專利名稱：：新型吲哚衍生物、其制備方法以及其用途，尤其是作為抗菌劑的用途的制作方法新型W咮衍生物、其制備方法以及其用途，尤其是作為抗菌劑的用途本發(fā)明的目的在于提供尤其具有抗菌特性的新型吲哚衍生物。本發(fā)明的目的還在于提供所述新型吲哚衍生物的制備方法。尋找新的生物學活性化合物引起了日益增長的興趣，尤其是在醫(yī)學領域中(M.Hibert，J.HaiechAf^/wVie/S"Vwc^2000，/6，1332-1339)。在大量經(jīng)分離的天然產(chǎn)物中，含氮的雜芳族化合物占有重要的位置，尤其是衍生自吲哚的那些。相當數(shù)目的這些吲哚化合物具有式la的"去甲色胺"(3，-吲哚基曱胺)(l,R-R1=H)基元或式2a的"色胺，，(2-(3，-吲哚基)乙胺)(2，R-H)基元。為了發(fā)現(xiàn)更加原始的生物活性分子，海洋環(huán)境由于其寄宿者的巨大多樣性(超過500，000種的生物物種)而已成為無法回避的研究領域(D.J.FaulknerTV",./Vorf.2001，/，l-49和其中所引述的期刊；C.-G.Yang,H.Huang,B.JiangOw.Org.C7i昆2004，S，1691-1720;W.Gul，M.T.Hamann2005，7S，442-453)。他們的研究已使得能夠發(fā)現(xiàn)新的具有原始結(jié)構(gòu)的吲哚生物堿，所述原始結(jié)構(gòu)的特征在于式3a(3，R=H)的丐l咮l，2-二胺基元，其被稱為l-(3，-吲哚基)-l，2-二氨基乙烷。1231a:R=R1=H2a:R=H3a:R=H有效地獲得這三種結(jié)構(gòu)la、2a和3a以及相應的衍生物l、2和3(在合成眾多生物活性吲哚化合物中的中間體的關鍵基元)的戰(zhàn)略重要性已促使許多研究小組去開發(fā)這些中間體的有效合成路線。特別地，直接在吲哚環(huán)的3位(當其未被取代時，該位置是對于親電芳香取代而言最具反應性的位置)引入含氮的碳鏈已經(jīng)歷了特別的研究，因為對于吲哚環(huán)的含氮親電子伙伴的明智選擇使得能夠直接獲得所期望的基元。因此，用于獲得具有(3，-P引哚基)曱胺(la)基元的吲咮衍生物l的最通常的反應是曼尼希(Mannkh)反應。它涉及在酸性介質(zhì)中使醛和胺與p$l咮環(huán)反應。由于它的應用領域有限(A.Heydari，H.Tavakol，S.Aslanzadeh，J.Azarnia，N.Ahmadi爭Am、2005，622-626)，因此已經(jīng)發(fā)展了源自氨甲基化和氨烷基化的其他方法(H.-J.Grumbach，M.Arend，N.Risch1996，883-887和所引用的文獻；Y.Gong，K.Kato，H.Kimoto5"〃.C7^附.2002，75,2637-3645;N.Sakai，M.Hirasawa，M.Hamajima，T.KonakaharaOrg.CTie附.2003，6S，483-488和所引用的文獻)。從吲咪開始合成具有2-(3，-吲哚基)乙胺(2a)基元的吲咪衍生物2需要多個步驟，以便引入兩個碳原子。還描述了其他路線，尤其是從色氨酸開始的路線。關于具有l(wèi)-(3，-吲哚基)-l，2-二氨基乙烷(3a)基元的吲哚衍生物的合成，就我們所知，在1997年之前只描述過一種方法。1965年，Rajagopalan和Advani描述了基于斯特雷克爾(Strecker)反應的合成p引咮l，2-二胺類的策略(P.Rajagopalan，B.G.Advani7Wm&^wj丄e汰1965，2197-2200)。從吲咮開始它需要多個步驟，并且它產(chǎn)生經(jīng)保護的衍生物，但無法去除該衍生物的胺的保護基團。該方法需要預先保護吲哚的氮，并且不能夠獲得未保護的l，2-二胺化的吲哚衍生物3。因此，本發(fā)明的目的之一在于提供使得能夠獲得具有l(wèi)-(3，-吲咮基)-l，2-二氨基乙烷(3a)基元的吲味衍生物的合成策略。本發(fā)明的目的還在于提供源于這些策略的具有新結(jié)構(gòu)的抗菌化合物，其具有固有的抗菌活性或者流出泵抑制活性。本發(fā)明涉及至少一種下述式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與細菌感染相關的病理學狀態(tài)，特別是用于治療細菌35其中-R表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至7個碳原子的烷基，其在必要時被卣素(尤其是氯或溴)取代，例如2-氯乙基(-CH2CH2C1);*包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是烷氧基甲基例如-OCH2OMe或曱氧基(-OMe);*包含7至11個碳原子的甲基芳基，尤其是卡基，或者CH2-C6H4-X，基團，其中X，=Cl、Br或OH;*-CHrNRaRb基團，其中Ra和Rb相互獨立地表示氫原子或包含l至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；所述-CHrNRJRb基團尤其表示下列基團之一-CH2NH2、-CH2-NHMe或-CHrNMe2;*-CH2CH2NRaRb基團，其中Ra和Rb如上面所定義，所述-CH2CH2-NRaRb基團尤其表示下列基團之一-CH2CH2-NH2、-CH2CH2-NHMe或-CH2CHrNMe2;*NRaRb基團，Ra和Rb如上面所定義；*-802八1*基團，其中Ar表示包含6至10個碳原子的芳基，Ar尤其表示苯基，其在必要時被曱基取代，尤其是-SO;tPh基團或-802<:6114]\16基團，該甲基優(yōu)選地在對位；*選自下列的基團Boc、Fmoc、Cbz、Ac、CF3CO、C6H5CO;*羥基或烷氧基ORf，其中Rf表示包含l至7個碳原子的烷基，所述烷基在必要時可以被包含6至10個碳原子的芳基或者被NH2基團取代，優(yōu)選地，Rf表示甲基或千基；或者*曱硅烷基化的基團Si(Rg)3，其中Rg基團可以是相同或不同的，并且相互獨立地表示包含1至6個碳原子的烷基，R可以表示例如Me^國BuSi、fBuPh2Si或Si(Et)3基團；-R3表示氫原子或卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;-R4、R5、R6和R7相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟甲基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或芐氧基；*羥甲基(-CH2OH)或烷氧基曱基(-CH2ORf),其中Rf如上面所定義；*三氟曱氧基；*面素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*iV-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，iV-二烷基氨基NRaRb，尤其是AW-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義；或者_R,表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至6個碳原子的烷基，尤其是甲基、乙基或異丁基；*包含7至11個碳原子的甲基芳基，尤其是芐基；*-(CH2)mNH-GP，其中m等于l或2，GP表示尤其是選自下列基團的基團Boc，Cbz，其他氨基曱酸酯基團例如Me3SiCH2CH2OCO(Teoc),包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基，芐基，包含1至7個碳原子的?；绕涫且阴；⒈綍貂；蛉阴；?；*(CH2)mNH2或-(CH2)JVH2.X基團，X尤其表示HCI、HCOOH37或HOOCCOOH,m如上面所定義；*國(CH2)mN(GP)(GP，)基團，其中m和GP如上面所定義，GP，相應于與GP相同的定義，并且GP和GP，可以是相同或不同的；*包含6至IO個碳原子的芳基，其任選地被N02或曱氧基取代，并且尤其表示對硝基苯基[J，*CH20H或CH2SH基團，*CH20-GP或CH2S-GP基團，其中GP表示選自下列的基團Ac、CF3CO、C6H5CO、CONH2、O-或S-芐基和CSNH2,-R2表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*O—基團；*OH基團；*COCH2ONH-GP、COCH20NH2或COCH20NH2Y基團，其中GP表示下列基團之一Boc、Fmoc、Ac、Bz或CF3CO，和Y表示HC1、CF3COOH、HCOOH或HOOCCOOH，該羥基胺官能團，在去保護之后，恰好用于制備可以被高度官能化的肟；*包含i至io個碳原子的?；绕涫且阴；⑷阴；虮郊柞；?；*烷氧基ORe，其中Re表示包含1至10個碳原子的烷基，尤其是甲基，或者芐基；*酰氧基OCORc,其中Rc如上面所定義；*脲基OCONH2;*硫脲基OCS冊2;-B表示選自下列基團之一的基團(B國l)(B國2)N(B國3)*a表示單鍵或雙鍵；*A表示N或N+;.當A表示N時，a表示單鍵；.當A表示N+和R2表示O-時，a表示雙鍵；*R，、R"和R"，相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-甲氧基、間-甲氧基和對-甲氧基；*冊2基團；*7V-烷基氨基NHRa,其中Ra如上面所定義；*A^V-二烷基氨基NRaRb，尤其是AVV-二甲基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，R，和R"基團優(yōu)選地一起表示下列基團之一鄰，對-二甲氧基(2，4-二甲氧基)；二-間-二甲氧基(3，5-二曱氧基)；間，對-二甲氧基(3，4-二甲氧基)或OCH20(亞甲二氧基)，而R，"基團表示氫原子；R，、R"和R，"基團優(yōu)選地一起表示下列基團之一3，4，5-三甲氧基；3，5-二甲氧基-4-羥基或3，4，5-三羥基；應當理解，優(yōu)選地，R，、R"和R"，基團不表示N02基團，*R,v表示下列基團之一*氫原子，*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*包含6至IO個碳原子的芳基，尤其是苯基，*CH20Rd基團，其中Rd表示選自下列的基團.包含1至7個碳原子的烷基，尤其是曱基，.包含7至11個碳原子的曱基芳基，尤其是芐基，或者.Si(Re)3基團，其中Re基團可以是相同或不同的，并且相互獨立地表示包含1至6個碳原子的烷基，Si(Re)3尤其為Me^畫BuSi或PhJ誦BuSi基團；*GP,表示Boc或Cbz基團；*Re表示氫原子或包含l至4個碳原子的烷基，尤其是甲基或叔丁基；所述式(I)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式，即以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式或者這些不同形式的混合物，其中包括外消旋混合物；或者在必要時，以生理學上可接受的酸的鹽的形式，例如鹽酸鹽、曱酸鹽或草酸鹽(HOOCCOOH)。因此，式(I)的化合物可以被用作用于治療尤其選自下列列表的疾病的藥物敏感菌感染、尿路感染、急性膀胱炎、腎盂腎炎、支氣管肺感染、葡萄球菌感染、桿菌性痢疾、竇炎、耳炎、腦膜炎球菌感染、旅行者腹瀉、炭疽和霍亂。本發(fā)明的產(chǎn)品可以在由革蘭氏陽性細菌引起的敏感菌疾病的治療中，尤其是在葡萄球菌感染癥的治療中用作藥物，例如葡萄球菌敗血病、臉或皮膚的惡性葡萄球菌感染癥、膿性皮炎、膿毒性或化膿性的傷口、炭疽、蜂窩織炎、丹毒、原發(fā)性或流感后的急性葡萄球菌感染癥、支氣管肺炎、肺化膿。這些產(chǎn)品還可以在大腸桿菌病和相關感染的治療中，在變形菌、克雷伯氏菌和沙門氏菌感染的治療中，以及在由革蘭氏陰性細菌引起的其他疾病的治療中用作藥物。在上面所定義的式(I)中，取代基R"R5、R6和R7還可以表示CHO基團。當R表示-SOzAr、Boc、Fmoc、Cbz、Ac、CF3CO、(:6115<:0基團時，這些基團是合成中的保護基團，但它們也可以是生物學活性所必40需的。同樣地，當Ri表示-(CH2)JVH-GP基團時，GP是合成中的保護基團，但它也可以是生物學活性所必需的。優(yōu)選地，式(I)的化合物不相應于下式作為與藥學上可接受的酸的加成鹽的例子，可提及與無機酸形成的鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、疏酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽)或者與有機酸形成的鹽(草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、幾乙基磺酸鹽(或乙醇磺酸鹽)、萘磺酸鹽或樟腦磺酸鹽，或者與這些化合物的取代衍生物)。因此，本發(fā)明涉及上面所定義的式(I)的化合物，其作為藥物，尤其是用于在人或動物中治療細菌感染的藥物。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示包含l至7個碳原子的烷基)，可以根據(jù)文章Y.Kikugawa,Y.Miyake5);w狄ews1981，461-462來進行丐l哚的7V-烷基化。當R表示爺基時，可以參考同一篇文章Y.Kikugawa，Y.Miyake爭,to,、1981，461-462。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示被氯、羥基或烷氧基取代的包含1至7個碳原子的烷基)，可以參考T.W.Greene，P.M.Wuts，'？fY,e"/ve/Or^m/c*9"http://^&，，,第3版，JohnWiley&Sons,Inc.,1999:第7章，第615-631頁，特別是第619和624-626頁；當R表示2-氯乙基時，可以參考下述出版物M.A.delaMora,E.Cuevas，J.M.Muchowski，R.Cruz-Almanzar"fflA^wile汰2001,^2，5351-5353。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示-CH2CHrNRaRb基團)，可以參考R.A.Gle畫n,J.M.Jacyno，R.Young,J.D.McKenney，D.Nelson/M^/.C7^附.1984,27，41-45。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示-NRaRb基團)-對于-NH2基團，可以參考J.Hynes，Jr.,W.W.Doubleday，A.J.Dyckman,J.D.Godfrey,Jr.,J.A.Grosso，S.Kiau,K.Leftheris/,Org.C7^附.2004，69，1368-1371，和J.T.Klein,L.Davis,G.E.Olsen，G.S.Wong,F.P.Huger，C.P.Smith,W.W.Petko，M.Cornfeldt，J.C.Wilker，R.D.Blitzer,E.Landau，V.Haroutunian，L.L.Martin,R.C.EfflandJ.Oie附.1996，M，570-581，-對于國NHRa基團，可以參考M.Somei，M.Natsumer"m/tedro/fZ^比1974,3605-3608,以及一對于-NRaRb基團，可以參考M.Watanabe，T.Yamamoto，M.NishiyamaCTie附./"f.2000，J9，2501-2504,和J.T.Kldn，L.Davis,G.E.Olsen，G.S.Wong,F.P.Huger，C.P.Smith,W.W.Petko，M.Cornfeldt，J.C.Wilker,R.D.Blitzer，E.Landau,V.Haroutunian，L.L.Martin,R.C.Effland/.M^/.C7^附.1996，M，570-581。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示-CHrNRJRb基團)，可以參考B.E.Love，B.T.Nguyen<S>rt/ert1998，1123-1125，和K.S.Jandu，V.Barrett,M.Brockwell,D.Cambridge,D.R.Farran仁C.Foster,H.Giles,R.C.Glen,A.P.Hill,H.Hobbs，A.Honey,G.R.Martin,J.Salmon,D.Smith,P.Woollard,D.LSelwood丄3/^/.C7rew,2001，"，681-693;對于R--CH2-NHRa,可以參考L.E.Overman,R.M.Burk7WmAW/wii^汰1984，25，1635-1638;或者對于R--CH2-NMe2,可以參考下述出版物A.R.Katritzky,P.Lue，Y,X.Chen/.Oie附.1990，55，3688-3691。關于-CHrNHRa的單烷基化(尤其是單甲基化)，可以參考M.Kurosu，S.S.Dey，D.C.CrickT^r"/r^/AwiZe汰2006,47,4871-4875。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示-S02Ar基團)，可以參考在T.W.Greene,P.M.Wuts，"/V他"/ve>i第三版，JohnWiley&Sons,Inc.，1999:第7章，第616-617頁中所描述的出版物。對于TV-苯磺酰化還可以參考S.Roy，G.W.Gribble丄饑2005,",1325-1328，或者R.Liu,P.Zhang,T.Gan，丄M.Cook/.Org.C7^附.1997,62，7447-7456;和對于TV畫(對-曱苯)磺酰化，可以參考Y.Kikugawa5)vi^M/s1981，460-461,或者E.V.Sadanandan，S.K.Pillai，M.V.Lakshmikantham,A.D.Billimoria，丄S.Culpepper,M.P.Cava/Og.C7i亂1995，60，1800-1805。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示Boc基團)可以參考下列出版物D.Dhanak，C.B.Reese/.Oie附.Soc.，/VA/w7><ms.J1986,2181-218;P.Zhang,R.Liu，J.M.Cookr幽W簡1995，36,9133-9136;L.Grehn，U.Ragnarssonjrtgew.CAe附.￡>ig/.1984,"，296-301;S.Roy,G.W.Gribbler"r由^m丄e汰2005，"，1325-1328;R.Liu，P.Zhang，T.Gan，J.M.CookJ.C7^附.1997，62，7447-7456;當R表示Ac或C6HsCO時，可以參考下述出版物Y.Kikugawa1981，460-461。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示羥基)，可以參考下述出版物M.Somei，F(xiàn).Yamada，T.Kurauchi,Y.Nagahama,M.Hasegawa，K.Yamada，S.Teranishi，H.Sato,C.KanekoCAe附.P/^itw.Bw//.2001，87-96。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示甲氧基)，可以參考出版物R.M.Acheson，P.G.Hunt,D.M.Littlewood，B.A.Murrer，H.E.Rosenberg丄Ore附.5W.，/VrA;/w7>aws./1978，1117-1125。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R表示三烷基甲硅烷基)，可以參考在T.W.Greene,P.M.Wuts，"尸ro,e"/veGrow/w/"一,te,y，，第3版，JohnWiley&Sons,Inc.,1999:第7章，第620頁中所描述的出版物。因此，例如，當R表示Me^-BuSi基團時，可以參考D.Dhanak,C.B.Reese/.C7i亂版，尸油Vi7>謝.71986，2181-2186;P.Ashworth，B.Broadbelt，P.Jankowski，P.Kocienski，A.Pimm,R.Bell1995，199-206;或者Y.Hirai，K.Yokota，T.Momose//"cjc/m1994，39，603-612。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R3表示卣素原子)，可以參考下列出版物關于2-氯吲咮、2-溴p引咮和2-碘p引哚的合成，可以參考J.Bergman,L.Venemalm/Org.Oie附.1992，57，2495-2497;關于2-碘吲咮類的合成，可以參考T.Kline/.O^/w.1985，22，505-509;關于2-溴吲咮類的合成，可以參考R,Liu,P.Zhang,T.Gan，丄M.CookJ.C^.C7^附.1997，62，7447-7456;P.Zhang,R.Liu，J,M.CookZ^".1995，36，3103-3106;和P.Zhang，R.Liu,J.M.Cookr"m/^"/f1995,J6，9133-9136;關于在-引味環(huán)的2位處的卣化(Cl、Br、I)，可以參考G.Palmisano，B.Danieli，G.Lesma，G.Fiori5y"幼es/y1987，137-139;關于在吲咮環(huán)的2位處的單溴化或者在丐l咮環(huán)的2位和6位處的二溴化，可以參考A.G.Mistry，K.Smith,M.R.Byer"m/M訓丄饑1986，27，1051-1054。對于其中Rs、R6或R7表示曱基的式(I)的化合物，應當注意，5-、6-和7-甲基p引咮由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進行銷售。同樣地，4-、5-和6-甲氧基P51咮由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進行銷售(對于其中R4、Rs或R6表示曱氧基的式(I)的化合物)。為了制備上面提及的式(I)的化合物(其中，R5、R6或R7表示三氟曱基)，可以參考下列出版物以便制備起始吲哚環(huán)5-三氟甲基吲哚A.Walkington,M.Gray,F.Hossner,J.Kitteringham,M.Voyle5"j;w仇C譜附肌2003,",2229-2233;6-三氟甲基-引咪A.Walkington，M.Gray,F.Hossner，J.Kitteringham,M.VoyleO附附mw.2003，W，2229-2233(應當注意，它由AlfaAesar,aJohnsonMattheyCompany進行銷售);7-三氟甲基吲哚:A.P.Dobbs，M.Voyle，N.Whittall5>w/ertl999,1594-1596。對于其中R"R5、R6或R7表示Br的式(I)的化合物，應當注意，4-、5-、6畫和7-溴p引味由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進4亍銷售。此外，在下述文獻中描述了4-、5-、6-或7-溴巧|哚的合成M.P.Moyer，J.F.Shiurba，H.Rapoport/..C7ie附.1986,5i，5106-5110。4-、5-和6-氯吲咮以及5-、6-和7-氟P引咮由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進行銷售。5-硤巧|咮由Aldrich進行銷售。對于其中R4、R5、P-6或R7表示I的式(I)的化合物，可以根據(jù)在文章K.Kato，M.Ono，H.Akita7Wr由d訓1997，M，1805-1808中所描述的程序從相應的硝基吲咪開始來制備它們。4-、5-、6-和7-硝基巧l咮由AlfaAesar,aJohnsonMattheyCompany進行銷售。同樣地，其中R4、R5、R6或R7表示氨基(NH2)的式(I)的化合物由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進4亍銷售。關于從伯胺開始通過還原性胺化來合成7V-烷基氨基(-NHRa)，可以參考下述出版物R.F.Borch，M.D.Bernstein,H.D.Durst義爿附.CV^附.1971,W，2897-2904。還可以參考A.R.Katritzky，S.Rachwal,B.Rachwal/.C7i置^c，尸e由Vf7>婦.71987,805-809。關于從伯胺開始通過還原性胺化來合成iV-乙基氨基，可以參考下述出版物K.C.Nicolaou，R.D.Groneberg，N.A.Stylianides，T.Miyazaki/.C&附.5W".，C&附.O附附"w.1990，1275-1277;和關于單甲基化，可以參考R.N.Salvatore,A.S.Nagle，S.E.Schmidt,K.W.JungOrg.1999，7,1893-1896;綜述R.N.Savatore，C.H.Yoon，K.W.Jungr咖M尸緒2001，57，7785-7811。iV，7V-二曱基氨基可以根據(jù)下述文章直接從相應的胺開始來制備K.S.Jandu，V.Barrett,M.Brockwell，D.Cambridge,D.R.Farrant，C.Foster,H.Giles,R.C.Glen,A.P.Hill，H.Hobbs,A.Honey,G.R.Martin,J.Salmon,D.Smith,P.Woollard，D.LSelwood/.C7i亂2001，W，681-693，或者從7V-曱基氨基開始來制備M.Kurosu，S.S.Dey，D.C.Crick7V,mA^/w2006，47，4871-4875。該方法l吏得能夠通過仲胺的TV-烷基化來合成經(jīng)不同取代的叔胺(Ra#Rb)。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及下述式(I-l，)的化合物的如上面所定義的用途:其中，R、R!、R3、R4、R5、R6、R7、R，、R"和R，"如上面所定義。式(I-l，)的化合物為吲哚7V-羥基胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中一R2表示OH基團；-B表示其中R1V=H的式(B-1)的基團；-A表示氮原子N;和-a表示單鍵。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及下述式(I-l)的化合物的如上面所定義的用途其中，R、R，、R3、R4、R5、R6、R7、R，和R，，如上面所定義。式(I-l)的化合物為吲哚iV-羥基胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中一R2表示OH基團；-B表示其中R,v-R"，-H的式(B-l)的基團；-A表示氮原子N;和46—a表示單鍵。因此，式(I-1)的化合物相應于其中R"，表示氫原子的式(I-1，)的化合物。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，式(I-1)的化合物相應于這樣的上面給出的式，即其中-R、R3、Rj和R7表示氫原子；-Rs表示氬原子、甲氧基、溴原子或氯原子；-R6表示氫原子或溴原子；-R表示甲基、異丁基、對硝基苯基或CH2NHBoc基團；-R，和R"相互獨立地表示氫原子或曱氧基，或者R，和R"—起表示鄰，對_二甲氧基或二-間-曱氧基，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示甲氧基、溴原子或氯原子時，則R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-l-a)的亞家族<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(I-l-a)其中，R，、R5、R6、R，和R，，如上面所定義。本發(fā)明涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及下述式(I-2-bis)的化合物的如上面所定義的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中，R、R3、R4、R5、R6、R7和GPt如上面所定義。式(I-2-bis)的化合物為P-胺化的吲咪A4Boc)羥基胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-Rt表示CH2NHBoc基團；一R2表示OH基團；和-B表示式(B-2)的基團。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及下述式(I-2)的化合物的如上面所定義的用途其中，R、R3、R4、R5、R6、和Ry例如上面所定義。式(I-2)的化合物相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R，表示CH2NHBoc基團；-R2表示OH基團；和-B表示其中GP！=80(:的式(8-2)的基團。本發(fā)明還涉及式(I-2)的化合物的如上面所定義的用途，其中:-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、溴原子或氯原子；-R6表示氫原子或溴原子，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子或氯原子時，則R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-2-a)的亞家族NHBoc其中，Rs和R6如上面所定義。在上面所定義的式(I-2-a)的化合物之中，本發(fā)明涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途,NHBoc、N50(11)(12)H(13)(14)本發(fā)明還涉及下述式(I-3-bis)的化合物的如上面所定義的用途:R(I-3-bis)其中-n等于0、l或2;-j等于0或l;-R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義，-Ra表示氫原子或者曱基或乙基，-R，、R，，和R，，，如上面在式(I)中所定義。優(yōu)選地，在式(I-3-bis)中，R，為甲氧基，優(yōu)選地在對位，并且R，，和R，，，為氫原子。根據(jù)另一個實施方案，在式(I-3-bis)中，R，和R，，基團優(yōu)選地一起表示下列基團之一鄰，對-二甲氧基(2，4-二曱氧基)；二-間-二甲氧基(3，5-二甲氧基)；間，對-二曱氧基(3，4-二曱氧基)或OCH20，以及R"，則為氫原子。根據(jù)另一個實施方案，在式(I-3-bis)中，R，、R"和R"，基團一起表示3，4,5-三曱氧基、3，5-二甲氧基-4-羥基或3，4，5-三羥基。式(I-3-bis)的化合物是經(jīng)保護的吲哚胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中—R,表示烷基；-R2表示氫原子；-B表示其中Rn^H的式(B-l)的基團；-A表示氮原子N;和-a表示單鍵。根據(jù)一個有利的實施方案，本發(fā)明還涉及下述式(I-3)的化合物的如上面所定義的用途其中-n等于0、l或2，-R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義，-R，和R，，如上面在式(I)中所定義。優(yōu)選地，在式(I-3)中，R，為曱氧基，優(yōu)選地在對位，并且R"為氬原子。根據(jù)另一個實施方案，在式(I-3)中，R，和R"基團優(yōu)選地一起表示下列基團之一鄰，對-二甲氧基(2，4-二甲氧基)；二-間-二甲氧基(3，5-二甲氧基)；間，對-二甲氧基(3，4-二甲氧基)或OCH20。式(I-3)的化合物是經(jīng)保護的-引咪胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-Ri表示烷基；-R2表示氫原子；-B表示其中R,v-R"，-H的式(B-l)的基團；-A表示氮原子N;和-a表示單鍵。式(I-3)的化合物相應于其中j=0且R"，=H的式(I-3-bis)的化合物。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及式(I-3)的化合物的如上面所定義的用途，其中-R，和R"表示氫原子；-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子時，則R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-3-a)的亞家族<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明還涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途(I-3-a)MeBr、NHNHNHNH(15)(16)本發(fā)明還涉及下述式(I-4-bis)的化合物的如上面所定義的用途:其中-R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義，-R，、R"和R，，，如上面在式(I)中所定義。優(yōu)選地，在式(I-4-bis)中，R，為曱氧基，優(yōu)選地在對位，并且R"和R，"為氫原子。才艮據(jù)另一個實施方案，在式(I-4-bis)中，R，和R"基團優(yōu)選地一起表示下列基團之一鄰,對-二甲氧基(2，4-二甲氧基)；二-間-二甲氧基(3，5-二曱氧基)；間，對-二曱氧基(3，4-二曱氧基)或OCH20，以及R"'則為氫原子。根據(jù)另一個實施方案，在式(I-3-bis)中，R，、R"和R，"基團一起表示3，4，5-三甲氧基、3，5-二甲氧基-4-羥基或3，4，5-三羥基。式(I-4-bis)的化合物是經(jīng)雙保護的吲咮l，2-二胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-Ri表示CH2NHBoc基團；-R2表示氫原子；54-B表示其中R,v-H的式(B-l)的基團；-A表示氮原子N;和-a表示單鍵。根據(jù)一個有利的實施方案，本發(fā)明涉及下述式(I-4)的如上面所定義的用途yNHBoc其中-R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義，-R，和R，，如上面在式(I)中所定義。優(yōu)選地，在式(I-4)中，R，為曱氧基，優(yōu)選地在對位，并且R"和R，"為氫原子。根據(jù)另一個實施方案，在式(I-4)中，R，和R"基團優(yōu)選地一起表示下列基團之一鄰，對-二曱氧基(2，4-二甲氧基)；二-間-二甲氧基(3,5-二曱氧基)；間，對-二甲氧基(3,4-二曱氧基)或OCH20，以及R，"則為氫原子。式(I-4)的化合物是經(jīng)雙保護的吲咮l，2-二胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R,表示CH2NHBoc基團；-R2表示氫原子；-B表示其中Rn^R"，-H的式(B-l)的基團；-A表示氮原子N;和—a表示單鍵。式(I-4)的化合物相應于其中R"，=H的式(I-4-bis)的化合物。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及下述式(I-4)的化合物的如上面所定義的用途，其中-R，和R"表示氫原子；-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、甲氧基或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子；應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，當Rs表示溴原子或甲氧基時，則R6表示氫原子，或者，Rs和R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-4-a)的亞家族其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明還涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途(19)本發(fā)明還涉及下述式(I-5，)的化合物的如上面所定義的用途:R,RR'"(I畫5，)其中，R、R，、R3、R4、R5、R6、R7、R，、R，，和R，，，如上面所定義。優(yōu)選地，式(I-5，)的化合物不同于下面的化合物式(I-5，)的化合物為吲哚硝酮類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R2表示0;-B表示其中Riv-H的式(B-l)的基團；-A表示N+;和-a表示雙鍵。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及下述式(I-5)的化合物的如上面所定義的用途，其中其中，R、R，、R3、R4、R5、R6、R7和R，如上面所定義。式(I-5)的化合物為吲哚硝酮類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R2表示0;一B表示其中R"=R，"=RIV=H的式(B-1)的基團；-A表示N+;和-a表示雙鍵。式(I-5)的化合物相應于其中R"=R，"=11的式(1-5，)的化合物。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物相應于式(I-5),其中-R，表示氫原子或?qū)?曱氧基；-R、R3、R4和R7表示氬原子；-R，表示CH2NHBoc基團、甲基、乙基或異丁基；-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子；應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子時，則R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-5-a)的亞家族58其中，R，、Rs和R6如上面所定義。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途Br、-NHBoc、NBr、NHOMe(20)Br、Ph(43),NHBoc+力NH'Ph(20bis)一o(44)本發(fā)明涉及下述式(I-6)的化合物的如上面所定義的用途:R、-NHBoc、NH其中，R、R3、R4、R5、R6和R7如在式(I)中所定義，所述式(I-6)的化合物，在必要時，可以以生理學上可接受的酸的鹽的形式，例如鹽酸鹽、曱酸鹽或草酸鹽。式(1-6)的化合物為吲味(3-(7V-Boc)氨基7V-羥基胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R,表示CH2NHBoc基團；-R2表示OH基團；和-B表示其中Rc-H的式(B-3)的基團。在上面所定義的式(I-6)的化合物之中，優(yōu)選的化合物為這樣的那些化合物，即其中-R、R3、Rt和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子時，則R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-6-a)的亞家族NHBoc6h(I-6-a)其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明還涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途60本發(fā)明還涉及下述式(I-7)的化合物的如上面所定義的用途:-NHBocR、、叫其中，R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義，所述式(I-7)的化合物，在必要時，可以以生理學上可接受的酸的鹽的形式，例如鹽酸鹽、曱酸鹽或草酸鹽。式(I-7)的化合物為經(jīng)單保護的吲哚l，2-二胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-Ri表示CH2NHBoc基團；-R2表示H;和-B表示其中Rc=H的式(B-3)的基團。在上面所定義的式(I-7)的化合物之中，優(yōu)選的化合物為這樣的那些化合物，即其中-R、R3、Rt和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、曱氧基或溴原子；-R6表示氫原子、曱氧基或溴原子，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子或甲氧基時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子或甲氧基時，則R6表示氫原子，或者，Rs和R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-7-a)的亞家族其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途.NHBoc.NHBoc、叫MeO、、叫Br、NH(23).NHBoc、麗2NH(25)NH(24).NHBoc、麗2NH(26)本發(fā)明還涉及下述式(I-8)的化合物的如上面所定義的用途:其中-R、R3、R4、R5、R6和Ry如上面在式(I)中所定義；和-X表示HC1、HCOOH或HOOCCOOH。62式(I-8)的化合物為吲咪l，2-二胺類的鹽，尤其是吲哚l，2-二胺類的二鹽酸鹽(當X-C1時)，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中—R,表示CH2NH2(或CH2NH2.X)基團；-R2表示H;和-B表示其中Rc=H的式(B-:3)的基團，所述化合物以鹽的形式，尤其是二鹽酸鹽的形式。根據(jù)一個有利的實施方案，根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物為式(I-8)的化合物，其中-R、R3、Rj和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、甲氧基或溴原子；-R6表示氫原子、甲氧基或溴原子；-X表示HCl,應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子或曱氧基時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子或甲氧基時，則R6表示氫原子，或者，Rs和R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-8-a)的亞家族NH2，X(I國8-a)其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明還涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>(31)本發(fā)明還涉及下述式(I-9)的化合物的如上面所定義的用途:R_、.叫，XNHOH,X其中-R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義；和-X表示HC1、HCOOH或HOOCCOOH。式(1-9)的化合物為,胺化的吲哚伯〃-羥基胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R,表示CH2NH2(或CH2NH2.X)基團；64-R2表示OH基團；和-B表示其中Rc=H的式(B-3)的基團，所述化合物以鹽的形式，尤其是二鹽酸鹽的形式。根據(jù)一個有利的實施方案，根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物為式(I-9)的化合物，其中-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或渙原子；-X表示HC1，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子時，則R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-9-a)的亞家族-叫，x、NHOH,X(I-9-a)其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義的用途Br、廁2,HCI、NHOH,HC1NHNH2,HC1NHOH,HC1(32)(33)本發(fā)明還涉及下述式(I-10)的化合物的如上面所定義的用途:其中，R、R3、R4、R5、Rs和R7如上面在式(I)中所定義。式(I-10)的化合物為吲味二-7V-(Boc)-二胺類，其相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R,表示CH;jNHBoc基團；-R2表示H;和-B表示其中GP,^Boc的式(B-2)的基團。根據(jù)一個有利的實施方案，根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物為式(I-IO)的化合物，其中-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、溴原子或甲氧基；-R6表示氫原子、溴原子或曱氧基；應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子或甲氧基時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子或甲氧基時，則R6表示氫原子，或者，Rs和R6表示氫原子。此類化合物形成了相應于下述通式(I-10-a)的亞家族NHBocNHBoc(I-10畫a)其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明涉及至少一種相應于下列式之一的化合物的如上面所定義66,NHBocBr一Br、NHBocNHBocNHNH(34)(35),NHBocN朋ocNH(36)本發(fā)明還涉及下述式(I-11)的化合物的如上面所定義的用途:其中-n等于0、l或2;-j等于0或l;-R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義；-Ra表示氫原子或者曱基或乙基。式(I-11)的化合物相應于這樣的式(I)的化合物，即其中:-Ri表示-(CH2V(CHRa)廣CH3基團；-R2表示OH基團；和1-B表示其中GP,=8(^的式(8-2)的基團。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，式(I-11)的化合物相應于其中R、R3、R4和R7表示氫原子的上面給出的式。此類化合物形成了相應于下述通式(I-ll-a)的亞家族<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(I-ll-a)其中，n、j、Ra、Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明涉及下式的化合物的如上面所定義的用途:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(47)本發(fā)明還涉及下述式(I-12)的化合物的如上面所定義的用途:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>其中-n等于l或2;-R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義；-GP表示Boc、Fmoc、Ac、Bz或CF:jCO基團。式(I-12)的化合物相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R,表示-(CH2VO畫CH2-Ph基團；-R2表示COCH20NHGP基團；和-B表示其中Rc=H的式(B-3)的基團。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，式(I-12)的化合物相應于其中R、R3、R4和R7表示氬原子的上面給出的式。此類化合物形成了相應于下述通式(I-12-a)的亞家族其中，n、GP、Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明特別涉及下式的化合物的如上面所定義的用途:O-NHFmoc(48)本發(fā)明涉及至少一種式(i)的化合物的如上面所定義的用途，所述化合物具有固有的抗菌活性，并且選自下列式的化合物之一69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>表述"固有的抗菌活性"是指由單獨的化合物產(chǎn)生的活性(或本來的活性一一與聯(lián)合的活性相反)，即單獨的該產(chǎn)物抑制細菌生長的能力。上面提及的化合物所具有的活性所針對的細菌尤其選自假單胞NH.NHBoc、NH2(26)NH2，HC1NH2,HC1(28)NH,NH2,HC1、NHOH,HC1菌屬(尸5^M^附OM"S1)、肺炎球菌屬(jP"e"附OOCCWS)、葡萄球菌屬(5"鄉(xiāng)/r盧occ附)、大腸桿菌(co//)、不動桿菌屬(^4"Vi"o6""e/*)、克雷伯氏菌屬(A7e6wV〃a)、嗜血菌屬(H"e附o/;/n7ws)。本發(fā)明涉及與抗生素相聯(lián)合的至少一種式(I)的化合物用于治療與細菌感染相關的病理學狀態(tài)的如上面所定義的用途，對于所述細菌感染而言存在有對于抗菌劑的抗性，所述化合物具有流出泵抑制活性，尤其是流出泵NorA抑制活性，所述抗生素尤其是氟喹諾酮類家族的抗生素，例如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、6nofloxacine、氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。表述"流出泵抑制活性"是指化合物的這樣的活性，該活性使得能夠恢復被鑒定為抗菌劑的第二種化合物對于非抗性菌林的抗菌活性。因此，此類化合物不顯示或顯示非常小的固有活性，但能夠通過抗菌分子的流出泵而使得該分子重新變得對于抗性細菌具有活性。換句話說，流出泵抑制活性是指產(chǎn)物將其活性歸還給抗菌劑的能力，其中受試細菌已對所述抗菌劑產(chǎn)生了抗性。在泵NorA的情況下，該抗生素屬于喹諾酮類。所涉及的流出泵尤其選自MDR("多藥抗性")類型的泵5cr，AcrB，AcrD,AcrF(大腸桿菌)，Me/(A)，(D)(鏈球菌)，TetA-TetE(革蘭氏陰性菌)，NorA，NorB,Vga(A)，Vga(B)(金黃色葡萄球菌(S.Jwrews))，MsrA(表皮葡萄球菌(S.e/;/^/7mVfe))和MexB，MexD，MexF，Mexl(銅綠假單胞菌(尸歸rfo歸腿fler"g/w柳))。本發(fā)明涉及上面所定義的用途，其特征在于，與抗生素相聯(lián)合的所述式(I)的化合物選自下列化合物之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>(31)(36)一NHFmocH(48)本發(fā)明還涉及如上面所定義的式(i)的化合物用于制備基于復合材料的假體的用途。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含與藥學上可接受的載體相聯(lián)合的-至少一種如上面所定義的式(I)的化合物，和-至少一種抗生素化合物，尤其是氟喹諾酮類家族的抗生素化合物，例如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、6nofloxacine、氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。表述"藥學上可接受的載體"尤其是指纖維素、淀粉、苯曱醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、聚山梨酯、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、黃原膠、瓜耳膠、藻酸鹽、膠態(tài)二氧化硅。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以通過口服、腸胃外、局部或直腸途徑或者以氣霧劑的形式來使用。作為用于口服施用的固體組合物，可以使用片劑、丸劑、明膠膠嚢、粉劑或顆粒劑。在這些組合物中，根據(jù)本發(fā)明的活性產(chǎn)物與一種或多種惰性的稀釋劑或輔助劑，例如蔗糖、乳糖或淀粉相混合。這些組合物可以包含除稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如，潤滑劑例如硬脂酸鎂，或者用于受控釋放的包衣。作為用于口服施用的液體組合物，可以使用藥學上可接受的溶液、懸浮液、乳劑、糖漿劑和酏劑，其包含惰性稀釋劑，例如水或石蠟油。這些組合物還可以包含除稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如潤濕性產(chǎn)物、甜味劑或調(diào)味香料。用于腸胃外使用的組合物可以是無菌溶液或乳劑。作為溶劑或載體，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油(特別是橄欖油)、可注射的有機酯(例如，油酸乙酯)。這些組合物還可以包含輔助劑，特別是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可以以多種方式來進行，例如借助于細菌學濾器，通過輻射，或通過加熱。它們還可以以無菌的固體組合物的形式來制備，所述無菌的固體組合物可以在使用時被溶解在無菌水或任何其他可注射的無菌介質(zhì)中。用于局部施用的組合物可以為例如乳骨劑、軟青劑、洗劑或氣霧劑。用于直腸施用的組合物為栓劑或直腸膠嚢，其除了活性成分外，還包含賦形劑例如可可脂、半合成的甘油酯或聚乙二醇。所述組合物還可以為氣霧劑。為了以液體氣霧劑的形式來進行使用，所述組合物可以為穩(wěn)定的無菌溶液，或者在使用時被溶解在無熱原的無菌水、血清或任何其他藥學上可接受的載體中的固體組合物。為了以用于直接吸入的干燥氣霧劑的形式來進行使用，將活性成分精細地分散開并與稀釋劑或具有30-80pm的顆粒尺寸的水溶性固體載體(例如葡聚糖、甘露醇或乳糖)相聯(lián)合。根據(jù)本發(fā)明的一種有利的藥物組合物為如上面所定義的組合物，其用于同時、分開或在時間上錯開應用，以用于治療與細菌感染相關的病理學狀態(tài)，對于所述細菌感染而言存在有對于抗菌劑的抗性。根據(jù)一個有利的實施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的特征在于，所述式(I)的化合物選自下列化合物之一76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>根據(jù)一個有利的實施方案，如上面所定義的本發(fā)明的藥物組合物包含約350至約2000mg,優(yōu)選地約1000至約1500mg的才艮據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物(以每日1至4次施用)，以及約350至約2000mg，優(yōu)選地約1000至約1500mg的抗生素化合物，尤其是氟奮諾酮類家族的抗生素化合物，例如環(huán)丙沙星(以每日l至4次施用，優(yōu)選地以每日2次施用)。此處所指出的劑量是對于體重70kg(使用的平均重量)的成人。因此，在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，式(I)的化合物和抗生素化合物的劑量優(yōu)選地在約15至約25mg/kg/天的范圍內(nèi)變化。在人的治療中，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別可用于治療細菌起源的感染。劑量依賴于所尋求的效應和治療的持續(xù)時間。醫(yī)生將決定他根據(jù)年齡、體重、感染程度以及對于待治療的受試者而言特有的其他因素而認為根據(jù)所述治療最合適的使用劑量。通常，對于成人而言，劑量為750mg至3g活性產(chǎn)物(通過口服途徑，以每日2或3次施用)或者78400mg至1.2g(通過靜樂^內(nèi)途4圣)。本發(fā)明還涉及下述式(I-6-a)的化合物:其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟甲氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或千氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*iV，iV-二烷基氨基NRJRb,尤其是AyV-二甲基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述式(I-6-a)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式，即以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式或者這些不同形式的混合物，其中包括外消旋混合物；或者在必要時，以生理學上可接受的酸的鹽的形式，例如鹽酸鹽、甲酸鹽或草酸鹽(HOOCCOOH)。上面提及的式(I-6-a)的化合物屬于吲哚P-(7V-Boc)氨基7V-羥基胺類家族。本發(fā)明涉及如上面所定義的式(I-6-a)的化合物，其特征在于-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子時，則R6表示氫原子。本發(fā)明還涉及下述式(I-9-a)的化合物其中-X表示HC1、HCOOH或HOOCCOOH;-Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；*三氟甲基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或節(jié)氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH"*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，JV-二烷基氨基NRaRb，尤其是AW-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述式(I-9-a)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式，即以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式或者這些不同形式的混合物，其中包括外消旋混合物；或者在必要時，以生理學上可接受的酸的鹽的形式，例如鹽酸鹽、曱酸鹽或草酸鹽(HOOCCOOH)。上面提及的式(I-9-a)的化合物屬于P-胺化的吲哚伯7V-羥基胺類家族。80根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的化合物為如上面所定義的式(I-9-a)的化合物，其特征在于-X表示HC1，-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子時，則R6表示氫原子。本發(fā)明還涉及下述式(I-10-a)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；*三氟甲基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含i至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或芐氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*^V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，7V-二烷基氨基NRaRb，尤其是7V，7V-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述式(I-10-a)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式，即以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式或者這些不同形式的混合物，其中包括外消旋混合物。上面提及的式(I-10-a)的化合物屬于巧l哚二-^V-Boc二胺類家族。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的化合物為如上面所定義的(I-10-a)的化合物，其特征在于-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，應當理解，優(yōu)選地，當R6表示溴原子時，則Rs表示氫原子，以及，當Rs表示溴原子時，則R6表示氫原子。本發(fā)明還涉及下述式(I-11)的化合物(Ill)其中-n等于0、l或2;-j等于0或l;-R、R3、R4、Rs、R6和R7如上面在式(I)中所定義；-Ra表示氫原子或者曱基或乙基。式(I-11)的化合物相應于這樣的式(I)的化合物，即其中-R,表示-(CH2V(CHRa)廣CH3基團；-R2表示OH基團；和-B表示其中GP,=8(^的式(8-2)的基團。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，式(I-11)的化合物相應于其中R、R3、R4和R7表示氫原子的上面給出的式。此類化合物形成了相應于下述通式(I-ll-a)的亞家族82(I-ll-a)其中，n、j、Ra、Rs和R6如上面所定義'本發(fā)明特別涉及下式的化合物CH，—CH3-OHNoc(47)本發(fā)明還涉及下述式(I-12)的化合物:其中-n等于l或2;-R、R3、R4、R5、R6和R7如上面在式(I)中所定義；-GP表示Boc、Fmoc、Ac、Bz或CF3CO基團。式(I-12)的化合物相應于這樣的式(I)的化合物，即其中:83-R，表示-(CH2)n-OCH2-Ph基團；-R2表示COCH;tONHGP基團；和-B表示其中Rc=H的式(B-3)的基團。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，式(I-12)的化合物相應于其中R、R3、R4和R7表示氫原子的上面給出的式。此類化合物形成了相應于下述通式(I-12-a)的亞家族其中，n、GP、Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明特別涉及下式的化合物G-NHFmoc(48)本發(fā)明還涉及相應于下列式之一化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含與藥學上可接受的化合物相聯(lián)合的相應于式(I-6-a)、(I-9-a)、(I-10-a)、(I-ll-a)或(50)之一的如上面所定義的化合物。根據(jù)一個實施方案，如上面所定義并且包含相應于式(I-6-a)、(I-9-a)、(I-10-a)、(I-ll-a)或(50)之一的如上面所定義的化合物的藥物組合物，包含約350至約2000mg,優(yōu)選地約1000至約1500mg的所述式(I-6-a)、(I-9-a)、(I-10-a)、(I-ll-a)或(50)的化合物(以每日l至4次施用，尤其是以每日2次施用)。本發(fā)明還涉及下述式(I-5-bis)的吲哚硝酮的制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>其中-Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或千氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基冊2;*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*yv，7v-二烷基氨基NRaRb，尤其是Ayv-二曱基氨基，其中&和Rb如上面所定義，-R，表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-曱氧基、間-曱氧基和對-曱氧基；*冊2基團；*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*AW-二烷基氨基NRaRb,尤其是AyV-二曱基氛基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法的特征在于，其包括氧化下述式(I-l-bis)的化合物的步驟，優(yōu)選地，所述氧化在甲苯中使用Mn02或者在二氯甲烷中使用AMCPB或者在DCM/水混合物中使用次氯酸鈉液，優(yōu)選地在甲苯中使用Mn02，優(yōu)選地在100'C下來進行，其中，R5、R6和R，如上面所定義。式(I-l-bis)的化合物相應于其中R！=CH2NHBoc且R，，=H的式(I-l-a)的化合物。本發(fā)明還涉及從吲哚硝酮類開始來制備A胺化的吲哚7V-(Boc)羥基胺類的方法，其相應于下述式(I-6-a)的化合物的制備方法NHBocOH(I-6-a)其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或千氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa,其中Ra如上面所定義；*7V，7V-二烷基氨基NRaRb，尤其是AVV-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括用NH2OH.HCl(鹽酸羥胺)處理下述式(I-5-bis)的化合物的步驟，優(yōu)選地，所述處理在曱醇中在環(huán)境溫度下進行:其中，Rs和R6如上面所定義，和R，表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-曱氧基、間-甲氧基和對-曱氧基；*冊2基團；*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，7V-二烷基氨基NRaRb,尤其是AVV-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義。本發(fā)明涉及如上面提及的式(I-6-a)的化合物的制備方法，其中所述式(I-5-bis)的化合物從式(I-l-bis)的化合物開始通過如上面所定義的制備方法來獲得。本發(fā)明涉及從吲哚TV-羥基胺類開始來制備P-胺化的吲哚7V-(Boc)羥基胺類的方法，其相應于下述式(I-6-a)的化合物的制備(I-6-a)90其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；*三氟曱基；*三氟甲氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或千氧基；*囟素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH"*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*AUV-二烷基氨基NRaRb,尤其是AyV-二甲基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括下列步驟-優(yōu)選地用Mn02，優(yōu)選地在曱苯中，于100。C氧化下述式(I-l-bis)的化合物的步驟—R'(I-l誦bis)其中-.-Rs和Re如上面所定義，和-R，表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-曱氧基、間-甲氧基和對-曱氧基；91*冊2基團；*iV-烷基氨基NHRa,其中Ra如上面所定義；*AyV-二烷基氨基NRaRb，尤其是AW-二甲基氨基，其中R和Rb如上面所定義，以便獲得下述式(I-5-bis)的化合物其中，R5、R6和R，如上面所定義，-和，優(yōu)選地在甲醇中，在環(huán)境溫度下，用NH20H.HC1處理在前一個步驟結(jié)束時獲得的式(I-5-bis)的化合物的步驟，以便獲得式(I-6-a)的4匕合物。本發(fā)明涉及從^胺化的吲哚iV-(Boc)羥基胺類開始來制備經(jīng)單保護的吲咮l，2-二胺類的方法，其相應于下述式(I-7-a)的化合物的制備其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；*三氟曱基；*三氟曱氧基；*羥基；*羥曱基(-CH2OH);*包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或千氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，7V-二烷基氨基NRaRb,尤其是AW-二甲基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括用TiCl3/HCl處理下述式(I-6-a)的化合物的步驟，優(yōu)選地，所述處理在曱醇中在環(huán)境溫度下進行NHBoc其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明還涉及如上面所定義的式(I-7-a)的化合物的制備方法，其中所述式(I-6-a)的化合物從式(I-l-bis)的化合物開始通過上面提及的制備方法來獲得。本發(fā)明還涉及從吲咪7V-羥基胺類開始來制備經(jīng)單保護的吲哚1，2-二胺類，這相應于下述式(I-7-a)的化合物的制備方法NHBoc(I陽7畫a)其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團:*氫原子；93*包含l至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟甲氧基；*羥基；*包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或千氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，7V-二烷基氨基NRaRb,尤其是AVV-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括下列步驟-優(yōu)選地用Mn02，優(yōu)選地在甲苯中，于100。C氧化下述式(I-l-bis)的化合物的步驟其中-Rs和R6如上面所定義，和-R，表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-甲氧基、間-曱氧基和對-甲氧基；*冊2基團；*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；(I-l畫bis)94*AW-二烷基氨基NRaRb,尤其是AVV-二甲基氨基，其中R,和Rb如上面所定義，以便獲得下述式(I-5-bis)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>其中，R5、R6和R，如上面所定義，-優(yōu)選地在曱醇中，在環(huán)境溫度下，用NH20H.HC1處理在前一個步驟結(jié)束時獲得的式(I-5-bis)的化合物的步驟，以便獲得下述式(I-6-a)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>其中，Rs和R6如上面所定義，-和，優(yōu)選地在曱醇中，在環(huán)境溫度下，用TiCl3/HCl處理在前一個步驟結(jié)束時獲得的式(I-6-a)的化合物的步驟，以便獲得式(I-7-a)的化合物。本發(fā)明還涉及從經(jīng)單保護的吲哚l，2-二胺類開始來制備吲哚1,2-二胺類的二鹽酸鹽的方法，其相應于下述式(I-8-a)的化合物的制備方法其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；*三氟曱基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或千氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NHb;*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*iV，7V-二烷基氨基NRaRb,尤其是AVV-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括在MeOH中用HCl處理下述式(I-7-a)的化合物的步其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明還涉及如上面所定義的式(I-8-a)的化合物的制備方法，其中所述式(I-7-a)的化合物從式(I-l-bis)的化合物開始通過如上面所定義的制備方法來獲得。本發(fā)明還涉及從吲哚7V-羥基胺類開始來制備吲哚l，2-二胺類的二鹽酸鹽的方法，其相應于下述式(I-8-a)的化合物的制備:其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟甲氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或節(jié)氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*A^-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，7V-二烷基氨基NRaRb,尤其是AyV-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括下列步驟—優(yōu)選地用Mn02，優(yōu)選地在甲苯中，于100。C氧化下述式(I-l-bis)的化合物的步驟—一R'(I國l畫bis)其中:97-Rs和R6如上面所定義，和-R，表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-甲氧基、間-曱氧基和對-甲氧基；*冊2基團；*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*AW-二烷基氨基NRaRb，尤其是AVV-二曱基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，以便獲得下述式(I-5-bis)的化合物其中，R5、R6和R，如上面所定義，-優(yōu)選地在甲醇中，在環(huán)境溫度下，用NH20H.HC1處理在前一個步驟結(jié)束時獲得的式(I-5-bis)的化合物的步驟，以便獲得下述式(I-6-a)的化合物(I-6-a)其中，Rs和R6如上面所定義，-優(yōu)選地在甲醇中，在環(huán)境溫度下，用TiCVHCl處理在前一個98步驟結(jié)束時獲得的式(I-6-a)的化合物的步驟，以便獲得下述式(I_7-a)的化合物zNHBoc叫-(I畫7-a)其中，Rs和R6如上面所定義，-和，在MeOH中用HCl處理在前一個步驟結(jié)束時獲得的式(I-7-a)的化合物的步驟，以便獲得式(I-8-a)的化合物。本發(fā)明還涉及從^胺化的吲哚7V-(Boc)羥基胺類開始來制備y^胺化的吲哚伯7V-羥基胺類，這相應于下述式(I-9-a)的化合物的制備,NH2，XNHOH,X(I-9-a)其中-X表示HC1、HCOOH或HOOCCOOH;-Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含l至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含i至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或芐氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa,其中Ra如上面所定義；*7V,7V-二烷基氨基NRaRb,尤其是AyV-二甲基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括用干燥的HC1處理下述式(I-6-a)的化合物的步驟，優(yōu)選地，所述處理在甲醇中在環(huán)境溫度下進行其中，Rs和R6如上面所定義。本發(fā)明還涉及如上面所定義的式(I-9-a)的化合物的制備方法，其特征在于，所述式(I-6-a)的化合物從式(I-l-bis)的化合物開始通過如上面所定義的制備方法來獲得。本發(fā)明還涉及從吲哚W-羥基胺類開始來制備^胺化的吲咪伯7V-羥基胺類，這相應于下述式(I-9-a)的化合物的制備方法其中-X表示HC1、HCOOH或HOOCCOOH;-Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟甲基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或節(jié)氧基；*鹵素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH」*A^烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，7V-二烷基氨基NRaRb，尤其是AVV-二甲基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，-優(yōu)選地用Mn02，優(yōu)選地在甲苯中，于100。C氧化下述式(I-l-bis)的化合物的步驟其中-Rs和R6如上面所定義，和-R，表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-甲氧基、間-曱氧基和對-甲氧基；*麗2基團；*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*iV，7V-二烷基氨基NRaRb，尤其是AVV-二甲基氨基，其中R。和Rb如上面所定義，101以便獲得下述式(I-5-bis)的化合物:其中，R5、R6和R，如上面所定義，-優(yōu)選地在甲醇中，在環(huán)境溫度下，用NH20H.HC1處理在前一個步驟結(jié)束時獲得的式(I-5-bis)的化合物的步驟，以便獲得下述式(I-6-a)的化合物其中，Rs和R6如上面所定義，-和，優(yōu)選地在甲醇中，在環(huán)境溫度下，用干燥的HC1處理在前一個步驟結(jié)束時獲得的式(I-6-a)的化合物的步驟，以便獲得式(I-9-a)的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備式(I-5-bis)、(I-6-a)、(I-7-a)、(I-8-a)或(I-9-a)的化合物的如上面所定義的制備方法，其特征在于，Rs或R6表示溴原子。實驗部分-化學已開發(fā)了使得能夠獲得新型類別的生物活性海洋生物堿的原始合成策略。這些合成策略集中于對于吲哚環(huán)的硝酮反應。導致(3-胺化的吲咮7V-羥基胺類的該反應已在2篇出版物中作了描述J.-N.Denis，H.Mauger,Y.Vall"7>歸^/,1997，8515-8518;H.Chalaye-Mauger，J,-IV.Denis，M,-T.Averbuch-Pouchot，Y.Vall6e7Wm/^簡2000,56,791-804。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>來自這種新穎方法的合成中間體是具有原始結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物。探究的、潛在的生物學活性。在兩種敏感細菌菌林(大腸桿菌(Esc/^Wc/i/flco〃)(革蘭氏陰性)和金黃色葡萄球菌(S似/7/^/o"cc附(革蘭氏陽性))上對于這些化合物所進行的篩選顯示，上面所提及的某些吲咮衍生物對于金黃色葡萄球菌具有抗生活性。所獲得的某些試驗物(touche)的結(jié)構(gòu)類似性使得能夠?qū)⑺鼈兎殖蓭讉€家族。已進行了所獲得的分子的化學驗證它們中的大多數(shù)是穩(wěn)定的。反應以及它們的結(jié)構(gòu)在下文中進行描述。吲哚化合物的合成"引咮iV-羥基胺類才艮據(jù)文獻(J.-N.Denis，H.Mauger，Y.Vall6er"mAe^owle汰1997，JS，8515-8518;H.Chalaye-Mauger,J.誦N.Denis,M.-T.(結(jié)構(gòu)天然和類似的)生物活性巧l咮生物堿Averbuch-Pouchot，Y.Vall6erc"/^rf^wi2000，56，791-804)中所報道的一般程序，通過硝酮與吲哚環(huán)的反應獲得了通用結(jié)構(gòu)(I-1-a)(其中R，=R"=H)的吲咮7V-千基羥基胺類，所述一般程序概括在下面(1):產(chǎn)率=82%(2):產(chǎn)率=60°/?；衔?l)為式(I-l-a)的化合物，其中R，-R"-H;=CH3;R:=Br;JLR6=H?；衔?2)為式(I-l-a)的化合物，其中R，-R"-H;R,=CH3;R=H;且R「Br。采用該反應還使得能夠制備下述結(jié)構(gòu)的巧l咮7V-羥基胺(3):產(chǎn)率=47%化合物(3)為式(I-l-a)的化合物，其中R，-對-曱氧基；R"=H;R,CH3;R5=Br;iLR6=H。1更特別地，根據(jù)下面的反應方案，結(jié)構(gòu)(I-l-a)(其中R，-R"-H且Ri=CH2NHBoc)的(3-胺化的吲哚7V-羥基胺類來源于a-胺化的硝酮與丐l咮環(huán)之間的反應a-胺化的硝酮的合成在先前的參考文獻中作了描述。它根據(jù)A.Dondoni，S,Franco,F.Junquera,F.Merchan，P.Merino,LTejero0/w附w".1994，2《2537-2550的程序來制備。在這些化合物中，尤其合成了下列化合物(4):產(chǎn)率=89%(5):產(chǎn)率=78%(6):產(chǎn)率=99%(7):產(chǎn)率=99%(50):產(chǎn)率=100%105化合物(4)為式(I-l-a)的化合物，其中R，=R"=H;R！=CH2NHBoc;Rs=Br;JLR6=H?；衔?5)為式(I-l-a)的化合物，其中R，=R"=H;R,=CH2NHBoc;R5=H;JLR6=Br?；衔?6)為式(I-l-a)的化合物，其中R，=R"=H;R，=CH2NHBoc;Rs=R6=H。化合物(7)為式(I-l-a)的化合物，其中R，=R"=H;=CH2NHBoc;R5=OMe;IR6=H?；衔?50)為式(I-l-a)的化合物，其中R，=R"=H;=CH2NHBoc;Rs=H;iLR6=OMe。釆用該反應還使得能夠制備下列結(jié)構(gòu)的p-胺化的吲哚yv-羥基胺類化合物(8)為式(I-l-a)的化合物，其中R，和R"—起形成鄰，對-二曱氧基；R!=CH2NHBoc;R5=Br;JLR6=H?；衔?9)為式(I-l-a)的化合物，其中R，-對-曱氧基；R"=H;R!-CH2冊Boc;R5=Br;JLR6=H。上面所描述的化合物(37)、(38)(產(chǎn)率=88%)、(39)(產(chǎn)率=65%)、(40)(產(chǎn)率=52%)、(41)(產(chǎn)率=74%)和(42)(產(chǎn)率=44%)根據(jù)相同的程序來獲得。通過應用在文章X.Guinchard，Y.Vail6e，J.-N.DenisOrg.丄e汰2005，7，5147-5150中所描述的方法獲得了結(jié)構(gòu)(I-2-a)的P-胺化的吲咮7V-(Boc)羥基胺類，該方法中牽涉吲咮環(huán)的反應顯示在下面(8):產(chǎn)率=94%(9):產(chǎn)率=82%在該家族的化合物中，合成了下列化合物:(14)(11)產(chǎn)率=38%產(chǎn)率=78%化合物(ll)為式(I-2-a)的化合物，其中Rs和R6-H?；衔?12)為式(I-2-a)的化合物，其中Rs=CLELR6=H?；衔?13)為式(I-2-a)的化合物，其中R5=Br且R6=H。化合物(14)為式(I-2-a)的化合物，其中R5=H且R6=Br。結(jié)構(gòu)(1-1l-a)的P-胺化的吲咮7V-(Boc)羥基胺類通過下面的類似反應來獲得HO、/fi。c、+、SO，PhTHFNHBocNH,NHBocBoc(45)(I-2-a),NHBoc(13)產(chǎn)率=81%107(47)產(chǎn)率=67%化合物(47)為式(I-ll-a)的化合物，其中Rs和R6-H，Ra=Me,n和j=1。經(jīng)保護的吲哚胺類然后，根據(jù)下面的兩個反應方案，通過在酸性曱醇性介質(zhì)(milieumahanoliqueacide)中與含水的三氯化鈥(TiCl3)反應，將結(jié)構(gòu)(I-l誦a)的吲咮7V-節(jié)基羥基胺類轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳慕Y(jié)構(gòu)(I-3-a)或(I-4-a)的經(jīng)保護的丐l咮胺類方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>其中，=烷基-(CH2)n-CH3方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>其中，=<:顯朋0(;基團在該家族的化合物中，合成了下列p引味胺類<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>(15)產(chǎn)率=52%(19)產(chǎn)率=97%化合物(15)為式(I-3-a)的化合物，其中11=0;R5=Br;IR6=Ht化合物(19)為式(I-4-a)的化合物，其中R5=R6=H。應用相同的方法來合成式(16)、(17)和(18)的化合物?；衔?16)為式(I-3-a)的化合物，其中n-l;議5=116=11(產(chǎn)率=88%)?；衔?17)為式(I-4-a)的化合物，其中Rs-OMe且R6-H(產(chǎn)率=87%)。化合物(18)為式(I-4-a)的化合物，其中Rs=BriLR6=H(產(chǎn)率=95%)。經(jīng)單保護的吲哚l，2-二胺類然后，通過在環(huán)境溫度下，在比例為98/2至96/4的曱醇/乙酸混合物中，在Pearlman試劑(Pd(OH)2)存在下進行催化氫化14-16小時，使結(jié)構(gòu)(I-4-a)的吲哚二胺類脫節(jié)基，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(I-7-a)的經(jīng)單保護的二胺類。-NHBoc、NHNHH2,Pd(OH)2MeOH/AcOH環(huán)境溫度，14-16小時-NHBoc、麗2R6NH(I-4-a)(I-7-a)在這些家族的化合物中，合成了下列吲哚二胺類:,NHBoc、叫MeO、,NHBoc、叫NHNH(23)產(chǎn)率=93%(24)產(chǎn)率=89%110可以在上面所描述的實驗條件下通過將反應時間延長至40-60小時，從結(jié)構(gòu)(I-l-a)(其中R，和R"=H且R，=CH2NHBoc)的,胺化的吲哚7V-千基幾基胺類開始直接獲得結(jié)構(gòu)(I-7-a)的經(jīng)單保護的二胺類。如此，制備了上面所定義的化合物(23)和(24),其中產(chǎn)率分別為90%和88%。根據(jù)下面所描述的合成策略，制備了式(I-7-a)的溴化的經(jīng)單保護的吲哚l，2-二胺類，其中Rs或R6表示溴原子。(I-l-a)(I-5-a)(I-6-a)(I-7-a)(其中R，=R，，=H(其中R，=H且且R,=CH2NHBoc)R,=CH2NHBoc)于100-120°C在曱苯中結(jié)構(gòu)(I-l-a)的吲哚7V-羥基胺類與二氧化錳(Mn02)的反應產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)(I-5-a)的P引咮硝酮類。還在二氯曱烷中用間氯過苯曱酸(MCPBA)來氧化結(jié)構(gòu)(I-l-a)(其中Rs-Br且R6-H)的吲哚羥基胺，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(I-5-a)(其中Rs-Br且R6-H)的相應的硝酮，產(chǎn)率為70%。通過應用上面所描述的合成，獲得了下列產(chǎn)物,NHBocNHOHBr、'NHBoc、NHOH.NHBocNHOH、NHNHBr'NH(46)(產(chǎn)率=47%)(21)(產(chǎn)率=77%)(22)(產(chǎn)率=72%)一NHBocBr、N,Br、一NHBoc、NH2一NHBoc、NH2NH、PhNHBr'NH(20bis)(產(chǎn)率=70%)(25)(產(chǎn)率=83%)(26)(產(chǎn)率=92%)通過在上面所描述的非常類似的實驗條件下(所使用的溫度120°C)用MnO2氧化該相應的P引咮羥基胺來制備結(jié)構(gòu)(20)的吲哚硝酮。(20):61%然后，通過在曱醇中與鹽酸羥胺(HONH2.HCl)反應，將結(jié)構(gòu)(I-5-a)的丐|咮硝酮類轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)(I-6-a)的吲味P-(yV-Boc)氨基;V-羥基胺類，從而尤其是獲得上面提及的化合物(46)、(21)和(22)。然后，在酸性曱醇性介質(zhì)中使結(jié)構(gòu)(I-6-a)的吲哚(3-(^-80<0氨基7>/-羥基胺類與TiCl3水溶液反應，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(I-7-a)的經(jīng)單保護的吲哚1，2-二胺類。該反應使得能夠尤其是獲得上面提及的化合物(25)和(26)。p引哚l,2-二胺類的二鹽酸鹽在曱醇中用鹽酸處理結(jié)構(gòu)(I-7-a)的經(jīng)單保護的吲哚l，2-二胺類，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(I-8-a)(其中X二HC1)的相應的l，2-二胺類的二鹽酸鹽。-NHBoc、NH2HC1R6NHMeOHR6(I-7-a)'NH2,HC1、NH2,HCINH(I-8-a)該方法使得能夠制備下列化合物:叫HCI、NH2,HCIBr、NH(29)產(chǎn)率=100%,NH，，HCI、NH2,HCINHBr一-NH2,HCI、NH2,HCINH(27)產(chǎn)率=100%(28)產(chǎn)率=99%MeO、NH一叫，HCI、叫，HC!(30)產(chǎn)率=100%NHj,HCINH2，HCIMeO'(31)產(chǎn)率=99%B-胺化的巧l哚伯7V-羥基胺類在曱醇中用鹽酸使結(jié)構(gòu)(I-6-a)的吲哚P-(7V-Boc)氨基7V-羥基胺類去保護，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(I-9-a)的P-胺化的W咪伯7V-羥基胺類。113-NHBoc-NH2,HC1NHHC1NHMeOH0'C，2小時(I-6國a)R6NHOH,HC1NH(I-9-a)如此，制備了下列化合物Br、.NH2，HC1NHOH,HC1H(32)產(chǎn)率=91%Br'一NHj,HC1、NHOH,HCINH(33)產(chǎn)率=99%吲哚l,2-二-(W-Boc)胺類通過在環(huán)境溫度下，在THF中，結(jié)構(gòu)(I-2-a)的吲咮7V-羥基胺類還原，二-(;V-Boc)胺類。在水存在下與二碘化釤反應，使從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(I-10-a)的吲咮l，2-,NHBoc,OHNSml2NHBocH20/THF環(huán)境溫度，i小時R6(I-2-a)-NHBocNHBocNH(I-10-a)該方法使得能夠制備下列化合物NHBocNHBocNHBocNHBoc(34)產(chǎn)率=65%(35)產(chǎn)率=81%NHBocNHBoc(36)產(chǎn)率=53%詳述的實驗部分-l-[7V-(芐基)氨基卜2-[7V，-(叔丁氧基羰基)氨基1-1-(5，-甲氧基-3，-吲哚基)乙烷=化合物(17)在配備有磁力攪拌并置于氬氣下的燒瓶中，放入溶解在65mL曱醇中的2.2g(5.5mmol)吲哚羥基胺(7)。添加2當量的15%的三氯化鈦水溶液(12.1mL;16.05mmol)，并讓其在環(huán)境溫度下反應15分鐘。然后，用20。/。氫氧化鈉水溶液處理反應混合物直至達到堿性pH,隨后用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器來除去甲醇。然后，水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液來進行洗滌，通過無水硫酸鎂進行干燥，隨后用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器來除去溶劑。通過硅膠柱上的色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)來純化殘留物。獲得白色固體形式的二胺(1.83g;6.63mmol)。產(chǎn)率87%。IR(膜)3420，3320，2980,2930，2825，1690，1485，1370，1255，1165，1035，920，800,695cm1。115H匪R(CDC13，300MHz):S=1.42(s;9H;(CH3)3C);1.84(s;1H;NH);3，38-3.60(m;2H;CH2N);3.74(ABq，./AB=13.2Hz;5A-SB=25.1Hz;2H;CH2Ph);3.81(s;3H;CH30);4.10(t;/=6.0Hz;1H;CHN);4.94(寬s;1H;NHBoc);6.84(dd;</=2.4Hz和8.7Hz;1H;p引味CH);7.04(s;1H;吲哚H);7.14(s;1H;吲哚H);7.10-7.40(m;6H;芳香族5H和吲哚1H);8.53(s;1H;吲哚NH)。13C醒R(CDC13;75.5MHz):S=28.5((￡H3)3C);45.5(CH2N);51.5(CH2Ph);54.8(CHN);56.0(CH30);79.4((CH3)3￡);101.4(芳香族CH);112.2(芳香族CH);112.6(芳香族CH);115.7(芳香族C);123.2(芳香族CH);126.9(芳香族C);127.0(芳香族CH);128.3(芳香族CH);128.5(芳香族CH);131.9(芳香族C);140.7(芳香族C);154.0(芳香族C);156.4(C-O)。-1-氨基-[2-^，-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(5，-曱氧基_3，-吲哚基)乙烷=化合物(24)在配備有磁力攪拌并置于氬氣下的燒瓶中，放入溶解在24mL甲醇和0.5mL乙酸中的485mg(1.18mmol)吲味羥基胺(7)以及195mgPearlmann催化劑Pd(OH)2。用氫氣替代氬氣，并讓其在環(huán)境溫度下反應2天。然后，在C鹽上過濾反應混合物，隨后用20%氫氧化鈉水溶液進行處理直至達到堿性pH。然后，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器來除去甲醇。將所得到的水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液來進行洗滌，通過無水硫酸鎂進行干燥，隨后用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器來除去溶劑。通過硅膠柱上的色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)來純化殘留物。獲得白色固體形式的二胺(317mg,1.04mmo1)。產(chǎn)率88%。MP:131。C。IR(膜)3296，2972，2927，2830，1686，1634，1505，1466，1369，1273，1253，1163，1027,801cm1。力NMR(CDC13，300MHz):5=1.43(s;9H;C(CH丄、;2.74(寬s;2H'，NH2);3.31-3.54(m;2H;CH2N);4;34(寬s;1H;CHN);5.10(寬s;1H;NHBoc);6.83(dd;/=2.0和8.5Hz;1H;吲哚H);7.02(s;1H;吲味H);7.11(s;1H;吲哚H);7.21(d;/=9.0Hz;1H;吲哚H);8.75(寬s;1H;吲哚NH)。13C醒R(CDC13;75.5MHz):5=28.3(C(￡M3)3);47.1(CH2);48.5(CHN);55.9(OCH3);79.3(￡(CH3)3);101.0(吲哚CH);112.1(吲哚CH);112.3C引咮CH);117.2(吲哚C);122.0(吲哚CH);126.2(吲咮C);131.7(吲哚C);153.9(吲哚C);156.3(C=0)。LRMS(IC):m/z=306[(M+H)+1;289;233。分析關于0161123]\303的計算值C:62.95;H:7.54;N:13.77測定值C:62.74;H:7.59;N:13.74。一1，2-二氨基-1-(5，-曱氧基-3，-吲哚基)乙烷的二鹽酸鹽=化合物(:30)在0。C下通過0.33mL(363mg;4.62mmol)新蒸餾的乙酰氯與1.5mL無水甲醇反應來制備鹽酸的曱醇溶液。將該溶液在0。C下攪拌15分鐘。向該酸性溶液中緩1曼添加結(jié)構(gòu)(24)的二胺(1.31g;0.33mmol)在0.5mL甲醇中形成的溶液。將所得的反應介質(zhì)再攪拌l小時，隨后在不提高恒溫浴的溫度的情況下用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器緩慢除去甲醇。從而獲得紫紅色固體形式的二胺的鹽酸鹽(940mg;0.33mmol)。產(chǎn)率100%。IR(KBr):3386，2947，1628，1550，1512，1454，1273，1163，1111，1026，807cm1。腿R(CD3OD，300MHz):5=3.77(d;/=7.4Hz;2H;CH2N);3.88(s;3H;CH30);5.14(t;/=7.6Hz;1H;CHN);6.86(dd;/=2.2和8,8Hz;1H;吲咮H);7.32(d;/=2.4Hz;1H;吲哚H);7.38(dd;/=0.5和8.8Hz;1H;巧l味H);7.63(d;/=3.0Hz;1H;吲咮H);8.22(寬s;2H;NH2);8.70(寬s;2H;NH2)。13C匪R(MeOD;75.5MHz):5=42.5(CH2);47.3(CHN);56.3(CH30);100.9(吲咪CH);106.8(吲咪C);113.8(吲咪CH);114.1(p引咪CH);127.0(吲哚C);127.0(吲哚CH);127.1(吲哚CH);133.5。引咮C);156.0(吲哚C)。LRMS(IC):m/z-213;174;162;148(5-曱氧基吲哚)。-7V-(苯亞甲基)-2-7V，-(叔丁氧基羰基)氨基卜l-(5，-溴-3，-吲哚基)乙胺的7V-氧化物=化合物(20bis)在惰性氣氛中，將吲哚羥基胺(4)(2.00g;5.45mmol)溶解在30mL無7K曱苯中。使該溶液達到100'C，隨后一次性添加二氧化錳(1.90g;5.45mmo1)。將所得到的反應介質(zhì)攪拌5分鐘，然后冷卻。然后，在C鹽上進行過濾以便除去錳鹽。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去甲苯，隨后通過珪膠柱上的色語法(洗脫劑Et20)來純化殘留物。從而獲得白色固體形式的產(chǎn)物(1.40g;3.05mmo1)。產(chǎn)率70%。MP:128°C。IR(KBr):3419，3299，3075，2977，2929，1696,1513,1453，1363，1254,1164，887，801cm1。'HNMR(CDC13，300MHz):S=1.42(s;9H;C(CH3)3);3.723.83(m;1H;CH2N的1H);3.93-4.10(m;1H;CH2N的1H);5.39(寬s;1H;NHBoc);5.54(寬s;1H;CHN);6.99(d;/=8.6Hz;1H;芳香族H);7.12(dd;/=1.7和8.6Hz;1H;芳香族H);7.16(d;/=2.4Hz;1H;芳香族H);7.30-7.45(m;3H;芳香族H);7.61(s;1H;CH=N);7.77(d;/=1.6Hz;1H;芳香族H);8.15-8.30(m;2H;芳香族H);9.57(s;1H;NH)。13C薩R(CDC13;75.5MHz):5=28.5"CH,),C);43.0(CH2N);71.6(CHN);80.0((CH3)3Q;109.3(芳香族C);113.3(芳香族CH);113.5(芳香族Q;121.1(芳香族CH);125.3(芳香族CH);125.7(芳香族CH);127.8(芳香族C);128.7(芳香族CH);129.1(芳香族CH);130.2(芳香族C);131.0(芳香族CH);134.9(芳香族C);135.5(CH=N);156.5(C-O)。LRMS(IC，NEb+異丁烷)m/z=458和460(M+H門，298和300,281和283。-l-7V-(羥基)氨基-2-7V，-(叔丁氧基羰基)氨基-l-(5，-溴-3，-吲哚基)乙烷=化合物(21)在環(huán)境溫度下，在惰性氣氛中，將吲哚硝酮(20bis)(1.28g;2.79mmol)溶解在10mL無水甲醇中。向該溶液中添加鹽酸羥胺(0.99g;H.OOmmol),并將所得的溶液在環(huán)境溫度下攪拌l小時，隨后在氯仿中進行稀釋。通過在C鹽上進行過濾來除去所得的固體。使濾液在真空下蒸發(fā)。然后，將殘留物溶解在乙醚中，隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液進行處理。然后，水相用醚萃取兩次。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液來進行洗滌，通過無水疏酸鎂進行千燥，并蒸發(fā)。通過硅膠柱上的色譜法(洗脫劑Et20)來純化所得的固體，這導致獲得白色固體形式的純產(chǎn)物(790mg，2.14mmo1)。產(chǎn)率77%。MP:87。C。IR(KBr):3419，3307，2977，2936,1692，1516，1456，1366，1254，1172,805cm1。'HNMR(CDC13，300MHz):S=1.43(s;9H;(CHVhC);3.35-3.65(m;2H;CH2);4.25(t;/=5.4Hz;1H;CHN);5.11(寬s;1H;NHBoc);6.98(d;/=1.7Hz;1H;-引味H);7.12(d;/=8.7Hz;1H;巧l咪H);7.19(dd;/=1.7和8.6Hz;1H;巧l味H);7.72(s;1H;巧l咮H);9.05(s;1H;丐l咪NH)。13CNMR(CDC13;75.5MHz):5=28.3"CH",C);42.5(CH2N);58.6(CHN);79.9((CH3)3Q;112.4(吲咮C);112.8(吲咪C);112.9(吲咮CH);121.7(吲咮CH);124.0(吲咮CH);124.9(吲咮CH);128.0C引哚C);134.7(,味C);157.1(C=0)。LRMS(IC;NH3+異丁烷)m/z=370和3(M+H)+];298和300;281和283。119HRMS(ESI)關于d5H2。N303"BrNa的計算值:392.0586;測定值392.0591[(M+Na)+。-l-氨基-2-[7V，-(叔丁氧基羰基)氨基卜l-(5，-溴-3，-吲哚基)乙烷=化合物(25)在環(huán)境溫度下，在惰性氣氛中，向556mg(1.50mmol)式(21)的伯羥基胺在甲醇中所形成的溶液之中添加3.53mL15%三氯化鈦水溶液(16.05mmol)，并讓其在環(huán)境溫度下反應15分鐘。然后，用20%氫氧化鈉水溶液處理反應混合物直至達到堿性pH,隨后用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器來除去甲醇。然后，水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液來進行洗滌，通過無水疏酸鎂進行干燥，隨后用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器來除去溶劑。通過硅膠柱上的色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)來純化殘留物。獲得白色固體形式的二胺(438mg;1.24mmol)。產(chǎn)率83%。MP:151X:。IR(膜)3423,3296,2977，2925,1692，1508，1456，1363，1280,1250.1164，287cm'。'H匪R(MeOD，300MHz):5=1.41(s，9H，C(C叫);3.20-3.50(m，2H,CH2N);4.28(dd，/=5.9和7.3Hz，1H，CHN);7.18(dd，/=1.8和8.6Hz，lH，。引咮H);7.26(d，/=8.5Hz,1H，-引咮H);7.26(s，1H，吲咮H);7.81(d，/=1.5Hz，1H，-引咪H)。13C匪R(MeOD，75.5MHz):5=28.7(C(C貼);48.9(CH2);49.4(CHN);80.1(￡(CH3)3);113.1(吲咮C);114.0(吲咮CH);117.6(吲咪C);122.3(p引味CH);124.2(丐l咮CH);125.3(巧l咮CH);129.2(丐l咮C);136.7(p引味C);158.5(C=0)。LRMS(ESI):m/z=354和356[(M+H)。HRMS(ESI)關于<:151121]\3027981"的計算值354.0817;測定值354.0837[(M+H)+。120-1，2-二氨基-1-(5，-溴-3，-吲哚基)乙烷的二鹽酸鹽=化合物(27)在0。C下通過931mg(11.8mmol)新蒸餾的乙酰氯與5.0mL無水曱醇反應來制備鹽酸溶液。將該溶液在0'C下攪拌1S分鐘。向該酸性溶液中緩慢添加二胺(25)(300mg;0.85mmol)在0.3mL甲醇中形成的溶液。將所得的反應介質(zhì)再攪拌2小時，隨后在不提高恒溫浴的溫度的情況下用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器緩慢除去甲醇。從而獲得棕色固體形式的二胺的鹽酸鹽(275mg;11.8mmo1)。產(chǎn)率100%。MP:235C(d&)。IR(膜)3223，2919，1610，1505，1464，1329，1119，973，885cm，。NMR(MeOD，300MHz):5=3.72(d，/=7.6Hz,2H,CH2);5.05(t，/=7.0和7.9Hz，1H，CHN);7.33(dd，/=1.7和8.7Hz，1H，吲哚H);7.43(d，/=8.7Hz，1H，吲味H);7.75(s，1H，吲哚H);8.00(d，/=1.7Hz，lH，P引咮H)。13C匪R(MeOD，75.5MHz):5=42.4(CH2);46.7(CHN);106.9(-引咮C);114.5(吲咪C);114.8(吲哚CH);121.8(吲哚CH);126.6(-引味CH);128.2(吲咮CH);128.5(吲咮C);136.9(吲哚C)。-l-(7V-羥基)-l，2-二氨基-l-(5，-溴-3，-吲哚基)乙烷的二鹽酸鹽=化合物(32)在0。C下通過490mg(6.24mmol)新蒸餾的乙酰氯與2.6mL無水甲醇反應來制備鹽酸溶液。將該溶液在0'C下攪拌15分鐘。向該酸性溶液中緩慢添加吲哚P-(7V-Boc)氨基7V-羥基胺(21)(166mg，0.45mmol)在0.2mL曱醇中形成的溶液。將所得的反應介質(zhì)再攪拌2小時，隨后在不提高恒溫浴的溫度的情況下用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器緩慢除去甲醇。從而獲得棕色固體形式的二胺的鹽酸鹽(140mg,0.41mmo1)。產(chǎn)率91%。IR(KBr):3405，2924，1615，1507，1457，1322，888cm"。&匪R(CD3OD，300MHz):5=3.79(dd;/=9.0和13.2Hz;1H;CH2的H);3.95(dd;/=5.5和13,2Hz;1H;CH2的H);5.23(dd;/=5.5和9.0Hz;1H;CHN);7.35(dd;/=1.8和8.7Hz;1H;吲哚H);7.44(d;8.7Hz;1H;吲哚H);7.80(s;1H;吲哚H);7.98(d;/=1.8Hz;IH;-引咮H)。13C匪R(CD3OD;75.5MHz):5=40.1(CH2N);56.6(CHN);103.1(吲咮C);114.6(吲哚C);114.8(吲哚CH);122.0(吲哚CH);126.6C引哚CH);129.1("引咮C);129.5(。引哚CH);136.6(吲哚C)。-l-[AK叔丁氧基羰基HV-(羥基)氨基l-2-[iV-(叔丁氧基羰基)1-1-(5，-溴J，-P引咪基)乙烷=化合物(l"在-78。C下通過溶解在3mLTHF中的212mg5-溴吲味與0.36mL溴化甲基鎂(在THF中的3M溶液，1.08mmol)反應來制備溴化5-溴-3，-吲咪基鎂的溶液。將該溶液在-78。C下攪拌15分鐘，隨后向其中添加150mg(0.36mmol)結(jié)構(gòu)(45)的砜在2mLTHF中形成的溶液。然后，將所得的反應混合物攪拌過夜，在此期間溫度緩慢變化直至達到-5。C。然后，通過添加飽和氯化銨水溶液來終止反應。然后，將所得的異質(zhì)混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液來進行洗滌，通過無水硫酸鎂進行干燥，隨后用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器來除去溶劑。通過硅膠柱上的色語法(洗脫劑二氯甲烷，隨后為乙酸乙酯)來純化殘留物。從而獲得白色固體形式的化合物(137mg;0.29mmol)。產(chǎn)率81%。IR(膜)3324，2972，2914，2846，1684，1519，1461，1392，1367，12871255，1167，cm"。力NMR(CDC13，300MHz):5=1.46(s;18H;C(CH丄);3.23(dt;/=4.7和14.7Hz;1H;CH2的CH);3.77-3.95(m;1H;CH2的CH);5.18-5.28(m;1H;NHBoc);5.38(dd;/=3.8和11.3Hz;1H;CHN);7.10(dt;/=1.3和7.8Hz;lH;丐l味H);7.08-7.19(m;2H;巧l咮H);7.78(d;/=1Hz;1H;丐l哚CH);8.05(s;1H;OH);8.91(s;1H;丐l咮NH)。13C醒R(CDC13;75.5MHz):S=28.3(2C(CH"3);41.1(CH2);55.1(CHN);80.6(￡(CH3)3);81.6(￡(CH3)3);112.3(吲哚C);112.8(吲咮C);112.8(吲哚CH);121.5(吲哚CH);124.4(吲哚CH);124.7(吲咮CH);128.0(吲哚C);134.4(吲哚C);156.6(C=0);158.0(c=o)。LRMS(ESI):m/z=476和478(M+Li)1;492和494[(M+Na門；945;947和949(二聚體+Li)+I;961;963和9(二聚體+Na)+]。分析關于<:2。11288『~305的計算值:C:51.08;H:6.00;N:8.94。測定值C:50.87;H:6.13;N:8.73。-1-[7\4叔丁氧基羰基)氨基卜2-[7^(叔丁氧基羰基)1氨基-1_(5，-溴-3，-p引咮基)乙烷=化合物(35)在惰性氣氛中，將羥基胺(13)(423mg;0.90mmol)溶解在5mLTHF中。然后，添加16當量的經(jīng)正確脫氣的水(0.26mL;14.4mmol)，隨后添加4當量的二多典化釤在THF中形成的1M溶液(36mL,3.6mmol)。在環(huán)境溫度下將反應體系攪拌l小時，然后通過與環(huán)境空氣中的雙氧反應，并隨后添加飽和硫代硫酸鈉水溶液來終止反應。將所得的反應介質(zhì)用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液來進行洗滌，通過無水硫酸鎂進行干燥，隨后用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器來除去溶劑。通過硅膠柱上的色譜法(洗脫劑Et20/戊烷，1:1)來純化殘留物。獲得白色固體形式的二胺(332mg,0.73mmo1)。產(chǎn)率81%。IR(膜)3313，2978，2932，2874，1694，1513，1455，1394，1369，1251，1166cm1。，H匪R(CDC13，300MHz):S=1.45(s;9H;C(CH"";1.46(s;9H;C(濕)3);3.45-3.70(m;2H;CH2);4.905.10(m;2H;2NHBoc);5.10-5.20(寬s;1H;CHN);6.98(s;1H;卩引咮H);7.21(dd;/=8.6和18.7Hz;1H;"引咮H);7.24(d;/=9.3Hz;1H;"引咮H);7.73(d;/=1231.7Hz;1H;-引咮CH);8.76(s;1H;NHBoc)。13CNMR(CDC13;75.5MHz):5=28.4(C(C貼);29.0(C(CH",);45.0(CH2);48.7(CHN);79.8(￡(CH3)3);112.9(吲咮CH);113.0(吲哚C);121.6(吲咮CH);122.1(吲咮C);122.9(吲咮CH);125.2(吲咮CH);127.5(吲咮C);135.2(吲咮C);156.0(C=0);156.6(C=0)。LRMS(ESI):m/z=476和478(M+Na)+。分析關于<:151116]\208的計算值C:52.87;H:6.22;N:9.25。測定值C:52.94;H:6.43;N:9.01。-l-7V-(羥基)氨基-2-[7V，-(叔丁氧基羰基)氨基卜l-(吲哚-3，-基)乙烷=化合物(46)在氬氣中以及在攪拌下，向式(I-5-a)的吲哚硝酮(其中R,=CH2NHBoc，R5=R6=R，=H)(280mg，0.73mmol)在曱醇(3mL)中形成的溶液之中添加5當量的鹽酸羥胺(260mg,3.69mmol)。然后，將反應介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌l小時，隨后用氯仿進行稀釋。將所獲得的白色固體在C鹽上進行過濾。在真空下蒸發(fā)掉濾液的溶劑。將殘留物溶解在乙醚中，并用水以及用飽和NaHC03水溶液來洗滌該溶液。水相用乙醚萃取兩次。合并有機相，用飽和NaCl水溶液來進行洗滌，通過MgS04進行干燥，過濾，并蒸發(fā)掉溶劑。通過二氧化硅柱上的色語法(洗脫劑Et20)來純化粗產(chǎn)物，從而產(chǎn)生白色固體，l-7V-(羥基)氨基-2-7V，-(叔丁氧基羰基)氨基卜l-(卩引咪-3，-基)乙烷(100mg，0.34mmol)。產(chǎn)率47%。JH匪R(CDC13，300MHz):5=1.43(s,9H,C(CH3)3);3.4-3.6(m，1H，CH2的H);3.6-3.8(m，1H，CH2的H);4.37(t,/=5.2Hz，1H，CHN);5.04(寬s，1H，NHBoc);7.00(s，1H，-引咮H);7.09(t，/=7.0Hz，1H，吲咮H);7.15(t，/=7.0Hz，1H，-引咮H);7.29(d，/=7.9Hz，1H，巧l哚H);7.58(d,/=7.8Hz，1H，巧|咮H);8.66(s，1H，"引咮NH)。13C醒R(CDC13，75.5MHz):5=28.4(C(Oiib);42.5(CH2)，58.5(CHN);79.7(￡(CH3)3);111.4(吲哚CH);112.5(吲哚C);118.9(吲哚CH);119.6(吲哚CH);122.2(吲哚CH);122.8(吲哚CH);126.2(吲哚C);136.0(吲咮C);157.0(C-O)。LRMS(DC1，NH3+異丁烷)m/z=29(M+H)+，279，203。-l-[7V-(叔丁氧基羰基)-7V-(羥基)氨基I-l-(吲哚-3，-基)-3-甲基丙烷=化合物(47)于-78。C,在惰性氣氛中，向吲哚(34mg,0.29mmol)和3-曱基-1-(苯基磺?；?丁基-^-羥基氨基曱酸^1丁酯(100mg，0.29mmol)在lmL無水THF中形成的溶液之中添加3M溴化曱基鎂的醚溶液(194pL，0.58mmo1)。將反應介質(zhì)在該溫度下攪拌3小時，隨后回暖至-10x:并攪拌過夜。通過添加入飽和氯化銨水溶液來終止反應?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪巍⒂袡C相用飽和NaCl水溶液進行洗滌，并通過無水硫酸鎂進行千燥。在溶劑蒸發(fā)后，通過二氧化硅柱上的色譜法(洗脫劑EtzO:戊烷1:1)來純化殘留物，從而產(chǎn)生白色粉末形式的l-I7V-(叔丁氧基羰基)-AL(羥基)氨基-l-(吲哚-3，-基)-3-甲基丙烷(62mg，0.195mmol)。產(chǎn)率67%。IR(KBr):3410,3194，3056，2947，2866,1695，1617，1251,1167，1138，1093cm"。^NMR(CDC13，300MHz):5=0.99(d，/=6.3Hz，3H);1.01(d，/=6.3Hz，3H);1.48(s，9H，C(CH3)3);1.65-1.80(m，2H);2.10-2.25(m，1H);5.55(dd，/=5.1和9.9Hz，1H);6.20(s，1H);7.14(dt，/=1.5和8.1Hz，1H);7.12-7.22(m，1H);7.22(d，/=2.7Hz，1H);7.30-7.36(m，1H);7.72(d，/=7.5Hz，1H);8.20(s，1H)。13CNMR(CDC13，75.5MHz):5=22.0(CH3);23.1(CH3);25.0(CH);28.3(C(CHVh);40.7(CH2);53.0(CHN);81.7(￡(CH3)3);111.1(吲咮CH);114.8(Cq);119.3(吲咮CH);119.6(吲咪CH);122.1(吲咮CH);123.1C引哚CH);126.6(Cq);135.9(Cq);156.4(C=0)。125LRMS(ESI):m/z=341[(M+Na)十。關于(:181126&03的計算值C:67.90;H:8.23;N:8.80。測定值C:68.12;H:8.44;N:8.77。-l-[7V-節(jié)基-7V-(羥基)氨基卜2-[A^(叔丁氧基羰基)氨基l-l-(6，-甲氧基吲咮-3，-基)乙烷=化合物(50)在0。C下通過新蒸餾的乙酰氯(533mg，6.80mmol)與5mL無水甲醇反應來制備鹽酸溶液。將該溶液在該溫度下攪拌15分鐘，隨后向其中添加yV-[2-(節(jié)氧基)亞乙基]節(jié)基胺的氧化物(898mg,3.40mmol)和6-曱氧基吲哚(500mg，3.40mmo1)在IOmL甲醇中形成的溶液。將反應體系在0。C下攪拌1小時，直至完全轉(zhuǎn)化。然后，添加飽和NaHC03水溶液。將介質(zhì)用CH2Ch萃取三次，并且合并有機相，用飽和NaCl水溶液進行洗滌，并通過無水MgS04進行干燥。在真空下蒸發(fā)掉溶劑。通過用戊烷進行研磨來純化粗產(chǎn)物。獲得白色固體(1.38g，3.39mmol)。產(chǎn)率100%。MP:120。C。IR(膜)3405，3354，2979，2934，2837，1686，1628，1505，1454，1369，1253，1163，1027，911，807，736cm"。'H醒R(CDCb，300MHz):5=1.50(s，9H，C(CH3)3);3.50-3.70(m，2H，CH2N);3.74(ABq，/AB=14.1Hz，5A-SB=69.2Hz，2H，CH2Ph);3.82(s，3H，CH30)，4.06(t，/=5.7Hz,1H，CHN);4.80-5.00(寬s，1H，NHBoc);6.48(s，1H，OH);6.79(dd，/=5.2和7.8Hz，1H，芳香族H);6.84(s，1H，芳香族H);7.07(s，1H，芳香族H);7.15-7.32(m，5H，芳香族H);7.53(d，/=8.7Hz，1H，芳香族H);8.22(s，1H，-引哚NH)。13C匪R(CDC13，75.5MHz):5=28.5(aCH，)V):44.0(CH2);53.6(CH3);60.6(CH2Ph);79.7(￡(CH3)3);94.6(芳香族CH);112.2(芳香族C);120.3(芳香族CH);121.4(芳香族C);122.1(芳香族CH);126.7(芳香族CH);128.0(芳香族CH);128,6(芳香族CH);136.8(芳香族C);139.0(芳香族C);156.6(芳香族C);157.7(C=0)。LRMS(ESI):m/z=412[(M+H)+]，434[(M+Na)+。HRMS(ESI):關于(:2。113。1^304的計算值412.2236。測定值412.2238[(M+H)+!?！衔?48)在氬氣中以及在攪拌下，在環(huán)境溫度下，向2-[千氧基]-1-(吲哚-3，-基)乙胺(133mg，0.5mmol)在DMF(12mL)中形成的溶液之中添加9-芴基甲氧基羰基-氨基乙醇酸的琥珀酸酯(246mg，1.2mmo1)在DMF(3mL)中形成的溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，隨后在真空下蒸發(fā)掉DMF。通過二氧化硅柱上的色鐠法(洗脫劑，EtOAc/CH2Cl21/1)來純化殘留物，從而產(chǎn)生白色固體(40mg，0.071mmol)。產(chǎn)率14%。'HNMR(CDC13，300MHz):5=3.853.94(m,2H，CH2);3.95-4.04(m，1H，CH);4.21(d，/=7.5Hz，2H，CH2);4.304.35(m，2H，CH2);4.53(s，2H，CH2);5.61-5.72(m，1H，CH);6.95-7.11(m，2H，-引咮H);7.11(d,/=2.3Hz，1H，-引味H);7.15-7.50(m，13H，芳香族H);7.62(d，/=7.8，lH，吲哚H);7.65-7.79(m，3H，芳香族H);7.96(d，8.3，1H，NH);8.09(s，1H,NH);8.16(寬s，1H，吲咪NH)。127根據(jù)本發(fā)明的分子的合成基團RZ)eWvarives，，；D.Dhanak，C.B.ReeseJ.C7re附.Soc"Pe尸/r/w2V"w51./1986，2181-2186以及所引用的參考文獻；T.W.Greene,P.M.WutsSons,Inc.，1999:第7章，第615-631頁)7-^:^《/^類(r=烷基)可以根據(jù)Y.Kikugawa，Y.Miyake5);"/力e;^1981，461-462中所描述的方法，通過在環(huán)境溫度下在丙酮中在氫氧化鉀存在下使吲哚環(huán)與合適的烷基碘反應來制備l-烷基吲哚類。合成l-乙基。引哚的方法向P引味(496mg,4.24mmol)在12mL丙酮中所形成的經(jīng)冷卻的溶液之中添加粉末形式的氫氧化鉀(1.19g;21.2mmo1)。在反應幾分鐘后，在劇烈攪拌下添加珙乙烷(1.32g;8.46mmo1)，并在環(huán)境溫度下將反應體系攪拌10分鐘。然后向反應混合物中添加苯，并通過在真空下進行過濾來除去不溶性產(chǎn)物。將所得的苯溶液用飽和NaCl水溶液進行洗滌，并通過無水Na2S04進行干燥。在真空下蒸發(fā)掉苯，并通過硅膠上的色語法來純化殘留物，從而產(chǎn)生1-乙基吲哚(541mg;3.73mmol)，產(chǎn)率為88%。根據(jù)K.T.Potts，J.E.Saxton爭仇，JohnWiley&Sons,Inc.CW/.h/.F，1973，769-771中所描述的方法來制備l-甲基-引咪。還可以根據(jù)W.E.Noland，C.Reich/.Org.CAe附.1967，J2，828-832中所描述的方法來制備l-烷基P引咮類。，Me):在硝酸鐵存在下在氨/醚中通過氨基鈉來進行15-溴吲哚的金屬化，隨后在醚中使所獲得的5-溴-1-鈉代-引咮與碘甲烷反應。(產(chǎn)率32%)。才法通過下列步驟來制備5-溴-1-甲基巧|咮(R=1287-卡差喻求類(R=芐基)根據(jù)Y.Kikugawa,Y.Miyake1981，461-462中所描述的方法，通過在環(huán)境溫度下在丙酮中在氫氧化鉀存在下使吲哚與芐基氯反應來制備l-千基吲哚。它還可以才艮據(jù)T.W.Greene,P.M.Wuts，"/VWe"/veGro"/;s—瞎cS"細/s",第三版，JohnWiley&Sons,Inc.,1999:第7章，第620-621頁中，或者文章Y.Murakami,T.Watanabe，A.Kobayashi，Y.Yokoyama1984，738-740中所報道的方法來合成。/-廣身尸差"http://求類根據(jù)下列出版物中所描述的方法，通過在環(huán)境溫度下在甲醇中使l-(新戊酰氧基曱基)p引哚與曱醇鈉反應來制備l-(羥曱基"引哚(產(chǎn)率30%):D.Dhanak，C.B.Reese/.C7^附.尸油Vi7>aws./1986，2181-2186。產(chǎn)物通過質(zhì)語法以及'H和"CNMR來進行表征。在同一出版物中描述了l-(新戊酰氧基甲基)p引味(POM、l咮)的制備。它是通過下列步驟來制備的在環(huán)境溫度下在THF中用氫化鈉使吲咮進行7V-金屬化，隨后在THF中使作為中間體而獲得的1-鈉代P引味與新戊酸氯曱酯反應(產(chǎn)率65%)。它的物理學和光鐠特征在該出版物中進行了描述。廠^-歲乙差"http://^類可以根據(jù)M.A.delaMora,E.Cuevas，J.M.Muchowski，R.Cruz誦Almanzar"m/i^/Ymle汰2001，"，5351-5353中所描述的方法來合成l-(2-氯乙基"引哚類。7-口-歲乙差"Z/咪的合成向p引咮(1.17g;0.1摩爾)在10mLDMF中形成的溶液(置于氮氣氣氛中)之中，添加NaH(0.253g;O.ll摩爾的在礦物油中的60。/oNaH懸浮液，其預先用戊烷進行洗滌)，隨后將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。然后，添加l-溴-2-氯乙烷。在反應2小時后，通過緩慢添加水來處理反應混合物，并用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水接著用飽和NaCl水溶液進行洗滌，通過無水Na2S04進行干燥，過濾，并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的色譜法來純化所獲得的殘留物。獲得純的l-(2-氯乙基"引哚，產(chǎn)率為80%。可以根據(jù)M.A.delaMora,E.Cuevas,J.M.Muchowski,R.Cruz畫Almanza2001，W,5351-5353中所描述的操作方式，通過在DMSO中與疊氮化鈉反應來將l-(2-氯乙基"引哚類轉(zhuǎn)化成相應的l-(2-疊氮基乙基)吲咮類。J-賓差《/^類(R=NH2)它們可以根據(jù)J.Hynes，Jr.,W.W.Doubleday，A.J.Dyckman，J.D.Godfrey,J.A.Grosso，S.Kiau，K.Leftheris,/.Org.C/iew,2004，691368-1371中所描述的方法，通過用一氯代胺(NH2C1)使。引咪環(huán)進行7V-胺化來制備。描述了一氯代胺的制備。在J.LKlein,LDavis,G.E.Olsen，G.S.Wong，F(xiàn).P.Huger，C.P.Smith,W.W.Petko，M.Cornfeldt，J.C.Wilker,R.D,Blitzer，E.Landau,V.Haroutunian，L.L.Martin,R.C.Effland/Aferf.CTie附.1996，J9，570-581中描述了胺化試劑(H2NOS03H(HOSA))的使用。使得能夠通過吲哚類與O-羥基氨基磺酸(HOSA)反應來制備l-氨基吲咮類的方法已成為一項國際申請(WO2005/035496)的目標。7-r7V-虎基^差)喻味類(R=NHRa)它們可以根據(jù)M,Somei，M.Natsumer"r由d簡"汰1974，3605-3608中所描述的方法，通過醛與1-氨基吲味類反應，隨后用NaBEU使作為中間體而獲得的l-(亞烷基氨基)丐l味類還原來制備。八^V，7V-二處差^差j喻^類(R-NRaRb)它們可以根據(jù)M.Watanabe,T,Yamamoto，M.NishiyamaJwgew.Oiem.脫2000，M，2501-2504中，或M.Watanabe，T.Yamamoto,M.Nishiyama￡7m尸W.勿/.2000，23頁，1035114A220000913中所描述的方法來制備。7-^v-處j-4W,7V-二處:J^^Jt處差)l-(7V，7V-二烷基氨基甲基)巧l哚類的合成l-(A^V-二烷基氨基曱基"引哚類可以根據(jù)B.E.Love,B.T.Nguyen1998，1123-1125中所描述的方法，通過在堿性介質(zhì)中p$l哚環(huán)與合適的l-(7V，7V-二烷基氨基甲基)苯并三唑類反應來制備。才法向叔丁醇鉀在THF中形成的懸浮液(置于氮氣氣氛中，處于0。C)之中，添加1當量的"引咮在THF中形成的溶液，隨后添加l當量的l-(7V，7V-二烷基氨基甲基)苯并三唑的溶液。使反應混合物回升至環(huán)境溫度，并在該溫度下將其攪拌2小時。將所得的溶液在醚中進行稀釋，用水洗滌4次，并用飽和NaCl水、溶液洗滌l次。醚相通過無水MgS04進行干燥，過濾，并在真空下蒸發(fā)，從而產(chǎn)生i-(Ayv-二烷基氨基甲基)吲哚。在該文章中描述了5種化合物，特別是i-(Ayv-二曱基氨基甲基)巧l咪(R=-CH2-NMe2)的光語數(shù)據(jù)。在A.R.Katritzky,B.Pilarski，L.Urogdi尸re/;./wt1989，2/,135-，和在A.R.Katritzky，K.Ya醒kopoulou，P.Lue，D.Rasala，L.Urogdi/C&附.5W.，尸d/w7>騰.i1989，225-233中描述了l-(AyV-二烷基氨基甲基)苯并三唑類的合成。l-(7V,7V-二甲基氨基甲基)吲哚(異,竹堿)還可以根據(jù)A.R.Katritzky,P.Lue，Y,-X.Chen/.CA纖1990，55，3688-3691中所描述的方法，通過曼尼希(Mannich)反應(在0。C下在水中使丐l咮與曱醛和A^V-二甲基胺反應)來制備。l-(7V，7V-二節(jié)基氨基甲基"引哚類l-(TV，TV-二芐基氨基甲基)吲哚類可以根據(jù)B.E.Love，B.T.Nguyen1998，1123-1125中所描述的方法來制備。l-(7V，iV-二芐基氨基曱基)苯并三唑的合成在A.R.Katritzky，K.131Yannakopoulou，P.Lue，D.Rasala，L.Urogdi/.CAe/w.i^rA/w7>織/1989，225-233中進行了報道，并且在J.R.L.Smith,J.S.Sadd/.CTie附.Sm.,尸^A:/rt7>""s./1975，1181-1184中進行了描述。產(chǎn)率64%。在所述出版物中描迷了它的物理學特征。l"AUV-二烷基氨基乙基"引哚類的合成l-(iV"V-二烷基氨基乙基)吲咮類可以根據(jù)R.a.Glennon,J.M.Jacyno，R,Young,J.D.McKenney，D，Nelson/MW,C7^附.1984,27，41-45中所描述的方法，通過合適的1-鈉代P引咮(通過在六甲基磷酰胺(HMPA)中吲咪環(huán)與NaH反應而原位制備的)與2-(二烷基氨基)乙基氯反應來制備。它們可以以草酸鹽的形式被分離。5-甲氧基-l-(7V，7V-二甲基氨基乙基)吲哚的草酸鹽根據(jù)下述方法來制備向NaH(1.5g的在礦物油中的50。/。分散體，并用戊烷進行洗滌)在20mLHMPA中形成的懸浮液中，添加溶解在25mLHMPA中的5-甲氧基吲哚(4.4g，30mmol)。在添加完成后，在環(huán)境溫度下將反應混合物攪拌2小時。然后，添加2-(A^V-二甲基氨基)乙基氯(6.4g，60mmol)在甲苯中形成的溶液，隨后在環(huán)境溫度下將所得的反應混合物攪拌過夜。然后，用飽和NH4Cl水溶液(450mL)對其進行處理，并用醚萃取水相。收集醚相，用水進行洗滌，并通過無水MgS04進行干燥。在真空下蒸發(fā)掉溶劑，從而獲得5-曱氧基-l-(iV，iV-二甲基氨基乙基)P引哚，產(chǎn)率為65。/。(6.2g)。無需純化，在用曱醇進行重結(jié)晶后，其被轉(zhuǎn)化成草酸鹽，熔點179-180°C。在該出版物中描述了5-甲氧基-1-(脅二甲基氨基乙基)吲哚的111NMR特征。l一(7V，AL二烷基氨基烷基)p引哚類可以根據(jù)該方法，通過使用合適的2-(7V，iV-二烷基氨基)烷基氯來制備。7-^:差橫教差喻^類(R=S02Ar)7<笨差橫教差_>喻求廣及=S02/^，的合A如下來制備l-(苯基磺酰基)吲咮根據(jù)S.Roy，G.W.Gribble7>/at^^//w/丄e汰2005，"，1325-1328中所描述的操作條件，在《12<:12中，在堿性介質(zhì)(NaOH)中，在催化量的("-Bu)4NHS04存在下，使p引味與苯基磺酰氯(PhS02Cl)在0。C下反應1小時，隨后在環(huán)境溫度下反應4小時(產(chǎn)率89%)。卩(0^f苯4教差)《/^(R=S02C6H4-pMe)的合4l-(對曱苯磺酰基)-引咮根據(jù)Y.Kikugawa1981，460-461中所描述的方法，通過在環(huán)境溫度下，在二甲氧基乙烷中，在氫氧化鉀存在下，吲咮與對曱苯磺酰氯反應30分鐘來制備。產(chǎn)率89%。l-(對曱苯磺?；?引咮還可以如下來制備根據(jù)E.V.Sadanandan，S.K.Pillai，M.V.Lakshmikantham,A.D.Billimoria，J.S.Culpepper,M.P.Cava/.Org.C7^附.1995，60，1800-1805中所描述的方法，在THF中通過氫化鈉來進行吲哚的金屬化，隨后在THF中使作為中間體而獲得的l-鈉代吲咪與三氟曱磺酸酐反應。其他參考文獻T.W.Greene,P.M.Wuts，"iVo&c"ve/"爭fte/s"，第三版，JohnWiley&Sons,Inc.,1999:第7章，第615-617頁，以及所引用的參考文獻。l-烷氧基羰基吲哚類和l-烷基羰基吲哚類的合成7"我J^凝JU《/求(R=Boc)^合^l畫(叔丁氧基羰基)p引咪可以根據(jù)D.Dhanak，C.B.Reese/C&附.S"c.，/V/^w7>flA^./1986，2181-2186中所描述的方法來制備將懸浮在礦物油中的氫化鈉(0.77g,25.6mmol)用戊烷洗滌2次，隨后在環(huán)境溫度下在氮氣氣氛中懸浮在10mLTHF中。然后，向該懸浮液中添加吲咮(1.01g，8.6mmol)在8，2mLTHF中形成的溶液。一旦反應完成(釋放出H2)，就逐滴添加碳酸叔丁酯和碳酸苯酯(2.0g，10.25mmol)。將所得的反應混合物在環(huán)境溫度下再攪拌12小時。然后，添加15mL水，隨后將所得的混合物用醚萃取3次。所獲得的有機相通過無水MgS04進行干燥，過濾，隨后在真空下蒸發(fā)。通過蒸餾來純化殘133留物(沸點84°C/0.25mmHg)，從而產(chǎn)生1.465g(78%)。在該出版物中描述了光謙特征。l-(叔丁氧基羰基)-引哚還可以如下來制備根據(jù)文章S.Roy,G.W.Gribblercra/^^wiLe汰2005，46，1325國1328中所描述的操作條件，在環(huán)境溫度下，在THF中，在A^V-二甲基氨基吡咬(DMAP)存在下，使吲哚與二碳酸二叔丁酯(Boc20)反應14小時(產(chǎn)率98%)。其他出版物LGrehn,U.Ragnarsson^wgov.Ore附./wt￡>fg/.1984，"，296-301((Boc)20,MeCN，DMAP，產(chǎn)率82%)。描述了沸點和111NMR。1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基丐|哚P.Zhang,R.Liu,J.M.Cookr咖/rerf,1995，36，9133-9136((Boc)20,MeCN，DMAP，產(chǎn)率98%)。其他出版物T.W.Greene,P.M.Wuts，"尸r^e"/veGVo"/smOr，/c5yrt^s/s"，第三版，JohnWiley&Sons,Inc.,1999:第7章，第617-618頁，以及所引用的參考文獻。/-^差喻求、/-處處差喻求類;^/-芐處差喻求^合成l-羥基吲咪可以根據(jù)M.Somei，F(xiàn).Yamada，T.Kurauchi，Y.Nagahama,M.Hasegawa,K.Yamada，S.Teranishi，H.Sato，C.KanekoCAe附./^w附.丑w〃.2001，W，87-96中所描述的方法，從巧l咪開始經(jīng)2個步驟來制備在三氟乙酸中用三乙基硅烷使巧l咮還原，隨后在0'C下在甲醇中在催化量(20%)的鎢酸鈉二水合物(Na2W04.H20)存在下用11202水溶液(30%)處理所獲得的二氫p引咪。該方法已用于從色胺衍生物開始來制備多種在丐|咮環(huán)的5位處被氧化的化合物，例如5-羥色胺、iV-甲基5-羥色胺和5-甲氧基-7V-甲基色胺。134r1=r2=h:色胺r1=r2=hr1=h,r2=MeR1=H,R2=Me尹歲差f/=,在R,M,Acheson,P.G,Huiit，D,M.Littlewood,B*A,Murrer,H.E.Rosenberg/.C7^附.k，尸油Vi7>固./1978，1117-1125中報道了1-曱氧基吲哚的合成以及物理學和光譜特征。l-乙酰基巧l味和l-苯甲?；艈B的合成l-乙酰基p引咪和l-苯曱?；鵳引咮根據(jù)Y.Kikugawa5>;"http://^w's1981,460-461中所描述的方法，通過在環(huán)境溫度下，在二甲氧基乙烷中，在氫氧化鉀存在下，使巧l哚分別與乙酰氯和苯甲酰氯反應20分鐘來制備。產(chǎn)率為77%和83%。f在Jt差^求類^合4l-三烷基曱硅烷基P引咮類可以根據(jù)T.W.Greene,P.M.Wuts，"P/y^"iVeGVom/;51/w(7/*gflAW'ciSyw/Zres751"，第三版，JohnWiley&Sons,Inc.,1999:第7章，第620頁中所報道的方法和/或根據(jù)下面所描述的方法來制備。f^論T差f喻求135l-(二曱基叔丁基曱硅烷基)p引咮根據(jù)D.Dhanak，C.B.Reese/.C7^附.5W".，/Va^/airmw./1986，2181-2186中所描述的方法，通過在環(huán)境溫度下在THF中用氫化鈉處理吲哚，隨后在THF中使l-鈉代吲哚與二曱基叔丁基甲硅烷基氯反應來制備。產(chǎn)率為79%。在該文章中描述了物理學和光謙特征。1-(二甲基叔丁基曱硅烷基)p引味還可以根據(jù)文章P.Ashworth，B.Broadbelt，P.Jankowski，P.Kocienski，A.Pimm,R.BelliSy",/^57s1995，199-206中所描述的方法，通過在-78°C下在THF中使丐l哚與NaHMDS反應1小時，隨后在-78°C下在THF中使作為中間體而獲得的l-鈉代吲哚與二甲基叔丁基甲硅烷基氯反應1.5小時來制備；或者根據(jù)文章Y.Hirai,K.Yokota，T.Momose好勿考c/m1994，J9，603-612中所描述的操作方式來制備?；鶊FRi二^^《/^類的^^^2-^《/^、2-^《/^和2-^《/求^合4'根據(jù)下述文章中所描述的操作方式，從吲哚開始來制備2-卣代p引咪類丄Bergman,LVenemalm/Org.C%e/ii.1992,57，2495-2497。在該文章中還描述了它們的物理學和光謙特征。2-碘吲哚根據(jù)下述方法來制備向巧l咮(1.17g，10mmol)在20mL無水THF中形成的溶液(-70t:)之中，逐滴添加正丁基鋰(4.2mL，2.5M在己烷中的溶液)。將所得的懸浮液在該溫度下攪拌30分鐘，隨136后用氣體CO2鼓泡10分鐘。然后，將變得澄清的溶液攪拌10分鐘。在真空下蒸發(fā)掉溶劑和過量的C02，隨后將所得的固體殘留物溶解在20mL無水THF中，并冷卻至-70X:。然后，逐滴添加叔丁基鋰(6.2mL;1.7M在戊烷中的溶液)，隨后將所得的溶液攪拌l小時。然后，添加1，2-二碘乙烷(2.82g;lOmmol)。讓反應混合物處于-78。C下l小時，隨后用lmL水進行處理。讓所得的溶液回升至環(huán)境溫度，隨后用飽和NHUC1水溶液對其進行處理。用醚進行萃取。所獲得的有機相用飽和NaCl水溶液進行洗涂，通過無水MgS04進行干燥，并在真空下蒸發(fā)。通過在硅膠上的快速色語法(己烷/醚，4/1)來純化所獲得的固體殘留物，從而產(chǎn)生2-碘巧l味(2.19g;9mmo1)，產(chǎn)率為90%。在該文章中描述了物理學和光語數(shù)據(jù)。才艮據(jù)前面的方法，通過使用l，2-二溴四氯乙垸(3.26g;10.0mmo1)作為卣化試劑來制備2-溴吲咮。通過在硅膠上的快速色謙法(戊烷/醚，4/1)來進行純化，從而產(chǎn)生一種固體，隨后用己烷對其進行研磨。獲得晶體形式的2-碘吲哚(1.70g;8.7mmo1)，產(chǎn)率為87%。在該文章中描述了物理學和光鐠數(shù)據(jù)。才艮據(jù)前面的方法，通過^f吏用六氯乙烷(2.37g;10.0mmol)作為卣化試劑來制備2-氯吲咮。通過在硅膠柱上的色譜法來進行純化后，獲得2-氯吲味(1.37g;9mmo1)，產(chǎn)率為卯％。在該文章中描述了物理學和光譜數(shù)據(jù)。基團Rj、Rs、Rg、R烷基吲哚類的合成5-、6-和7誦甲基p引咪由AlfaAesar,aJohnsonMattheyCompany進行銷售。6-曱基吲咮根據(jù)A.Walkington，M.Gray，F(xiàn).Hossner，J.Kitteringham,M.Voyle5>威O麵肌2003，W，2229-2233中所描述的一般方法來制備(產(chǎn)率55%)。137用于合成6-甲基吲哚的方法步歡'向碳酸鉀(6.08g;44mmo1)在5mLDMF中形成的懸浮液之中，添加氰基乙酸千酯(3.50g;20mmo1)。用2mLDMF來洗滌該碳酸鹽。添加3-硝基-4-氯甲苯(3.41g，20mmol)在5mLDMF中形成的溶液，并將所得的反應混合物在70。C下攪拌24小時。在冷卻至環(huán)境溫度后，將其用5NHC1水溶液(12.5mL)進行處理。使混合物在醚(100mL)和水(50mL)之間進行分配，雖有用醚再次萃取有機相。醚相用水進行洗滌，通過無水MgS04進行干燥，在真空下過濾，并蒸發(fā)。通過在硅膠上的色譜法(洗脫劑CH2Ch/戊烷，1/1)來純化殘留物，從而產(chǎn)生2-氰基-2-(2-硝基-4-甲基苯基)乙酸千酯，產(chǎn)率為75%。步歡'將2-氰基-2-(2-硝基-4-曱基苯基)乙酸芐酯(13mmol)、5。/"巴(0.84g)、7jC(4mL)和乙醇(40mL)的;昆合物于25。C在50psi下氬化18小時。通過在C鹽上進行過濾來除去催化劑，并用乙醇來洗滌固體。將所獲得的濾液在真空下蒸發(fā)，并且通過在硅膠柱上的色語法(洗脫劑<:112<:12/戊烷，2/1)來純化殘留物，從而產(chǎn)生6-曱基巧l咮，產(chǎn)率為74%。7-曱基吲咮根據(jù)A.P.Dobbs，M.Voyle，N.Whittall1999，1594-1596中所描述的一般方法來制備。產(chǎn)率71%。二取代的p引咮類的合成5-曱基-6-三氟甲基吲咪和5-曱基-6-溴吲哚根據(jù)A.P.Dobbs，M.Voyle，N.Whittall1999，1594-1596中所描述的一般方法來制備。產(chǎn)率分別為36%和34%。三氟甲基吲哚類的合成4-三氟甲基P引咮根據(jù)K.J.Krishna,R.Jain，A.Dandia，S.Saroj，N.Ahmed/C&附.1989，26，1799畫1802中所描述的一般方法來制備。，M.Gray,F.Hossner，J.Kitteringham,M，VoyleO附附"".2003，B，2229-2233中所描述的一般方法來制備。產(chǎn)率84%。6-三氟曱基p引咮由AlfaAesar公司進行銷售。在A.Walkington，M.Gray,F.Hossner，J.Kitteringham，M.Voyl5yw,/r.CW附附wzi.2003，JJ，2229-2233中描述了其自4-氯-3-硝基-1-三氟甲基苯(尤其由Sigma-Algrich進行銷售)開始的合成(產(chǎn)率85%)，其物理學和光語特征。該方法使得能夠荻得大約100kg的產(chǎn)物量(在該篇文章中8.36kg，79%)。7-三氣甲基p引味根據(jù)A.P.Dobbs，M.Voyl，N.Whittall爭/C1999，1594-1596中所描述的一般方法來制備。產(chǎn)率56%。其他出版物Y.Murakami,T.Watanabe,T.Hagiwara,Y.Akiyama，N.Kondo，H.IshiiC/ie附.泡簡.Jw".1995，"(8)，1281-1286。^差喻求類W合44-和5-羥基叼l咮由AlfaAesar進行銷售。羥基吲咮類可以才艮據(jù)P.Zhang，R.Liu，J.M.Cook7V/r"/^^ow1995，36，9133-9136或者A.M,Felix/.Org.C7^附.1974，J9，1427-1429,通過在CH2Cl2中使相應的甲氧基吲哚類與BBr;j反應來制備。5,6-二羥基巧1哚的合成:在L.Novellino，M.ofHischia，G.Prota1999，793-796中描述了其從3，4-二羥基苯甲醛開始的3步驟的合成。該方法使得能夠獲得5,6-二節(jié)氧基吲哚和5，6-二乙酰氧基巧l咪。在該出版物中描述了它們的物理學和光譜數(shù)據(jù)。4，6，7-三曱氧基丐l哚的合成:在E.V.Sada畫dan，S.K.Pillai，M.V.Lakshmikantham,A.D.BilHmoria，J.S.Culpepper,M.P.Cava丄Org.C7^附.1995，6"1800-1805中描述了其從2，4，5-三曱氧基苯甲醛開始的合成。在該出版物中描述了它的物理學和光語數(shù)據(jù)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>烷氧基巧l哚類的合成f真差喻^類4-、5-和6誦曱氧基巧l哚由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進行銷售。6畫曱氧基吲哚可以根據(jù)A.Walkington，M.Gray,F.Hossner，J.Kitteringham，M.Voyl5>威C歸聽w.2003,W，2229-2233中所描述的一般方法來制備(產(chǎn)率39%)。7V-，歲差^^類4誦、5畫和6-節(jié)氧基P引咮由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進行銷售。JV-節(jié)氧基吲哚類可以根據(jù)T.W.Greene，P.M.Wuts，"/Vy^"ZvcOfgaw/c5""幼e^"，第三版，JohnWiley&Sons,Inc.，1999，第3章，第266-269頁中所描述的方法來制備。4畫、5-、6畫:^7國^p^,力AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進行銷售。根據(jù)M.P.Moyer,J,F.Shiurba，H.Rapoport/.~Oie附.1986，5/,5106-5110中所描述的操作方式來進行它們的合成。4，7-二溴p引咮根據(jù)A.P.Dobbs，M.Voyl，N.Whittall1999，1594-1596中所描述的一般方法來制備。產(chǎn)率69%.4-、5畫和6畫氯p引咪由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進4亍銷售。5-、6隱和7畫氟-引咮由AlfaAesar,aJohnsonMattheyCompany進4亍銷售。6-多典p引味才艮據(jù)K.Kato，M.Ono,H.Akitar"尸a/^dw1997，j《，1805-1808,從6-硝基吲咮開始經(jīng)3個步驟來制備。4-碘吲哚和5-碘巧l咪可以根據(jù)該方法從各自的商業(yè)硝基吲哚開始來制備。7-碘p引咮根據(jù)Y.Yamada，S.Arima，C.Okada，A.Akiba，T.Kai，Y.HarigayaC7^附.尸A"r附.Bw〃.2006，54，788-794中所描述的方法，從p引咪開始經(jīng)4個步驟來制備。該方法使得能夠制備7-氯吲哚和7-溴吲咮。二^/七'喻^類在吲咮環(huán)的2位處一溴化或者在巧l咮環(huán)的2和6位處二溴化A.G.Mistry，K.Smith,M.R.Byer"m/ieflf訓1986，27，1051-1054。在該文章中，作者顯示，使3-曱基-丐l咮(避光)和3-氰曱基-丐l咮與l當量或2當量的7V-溴琥珀酰亞胺(NBS)于2ox:在二氯甲烷中進行反應，從而分別產(chǎn)生相應的2-溴吲哚類或2，6-二溴吲咪類(產(chǎn)率77-96%)。4-、5-、6-和7-氨基p引咮由AlfaAesar，aJohnsonMattheyCompany進行銷售。它們可以通過使相應的硝基。引哚類還原來制備。在J.I.DeGraw/.C&附.1966，W，387-393中描述了5-氨基p引哚的合成向25.0g5-硝基吲哚、1.2glO。/o鈀碳和200mL無水乙醇的混合物中，緩慢添加25mL肼(98-100%)。在添加之后，隨后使所得的反應混合物回流2小時。通過過濾來除去催化劑，并蒸發(fā)濾液，從而產(chǎn)生黃色的固體殘141留物。用200ml水洗滌晶體，并將它們在真空下進行干燥，從而產(chǎn)生16,5g(81%)的5-氨基巧l咮。熔點m國134C。7v-卓處:差我差喻^類和A^v-二處:差^差喻^類Ayy-二甲基氨基基團可以如此來制備-直接從相應的胺開始，通過與NaBH3CN、CH20在酸性(AcOH)曱醇性介質(zhì)中進行反應K.S.Jandu，V.Barrett,M.Brockwell,D.Cambridge,D.R.Farrant，C.Foster,H.Giles,R.C.Glen，A.P.Hill,H.Hobbs，A.Honey,G.R.Martin,J.Salmon,D.Smith,P.Woollard，D.LSelwood/AM.Or亂2001，"，681-693，或者-從iV-曱基氨基基團開始M.Kurosu，S.S.Dey，D.C.CrickTetrahedronLe.2006,47，4871-4875。該方法使得能夠通過仲胺的TV-烷基化來合成經(jīng)不同取代的叔胺(Ra^Rb)。單烷基化伯胺的單烷基化可以根據(jù)R.N.Salvatore，A.S.Nagle，S.E.Schmidt,K.W.JungOrg,Lett.1999，1，1893-1896中所描述的方法來進行。綜述"5^"^re57、5^amrffl/^^附!ViC,R.N.Salvatore,C.H.Yoon，K.W.Jung7Wr由e/簡2001，57，7785-7811。關于從伯胺開始通過還原性胺化來合成TV-乙基氨基基團的參考文獻l,O當量的MeCHO，2小時，隨后2.0當量的NaBH4，0。C，1小時K.C,Nicolaou,R.D.Groneberg,N.A.Stylianides,T.Miyazaki/.C7ie附.Soc.，C7^附.O附腦仏1990，1275-1277。7V，AL二甲基氨基p引咮類的合成142Ayv-二曱基氨基吲哚類可以根據(jù)下述文章中所描述的操作方式從相應的硝基吲咮類開始來制備丄I.DeGrawCfl"./C7^附.1966，"，387-393。4-硝基吲咪、5-硝基吲哚和7-硝基吲哚由Aldrich進行銷售。4-、5-、6-和7-硝基丐l咮由AlfaAesar進行銷售。5-(7V，7V-二曱基氨基"引味根據(jù)下述方法從5-硝基吲味開始來制備5-威差喻求的合成向25,0g5-硝基巧l咮、1.2g10%鈀碳和200mL無水乙醇的混合物中，緩慢添加25mL肼(98-100%)。在添加之后，隨后使所得的反應混合物回流2小時。通過過濾來除去催化劑，并蒸發(fā)濾液，從而產(chǎn)生黃色的固體殘留物。用200ml水洗滌晶體，并將它們在真空下進行干燥，從而產(chǎn)生16.5g(81%)的5-氨基W咮。熔點131-134C?？辔赌?-喻^差三f差^的合成在攪拌下在12分鐘內(nèi)，向含有5.7g(68mmol)碳酸氫鈉的在32mL水中的2g(15.5mmol)5-氨基p引咮的混合物之中，添加6.2mL硫酸二甲酯。將所得的溶液再次攪拌IO分鐘，加熱至65。C，并倒入到3.6g(15.7mmol)苦味酸在240mL水中的熱溶液之中。將所得的黃色晶狀沉淀放置2小時?；厥眨盟又妹堰M行洗滌，并進行干燥，從而產(chǎn)生5.2g(85%)苦味酸鹽。用75%乙醇進行重結(jié)晶，從而產(chǎn)生4.3g(75%)純的苦味酸5-丐l咮基三曱基銨(熔點171-173°C)。在該出版物中描述了百分分析(analysecent6simale)。瘋^5-喻橫差三f差^村合4'.'在環(huán)境溫度下，將300gDowex2樹脂(氯化物)、46g苦味酸5-吲哚基三甲基銨和1200mL83%甲醇的混合物攪拌17小時。通過過濾來除去樹脂，并用IOOmL曱醇進行洗滌。在真空下蒸發(fā)濾液，從而產(chǎn)生糖漿狀殘留物，將其溶解在120mL熱的異丙醇中，并在800mL丙酮中進行稀釋。通過傾析來除去沉淀出的殘留物，并將上清液在另外的700mL丙酮中進行稀釋。讓溶液放置3天，從而產(chǎn)生淺褐色的晶體，將其回收，用丙酮進行洗滌，并進行千燥，從而產(chǎn)生13.5g(57%)產(chǎn)物(熔點20(K20rC)。在該出版物中描述了百分分析。5-fV，7V-二f^《Jt)喻求^合4:向1.54g(67mmol)鈉在270mL正丙醇中形成的溶液之中添加13g氯化5-吲哚基三甲基銨，并將反應混合物在回流下攪拌17小時。然后，將其在真空下蒸發(fā)至"干"，并用100mL水和100mL醚來處理殘留物。在2相分開后，用醚萃取水相。將醚相合并，用水進行洗滌，通過無水MgS04進行干燥，并在真空下蒸發(fā)，從而產(chǎn)生8.2g糖漿狀殘留物。將后者在減壓下進行蒸餾，從而產(chǎn)生澄清液體形式的7.5g(76%)5-(7V，7V-二甲基氨基)吲哚(沸點135-140°C，在0.25mmHg下)。該液體凝固，從而形成白色晶體(熔點45-47°C)。在該出版物中描述了百分分析。7V"Boc)氨基P引咮類A^國(Boc)氨基P引咮類可以根據(jù)G.Chelucci,I.Manca，G.A.Pinna7Wm/^^wi2005，"，767-770中所描述的方法，通過于60X:在THF中使氨基吲哚類與二碳酸二叔丁酯(Boc20)反應來制備?；鶊FR,-(:oc^o層-(7尸差厲其中GP=Boc或Fmoc的前體的合成其結(jié)構(gòu)如下所述的試劑PGP=Boc:f-BuOCO"Y^O'N丫。、GPGP=Fm0C:\boo使得能夠引入-COCH20NH-GP基團。它們尤其是根據(jù)下列參考文獻來制備一GP=Boc:M.Kurono，M.IsobeC7^附.丄e汰2004,J3，452-453;M.Kurono，A.Shimomura，N.Chikusar"m/f^顯2004，60，1773-1780;和S.Deroo，E.Defrancq，C.Moucheron，A.Kirsch-DeMesmaecker,P.Dumy7Wm/^,L饑2003,"，8379-8382,通過在堿性介質(zhì)(NaOH)中的二噁烷(80%)之中用二碳酸二+又丁酯(Boc20)來保護商業(yè)O-羧甲基-幾基胺的半鹽酸鹽((H2NOCH2COOH)2.HCl)，隨后在CH2Cl2中在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下使作為中間體而獲得的酸(BocNHOCH2COOH)與7V-羥基琥珀酰亞胺進行反應(產(chǎn)率90%);-GP=Fmoc:L.Cipolla，M.Rescigno，A.Leone,F.Peri，B.LaFerla，F(xiàn).Nicotra5!Wi^.3/^/.C7^附.2002，7。，1639-1646，通過在Na2C03(77%)存在下在二嚙烷中用氯甲酸9-藥基曱酯(Fmoc-Cl)來保護商業(yè)(-羧甲基-羥基胺的半鹽酸鹽((H2NOCH2COOH)2.HCl)，隨后在乙酸乙酯/二喁烷混合物中在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下使作為中間體而獲得的酸(FmocNHOCH2COOH)與TV-羥基琥珀酰亞胺進行反應(產(chǎn)率93%)。描述了這2個化合物的物理學和光鐠特征。145實驗部分_生物學細菌菌株所使用的兩個菌林是命名為S的金黃色葡萄球菌(S似/7卸MC^CCMS(ATCC25923，敏感型革蘭氏陽性菌林)，和金黃色葡萄球菌SA-1199(沒有流出)，以及其衍生物金黃色葡萄球菌SA-1199B(Kaatz，G.W.，Seo，S.M,顛/附Zc威C/^附勵e尸.，1995，39，2650-2655),后者由于過表達流出泵NorA而對氟全諾酮類具有抗性并^皮命名為RNorA。這些細菌在Mueller-Hinton(MH，BioRad)或Luria-Bertani(LB，Difco)培養(yǎng)基中于37。C進行培養(yǎng)?？咕钚缘臏y定根據(jù)Comit6del，AntibiogrammedelaSoci6t6FrangaisedeMicrobiologic(httt):〃www,sfm.asso.fr/nouv/general.php，也可參見Courvalin，P.，Goldstein,F.,Philippon，A.，SirotJ.丄，flw"^Vgra附附e，1985，M.P.C.-Videom編輯)的建議來進行以下所描述的實驗。在液體培養(yǎng)基中，通過使用Biomek2000機械人(Beckman)和微量滴定板來測定所述分子的抗菌活性。每個孔中的終體積為200^tl。向每個包含有在MH培養(yǎng)基中的106CFU(菌落形成單位)/ml的細菌的孔之中，添加最大體積為5fil的所述分子在DMSO中的溶液。待測分子的終濃度應當為100或128pg/ml。將平板在37。C的恒溫箱中進行溫育，并且在溫育1小時、2小時、8小時和24小時后在650nm處測量細菌的生長。使用氨芐青霉素作為陽性對照，并且將與用于引入所述分子相同的體積(通常2至5pl)的DMSO用作陰性對照。如果在這些條件下它引起了細菌生長的完全停止，則該分子被定性為非常有活性；如果細菌生長不超過陰性對照的10%，則該分子被定性為有活性；而生長一旦達到陰性對照的10%，則該分子被定性為無活性。在l()6CFU的細菌/ml存在下，在Mueller-Hinton培養(yǎng)基中，通過2倍系列稀釋方法來測定非常有活性的分子的最小抑制濃度(MIC)。MIC(以j^g/ml來表達)被定義為使得在于37。C溫育18小時后無法觀察到任何生長的最低的分子濃度。所述實驗重復三次。抗性機制的抑制如上進行實驗，但是使用抗性菌林，并且考慮待測分子和抗生素(細菌對于其具有抗性)的混合物的效應。因此，使用了在Mudler-Hinton培養(yǎng)基中的系列稀釋法，還是從100或128pg/ml的分子濃度開始。所使用的抗生素為環(huán)丙沙星。它對于該抗性菌抹的MIC為16ng/mL。在該研究中，特異于流出泵NorA的抑制活性被表征為在以8|ug/mL(c/2)和4pg/mL(c/4)的濃度下進行評價的環(huán)丙沙星存在下所迷化合物的MIC。生物學結(jié)果A-具有固有的抗菌活性的化合物化合物MIC(ng/ml)(2)100(1)25(3)100(4)25(5)6(12)12.5(13)50(15)25(19)100(21)50(22)50(25)25(26)25147(27)25(28)25(31)64(32)3(")6(41)12.5(42)50(43)100(47)64還可以參考下列具有固有的抗菌活性的化合物(對于金黃色葡萄球菌來施行的測試).NHBocR5=F、CH3、OMe或Cl這些化合物為如上面所定義的式(I)的化合物，其中R=R3=R4=R6=R7=H;Ri-CI^NHBoc;R2=OCOCH3;和B為式(B-1)的基團，其中a為單鍵，A為氮原子，RIV=R，=R"=R"，=H。這些化合物具有小于或等于IOpg/ml的MIC。同樣地，下面的三種化合物具有小于或等于IOpg/ml的MIC:148在本發(fā)明的化合物之中，還可提及相應于下式的化合物NHBococh3RS=F、Cl、CH3、OMe、H或Br這些化合物為如上面所定義的式(I)的化合物，其中R=R3=R4=R6=R7=H;R,-CH2NHBoc;R2=OCH3;和B為式(B-1)的基團，其中a為單鍵，A為氮原子，和Riv-R，二R"=R"，=H。在上面提及的六種化合物之中，其中Rs為F、Cl、CH3、OMe或H的化合物具有小于或等于20pg/ml的MIC，和其中Rs為Br的化合物具有小于或等于IOpg/ml的MIC。還可提及相應于如上面所定義的式(I-7-a)的特定化合物-當R5=HJLR6=Cl時，或者當Rs-Cl且R6-H時，或者當Rs-NH2且R6:H時，或者當Rs-H且R6-CH3時，或者當R5=CH3且R6=H時，相應的化合物具有小于或等于20fig/ml的MIC，-而當Rs-H且R6-OMe時，或者當Rs-F、H或OMe且R6=H時，或者當Rs-H且R6-NH2時，或者當Rs-AW-二甲基氨基且R6-H時，或者當R5=H且R6=AW-二甲基氨基時，或者當R5=H且R6=CF3時，相應的化合物具有小于或等于10ng/ml的MIC。還可提及相應于如上面所定義的式(I-4)的特定化合物，其中R==R4=R7=H二MIC《20pg/mlMIC《10pg/mlMICS20ng/mlMIC《10fig/mlMIC《20jag/mlMIC《10]ng/mlMIC《10照/ml優(yōu)選的化合物如下*r，=對-甲氧基且r"=h-R5=F且R6=H-R5=OMe且R6=H-R5=H且R6=OMe*R，和R，，一起表示二-間-甲氧基-R5=F且R6=H-R5=R6=H-R5=OMe且R6=H-R5=HiLR6=OMe*R，和R"—起表示鄰-二曱氧基和對-二甲氧基一R5=R6=HMIC《10ng/ml—R5=F且R6=HMIC<10jag/ml-Rs-OMe且R6-HMIC《10照/ml。還可提及相應于如上面所定義的式(I-4-a)的特定化合物，其中-R5=CF3且R6=HMIC《20pg/ml-R5=HJLR6=CF3MIC《20jig/ml。還可提及相應于如上面所定義的式(I-5-a)(其中R，=H)的特定化合物，其中-R5=CF3iLR6=HMIC《20pg/ml-R5=HJLR6=CF3MIC《20jng/ml。還可提及相應于如上面所定義的式(I-8-a)(其中X-HC1)的特定化合物，其中Rs-CF3且R6-H，它的MIC小于或等于IO照/ml。150<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>在下列5個細胞系上測量了細胞毒性KB(人口腔癌)、MCF7(乳腺癌)和MCF7R(抗性林)、Vero(猴腎)和HCT116(人結(jié)腸腫瘤)?；衔锟咕钚?AA)和/或?qū)τ贜orA的抑制活性(+環(huán)丙沙星)(c/2和c/4)(fig/mL)平均細胞毒性(%抑制)(1)hc/4=1KB細胞50o/oVero細胞36%HCT116細胞28%(6)NHBocC^7^^。HHc/2=2c/4=4KB細胞33.7%MCF7細胞13.1%MCF7R細胞16%Vero細胞27%HCT116細胞29%(7)NHBocMe0^\^_^N.OHHc/2<2c/4=2KB細胞15.6%MCF7細胞9.7%MCF7R細胞10.1%Vero細胞8%HCT116細胞10%(11)NHBocHc/4=16KB細胞14%Vero細胞15%HCT116細胞22%(20bis)Br、,HBocn』Huc/2=1c/4=1KB細胞38.3%MCF7細胞23,3%MCF7R細胞38.1%(21)。Y/nh、ohhAA=50KB細胞0%Vero細胞11%HCT116細胞28%(22)。？/nh廣-jfhhAA=50KB細胞0%Vero細胞22%HCT116細胞37%152<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>權(quán)利要求1.至少一種下述式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與細菌感染相關的病理學狀態(tài)，特別是用于治療細菌性疾病其中-R表示選自下列基團之一的基團＊氫原子；＊包含1至7個碳原子的烷基，其在必要時被鹵素(尤其是氯或溴)取代，例如2-氯乙基(-CH2CH2Cl)；＊包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是烷氧基甲基例如-OCH2OMe或甲氧基(-OMe)；＊包含7至11個碳原子的甲基芳基，尤其是芐基，或者-CH2-C6H4-X’基團，其中X’＝Cl、Br或OH；＊-CH2-NRaRb基團，其中Ra和Rb相互獨立地表示氫原子或包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；所述-CH2-NRaRb基團尤其表示下列基團之一-CH2NH2、-CH2-NHMe或-CH2-NMe2；＊-CH2CH2NRaRb基團，其中Ra和Rb如上面所定義，所述-CH2CH2-NRaRb基團尤其表示下列基團之一-CH2CH2-NH2、-CH2CH2-NHMe或-CH2CH2-NMe2；＊NRaRb基團，Ra和Rb如上面所定義；＊-SO2Ar基團，其中Ar表示包含6至10個碳原子的芳基，Ar尤其表示苯基，其在必要時被甲基取代，尤其是-SO2Ph基團或-SO2C6H4Me基團，該甲基優(yōu)選地在對位；＊選自下列的基團Boc、Fmoc、Cbz、Ac、CF3CO、C6H5CO；＊羥基或烷氧基ORf，其中Rf表示包含1至7個碳原子的烷基，所述烷基在必要時可以被包含6至10個碳原子的芳基或者被NH2基團取代，優(yōu)選地，Rf表示甲基或芐基；或者＊甲硅烷基化的基團Si(Rg)3，其中Rg基團可以是相同或不同的，并且相互獨立地表示包含1至6個碳原子的烷基，R可以表示例如Me2t-BuSi、t-BuPh2Si或Si(Et)3基團；-R3表示氫原子或鹵素原子，尤其是Br、Cl、F或I；-R4、R5、R6和R7相互獨立地表示選自下列基團之一的基團＊氫原子；＊包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；＊三氟甲基；＊羥基；＊包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或芐氧基；＊羥甲基(-CH2OH)或烷氧基甲基(-CH2ORf)，其中Rf如上面所定義；＊三氟甲氧基；＊鹵素原子，尤其是Br、Cl、F或I；＊氨基NH2；＊N-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；＊N，N-二烷基氨基NRaRb，尤其是N，N-二甲基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義；或者-R1表示選自下列基團之一的基團＊氫原子；＊包含1至6個碳原子的烷基，尤其是甲基、乙基或異丁基；＊包含7至11個碳原子的甲基芳基，尤其是芐基；＊-(CH2)mNH-GP，其中m等于1或2，GP表示尤其是選自下列基團的基團Boc，Cbz，其他氨基甲酸酯基團例如Me3SiCH2CH2OCO(Teoc)，包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基，芐基，包含1至7個碳原子的酰基，尤其是乙?；?、苯甲?；蛉阴；?；＊-(CH2)mNH2或-(CH2)mNH2.X基團，X尤其表示HCl、HCOOH或HOOCCOOH，m如上面所定義；＊-(CH2)mN(GP)(GP’)基團，其中m和GP如上面所定義，GP’相應于與GP相同的定義，并且GP和GP’可以是相同或不同的；＊包含6至10個碳原子的芳基，其任選地被NO2或甲氧基取代，并且尤其表示對硝基苯基id="icf0002"file="A2008800097660004C1.tif"wi="27"he="12"top="85"left="95"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>＊CH2OH或CH2SH基團，＊CH2O-GP或CH2S-GP基團，其中GP表示選自下列的基團Ac、CF3CO、C6H5CO、CONH2、O-或S-芐基和CSNH2，-R2表示選自下列基團之一的基團＊氫原子；＊O-基團；＊OH基團；＊COCH2ONH-GP、COCH2ONH2或COCH2ONH2Y基團，其中GP表示下列基團之一Boc、Fmoc、Ac、Bz或CF3CO，和Y表示HCl、CF3COOH、HCOOH或HOOCCOOH，該羥基胺官能團，在去保護之后，恰好用于制備可以被高度官能化的肟；＊包含1至10個碳原子的?；绕涫且阴；⑷阴；虮郊柞；?；＊烷氧基ORc，其中Rc表示包含1至10個碳原子的烷基，尤其是甲基，或者芐基；＊酰氧基OCORc，其中Rc如上面所定義；＊脲基OCONH2；＊硫脲基OCSNH2；-B表示選自下列基團之一的基團＊a表示單鍵或雙鍵；＊A表示N或N+；·當A表示N時，a表示單鍵；·當A表示N+和R2表示O-時，a表示雙鍵；＊R’、R”和R’”相互獨立地表示選自下列基團之一的基團＊氫原子；＊OH基團；＊包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-甲氧基、間-甲氧基和對-甲氧基；＊NH2基團；＊N-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；＊N，N-二烷基氨基NRaRb，尤其是N，N-二甲基氨基，其中Ra和Rb如上面所定義，R’和R”基團優(yōu)選地一起表示下列基團之一鄰，對-二甲氧基(2，4-二甲氧基)；二-間-二甲氧基(3，5-二甲氧基)；間，對-二甲氧基(3，4-二甲氧基)或OCH2O(亞甲二氧基)，而R’”基團表示氫原子；R’、R”和R’”基團優(yōu)選地一起表示下列基團之一3，4，5-三甲氧基；3，5-二甲氧基-4-羥基或3，4，5-三羥基；應當理解，優(yōu)選地，R’、R”和R’”基團不表示NO2基團，＊RIV表示下列基團之一＊氫原子，＊包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；＊包含6至10個碳原子的芳基，尤其是苯基，＊CH2ORd基團，其中Rd表示選自下列的基團·包含1至7個碳原子的烷基，尤其是甲基，·包含7至11個碳原子的甲基芳基，尤其是芐基，或者·Si(Re)3基團，其中Re基團可以是相同或不同的，并且相互獨立地表示包含1至6個碳原子的烷基，Si(Re)3尤其為Me2t-BuSi或Ph2t-BuSi基團；＊GP1表示Boc或Cbz基團；＊Rc表示氫原子或包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基或叔丁基；所述式(I)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式，即以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式或者這些不同形式的混合物，其中包括外消旋混合物；或者在必要時，以生理學上可接受的酸的鹽的形式，例如鹽酸鹽、甲酸鹽或草酸鹽(HOOCCOOH)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-1)的化合物的用途R、R,、R3、R4、Rs、R6、R7、R，和R，，如權(quán)利要求1中所定義，所述式(I-l)的化合物的特征尤其在于-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、曱氧基、溴原子或氯原子；-R6表示氫原子或溴原子；—Ri表示曱基、異丁基、對硝基苯基或CH2NHBoc基團；-R，和R，，相互獨立地表示氫原子或曱氧基，或者R，和R，，一起表示鄰，對_二甲氧基或二-間-甲氧基，和優(yōu)選地，其特征在于，所述化合物優(yōu)選地相應于下列式之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>3.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-2-bis)的化合物的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R、R3、R4、R5、R6、R7和GPj口權(quán)利要求1中所定義，GP,尤其表示Boc,所述式(I-2-bis)的化合物的特征尤其在于-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、溴原子或氯原子；-R6表示氫原子或溴原子，和優(yōu)選地，其特征在于，所述化合物優(yōu)選地相應于下列式之一:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>4.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-3)的化合物的用途:其中-n等于0、1或2，-R、R3、R4、R5、&和R7如權(quán)利要求1中所定義;-R，和R"如權(quán)利要求1中所定義，和優(yōu)選地，其中-R，和R"表示氫原子；-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，所述式(1-3)的化合物優(yōu)選地相應于下列式之-MeEtBr、NHNHNHNH(15)(16)5.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-4)的化合物的用途:-NHBoc其中-R、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1中所定義;-R，和R"如權(quán)利要求1中所定義，和優(yōu)選地，其中-R，和R"表示氫原子；-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、甲氧基或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，所述式(I-4)的化合物優(yōu)選地相應于下列式之一MeO、.麗Boc、NHBr、NH.NHBocNHNH(17)(18)NHBocNH(19)6.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-5)的化合物的用途:R.R、'ONR、R,、R3、R4、R5、R6、R7和R，如權(quán)利要求1中所定義，所述式(I-5)的化合物的特征尤其在于-R，表示氫原子或?qū)?曱氧基；-R、R3、R4和R7表示氫原子；-R,表示CH2NHBoc基團、甲基、乙基或異丁基；-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，和特征在于，所述化合物優(yōu)選地相應于下列式之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>7.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-6)的化合物的用途:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R、R3、R4、R5、116和R7如權(quán)利要求1中所定義，所述式(I-6)的化合物，在必要時，可以以生理學上可接受的鹽的形式，例如鹽酸鹽、曱酸鹽或草酸鹽，和其特征尤其在于-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子，所述式(I-6)的化合物優(yōu)選地相應于下列式之一一NHBoc,NHBocBr、NHOHNHBr、NHOH(21)(22),NHBocNHOHNH(46)8.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-7)的化合物的用途:-NHBocH、、NH2R、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1中所定義，所述式(I-7)的化合物，在必要時，可以以生理學上可接受的鹽的形式，例如鹽酸鹽、甲酸鹽或草酸鹽，所述式(I-7)的化合物的特征尤其在于-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、曱氧基或溴原子；-R6表示氫原子、曱氧基或溴原子，和特征在于，所述化合物優(yōu)選地相應于下列式之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>9.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-8)的化合物的用途:其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>-R、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1中所定義；和-X表示HC1、HCOOH或HOOCCOOH，和優(yōu)選地，其中-R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子、曱氧基或溴原子；-R6表示氫原子、曱氧基或溴原子；—X表示HCl,所述式(I-8)的化合物優(yōu)選地相應于下列式之一Br、MeONH(27)NH(29),NH2,HCl、NH2,HClBr',NH，，HCl、NH2,HClMeO、NH2,HClNH2，HCl-NH2,HCl、NH2,HClNH(28)'叫，HCl、叫，HClNH(30)(31)10.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-9)的化合物的用途:R_、-叫，X、NHOH，X其中-R、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1中所定義；和-X表示HCl、HCOOH或HOOCCOOH,和優(yōu)選地，其中一R、R3、R4和R7表示氫原子；-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子；-X表示HCl,所述式(I-9)的化合物優(yōu)選地相應于下列式之一Br、,NH2，HCI、NHOH,HC1-NH，，HCI麗OH,HC1NHBr'NH(32)(33)11.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-10)的化合物的用途:R、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1中所定義，所述式(I-10)的化合物的特征優(yōu)選地在于—R、R3、R4和R7表示氬原子；-Rs表示氫原子、溴原子或甲氧基；-R6表示氫原子、溴原子或曱氧基，和優(yōu)選地，特征在于，所述化合物相應于下列式之-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>12.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，所述用途為下述式(I-11)的化合物的用途:其中-n等于0、1或2;-j等于0或l;-R、R3、R4、R5、116和R7如權(quán)利要求1中所定義；-Ra表示氫原子或者曱基或乙基；所述式(I-11)的化合物的特征優(yōu)選地在于，R、R3、R4和R7表示氫原子;和優(yōu)選地，特征在于，所述化合物相應于下式(47)13.根據(jù)權(quán)利要求l-12中任一項的用途，所述用途為與抗生素相聯(lián)合的至少一種式(I)的化合物用于治療與細菌感染相關的病理學狀態(tài)的用途，對于所述細菌感染而言存在有對于抗菌劑的抗性，所述抗生素尤其是氟喹諾酮類家族的抗生素，例如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、6nofloxacine、氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星，所述式(I)的化合物優(yōu)選地選自下列化合物之一(6)(7)37)(38)(8),NHBoc<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>14.藥物組合物，其包含與藥學上可接受的栽體相聯(lián)合的-至少一種在權(quán)利要求1-12中任一項之中所定義的式(I)的化合物,和一至少一種抗生素化合物，尤其是氟喹諾酮類家族的抗生素化合物，例如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、6nofloxacine、氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星，所述藥物組合物可以用于同時、分開或在時間上錯開應用，以用于治療與細菌感染相關的病理學狀態(tài)，對于所述細菌感染而言存在有對于抗菌劑的抗性，所述式(I)的化合物優(yōu)選地選自下列化合物之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>15.下述式(I-6-a)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是*曱基；*三氟曱基；*三氟甲氧基；*羥基；*包含i至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或芐氧基；*鹵素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*AyV-二烷基氨基NRJRb，其中Ra和Rb如上面所定義；所述式(I-6-a)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式，即以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式或者這些不同形式的混合物，其中包括外消旋混合物；或者在必要時，以生理學上可接受的酸的鹽的形式，例如鹽酸鹽、曱酸鹽或草酸鹽(HOOCCOOH),所述式(I-6-a)的化合物的特征優(yōu)選地在于-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子。16.下述式(I-9-a)的化合物(I-9陽a)其中-X表示HC1、HCOOH或HOOCCOOH;-Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或千氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH"*/V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*A^V-二烷基氨基NRaRb，其中Ra和Rb如上面所定義，所述式(I-9-a)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式，即以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式或者這些不同形式的混合物，其中包括外消旋混合物；或者在必要時，以生理學上可接受的酸的鹽的形式，例如鹽酸鹽、曱酸鹽或草酸鹽(HOOCCOOH)，所述式(I-9-a)的化合物的特征優(yōu)選地在于-X表示HC1，-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子。17.下述式(I-10-a)的化合物其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團:*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；*三氟曱基；(I-10-a)*三氟甲氧基；*羥基；*包含i至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或芐氧基；*面素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa,其中Ra如上面所定義；*7VyV-二烷基氨基NRaRb，其中Ra和Rb如上面所定義，所述式(I-10-a)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式，即以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式或者這些不同形式的混合物，其中包括外消旋混合物，所述式(I-10-a)的化合物的特征優(yōu)選地在于-Rs表示氫原子或溴原子；-R6表示氫原子或溴原子。18.相應于下列式之一的4匕合物(2)(3)(9)(14)(15)(20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>一NHFmoc(48)19.藥物組合物，其包含與藥學上可接受的化合物相聯(lián)合的根據(jù)權(quán)利要求15至18中任一項的化合物。20.下述式(I-5-bis)的化合物的制備方法其中-Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟甲基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或千氧基;*鹵素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*;V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*A^V-二烷基氨基NRaRb，其中Ra和Rb如上面所定義，-R，表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含1至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-甲氧基、間-曱氧基和對-甲氧基；*跳基團；*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，AL二烷基氨基NRaRb，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法的特征在于，其包括氧化下述式(I-l-bis)的化合物的步驟，優(yōu)選地，所述氧化在甲苯中使用Mn02或者在二氯甲烷中使用AMCPB或者在DCM/水混合物中使用次氯酸鈉液，優(yōu)選地在曱苯中使用Mn02，優(yōu)選地在100'C下來進行，其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團:*氫原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟甲氧基；(I-l-bis)其中，R5、R6和R，如上面所定義。21.下述式(I-6-a)的化合物的制備方法:(I-6-a)*羥基；*包含i至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或芐氧基；*囟素原子，尤其是Br、ci、F或I;*氨基冊2;*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*A^V-二烷基氨基NRaRb,其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括用NH2OH，HCl(鹽酸羥胺)處理下述式(I-5-bis)的化合物的步驟，優(yōu)選地，所述處理在甲醇中在環(huán)境溫度下進行其中，Rs和R6如上面所定義，和R，表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*OH基團；*包含l至4個碳原子的烷氧基，尤其是鄰-曱氧基、間-甲氧基和對-曱氧基；*,基團；*JV-烷基氨基NHRa,其中Ra如上面所定義；*AyV-二烷基氨基NRaRb，其中Ra和Rb如上面所定義，所述式(I-5-bis)的化合物優(yōu)選地通過根據(jù)權(quán)利要求20的制備方法來獲得。22.下述式(I-7-a)的化合物的制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含i至4個碳原子的烷基，尤其是甲基；*三氟甲基；*三氟甲氧基；*羥基；*羥曱基(-CH2OH);*包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或芐氧基；*閨素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa,其中Ra如上面所定義；*A^V-二烷基氨基NRaRb，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括用TiCl3/HCl處理下述式(I-6-a)的化合物的步驟，優(yōu)選地，所述處理在甲醇中在環(huán)境溫度下進行<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中，Rs和R6如上面所定義，所述式(I-6-a)的化合物優(yōu)選地通過根據(jù)權(quán)利要求21的制備方法來獲得。23.下述式(I-8-a)的化合物的制備方法叫，X叫，X(I-8畫a)其中，Rs和R6相互獨立地表示選自下列基團之一的基團*氫原子；*包含l至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含l至7個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基或千氧基；*卣素原子，尤其是Br、Cl、F或I;*氨基NHj*2V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，7V-二烷基氨基NRaRb，其中Ra和Rb如上面所定義，所述方法包括在MeOH中用HC1處理下述式(I-7-a)的化合物的步NHBoc(I-7-a)其中，Rs和R6如上面所定義，所述式(I-7-a)的化合物優(yōu)選地通過根據(jù)權(quán)利要求22的制備方法來獲得。24.下述式(I-9-a)的化合物的制備方法叫，X麗OH,X(I-9-a)其中—X表示HC1、HCOOH或HOOCCOOH;-Rs和R6相互獨立地表示選自下列之一的基團*氨原子；*包含1至4個碳原子的烷基，尤其是曱基；*三氟曱基；*三氟曱氧基；*羥基；*包含1至7個碳原子的烷氧基，尤其是曱氧基或芐氧基；*囟素原子，尤其是Br、CI、F或I;*氨基NH2;*7V-烷基氨基NHRa，其中Ra如上面所定義；*7V，iV-二烷基氨基NRaRb，其中&和Rb如上面所定義，所述方法包括用干燥的HCl處理下述式(I-6-a)的化合物的步驟，優(yōu)選地，所述處理在曱醇中在環(huán)境溫度下進行NHBoc其中，Rs和R6如上面所定義，所述式(I-6-a)的化合物優(yōu)選地通過根據(jù)權(quán)利要求21的制備方法來獲得。全文摘要本發(fā)明涉及至少一種式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與細菌感染相關的病理學狀態(tài)，特別是用于治療細菌性疾病，如右所示。其中，R和R₃尤其表示氫原子；R₁尤其表示氫原子或者甲基、乙基或異丁基；R₄、R₅、R₆和R₇相互獨立地表示氫原子、包含1至7個碳原子的烷氧基或鹵素原子；R₂表示氫原子、O^-基團或OH基團；B表示N-GP₁或NR_c基團，其中GP₁表示Boc或Cbz基團，和R_c表示氫原子或者甲基或叔丁基。文檔編號C07D209/14GK101652346SQ200880009766公開日2010年2月17日申請日期2008年1月31日優(yōu)先權(quán)日2007年2月1日發(fā)明者J-N·M·L·丹尼斯,L·尼維勒,N·J·莫雷亞氏拉豐,X·J·G·M·古因查德,Y·沃里申請人:約瑟夫·傅立葉大學;國家科研中心