)-環(huán)烷基，其中苯基、雜芳基或環(huán)烷基可被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(Co-Cs)-亞烷基-苯基、0-(C。-C8)-亞烷基-苯基、(Q-C8)-亞烷基漏雜芳基、N(R16)(R17)、S02-CH3、S02-NH2、COOH、COO-(C-C6)-烷基、CON(R16)(R17)、CO(R16)、(CR16R17)。-0(R18)取代一次或多次，其中苯基或雜芳基可依次被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、()-(0烷基、(C廣C6)-烷基、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R19)(R20)、CO(R19)、(CR19R20)。-0(R21)取代一次或多次；o、o'為0、1、2、3;R16、R17、R18、R19、R20、R21相同地或不同地是氫、(CrCs)-烷基；或選自如下基團的基團R22、R23、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地是氫、(C廣C6)-烷基，優(yōu)選氫和甲基；R2是氫；R3、R4相同地或不同地是氫、甲基。進一步特別優(yōu)選的式I化合物是如下的那些，其中Y為-(C-O)-且X為-C(R3)(R4)-;或X為-(c-o)-且Y為一C(R3(R4)-;R為氫、(C廣C8)-烷基、(CR5R6)m-0(R7)、-CHr苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、CF3、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、0隱(C2-Q)-囟代烷基、COOH、COO陽(C廣C6)國烷基、CON(R5)(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m-0(R7)取代一次或兩次，m、nT為0、1、2、R5、R6、R7相同地或不同地為氫、(C廣C4)-烷基；或R和X對于X^C(R3)(R4)-形成單環(huán)飽和的6-元環(huán)系，苯核可與其稠合，環(huán)系的各成員可以被一至兩個來自如下系列的原子團替換—CHRll-、曙CRllR12-、-(C-Rll)國、=C(R11)-;Rll、R12相同地或不同地是氬、(d-C(O-烷基；Rl為(OCs)-烷基、-CHr苯基、(C廠C2)-亞烷基-雜芳基，其中雜芳基選自噻吩、苯并噻吩、-CHr環(huán)己基、環(huán)己基，其中苯基、雜芳基或環(huán)己基可被F、Cl、OH、CF3、OCF3、0-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(Co-d)-亞烷基-苯基、O-苯基、(Co-C!)-亞烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、COOH、COCKd-C"-烷基、CON(R16)(R17)、CO(R16)、(CR16R17)。畫0(R18)取代一次或兩次，其中苯基或雜芳基可依次被F、Cl、OH、CF3、0-(C廣C6)陽烷基、(C廣C6)-烷基、COOH、26COO-(C廣C6)-烷基、CON(R19)(R20)、CO(R19)、(CR19R20)。-0(R21)取代一次或兩次；o、o'為0、1、2、3;R16、R17、R18、R19、R20、R21相同地或不同地為氫、(d-Cs)-烷基；或取自如下的基團R22、R23、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地是氫、(C「C6)-烷基，優(yōu)選氫和甲基；R2為氫；R3、R4相同地或不同地為氫、曱基。特別優(yōu)選的式I的化合物特別地為如下的那些，其中Y為-(C-O)-且X為一C(R3)(R4)-;或X為-(c-o)陽且Y為-C(R3)(R4)國；R為氫、甲基、正丁基、HO-CH2-、節(jié)基，或R和X對于X二C(-R3)(R4)-形成-CH2-CH2-CH2-CH2誦或Rl是戊基、己基、庚基、環(huán)己基、-CHr環(huán)己基、-CHr苯基、-CH2-噻吩、-CHrCH2-噻吩，其中環(huán)己基、苯基或噻吩可被甲基取代;或取自如下的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>R22、R23、R28、R29、R28a、R29a為氫；R2為氫；R3、R4相同地或不同地是氫、甲基。本發(fā)明涉及它們的鹽、外消旋物、外消旋混合物和純的對映異構(gòu)體形式的式I化合物，還涉及它們的非對映異構(gòu)體及其混合物。如果基團或取代基可在式I的化合物中出現(xiàn)多于一次，它們可全部彼此獨立地具有i兌明的含義且是相同的或不同的。在取代基R、Rl至R37中烷基或亞烷基基團既可以是直鏈的也可以是支鏈的。鹵素為氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。卣代烷基是被卣素取代一次或多次或徹底取代的烷基。優(yōu)選的卣素是氟和氯。環(huán)烷基基團表示包含一個或多個環(huán)的環(huán)系，其是飽和的或部分不飽和的(具有一個或兩個雙鍵)且其僅僅由碳原子組成，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基或金剛烷基。環(huán)烷基基團可被適宜的基團取代一次或多次，所述基團諸如:F、Cl、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(C廣C6)烷基、CONH2、CONH(d-C6)烷基、CON[(d-Q)烷基2、環(huán)烷基、(d-do)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C廣Q)-烷基O-CO畫(CVQ)-烷基、O-CCKd-C^-芳基、0-CO-(C廣C6)-雜環(huán)；P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(C廣C6)-烷基、S02N[(C廣C6)-烷基]2、S-(C!-C6)-烷基、S-(CH2)『芳基、S腳(CH2)n腳雜環(huán)、SO-(CVC6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO誦(CH2V雜環(huán)、SOHd-C6)-烷基、SOr(CH2V芳基、SOr(CH2V雜環(huán)、SOrNH(CH2V芳基、SOrNH(CH2)n-雜環(huán)、SOrN(d畫C6)-烷基)(CH2)『芳基、SOrN(C廣C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SOrN((CH2)n-芳基)2、SOrN((CH2V(雜環(huán))2，其中n可以是0-6，且芳基基團或雜環(huán)基團可被如下基團至多取代兩次F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-((:廣<:6)-烷基、(C廣C6)-烷基、NH2;C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C廣C6)-烷基、N((C廣C6)-烷基)2、NH(d畫C7)-酰基、NH-CO-(C,-C6)-烷基、NH陽COO-(d-C6)-烷基、NH-CO國芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C廣C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C廣C6)-烷基-CO-(d-C6)-烷基、N(d-C6)-烷基-COO-(C廣Q)-烷基、N(C廣C6)-烷基-CO-芳基、N(C廣C6)畫烷基-CO-雜環(huán)、N(C廣C6)-烷基-COO-芳基、N(d-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(c廣C6)-烷基-co-NH-(c廣C6)-烷基)、]\(<:廠(:6)-烷基-(:0-~11-芳基、N(C,-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C-C6)-烷基)-CO-N-(C廣C6)-烷基)2、N((C廠C6)-烷基)-CO-N((d-C6)-烷基)-芳基、N((C廣C6)-烷基)-CO隱N((C，-C6)畫烷基)-雜環(huán)、N((d-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C廣C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C廣C6)-烷基、N(雜環(huán))國CO-(C廠C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C「C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C廣C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-co-nh-(c廠C6)-烷基)、n(雜環(huán))-<:0-1\11-(<:廠<:6)-烷基)、n(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(d-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(d-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((d-C6)-烷基)-芳基、N(雜環(huán))-CO-N((d-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、0-(CH2)n-芳基、0-(CH2)n-雜環(huán)，其中D可以是0-6，其中芳基基團或雜環(huán)基團可被如下基團取代一至三次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d畫C6)-烷基、(d誦C6)畫烷基、NH2、NH(d-C6)-烷基、N((d隱C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(d誦C6)-烷基、CONH2。芳基基團表示苯基或萘基基團。芳基基團可^皮適宜的基團取代一次或多次，所述基團例如有F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、COO(C廣C6)烷基、CONH2、CONH(d-C6)烷基、CON[(C廣C6)烷基2、(QrQo)-環(huán)烷基、(C廣d。)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(QrC6)-炔基、0-(C廣C6)-烷基0-CO誦(C廣C6)畫烷基、0畫CO-(C廣C6)國芳基、P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(d陽C6)國烷基、S02N[(C廣C6)-烷基2、S-(C廣C6)-烷基、S-(CH2V芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C廣C6)-烷基、SO誦(CH2)n陽芳基、SO畫(CH2)n-雜環(huán)、S。2畫(d-C6)-烷基、SOr(CH2)n-芳基、S(V(CH2V雜環(huán)、S(VNH(CH2V芳基、S02-NH(CH2V雜環(huán)、S02-N(d-C6)-烷基)(CH2V芳基、S02-N(d-C6)-烷基)(CH;tV雜環(huán)、SO;rN((CH2V芳基)2、S02-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0-6，且芳基基團或雜環(huán)基團可被如下基團至多取代兩次F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、NH2;C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C廣C6)-烷基、N((C廣C6)-烷基》、NH(C!-C7)-?；?、NH-CO-(d-C6)-坑基、NH-COO-(C廣C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO畫雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C廣C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C廣C6)-烷基-CO-(C廣C6)-烷基、N(d-C6)畫烷基-COO-(C廣C6)-烷基、N(C廣C6)-烷基-CO-芳基、N(C廣C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(d-C6)-烷基-COO-芳基、N(C廣C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C廣C6)-烷基-CO-NH-(C廣C6)-烷基)、N(d-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C,-Q)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C廣C6)-烷基)-CO-N-(d-C6)-烷基)2、1^((0(:6)畫烷基)-<:0-]\((<:1-(:6)畫烷基)-芳基、]\((<:1國(:6)-烷基)-<:0-]^((<:1-<:6)-烷基)-雜環(huán)、N((C廣C6)-坑基)-CO-N-(芳基)2、N((C廣C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C,-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C廣C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C廣C6)國烷基、N(雜環(huán))誦COO畫(d國C6)國烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C廣C6)畫烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C廣C6)-烷基)、N(芳基)畫CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C，-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C廣C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C廣C6)-烷基)-芳基、N(雜30環(huán))-CO-N((C廣C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、0-(CH2V芳基、0-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中芳基基團或雜環(huán)基團可被如下基團取代一至三次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0隱(C廣C6)畫烷基、(d畫C6)陽烷基、NH2、NH(C!誦C6)-烷基、N((C廣C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(C廠C6)-烷基、CONH2。雜環(huán)是具有5至12個環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的至少一個原子是來自系列N、O和S的雜原子。該定義還包括其中雜環(huán)與苯核稠合的環(huán)系。(Cs-C7)-雜環(huán)是單環(huán)環(huán)系，(CVd2)-雜環(huán)是雙環(huán)環(huán)系。適宜的"雜環(huán)"或"雜環(huán)基團"有吖辛因基、苯并咪哇基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并-惡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異哺喳基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazalinyl)、啼唑基、4aH-吵唑基、呼啉基、喹唑啉基、奮啉基、4H-會,基、全喔淋基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-l，5，2-二噻溱基、二氫呋喃并[2,3-b-四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-p引哇基、二氫吲咮基、吲溱基、吲咮基、3H-巧I咮基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲咪基、異吲味基、異會啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異喝唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異會啉基、喝二唑基、1，2，3-惡二峻基、1，2，4-p惡二唑基、1,2,5-喝二唑基、1，3，4-哺二唑基、嗜、唑烷基、嚅唑基、嚅唑烷基、嘧t基、菲t基、菲咯啉基、吩溱基、吩蓬溱基、氧硫雜蒽基、吩嗜嗪基、狀溱基、哌嗪基、哌咬基、蝶咬基、嘌嚇、基(purynyl)、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡峻啉基、吡唑基、峻嚷基、p比咬并嚅峻、p比咬并咪峻、吡咬并瘞唑、吡咬基、吡咬基、嘧梵基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異奮啉基、四氫會啉基、6H-l，2，5-嚷二喚基(6H-l，2，5-thiadazinyl)、噻峻基、1，2，3-噢二哇基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、瘞吩基、三唑基、四唑基和站p屯基。吡^^為2-、3畫和4-p比^&。噻吩基為2-和3-噢吩基。呋喃基為2國和3-咬喃基。31還包括這些化合物相應(yīng)的N氧化物，所述的氧化物例如是l-ft^-2-、3-或4-吡交基。"雜環(huán)"或"雜環(huán)基團，，可以被如下適宜基團取代一次或多次，例如F、Cl、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(d-C6)烷基、CONH2、CONH(C,-C6)烷基、CON[(C腸C6)烷基2、(C廣Q)國烷基、(QrC6)畫鏈烯基、(C2-C6)-炔基、0-(d-C6)-烷基，其中烷基基團中的一個或一個以上或全部的氫被氟替換；P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(C-C6)-烷基、S02N[(C廣C6)-烷基2、S-(d-C6)-烷基、S-(CH2V苯基、SO-(d-Q;)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SOr(C廣C6)-烷基、SOHCH2)n-苯基，其中n可以是0-6，且苯基基團可被如下基團至多取代兩次F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKd-Q)-烷基、(C,-C6)畫烷基、NH2;C(NH)(NH2)、NH2、NH腳(d-Q)-烷基、N((d-C6)-烷基)2、NH(OC7)-?；?、苯基、0-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中苯基環(huán)可被如下基團取代一至三次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0陽(C!畫C6)-烷基、(d-C6)-烷基、NH2、NH(C廣C6)-烷基、N((C廠C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CONH2。雜芳基是單環(huán)或雙環(huán)具有5至12個環(huán)成員的芳香族環(huán)系，其中環(huán)系中的至少一個原子是來自系列N、O和S的雜原子。這一定義也包括其中雜芳基稠合到苯核上的環(huán)系。適宜的"雜芳基環(huán)"或"雜芳基基團"例如是苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁峻基、苯并異噻唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、1,2,3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、嘧梵基、吡溱基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1,2，4-蓉二唑基、1，2，5-噢二唑基、1，3，4-瘞二唑基、噢吩基。雜芳基環(huán)或雜芳基基團可以被適宜的基團取代一次或多次，例如:F、Cl、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(C廣C6)烷基、CONH2、CONH(C廣C6)烷基、CON[(d-C6)烷基]2、(d-C(i)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(CrC6)-炔基、0-(d-C6)-烷基，其中烷基基團中的一個或一個以上或全部的氫可被氟替換；P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(C!-C6)-烷基、S02N(C廣Q)曙烷基2、S畫(C廣C6)-烷基、S-(CH2)。-苯基、SO-(CrC6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SOr(C廣C6)-烷基、SOr(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，且苯基基團可被如下基團至多取代兩次F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、NH2;C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C廣C6)-烷基、N((C廣C6)-烷基)2、NH(C,畫C7)-?；?、苯基、0-(CH2V苯基，其中n可以是0-6，其中苯基可被如下基團取代一至三次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(d-C6)畫烷基、NH2、NH(C廣C6)-烷基、N((C廣C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CONH2。由于水溶性高于起始或基礎(chǔ)化合物，可藥用鹽特別適于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用酸加成鹽為無機酸鹽和有機酸鹽，所述的無機酸例如是鹽酸、氬溴酸、磷酸、偏磚酸、硝酸和硫酸，所述的有機酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸。適宜的可藥用堿性鹽為銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鉤鹽)、氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-l，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。作為用于制備或純化可藥用鹽和/或用于非治療應(yīng)用、例如體外應(yīng)用的有用中間體的具有不可藥用陰離子的鹽、例如三氟乙酸鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍。本文所用的術(shù)語"生理學(xué)功能衍生物"是指施用于哺乳動物(如人)后能夠(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝物的本發(fā)明式I化合物的任何生理學(xué)上耐受的衍生物，例如酯。生理學(xué)功能衍生物還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，例如如H.33Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994,42，57-61中所述。這類前體藥物可以被體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以具有或不具有活性。本發(fā)明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以無定形和結(jié)晶性多晶型形式存在。本發(fā)明的化合物的所有多晶型形式均屬于本發(fā)明的范圍，并且是本發(fā)明的另一方面。下文對"式I化合物"的所有稱謂均是指如上所述的式I化合物以及如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物。用途式I化合物對內(nèi)皮脂酶(EL)具有出人意料的抑制作用。對于EL優(yōu)選的底物是HSL,其具有抗動脈粥樣硬化活性。HDL水平的降低導(dǎo)致動脈粥樣硬化和它的并發(fā)癥如冠狀動脈心臟病并額外有利于代謝綜合癥及其后遺癥糖尿病的發(fā)展。因此EL的抑制應(yīng)當一般地導(dǎo)致動脈粥樣硬化障礙的預(yù)防，并間接地降低具有增加的患糖尿病風險的人的患病可能性。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的式I化合物的抑制作用相對于其它脂酶而言是選擇性的。式I的化合物另外在水介質(zhì)中顯示改善的溶解性，并具有至少與相似結(jié)構(gòu)的化合物一樣高的活性。本發(fā)明的化合物通過更多有利的性質(zhì)更加卓越，例如與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比更高的代謝穩(wěn)定性和血清穩(wěn)定性。該類化合物特別適宜用于治療和/或預(yù)防1.血脂異常和一般的脂代謝障礙及它們?nèi)缦碌暮筮z癥，例如動脈粥樣硬化、冠狀動Ji^心臟病、腦血管障礙，尤其是具有一或多個如下因素特征的(但不限于)那些疾病-高血漿甘油三脂濃度、高餐后血漿甘油三脂濃度-低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度畫高LDL膽固醇濃度34-低密度LDL膽固醇顆粒匪高ApoB脂蛋白濃度2.可以與代謝綜合癥相關(guān)的多種其它病癥，例如-肥胖癥(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性過高和血栓形成前狀態(tài)(動脈和靜脈)-高血壓-心力衰竭，例如(但不限于)心J3/L^塞、高血壓性心臟病或心肌病后的心力衰竭-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括預(yù)防隨其相伴的后遺癥(高血糖癥、葡糖耐受不良、胰腺I5細胞損耗、巨或微血管障礙)3.其中涉及例如炎性反應(yīng)或細胞分化的其它障礙或病癥-動脈粥樣硬化，例如(但不限于)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心皿塞、中風-血管再狹窄或再閉塞-'隄性炎性腸病，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎-胰腺炎-其它炎癥性狀態(tài)-^L網(wǎng)膜病-脂肪細胞腫瘤-脂肪細胞癌，例如脂肉瘤—實體瘤和肺瘤，例如(但不限于)胃腸癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、肺癌、腎癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性障礙和淋巴瘤-血管生成-神經(jīng)變性障礙-阿爾茨海默病-多發(fā)性石更4匕-帕金森病-紅斑鱗屑性皮病，例如4艮屑病-尋常座瘡-由PPAR調(diào)節(jié)的其它皮膚障礙和皮膚病病癥-濕滲和神經(jīng)性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導(dǎo)性角化病或毛囊角化病-疤痕瘤和痣痕瘤預(yù)防-疣，包括扁頭濕疾或尖4兌濕疾-人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳頭瘤，病毒性疣，例如觸染性軟疣、粘膜白斑病-丘滲皮膚病，例如扁平苜蘚-皮膚癌，例如基底細胞癌、黑素癌或皮膚T-細胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如角化病、表皮痣-凍瘡-高血壓-X綜合癥-多嚢性卵巢綜合癥(PCOS)-哮喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風濕病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎-脈管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風-局部缺血/再灌注綜合癥-急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)制劑36為了達到所需生物學(xué)作用而需要的本發(fā)明化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克體重，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，可以合適地以10ng至100ng/千克/分鐘輸注施用。適于這些目的的輸液可以含有例如O.lng至10mg、通常lng至10mg/亳升。單個劑量可以含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿劑可以含有例如lmg至100mg，可以口服施用的單劑量制劑、例如片劑或膠嚢劑可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。對于上述病癥的治療，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，但是它們優(yōu)選是含可接受載體的藥物組合物形式。當然載體必須是可接受的，這意味著它與組合物的其它成分是相容的，并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體二者，優(yōu)選與化合物配制成單劑量，例如片劑，所述的單劑量可以含有0.05%至95%重量的活性成分。也可以存在包括其它本發(fā)明的化合物在內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知的制藥方法之一制備，所述方法主要包括將成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸道外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些，雖然在每種情況下最適宜的施用方式取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴重程度以及在每種情況下所用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸的和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸曱酯的陰離子聚合物。適于口服施用的藥物制劑可以是獨立的單位形式，例如膠嚢劑、扁嚢劑、可吮吸片劑(suckabletablets)或片劑，其中每個單位形式含有確定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以通過任何適宜的藥學(xué)方法制備，所述方法包括使活性成分與載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。一般而言，組合物可以通過以下方法制備將活性成分與液體和/或微細粉碎的固體載體均勻且均質(zhì)地混合，如果必要的話，之后使產(chǎn)品成形。因此，例如，片劑可以通過將化合物、酌情與一種或多種另外的成分一起的粉末或顆粒進行壓制或模制來制備。壓制片可以通過在適宜的機器中將酌情與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合的自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物進行壓片來制備。模制片可以通過在適宜的機器中將被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物以及矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的可吮吸片劑，和含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。適于胃腸道外施用的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，但是也可以以注射劑形式皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)施用。這些制劑優(yōu)選可通過將化合物與水混合以及使得到的溶液滅菌并與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物一般含有0.1至5%重量的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些組合物可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合并將所得混合物成形來制備。適于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選為軟骨劑、乳骨劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式。可使用的載體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞值臐舛纫话銥榻M合物重量的0.1至15%，例如0.5至2%。透皮施用也是可能的。適于透皮應(yīng)用的藥物組合物可以是適宜與患者表皮長期緊密接觸的單個貼劑形式。該類貼劑適宜地含有活性成分，所述活性成分處于酌情被緩沖的水溶液中、溶解于和/或分散于膠粘劑中或分散于聚合物中。適宜的活性成分濃度為約1%至35%,優(yōu)選約3%至15%。特別有可能使活性成分通過電轉(zhuǎn)運或離子導(dǎo)入法來釋放，如例38如PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)中所述。式I化合物通過有利地作用于脂代謝障礙而區(qū)別于其它化合物。它們有利地影響HDL對LDL的比例并尤其增加HDL的水平及適于預(yù)防和治療血脂異常和代謝綜合癥和其不同的后遺癥，例如動脈粥樣硬化、冠狀動脈心臟病、心力衰竭、肥胖和糖尿病。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可以單獨施用或與一種或多種其它藥理學(xué)活性成分組合施用。具體而言，本發(fā)明的化合物可與具有與它們類似的藥理學(xué)作用的活性成分一起施用。例如，它們可以與對代謝紊亂或常常與之有關(guān)的障礙具有有利作用的活性物質(zhì)組合施用。這類藥物的實例有1.降血糖藥，抗糖尿病藥，2.用于治療血脂異常癥的活性成分，3.抗動樂^粥才羊》更化藥，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.用于治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治療高血壓的活性成分，9.用于治療心力衰竭的活性成分，以及10.用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分11.用于治療神經(jīng)變性疾病的活性成分12.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分13.用于治療對活性藥物、尼古丁和酒精的依賴性的活性成分14.鎮(zhèn)痛藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于活性的協(xié)同增強。通過將活性成分分別施用于患者或以其中多種活性成分存在于一種39藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式可以施用活性成分的組合。特別適于組合產(chǎn)品的其它活性成分有RoteListe2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病藥；RoteListe2006(第1章)中提及的所有減重物質(zhì)/食欲抑制劑；RoteListe2006(第58章)中所提及的所有降脂類物質(zhì)。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別用于作用的協(xié)同增強?；钚曰衔锝M合可以通過分別將活性成分施用于患者或者以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式來施用。下文所列活性成分中的大多數(shù)在USAN的USP詞典和國際藥物名稱(InternationalDrugNames)、US藥典、Rockville2001中有公開?？固悄虿∷幇ㄒ葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus③(參見www.Iantus.com)或HMR1964或W02005005477(諾和諾德(NovoNordisk)公司)中所述的那些、速效胰島素(參見US6，221，633)、可吸入胰島素，例如Exubera⑧或口月艮胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯(Generex)生物技術(shù)公司)，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(exenatide)、liraglutide(利拉格魯肽)或下述文獻中所述的那些諾和諾德(NovoNordiskA/SV^司的WO98/08871或WO2005027978,西蘭(Zealand)公司的WO01/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)公司的WO00/34331，乙酸普蘭林肽(Symlin;安琳(Amylin)藥品公司)，以及還有口服有效的降血糖活性成分。這類活性成分優(yōu)選包括磺脲類，雙胍類，氯茴苯酸類，氧雜二氮雜環(huán)戊烷二酮類，逢唑烷二酮類，糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，葡糖激酶激活劑，果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑，谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑，GLP-1激動劑，鉀通道開放劑，例如諾和諾德(NovoNordiskA/S)公司的WO97/26265和WO99/03861中公開的那些，二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制劑，胰島素敏化劑，在刺激葡糖異生和/或糖原分解中涉及的肝酶的抑制劑，葡萄糖才聶取、葡萄糖運輸和葡萄糖再吸收的抑制劑，lip-HSDl抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑，鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調(diào)節(jié)劑，改變脂類代謝的化合物，例如具有抗高血脂活性的成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分,減少食物攝取的化合物，增加熱產(chǎn)生的化合物，PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑，和作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷固醇/菜油甾醇抗壞血酸基磷酸酯；富比士醫(yī)學(xué)科技(ForbesMedi-Tech)公司，WO2005042692)、MD-0727(微生物(Microbia)公司，WO2005021497)或在下述文獻中所述的化合物WO2002066464(日本味之素林式會社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康(AstraZenecaAB)公司)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與PPARy激動劑組合施用，例如羅西格列酮、吡格列酮、JTT-501、G1262570、R-483或CS-011(利格歹寸酉同(rivoglitazone))。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與PPARa激動劑組合施用，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101或DRF-10945。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與混合型PPARa"激動劑組合施用，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或下述文獻中所述的那些PCT/US00/11833、PCT/US00/11490、DE10142734.4或者J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5),244-251，2005。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與PPAR5激動劑，例如GW-501516組合施用。在4^發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與metaglidasen(美他達先)或者與MBX-2044或其它部分PPARy激動劑/拮抗劑組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與貝特類(fibrate)組合施用，例如非i若貝特、氯貝特或^^貝特。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑組合施用，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO2005085226中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑組合施用，例如托徹普(torcetrapib)或JTT-705。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744、US6，221，897或WO00/61568)組合施用，例如HMR1741或DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與多聚膽汁酸吸收劑(polymericbileacidadsorbent)組合施用，例如考來烯胺或考來維侖。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6，342，512)組合施用，例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所迷的那些。在一項實施方案中，式I化合物與Omacor(o-3脂肪酸；高濃縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用，例如阿伐麥布。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與抗氧化劑組合施用，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、P-胡蘿卜素或硒。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與維生素組合施用，例如維生素B6或維生素B12。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶調(diào)節(jié)劑組合施用，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑組合施用，例々0SB-204990。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與鯊烯合酶抑制劑組合施用，例如BMS-188494或如WO2005077卯7中所述。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，例如gemcabene(吉卡濱)(CI-1027)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與HM74A受體激動劑組合施用，例如煙酸。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，例如奧利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與磺脲組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與雙胍類組合施用，例如二甲雙胍。在本發(fā)明的另一項實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類(meglitinide)組合施用，例如瑞格列奈或那格列奈。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類組合施用，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅西格列酮或瑞迪博士研究基金會(Dr.Reddy'sResearchFoundation)在WO97/41097中所述的化合物，特別43是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基苯基甲基]-2,4-噻唑烷二酮。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與a-糖苷酶抑制劑組合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡漆、格列美脲或瑞格列奈。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺脲和二甲雙胍、磺脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺脲。胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑組合施用，例如PSN-357或FR-258900或下述文獻中所述的那些W02003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑組合施用，例如A-770077、NNC-25-2504或者例如WO2004100875或WO2005065680中的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與葡糖激酶激活劑組合施用，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50或者例如下迷文獻中所述的那些浦希丁(Prosidion)公司的WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178，羅氏(Roche)/>司的WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869，諾和i若德(NovoNordisk)/〉司的EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145或WO05123132，默克萬有(Merck/Banyu)公司的WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO05090332,^f尹來利利(EliLilly)公司的WO04063194或者阿斯利康(AstraZeneea)公司的WO4401020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與葡糖異生抑制劑、例如FR-225654組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制劑、例如CS-917組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑、例如KST-48(D.-O.Lee等人」rz""/w.-Fwsc^./Vwg及".54(12)，835(2004))組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑、例如WO2004101528中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制劑組合施用，例如維達列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙可列汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322,SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或下述文獻中所述的那些WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與ll-P-羥類固醇脫氫酶-l(11(3-HSDl)抑制劑組合施用，例如BVT-2733或者例如下述文獻中所述的那些WO200190090-94、WO200343999、WO2004U2782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO200408947071、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759,在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTP1B)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO200119830-31、WO200U7516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE102004060542.4。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調(diào)節(jié)劑組合施用，例如KGA-2727,T-1095和SGL-0010或例如下述文獻中所述的那些WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO200512U61、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon，Op/w.77^r.(2005)15(11)，1531-1540。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I的化合物與激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO2005073199、WO2006111321、WO2006131233、WO2006131232、WO2006131231、WO2007042178或WO2007045392。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑組合施用，例如WO2004074288中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與糖原合酶激酶-3(5(GSK-3p)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與蛋白激酶Cp(PKCp)抑制劑組合施用，例如魯伯斯塔(mboxistaurin)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與內(nèi)皮素-A受體拮抗劑組合施用，例如avosentan(阿沃西坦)(SPP-301)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與"I-kappaB激酶"抑制劑(IKK抑制劑)組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑組合施用，例如WO2005090336中所述的那些。在本發(fā)明的另一項實施方案中，式I化合物與如下物質(zhì)組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見"可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空，，(Cocaine-amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricemptyinginmice),Asakawa，A.等人flTor附0weadA/Cfl6o,/c及es^flrcA(2001),33(9),554-558);NPY拮抗劑，例如fl-磺酸(4-[(4-氨基喹唑啉-2-基^J0甲基I環(huán)己基曱基)酰胺鹽酸鹽(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如CJC-1682(經(jīng)Cys34與Ajk清白蛋白結(jié)合的PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在體內(nèi)與血清白蛋白結(jié)合)或者WO2005080424中所述的那些；大麻素受體l拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或者例如下述文獻中所述的那些EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509，367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038國39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761誦62、WO2005061509或WO2005077897;MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-曱酸12-(33-爺基-2-曱基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-cl吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或下述文獻中所述的那些W02005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077j食欲素受體拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[l，5]萘咬-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如下述文獻中所述的那些WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458);組胺H3受體激動劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二曱基-l，4，6,7-四氫咪唑并4，5-c吡夂-5-基)-丙烷-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所迷的那些)；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜藥畫4-基二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin));尿皮質(zhì)素(urocortin)激動劑；P3激動劑(例如l-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二曱基-lH-吲哚-6-基fL^)乙基^J^乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑素細胞激素)激動劑；MCH(黑色素聚集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、48A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或者下迷文獻中所述的那些化合物WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780);CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-瘞唑-2-基氨甲?；?-5，7-二甲基丐|咪-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO024"50)或SSR-125180);血清素重才聶取抑制劑(例如右芬氟拉明)；混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動劑，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌溱草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動劑(例如APD-356、BVT-933或下述文獻中所述的那些WO200077010、WO20077001誦02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859);5-HT6受體拮抗劑，例如WO2005058858中所迷的那些；鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)；甘丙肽(galanin)受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);生長激素釋放化合物(6-節(jié)氧基-l-(2-二異丙基氨基-乙基氨甲?；?_3，4-二氬-111-異會啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695));生長激素促分泌素受體拮抗劑(生長素釋放肽拮抗劑)例如A-778193或WO2005030734中所述的那些；TRH'激動劑(參見例如EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；痩蛋白(leptin)激動劑(參見例如Lee，DanielW.;Leinung，MatthewC.;Rozhavskaya畫Arena,Marina;Grasso，Patricia."用作治療月巴胖的潛在途^圣的瘦蛋白激動劑"(Leptinagonistasapotentialapproachtotreatmentofobesity),Z)mgs0/FW訓(xùn)(2001)，26(9)，873-881);DA激動劑(溴隱亭或Doprexin(都樸瑞新))；脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569中所述的那些)；二酰甘油O-酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如下述文獻中所述的那些US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907;脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或WO2004005277中所述的那些；泌酸調(diào)節(jié)素；油酰基-雌酮；或者甲狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或下述文獻中所述的那些WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316.在本發(fā)明的一項實施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白；參見例如"瘦蛋白治療用i^^望"(PerspectivesintherapeuticuseofIeptin)，Salvador,Javier;Gomez畫Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，五Jc/eW(/;/"/(m尸/ifl"歸cW/i綁/7j;(2001)，2(10)，1615-1622。在本發(fā)明的一項實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發(fā)明的一項實施方案中，另外的活性成分是氟苯丙胺或右芬氟拉明。在本發(fā)明的另一項實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一項實施方案中，另外的活性成分是嗎丐|咪或芬特明。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與濕脹劑、優(yōu)選不溶性濕脹劑(參見例如角豆/Caroma^(ZunftHJ;等，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品，ADK4AC^S/7Vr好五/MPy(2001年9月-10月)，18(5)，230-6);Caromax是一種由諾維專用營養(yǎng)和食品成分有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties<&FoodIngredientsGmbH),IndustieparkHoechst,65926Frankfur/Main提供的含角豆的產(chǎn)品)組合施用?？赡茉谝粋€制劑中或通過分別施用式I化合物和€31^01113\@來實現(xiàn)與€31"011^乂@組合。Caroir^^在本文中也可以以食物產(chǎn)品形式施用，例如以焙烤產(chǎn)品或穆茲利棒形式施用。50在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與PDE(磷酸二脂肪酶)抑制劑組合施用，例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與NAR-1(煙酸受體)激動劑組合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與CB2(大麻素受體)激動劑組合施用，例如US2005/143448中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與組胺1激動劑組合施用，例如WO2005101979中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與安非他酮組合施用，例如WO2006017504中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與阿片樣物質(zhì)拮抗劑組合施用，例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO200204767(K在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑組合施用，例如WO2002047670中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與鈉/氫交換抑制劑組合施用，例如WO2003092694中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑組合施用，例如WO2005090336中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與煙堿受體激動劑組合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與NRI(去曱腎上腺素重攝取抑制劑)組合施用，例如WO2002053140中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與MOA(E-P-曱氧基丙烯酸酉旨)組合施用，例如segeline(施格^9或者例如WO2002053140中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與具有抗凝血活性的成分組51合施用，例如氯吡格雷?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的每一種適宜組合也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。下文給出了在上文中提及的一些研發(fā)代碼的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>K已-2115在下述酶試驗體系中測定了本發(fā)明的式I化合物的活性EL抑制試驗EL作為分泌性蛋白被重組細胞系(CHO、HEK293)以高濃度釋^UV細胞培養(yǎng)基(條件培養(yǎng)基)中。濃縮后將其用作酶溶液。EL活性試驗用磷脂酶特異性底物1,2-二(4，4-二氟-5,7-二甲基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜+引^^^'(-/"^"""-3-十一酰)—"-甘油-3-磷酸膽堿，(生產(chǎn)商MolecularProbes)表征內(nèi)皮脂酶的酶活性和抑制劑的作用。用酶水解此磷脂的Al酯鍵，釋放熒光染料Bodipy標記的脂肪酸，其可以在通過HPTLC板(硅膠60，Merck)薄層色諳法分離后被檢測出或通過測量熒光在反應(yīng)器中直接被檢測到。通過將100ngl，2-二(4,4-二氟-5，7-二甲基-4-硼雜-3a,4a-二氮雜-s-引達省-3-十一酰)-^i-甘油-3-磷酸-膽堿(生產(chǎn)商MolecularProbes)溶解在100|nlDMSO中并吸收在含有20mg/ml的DOP-膽堿(l，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿)的393jil氯仿中的2.4mg的棕櫚精(Sigma)中制備底物溶液。轉(zhuǎn)移39.3fil的脂混合物到新的反應(yīng)容器中。蒸發(fā)溶劑后，通過超聲處理兩次將脂類混合物溶解在4ml的200mMTRIS-HC1、150mM氯化鈉、pH二7.4中。隨后的S^反應(yīng)在37。C下進行90分鐘。為此，將20^1底物溶液與2jnl適宜濃度的抑制劑(溶解在10°/。DMSO中，10%強度的DMSO溶液用作對照)和2jtl酶溶液(條件培養(yǎng)基)一起進行孵育。然后將4pl測定混合物裝載在HPTLC板(硅膠60，Merck)上，用洗脫劑(二乙酯石油醚乙酸[78:22:11)分離釋放的熒光染料以進行檢測。蒸發(fā)洗脫劑后，在熒光掃描儀上讀板。觀察未受抑制的反應(yīng)物中熒光染料釋放的增加作為酶活性的量度。酶活性作為所用抑制劑濃度的函數(shù)得到降低，觀察到半數(shù)最大酶活性的抑制劑濃度^皮稱為IC5()。在這些試驗中，實施例的化合物顯示出如下的ICs。值<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>其它試驗?zāi)Ｐ屯ㄟ^多種試^^才莫型能夠^^驗本發(fā)明的化合物作為活性藥物成分的適宜性。這樣的試驗?zāi)Ｐ偷拿枋鐾ㄟ^實施例的方式在下文中給出。在水系統(tǒng)中的溶解性在水溶劑系統(tǒng)中適當?shù)娜芙庑允菍?可重現(xiàn)的)藥理作用的重要的先決條件。可通過各種方法測定在水系統(tǒng)中的溶解性。適宜的實例是溶液沉淀法("動力學(xué)溶解度，，)和研究固體樣品的溶解作用直到建立平衡狀態(tài)的方法("熱力學(xué)溶解度")。a)動力學(xué)溶解度將試驗化合物的DMSO溶液(2.5mM;0.5pL)用移液管加到96孑L孩魄中的200pL的水試驗溶液中(例如磷酸鹽緩沖的鹽，10x,1M，Sigm，調(diào)節(jié)到lOmM，pH7.4)，并對所得理論濃度6.25jiM的試驗化合物用比濁計(例如NephelostarGalaxy,BMGLabtech)測量濁度。然后通過進一步加入DMSO溶液(2.5111]\1;0.5nL)將在水試驗溶液中的試驗化合物的濃度提高到理論的12.5pM，并重復(fù)測量濁度。進一步在具有兩者之間的濁度測量下加入DMSO溶液(lnL，2.5mM;0.5jiL，10mM;然后9xlpL，10mM導(dǎo)致25jLiM、50jiM、100pM、150jtM、200jiM、250pM、300|aM、350pM、400jaM、450juM和500pM的理論濃度)完成測量過程。評價從比濁計得到的濁度值對在水試驗溶液中的試驗化合物的理論濃度繪圖。只要在某一理論濃度發(fā)現(xiàn)有顯著意義的濁度(例如水試驗溶液對照值5倍以上)，在這一濃度下的濃度水平被表示為在試驗溶液中的試驗化合物的溶解度極限。因此，最大可能測量范圍出現(xiàn)為〈6.25pM、6.25-500jnM和〉500^M的值。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中顯示至少12.5pM的動力學(xué)溶解度；更加優(yōu)選地至少50nM和甚至更加優(yōu)選地至少250|^M。b)熱力學(xué)溶解度從DMSO中的試驗化合物的系列稀釋(50(HiM、100pM、50pM、10pM和lpM)的HPLCUV測量獲得的積分UV吸收與在標準曲線的濃度顯示線性的相互關(guān)系。將試驗化合物(500將)與水試驗溶液(250^L)在封閉容器(體積:1.5mL)中一起振搖16小時(Eppendorfthermoshaker,1400rpm，25。C，遮蓋以避光)。然后將才豐品以最大轉(zhuǎn)速離心并最后過濾上清液。通過HPLCUV測量(見上文)直接分析過濾的上清液樣品。在稀釋后分析進一步的樣品(l份體積的上清液，39份體積的試驗溶液)。評價以建立的標準曲線為基礎(chǔ)，從所得上清液樣品的積分UV吸收計算試驗化合物的溶解度。水試驗溶液的實例是去離子水或各種pH值的磷酸鹽水溶液(例如pHl,2;pH4.0;pH6.8;pH7.4;pH9.0)，其可通過標準方法通過稀釋和用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)從商品化的溶液(磷酸鹽緩沖液，10x，Sigma)制備。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中顯示至少12.5jiM的溶解度；更加優(yōu)選至少S0jiM和甚至更加優(yōu)選地至少250jiM。代謝穩(wěn)定性在37。C通過孵育試驗化合物(5pm)與微粒體肝碎片(lmg/ml蛋白質(zhì)與0.1%w/vBSA;lmMNADPH，0.5。/。DMSO)測量代謝穩(wěn)定性。通過LCMS/MS在0和20分鐘的醉育時間進行分析。試驗體系的進一步描述和試驗方法的參考可在Plant，N.;DrugDiscoveryToday2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等；PharmaceuticalRes.2002，19(11)，1606-1610中找到。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的式I的化合物通過本身已知的方法制備，例如通過氨基甲酰氯III?；〈幕蛭慈〈倪溥蛲檠苌?方法A)，或在兩個階段中通過使咪唑烷衍生物II與光氣或其等價物如氯碳酸三氯甲基酯、碳酸二(三氯曱基)酯或氯曱酸4-硝基苯酯反應(yīng)，并進一步使所得的咪唑烷羧酸衍生物與胺IV反應(yīng)(方法B)。同樣也可以使咪唑烷衍生物II與適宜的異氰酸酯VR1-N=C=0反應(yīng)(方法C)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>也可以通過文獻中公開的方法烷基化化合物I(R=氫)隨后引入基團R(不等于氫)?？赏ㄟ^上迷的方法A、B或C引入-(C-0)-NRlaR2a型的基團R。這可通過用與起始化合物II相比超過2倍量的組分IVa(HNRlaR2a)和光氣或III或Va(OC-NRla)進行?？梢酝ㄟ^已知的分離方法分離通過上述方法得到的式I化合物，例如通過結(jié)晶法或色傳法。例如以這一方式能夠從雙取代咪唑烷衍生物中分離單取代咪唑烷衍生物。由于在這些反應(yīng)中通常<^#放酸，所以加入堿如吡啶、三乙胺、氬氧化鈉溶液或堿金屬碳酸鹽以加速反應(yīng)的進行是可取的。該反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進行。通常已經(jīng)證明在o。c至所用溶劑的沸點下進行是有利的。所用溶劑的實例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、乙醚或吡啶。當在無水條件下操作時，已經(jīng)證明在疏質(zhì)子溶劑如THF或DMF中的強堿如氬化鋰、氫化鈉或叔丁醇鉀也是適宜的。開的方法制備(A.Boeijen;J.W:A.Kruijtzer,R.M.J.Liskamp，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998(8)，2375-2380;J.C.Hodges,S.Klutchko,US5308853)。下文詳述的實施例用于解釋但不限制本發(fā)明。通過質(zhì)鐠法進行化合物的鑒別。實施例實施例1:3-芐基-2，5-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺將l-芐基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-異氰酸基己烷(80.3mg，0.63mmol)和催化劑量的4-二曱基氨基吡啶(如果需要)溶解在10ml的曱苯和0.5ml的吡啶中并在115。C攪拌6h。然后進一步加入80mg的l-異氰脧基己烷，并將混合物在115。C再攪拌6h。濃縮反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和水中吸收殘留物，并將有機相用水洗滌兩次、濃縮并通過制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1。/。TFA)。產(chǎn)率11.3mg(7%),M+H+:318.14。61實施例2:3-卡基-2，5-二氧代咪唑烷-1-(2-曱基節(jié)基)甲酰胺將l-節(jié)基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-異氰酸基曱基-2-甲基苯(92.9mg，0.63mmol)類似于實施例l進行反應(yīng)。產(chǎn)率54mg(30%)，M+H+:338.17。實施例3:3-千基-2，5-二氧代咪唑烷-l-((S)-茚滿-l-基)甲酰胺將l-千基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，0.526mmol)和(S)-l-異氰酸基茚滿(100.4mg，0.63ramol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率95mg(52%)，M+H+:350.19。實施例4:3-節(jié)基-2，5-二氧代咪唑烷-l-((R)-茚滿-l-基)曱酰胺將l-芐基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和(R)-l-異氰酸基茚滿(100.4mg，0.63mmol)類似于實施例1進4亍反應(yīng)。產(chǎn)率:48mg(26%)，M+H+:350.19。實施例5:3-爺基-2,5-二氧代咪唑烷-l-(l，2，3,4-四氫萘-l-基)甲酰胺將l-芐基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和l-異氰^J^-l,2，3,4國四氫萘(109.3mg，0.63mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:60mg(310/0)，M+H+:364.16。實施例6:3-節(jié)基-2，5-二氧代咪唑烷小(2-噻汾-2-基乙基)甲酰胺將l-芐基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和2-(2-異氰酸基乙基)瘞汾(96.7mg,0.63mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:53.5mg(30。/。)，M+H+:344.08。實施例7:3-千基-2，5-二氧代咪唑烷-l-庚基甲酰胺將l-卡基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-異氰酸基庚烷(89.1mg，0.63mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率63.8mg(37。/。)，M+H+:332.20。實施例8:3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺將l-甲基咪唑烷-2，4-二酮(100mg,0.876mmol)和1-異氰酸基己烷(133.8mg，1.05mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:43.2mg(20。/0)，M+H+:242，15。實施例9:3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-己基曱酰胺將1，5，5-三曱基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.70mmol)和1-異氰酸基己烷(107.4mg，0,84mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:31.5mg(17。/c))，M+H+:270.17。實施例10:3-芐基-2，4-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺將3-芐基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-異氰酸基己烷(80.2mg，0.63mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率19.3mg(120/。)，M+H+:318.15。實施例11:3-節(jié)基-2，4-二氧代咪唑烷-1-(2-曱基節(jié)基)甲酰胺將3-芐基咪唑烷-2，4-二酮(100mg,0.526mmol)和1-異氰酸基甲基-2-曱基苯(92.9mg，0.63mmol)類似于實施例l進行反應(yīng)。產(chǎn)率:75.3mg(420/。)，M+H+:338.14。實施例12:3-千基-2，4-二氧代咪唑烷-l-庚基甲酰胺將3-節(jié)基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-異氰酸基庚烷(89.1mg，0.63mmoI)類似于實施例1進4亍反應(yīng)。產(chǎn)率48mg(28%),M+H+:332.17。實施例13:3-千基-2，4-二氧代咪唑烷-l-(2-噻吩-2-基乙基)甲酰胺將3-千基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和2-(2-異氰酸基乙基)參喻(96.7mg，0.63mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:34.5mg(19。/。)，M+H+:實施例14:5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-己基曱酰胺將5，5-二甲基-3-嗎啉-4-基曱基咪唑烷-2，4-二酮(100mg,0.44mmol)和l-異氰酸基己烷(56mg,0.44mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:8mg(70/。)，M+H+:256.21。實施例15:3-(5，5-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺將3-(5，5-二曱基-2-氧代四氫呋喃-3-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.416mmol)和l-異氰酸基己烷(52.9mg，0.416mmol)類似于實施例1進4亍反應(yīng)。產(chǎn)率:6mg(4。/。)，M+H+:368.25。實施例16:3-節(jié)基-2，5-二氧代咪唑烷-l-戊基甲酰胺將l-節(jié)基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-異氰酸基戊烷(71.4mg,0.63mmo1)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率15mg(9%),64M+H+:304.18。實施例17:3-千基-2，5-二氧代咪唑烷-l-環(huán)己基甲酰胺將l-芐基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和異氰酸基環(huán)己烷(79mg，0.63mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率22mg(13%)，M+H+:316.18。實施例18:3-千基-2，5-二氧代咪唑烷-l-環(huán)己基甲基曱酰胺將l-節(jié)基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和異氰酸基甲基環(huán)己烷(87.8mg，0.63mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:36.8mg(21。/0)，M+H+:330.18。實施例19:3-千基-2，5-二氧代咪唑烷-l-千基甲酰胺將l-爺基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和異氰酸基甲基苯(84mg,0.63mmol)類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率39.8mg(23%),M+H+:324.14。實施例20:3-丁基-2，5-二氧代咪唑烷-l-己基甲酰胺將l-丁基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.64mmol)和1-異氰酸基己烷(97，7mg，0.768mmol)在DMF中類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:9mg(5。/0)，M+H+:284.50。實施例21:3-丁基-2，5-二氧代咪唑烷-l-庚基甲酰胺將l-丁基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.64mmol)和1-異氰酸基庚烷(108.5mg,0.768mmol)在DMF中類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:15mg(8。/。)，M+H+:298.18。實施例22:3-丁基-2，5-二氧代咪唑烷-l-(l，2，3，4-四氫萘-l-基)甲酰胺將l-丁基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.64mmol)和l-異氰^^-l,2，3，4-四氬萘(133mg，0.768mmol)在DMF中類似于實施例1進行反應(yīng)。產(chǎn)率:24,3mg(120/0)，M+H+:330，17。實施例23:1，3-二氧代六氫咪唑并[1，5-31吡咬-2-己基曱酰胺a)四氫咪唑并[l，5-a吡咬-l，3-二酮將2-甲基哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽(lg，5.567mmol)溶解在水中，并在室溫逐滴加入在2ml水中的氰酸鐘(452mg，5.567mmo1)。在室溫攪拌l小時后再次逐滴加入在2ml水中的氰酸鉀(130mg)，并繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)液用鹽酸酸化、濃縮并與少量水攪拌。將固體抽吸濾除并干燥。產(chǎn)率:191mg(220/。)，M+H+:155.10。進一步的產(chǎn)品可通過重復(fù)操作分離。b)l，3-二氧代六氫咪唑并[l，5-al吡咬-2-己基甲酰胺將四氫咪唑并[l，5-a吡啶-l，3-二酮(690mg，4.476mmol)和異氰?；和?1.5ml，10.3mmo1，分幾部分加入)在30ml二噁烷中在80。C攪拌3h和在110°C攪拌5h。濃縮并接著通過制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1%TFA)。產(chǎn)率:23mg(20/0)，M+H+:282.20。實施例24:1，3-二氧代-l，5，10，10a-四氫咪唑并[l，5-b異全9^"2-己基甲酰胺類似于實施例23,從1,2，3，4-四氫異奮啉-3-甲酸乙酯制備10，10a-二氫-511-咪唑并[1,5-13異會#"1,3-二酮(產(chǎn)率:85%)，然后如實施例23中所述將1.48mmo1與異氰脧基己烷反應(yīng)。產(chǎn)率:61mg(12。/。)，M+H+:330,20。實施例25:1，3-二氧代六氫咪唑并[l，5-a]吡咬-2-(2-曱基芐基)甲酰胺類似于實施例23，將四氫咪唑并[l，5-a吡咬-l，3-二酮與1-異氰酸基甲基-2-曱基苯進行反應(yīng)。產(chǎn)率:12%，M+H+:302.23。實施例26:1，3-二氧代-l，5，10，10a-四氬咪唑并[l，5-b異喹啉-2-((S)-茚滿-l-基)甲酰胺類似于實施例23，將10，10a-二氫-5H-咪唑并[l，5-b]異會啉-l,3-二酮與(S)-l-異氰脧基茚滿進行反應(yīng)。產(chǎn)率:5%，M+H+:362.11。實施例27:1，3-二氧代畫l，5，10，10a畫四氫咪唑并[l，5-bl異喹啉-2-((R)-茚滿謂l-基)甲酰胺類似于實施例23，將10，10a-二氫-5H-咪唑并[l，5-b]異會啉-l，3-二酮與(R)-l-異氰脧基茚滿反應(yīng)。產(chǎn)率:6%，M+H+:362.13。實施例28:1，3-二氧代-l，5，10，10a-四氫咪唑并[l,5-bj異喹啉-2-(l，2，3，4-四氬萘-l-基)甲酰胺類似于實施例23，將10，10a-二氫-5H-咪唑并[l,5-b異壹啉-l，3-二酮與l-異氰^-l，2,3，4-四氬萘反應(yīng)。產(chǎn)率:8%，M+H+:376.12。實施例29:1,3-二氧代-l，5,10，10a-四氫咪唑并l，5-b異會4^2-甲基節(jié)基-2-甲酰胺類似于實施例23，將10，10a-二氫-5H-咪唑并[l，5-b異壹啉-l，3-二酮與l-異氰酸基甲基-2-甲基苯進行反應(yīng)。產(chǎn)率:2%，M+H+:350.12。實施例30:1，3-二氧代六氬咪唑并l，5-al吡咬-2-((S)-l,2，3,4-四氬ll-基)甲酰胺類似于實施例23，將四氫咪唑并[l，5-a吡啶-l,3-二酮與(S)-l-異氰i^-l，2，3，4-四氬萘進行反應(yīng)。產(chǎn)率:24%，M+H+:328.16。實施例31:1，3-二氧代六氫咪唑并[l，5-a]吡咬-2-((S)-茚滿-l-基)曱酰胺類似于實施例23，將四氫咪唑并[l，5-a吡啶-13-二酮與(S)-l-異氰^茚滿進行反應(yīng)。產(chǎn)率:9%，M+H+:314.14。實施例32:1，3-二氧代六氬咪唑并l，5-a]吡夂-2-((R)-茚滿-l-基)甲酰胺類似于實施例23，將四氫咪唑并[l,5-a吡啶-l，3-二酮與(R)-l-異氰B茚滿進行反應(yīng)。產(chǎn)率:18%，M+H+:314.14。68權(quán)利要求1.式I化合物、所述化合物的互變異構(gòu)形式及其生理上可耐受的鹽其中的含義為X、Y相同地或不同地為-C(R3)(R4)-、-(C＝O)-、-(C＝S)，其中至少-個X或Y為-(C＝O)-或-(C＝S)-；但是不能同時都是-(C＝O)-或-(C＝S)-；或X和Y一起是C(R3)＝C(R3)；R為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C5)-鹵代烷基、(CR5R6)m-O(R7)、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亞烷基、芳基、雜環(huán)、(C1-C4)-亞烷基-芳基、(C1-C4)-亞烷基-雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C5-C12)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或雜芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、(C0-C8)-亞烷基-雜芳基、N(R5)(R6)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R5)CO(R6)、N(R5)SO2(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m′-O(R7)、O-CO-N(R5)(R6)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R5)(R6)取代一次或多次，其中芳基或雜芳基可依次被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、N(R8)(R9)、SO2-CH3、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、N(R8)SO2(R9)、CO(R8)、(CR8R9)m″-O(R10)、O-CO-N(R8)(R9)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R8)(R9)取代一次或多次；m、m′、m″為0、1、2、3、4、5、6；R5、R6、R7、R8、R9、R10相同地或不同地為氫、(C1-C8)-烷基；或-(C＝O)-NR1aR2a；或-(C＝O)-O-R1b；或R和X對于X＝-C(R3)(R4)-形成單環(huán)、飽和的或部分不飽和的4至7元環(huán)系或雙環(huán)飽和的或部分不飽和的8至14元環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被一個至三個來自如下系列的原子或原子團替換一CHR11-、-CR11R12-、-(C＝R11)-、＝C(R11)-、-NR11-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-，條件是來自系列-O-、-S-、-SO-、-SO2-的兩個單元不可以相鄰；R11、R12相同地或不同地是氫、(C1-C6)-烷基、芳基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C1-C4)-亞烷基-芳基、(C1-C3)-亞烷基-(C3-C12)-環(huán)烷基；其中芳基或環(huán)烷基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R13)(R14)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R13)(R14)、N(R13)CO(R14)、N(R13)SO2(R14)、CO(R13)、(CR13R14)n-O(R15)、O-CO-N(R13)(R14)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R13)(R14)取代；n為0、1、2、3、4、5、6；R13、R14、R15相同地或不同地是氫、(C1-C8)-烷基；R1、R1a、R1b相同地或不同地為(C5-C16)-烷基、CH2-芳基、(C1-C2)-亞烷基-雜芳基、CH2-(C5-C12)-環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基或環(huán)烷基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、(C0-C8)-亞烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R16)(R17)、N(R16)CO(R17)、N(R16)SO2(R17)、CO(R16)、(CR16R17)o-O(R18)、O-CO-N(R16)(R17)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R16)(R17)取代一次或多次，其中芳基或雜芳基依次可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、N(R19)(R20)、SO2-CH3、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R19)(R20)、N(R19)CO(R20)、N(R19)SO2(R20)、CO(R19)、(CR19R20)o′-O(R21)、O-CO-N(R19)(R20)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R19)(R20)取代一次或多次；o、o′為0、1、2、3、4、5、6；R16、R17、R18、R19、R20、R21相同地或不同地為氫、(C1-C8)-烷基；或式Ia的基團id="icf0002"file="A2008800099660005C1.tif"wi="36"he="29"top="53"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中W為-C(R28)(R29)-、-C(R28)(R29)-C(R28a)(R29a)-、-C(R28)(R29)-O-；R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地為氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R30)(R31)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R30)(R31)、N(R30)CO(R31)、N(R30)SO2(R31)、CO(R30)、(CR30R31)p-O(R32)、O-CO-N(R30)(R31)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R30)(R31)；p為0、1、2、3、4、5、6；R30、R31、R32相同地或不同地是氫、(C1-C6)-烷基；或R22和R28或R23和R29與載有它們的碳原子一起形成單環(huán)的、5或6元飽和的、部分不飽和的或芳香的環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被-CHR33-、-CR33R34-、＝(C-R33)-替換；或R24和R26或R25和R27與載有它們的碳原子一起形成單環(huán)的、5或6元飽和的、部分不飽和的或芳香的環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被-CHR33-、-CR33R34-、＝(C-R33)-替換；R33、R34相同地或不同地為F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、N(R35)(R36)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R35)(R36)、N(R35)CO(R36)、N(R35)SO2(R36)、CO(R35)、(CR35R36)q-O(R37)、O-CO-N(R35)(R36)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R35)(R36)；q為0、1、2、3、4、5、6；R35、R36、R37相同地或不同地是氫、(C1-C6)-烷基；R2、R2a相同地或不同地是氫；(C1-C8)-烷基；R3、R4相同地或不同地是氫、(C1-C6)-烷基、芐基；條件是如果X＝CH2、Y＝CO、R＝甲基、R2＝H，則R1不是戊基、CH2-苯基、-CH2-(2-Cl-苯基)、環(huán)己基、-(2-甲基環(huán)己基)。2.如權(quán)利要求1中所述的式I的化合物，其中R2為氫。YX或XYR3.如權(quán)利要求1或2中所述的式I的化合物，其中為畫(C-O)-且為-C(R3)(R4)-;為-(C:O)-且為-C(R3(R4)國；為氬、(d-Cs)-烷基、(C廣C3)-鹵代烷基、(CR5R6)m-0(R7)、苯m、m、mR5、R6、R7或或或R和X基、雜環(huán)、(C廠C4)-亞烷基-苯基、(C廣C4)-亞烷基國雜芳基、(C廣C4)國亞烷基-(C5-C,2)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)或雜芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、跳、CN、OCF3、0(C-C6)-烷基、0-(CrC4)畫烷l^陽(C-C4)-烷基、S國(C,-C6)國烷基、(crc6)-烷基、(CrC4)-自代烷基、0-(CVC4)-卣代烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(CVC8)-環(huán)烷基、(CrC6)-炔基、(C。-Cs)-亞烷基-芳基、0-(C『C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、(C『C8)-亞烷基-雜芳基、N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO-(C廠C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R5)CO(R6)、N(R5)S02(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m-0(R7)、OCO畫N(R5)(R6)、0畫CO畫(C廣C6)-亞烷基-CO國0畫(d畫C6)-烷基、0隱CO-(d-C6)誦亞烷基畫CO-OH、0-CO-(d-C6)畫亞烷基國CO-N(R5)(R6)取代一次或多次，其中芳基或雜芳基可依次被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)畫烷基、0-(C,-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C3畫Cs)國環(huán)烷基、0-(C3-C8)-環(huán)烷基、(QrC6)-炔基、N(R8)(R9)、S02-CH3、SF5、COOH、COO畫(d-C6)-烷基、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、N(R8)S02(R9)、CO(R8)、(CR8R9)m國O(RIO)、OCO國N(R8)(R9)、0-CO-(CrC6)畫亞烷基-CO-0國(d國C6)畫烷基、0-CO畫(C廣C6)-亞烷基畫CO畫OH、0國CO國(CrC6)-亞烷基-CO-N(R8)(R9)取代一次或多次；是0、1、2、3、4、5、6;R8、R9、R10相同地或不同地是氫、(C廣Cs)-烷基；(C=0)-NRlaR2a;-(C=0)-0-Rlb;對于X:C(R3)(R4)-形成單環(huán)飽和的5至7元環(huán)系或雙環(huán)部分不飽和的8至14元環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被一至三個來自如下系列的原子或原子團替換"CHRll-、-CRllR12-、-(C=Rll)-、-NRll匿、-C(=0)-、畫o畫，糾是來自系歹'J國o畫的兩個單元不可以相鄰；Rll、R12相同地或不同地為氫、(c廣C6)-烷基、苯基、(C3-d2)-環(huán)烷基、(C廣C4)-亞烷基-苯基、(C廣C3)-亞烷基-(C3-d2)-環(huán)烷基；其中苯基或環(huán)烷基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、cn、ocf3、o-(c廣C6)-烷基、0-(<:1-<:4)-烷氧基-(<:1-<:4)-烷基、s-(c廣C6)-烷基、(c廣C6)-烷基、(QrC4)-卣代烷基、o腸(QrC4)-卣代烷基、(CrC6)-鏈烯基、(<:2-<:6)-炔基、翠13)(R14)、S02CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CON(R13)(R14)、N(R13)CO(R")、n(R13)S02(R14)、CO(R13)、(CR13R14)『0(R15)、OCO-N(R13)(R14)、O-CCKd-CO-亞烷基-CO-CKd-Cs)-烷基、O-CCHd-Q)-亞烷基-CO誦OH、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-n(R13)(R14)取代；ii是0、1、2、3、4、5、6'，R13、R14、R15各自獨立地是氫、(d-Cs)-烷基；Rl、Rla、Rlb相同地或不同地是(Cs畫d2)-烷基、-CHr苯基、(OQ)-亞烷基-雜芳基、-CH2-(Cs-d2)-環(huán)烷基、(Cs-C6)-環(huán)烷基，其中苯基、雜芳基或環(huán)烷基可,皮F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、0-(C廣C4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、S畫(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C4)-囟代烷基、o-(c2-c4)-卣代烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(Q-C6)-炔基、(Q-Q)-亞烷基-苯基、o-(Co-Q)-亞烷基-苯基、S國苯基、(C『Q)-亞烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO畫(C廣C6)-烷基、CON(R16)(R17)、乖16)CO(R17)、N(R16)S02(R17)、CO(R16)、(CR16R17)。-0(R18)、0畫CO-N(R16)(R17)、0畫CO-(C廣C6)-亞烷基-COO-(CrC6)-烷基、O-CO-Cd-Ce)-亞烷基-CO-OH、0畫CO-(d-C6)-亞烷基-CO-N(R16)(R17)取代一次或多次，其中苯基或雜芳基可依次被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C,國C6)曙烷基、0-(CrC4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(C「C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R19)(R20)、S02-CH3、SFs、COOH、COCKd-Q)-烷基、CO乖19)(R20)、N(R19)CO(R20)、N(R19)SO2(R20)、CO(R19)、(CR19R20)o-O(R21)、OCO-N(R19)(R20)、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-O-Cd-Q)-烷基、O-CCKd-Q)-亞烷基-CO-OH、O-CCHd-Cfi)-亞烷基畫CO畫N(R19)(R20)取代一次或多次；o、o'是0、1、2、3、4、5、6;R16、R17、R18、R19、R20、R21相同地或不同地是氫、(d-Q)-烷基；或式Ib的基團4.如權(quán)利要求1至3中所述的式I化合物，其中Y為-(C:O)-且X為-C(R3)(R4)-;或X為-(C喝-且Y為-C(R3(R4)隱；R為氫、(d-Cs)-烷基、(CR5R6)m-0(R7)、苯基、-012畫苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、CF3、0誦(C廣C6)-烷基、(CVC6)-烷基、0-(C2-C4)-卣代烷基、N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R5)(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m-0(R7)取代一次或兩次，m、m'為0、1、2、3jR5、R6、R7相同地或不同地為氫、(d-Cs)-烷基；或R和X對于X^C(R3)(R4)-形成單環(huán)飽和的6元環(huán)系或雙環(huán)部分不飽和的9至11元環(huán)系，環(huán)系的各成員可以被一至兩個來自如下系列的原子或原子團替換-CHRll-、-CRllR12-、-(C=Rll)-、-C(Rll)-;Rll、R12相同地或不同地是氫、(C廣C6)-烷基；Rl為(Cs-Cs)-烷基、-CHr苯基、(C廣C2)-亞烷基-雜芳基，其中雜芳基選自漆喻、苯并蓉吟、吡啶、吡唑、-12-((:5-<:7)-環(huán)烷基、(Cs-C6)-環(huán)烷基，其中苯基、雜芳基或環(huán)烷基可被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)國烷基、(0(:6)-烷基、(Co-Cs)-亞烷基-苯基、o-(c。-Cs)國亞烷基誦苯基、((:。-<:8)-亞烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、S02-CH3、S02-NH2、COOH、COCKd-Cs)-烷基、CON(R16)(R17)、CO(R16)、(CR16R17)。-0(R18)取代一次或多次，其中苯基或雜芳基可依次被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(0(:6)誦烷基、(C廠C6)-烷基、COOH、COO-(C,-C6)-烷基、CON(R19)(R20)、CO(R19)、(CR19R20)。-0(R21)取代一次或多次；o、o'為0、1、2、3;R16、R17、R18、R19、R20、R21相同地或不同地是氫、(C廣Cs)-烷基;或選自如下基團的基團R22、R23、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地是氫、(C廣Ce;)-烷基，優(yōu)選氫和曱基；R2是氫；R3、R4相同地或不同地是氫、甲基。5.如權(quán)利要求1至4中所述的式I的化合物，其中Y為-(C-O)畫且X為-C(R3)(R4)-;或X為-(C-O)畫且Y為-C(R3(R4)畫；R為氫、(d陽Cs)-烷基、(CR5R6)m-0(R7)、-CHr苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、CF3、0-(C廣C6)-烷基、(006)-烷基、0畫(C2國C4)陽卣代烷基、COOH、COO畫(C廠C6)畫烷基、CON(R5)(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m畫0(R7)取代一次或兩次，m、nT為0、1、2、R5、R6、R7相同地或不同地為氬、(d-Ct)-烷基；或R和X對于X^C(R3)(R4)-形成單環(huán)飽和的6-元環(huán)系，苯核可與其稠合，環(huán)系的各成員可以被一至兩個來自如下系列的原子團替換-CHRll-、CR11R12曙、-(C=Rll)-、=C(R11)-;Rll、R12相同地或不同地是氫、(C廣C6)-烷基；Rl為(Cs-Cs)-烷基、-CHr苯基、(C廣C2)-亞烷基-雜芳基，其中雜芳基選自瘞吩、苯并瘞吩、-CHr環(huán)己基、環(huán)己基，其中苯基、雜芳基或環(huán)己基可被F、Cl、OH、CF3、OCF3、0-(C，-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(C。-d)-亞烷基-苯基、O-苯基、(C。-d)-亞烷基誦雜芳基、N(R16)(R17)、COOH、COO^d-C"-烷基、CON(R16)(R17)、CO(R16)、(CR16R17)。-0(R18)取代一次或兩次，其中苯基或雜芳基可依次被F、Cl、OH、CF3、0-(C廣C6)-烷基、(C，-C6)-烷基、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R19)(R20)、CO(R19)、(CR19R20)。-0(R21)取代一次或兩次；o、o'為0、1、2、3;R16、R17、R18、R19、R20、R21相同地或不同地為氫、(C廣Cs)-烷基；或取自如下的基團R22、R23、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地是氬、((><:6)-烷基，優(yōu)選氫和曱基；R2為氫；R3、R4相同地或不同地為氫、曱基。6.如權(quán)利要求1至5中所述的式1化合物，其中Y為-(C-O)曙且X為-C(R3)(R4)-;或X為-(C-O)-且Y為-C(R3)(R4)-;R為氫、曱基、正丁基、HO-CH2-、芐基，或R和X對于X:C(-R3)(R4)-形成-CHrCHrCH2-CH2-或Rl為戊基、己基、庚基、環(huán)己基、-CHr環(huán)己基、-CHr苯基、-CHr瘞吩、-CH2-CHr瘞吩，其中環(huán)己基、苯基或噻吩可被甲基取代;或取自如下的基團R22、R23、R28、R29、R28a、R29a為氫；R2為氫；R3、R4相同地或不同地是氫、甲基。7.藥物，其包含一種或多種如權(quán)利要求1至6中所述的式I化合物。8.如權(quán)利要求7中所述的藥物，其包含作為進一步的活性成分的一種或多種抗糖尿病藥、降血糖的活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR廠激動劑、PPARa激動劑、PPARa/y激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、多聚膽汁酸吸附劑、LDL受體i秀導(dǎo)劑、ACAT抑制劑、抗氧劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP檸檬酸裂合酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、瘞唑烷二酮類、a-葡糖苷酶抑制劑、作用于ATP依賴P細胞鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食欲素拮抗劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF拮抗劑、CRFBP拮抗劑、尿皮質(zhì)素激動劑、P3激動劑、MSH(促黑素細胞素)激動劑、CCK激動劑、血清素重吸收抑制劑、混合的血清素能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、加蘭肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、痩素激動劑、DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-J5激動劑或苯丙胺。9.如權(quán)利要求1至6中所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的藥物中的用途。10.如權(quán)利要求1至6中所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防血脂異常和其后遺癥的藥物中的用途。11.如權(quán)利要求1至6中所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與代謝綜合癥相關(guān)的病癥和涉及胰島素抗性障礙的藥物中的用途，或在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病和與^目關(guān)的后遺癥的藥物中的用途。12.如權(quán)利要求1至6中所述的式I的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與降4氐的HDL水平相關(guān)的病癥的藥物中的用途。13.如權(quán)利要求1至6中所述的式I的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣石更化障礙的藥物中的用途。14.與至少一種進一步的活性成分組合的如權(quán)利要求1至6中所述的式I的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防涉及胰島素抗性的障礙的藥物中的用途。15.生產(chǎn)包含一種或多種如權(quán)利要求1至6中所述的式I的化合物的藥物的方法，該方法包括將后者與可藥用載體混合并將該混合物轉(zhuǎn)化成適于施用的形式。全文摘要本發(fā)明涉及具有說明書所述含義的通式(I)咪唑烷甲酰胺衍生物、其可藥用鹽和其作為藥物的用途。文檔編號C07D233/00GK101646655SQ200880009966公開日2010年2月10日申請日期2008年3月20日優(yōu)先權(quán)日2007年4月5日發(fā)明者G·策勒,G·米勒,N·特納格爾斯,S·佩特里申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司