專利名稱：4-取代的氮雜金剛烷衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物，包含這樣的化合物的組 合物，和4吏用這樣的化合物和組合物預防或治療疾病和病癥的方法。
相關(guān)技術(shù)的描述
屬于配體門控離子通道(LGIC)超家族的煙堿乙酰膽堿受體(nAChR) 廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)各處，并且門控 由乙酰膽堿(ACh)控制的陽離子的流動。nAChR可以分為肌肉關(guān)節(jié) (NMJ)的煙堿受體和神經(jīng)元nAChR或神經(jīng)元煙堿受體(NNR)。據(jù)理解， NNR在調(diào)節(jié)CNS功能以及4艮多神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用，所述神經(jīng) 遞質(zhì)包括但不限于乙酰膽堿、去曱腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和 GABA。結(jié)果，煙堿受體介導非常多的生理作用，并且已被針對性用于 治療性治療與認知功能、學習和記憶、神經(jīng)變性、疼痛、炎癥、精神 病和感覺門控、情緒和感情等病癥有關(guān)的疾病。
許多NNR亞型存在于CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。每種亞型在調(diào)節(jié)整 體生理功能方面具有不同的作用。
通常，NNR是由亞單位蛋白的五聚體組裝構(gòu)成的離子通道。迄今 為止已經(jīng)報道了 nAChR的16個亞單位，鑒定為oc2-a10、 pl-(34、 y、 S 和s。在這些亞單位當中，9個亞單位，a2-a7和(32-(34主要存在于哺乳 動物腦中。還存在多個功能不同的nAChR復合物，例如5個a7亞單位 可以形成作為同聚功能五聚體的受體，或者不同亞單位的組合可以一 起復合，就象在a4p2和ot3(34受體中(參見例如，Vincler, M., Mcintosh, J. M., Targeting the oc9al0 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Ex/ . (9; ,". 7V^: 7^，"， 2007， 11 (7): 891-897; Paterson, D. 和Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain ， 臉w油o/. 2000, 61: 75-111; Hogg， R.C., Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function, Aev.尸/z戸o/.,腸c/^m.尸/zor應(yīng)co/. ， 2003, 147: 1-46; Gotti, C., Clementi,F. ， Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology ， 尸rag. A^wro^o/., 2004, 74: 363-396)。這些亞單位提供了多種同聚和雜聚 組合，這是不同受體亞型的原因。
NNR—般涉及多種認知功能，例如學習、記憶、注意力，并因此 涉及CNS障礙，即阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷多 動癥(ADHD)、唐氏綜合征、精神分裂癥、雙相性精神障礙、疼痛和煙 草依賴(參見例如Keller, J.J., Keller, A.B., Bowers, B丄，Wehner, J. M.， Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task, 5e/z"v. S簡力 A饑,2005, 162: 143-52; Gundish, D.， Nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential therapeutics,五義/ eW (9; z力.T7zer尸她她,2005, 15 (9): 1221-1239; De Luca, V., Likhodi， O., VanTol， H. H., Kennedy, J. L., Wong, A. H. ， Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit and alpha7畫like gene expression in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, ylcto尸syc/^a^ iScawt/., 2006, 114:
同聚a7受體與a4p2受體一起是人腦中最豐富的煙堿受體之一，其 主要在海馬、皮層、丘腦核、被蓋前區(qū)域和黑質(zhì)(參見例如Broad, L. M., Sher, E., Astles, P. C., Zwart, R., O'Neill, M. J., Selective a7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of neuropsychiatric diseases, Z>，F(xiàn)由re, 2007， 32(2): 161-170)。
oc7 NNR在CNS內(nèi)的神經(jīng)元信號傳導中的作用也已經(jīng)4支積才及地研 究(參見例如Couturier, S.， Bertrand, D.， Matter, J,M.， Hernandez, M.C., Bertrand， S.， Millar, N.， Valera， S., Barkas, T., Ballivet, M. ， A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmental ly regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha國BTX, A^wro"， 1990, 5: 847-56)。已經(jīng)證實了a7NNR調(diào)節(jié) 中間神經(jīng)元興奮性，調(diào)節(jié)興奮和抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并且在細胞損 害的體外實驗才莫型中導致神經(jīng)保護效果(參見例如Alkondon, M., Albuquerque, E.X. ， The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex,6ra/" , 2004, 145: 109-20)。
211-5)。生物物理研究已經(jīng)表明，由a7亞單位組成的離子通道，當在異源 表達系統(tǒng)中表達時，迅速激活和脫敏，并且此外，與其他NNR組合相 比，表現(xiàn)出相對較高的4丐滲透性(參見例如Dajas-Bailador, F.， Wonnacott, S.， Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signaling, 7yew(is尸/zarmaco/. , 2004, 25: 317-24)。
已經(jīng)表明NNR配體涉及戒煙、體重控制和作為可能的鎮(zhèn)痛劑(參 見i^列^口 Balbani, A. R S., Montovani, J. C., Recent developments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, 五平Op/". 77^. 尸We她，2003, 13 (7): 287-297; Gurwitz, D.， The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weight control, (9p/". /wves/1.
i>，， 1999, 8(6): 747-760; Vincler, M., Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Ex/ . Opz'w. /"veW. Z>wgs, 2005, 14 (10): 1191-1198; Bunnelle, W. H. , Decker, M. W,, Neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential analgesics, (9/ z力.7Tzer.
尸a&w"， 2003, 13 (7): 1003-1021; Decker, M. W., Meyer, M. D,, Sullivan, J. P., The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control, Ex/ . (9尸z'". /"veW. Z>wgs, 2001, 10 (10): 1819-1830; Vincler, M., Mcintosh, J. M., Targeting the a9otio nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, ￡"平7Tze門7bfrg他,2007, 11 (7): 891-897)。
(x7和a4J32 NNR在增強包括學習、記憶和注意力方面的認知功能 上已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E,D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002)。 例如，a7NNR已經(jīng)關(guān)聯(lián)到疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺 陷障礙、ADHD、 AD、輕度認知缺損、老年性癡呆、路易體相關(guān)性癡 呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、AIDS癡呆、皮克病以及與精神分裂癥(CDS) 有關(guān)的認知缺陷和其他系統(tǒng)活動。a鄰2受體亞型涉及注意力、認知、 癲癇和疼痛4空制(Paterson, D.和Nordberg, A, ， Neuronal nicotinic receptors in the human brain, /Vog. AAew廠oZH'o/. 2000, 61: 75-111)。
一些〗匕合物，例如才直物生物石咸煙石咸與nAChR的所有已知亞型相互 作用，這是該化合物的深度生理作用的原因。已知，在施用時，煙堿 提供增強的注意力和認知效能，減輕焦慮，提高感覺門控，以及止痛 和神經(jīng)保護作用。這樣的作用是通過煙石咸在多種煙^^受體亞型上的非選擇性作用而介導的。然而，煙堿還產(chǎn)生了不利后果，例如在治療劑 量產(chǎn)生的心血管和胃腸道問題，并且其成癮性質(zhì)和急性毒性是眾所周 知的。因此，需要筌定亞型選擇性化合物，其引起煙堿的有益效果， 同時消除或降低副作用。
配體可以表現(xiàn)出拮抗劑、激動劑或部分激動劑性質(zhì)，并且因此具有治 療各種^人知病癥的潛力。
雖然在一定范圍的煙堿受體亞型，包括a4l32和a7 NNR上非選擇 性地表現(xiàn)出活性的化合物是已知的，但是提供與其他亞型相比，與含 有a7的神經(jīng)元NNR、 a4(32 NNR或者a7和a4卩2 NNR選擇性地相互作 用的化合物是有益的。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物以及包含這樣的化合物的 組合物，和-使用這樣的化合物和組合物的方法。 本發(fā)明的 一個方面涉及式(I)化合物
其中
y1是鍵、-n(rx)-c(0)-、 -o-、 -N(Rx)-C(0)-N(Ry)-、 -O-C(O)-或-N(rZ)畫； 其中-N(rx)-C(O)-和-O-C(O)-的-C(O)部分連接在式(I)的A上； A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基；且 rx、 ry和rz在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫，烷基或鹵代烷基； 或其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
本發(fā)明另 一方面涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這樣的組 合物可根據(jù)本發(fā)明方法給藥，通常作為治療方案的一部分，用于治療
或調(diào)控。，且更特別是(x7 NNR活性、a鄰2 NNR活性或者a7 NNR活性和a4(32 NNR兩種活性有關(guān)的疾病和病癥。
本發(fā)明的另一方面涉及調(diào)節(jié)a7NNR活性、a鄰2NNR活性或者a7 NNR活性和a4(32 NNR兩種活性的方法。所述方法可用于治療、預防 或者既治療又預防與a7 NNR活性、a鄰2 NNR活性或者a7 NNR活性 和a4p2NNR兩種活性有關(guān)的哺乳動物中的疾病和病癥。更特別是，所 述方法可用于疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺陷障礙、 ADHD、 AD、帕金森病、唐氏綜合征、精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān) 認知缺陷(CDS)、輕度認知缺損、年齡相關(guān)性記憶缺損(AAMI)、老年 性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性 癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功 能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、 戒煙、缺血、膿毒癥、傷口愈合和其它糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，以及其 它全身性和神徑免疫調(diào)節(jié)活性。
本發(fā)明還描述了可用于評估取代的氮雜金剛烷衍生物與a7煙堿乙 酰膽堿受體的結(jié)合親和力的放射標記化合物。
本文進一步描述了化合物，包含化合物的組合物，以及通過施用 4匕合物來治療或預防疾病和病癥的方法。
發(fā)明詳述
術(shù)語定義
以上的變量，其變量ii次出現(xiàn)時是獨i于;每一其他:現(xiàn)時的定義 的。只有當這樣的組合帶來穩(wěn)定化合物時，取代基的組合才是容許的。 穩(wěn)定化合物是可以以有用純度從反應(yīng)混合物中分離出來的化合物。
在用于本說明書和權(quán)利要求書時，除非有相反說明，否則下列術(shù) 語具有下列含義
本文所用術(shù)語"鏈烯基，，是指含有2-10個碳且含有至少一個通過脫 除2個氫所形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。鏈烯基的代表性實例 包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯 基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用術(shù)語"烷基"是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴 8鏈，包括低級烷基、d_6烷基和Cw烷基。術(shù)語"低級烷基，，或"d.6烷 基"是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴。術(shù)語"Cw烷基"是指含有
1-3個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于曱基、
乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、
異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基 戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
術(shù)語"亞烷基，，指由1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價基 團。亞烷基的代表性實例包括但不限于-CH2- 、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、畫CH2CH2CH2CH2陽和隱CH2CH(CH3)CH2國。
本文所用術(shù)語"炔基"是指含有2-10個碳原子并含有至少一個碳-碳 三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用術(shù)語"芳基"是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是 萘基、與單環(huán)環(huán)烷基稠合的苯基或者與單環(huán)環(huán)烯基稠合的苯基。芳基 的代表性實例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氳 萘基。三環(huán)芳基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)芳基或者與單環(huán)環(huán)烯基稠 合的雙環(huán)芳基，或者與苯基稠合的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳環(huán)的代表性實例 包括但不限于蒽、菲、二氫蒽基、藥基和四氫菲基。本發(fā)明芳基可以 是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包含在該環(huán)系內(nèi)的任何碳原子而與 母分子部分連接。
本文所用術(shù)語"芳基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實例包括但不限于 千基(苯基甲基)、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
本文所用術(shù)語"氰基"是指-CN基團。
本文所用術(shù)語"氰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的氰基。氰基烷基的代表性實例包括但不限于 氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷烴"是指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基。 單環(huán)環(huán)烷基是含有3-8個碳原子、0個雜原子和0個雙鍵的單環(huán)碳環(huán)環(huán) 系。單環(huán)環(huán)烷基可以經(jīng)由包含在單環(huán)環(huán)烷基內(nèi)的任何可取代的原子而 與母分子部分連接。單環(huán)環(huán)系的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。二環(huán)環(huán)烷基是與單環(huán)環(huán)烷基環(huán)稠合的單環(huán)環(huán)烷基，或橋連單環(huán)環(huán)系，其中單環(huán)的兩個非相鄰碳原子通過含有1、
2或3個碳原子的亞烷基橋連接。二環(huán)環(huán)系的代表性實例包括但不限于 二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、 二環(huán)[3.3.1]壬烷和二環(huán)[4.2.1]壬烷。三環(huán)環(huán)烷基的實例是與單環(huán)環(huán)烷基 稠合的環(huán)烷基或橋連二環(huán)環(huán)烷基，其中二環(huán)環(huán)系的兩個非相鄰碳原子 通過含有1-4個碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)環(huán)系的代表性實例包括但 不限于三環(huán)[3.3.1.03'7]壬烷和三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷(金剛烷)。單環(huán)、二環(huán) 和三環(huán)環(huán)烷基可以是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的 任何可取代的原子而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實例包括但 不限于環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯烴，，是指單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系。單環(huán) 環(huán)烯基具有4、 5、 6、 7或8個碳原子和0個雜原子。4元環(huán)系具有一 個雙鍵，5或6元環(huán)系具有1或2個雙鍵，并且7或8元環(huán)系具有1、 2或3個雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊 烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。二環(huán)環(huán)烯基是與單環(huán)環(huán)烷基 稠合的單環(huán)環(huán)烯基，或者與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)環(huán)烯基。單環(huán)或二 環(huán)環(huán)烯基可含有1或2個亞烷基橋，分別由1、 2、 3或4個碳原子構(gòu) 成，并且分別連接環(huán)的兩個不相鄰的碳原子。二環(huán)環(huán)烯基的代表性實 例包括但不限于4,5,6,7-四氫-3aH-茚、十氫萘和1,6-二氫-并環(huán)戊二烯。 本發(fā)明的單環(huán)和二環(huán)環(huán)烯基可以是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包 含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的原子而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語"環(huán)烯基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的環(huán)烯基。
本文所用術(shù)語"亞乙二氧基，，是指-0(CH2)20-基團，其中亞乙二氧基 的氧原子與苯基或萘基部分的兩個相鄰碳原子連接，形成6元環(huán)，其 中苯基或萘基部分的兩個相鄰碳原子連接于該6元環(huán)上。 ，
本文所用術(shù)語"鹵代"或"鹵素"是指Cl、 Br、 I或F。
本文所用術(shù)語"卣代烷基"是指如本文所定義的烷基，其中1、 2、 3、 4、 5或6個氫原子被卣素替代。離代烷基的代表性實例包括但不限于 氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、二氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基
是5或6元環(huán)。5元環(huán)包含2個雙鍵。5元環(huán)可含有一個選自O(shè)或S的 雜原子；或4個氮原子；或1、 2或3個氮原子和任選一個氧或硫原子。 6元環(huán)包含3個雙鍵和1、 2、 3或4個氮原子。單環(huán)雜芳基的代表性實 例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異嗜唑基、異噻唑基、"惡二唑基、1,3-哺 唑基、p比口定基、p達口秦基、嘧p定基、p比口秦基、p比唾基、p比p各基、四峻基、 噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三。秦基。雙環(huán)雜芳基包括與苯 基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán) 環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基或與單 環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性實例包括但不限于苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗨唑基、苯并咪唑基、苯并鵬二唑基、 6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異 吲哚基、異喹啉基、二氮雜萘基、p比啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b] 吡咬-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、噻吩并[2,3-c]處啶基和5,6,7,8-四 氬喹啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán)和二環(huán)雜芳基可以是取代的或者未取代的， 并且經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子 而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語"雜芳基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的雜芳基。
本文所用術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜 環(huán)環(huán)系，條件是雜環(huán)不是1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫-1，4-苯并 二氧雜環(huán)己蹄、萘并[2,3-d][l,3]二氧雜環(huán)戊烯或2,3-二氫萘并[2,3-b][1,4] 二氧雜環(huán)己烯。單環(huán)雜環(huán)是包含至少一個獨立選自O(shè)、 N和S的雜原 子的3、 4、 5、 6或7元環(huán)。3或4元環(huán)包含0或1個雙一建和1個選自 O、 N和S的雜原子。5元環(huán)包含0或1個雙4建和1、 2或3個選自O(shè)、 N和S的雜原子。6元環(huán)包含O、 1或2個雙鍵和1、 2或3個選自O(shè)、 N和S的雜原子。7元環(huán)包含0、 1、 2或3個雙4建和1、 2或3個選自 O、 N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷 基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二w惡烷基、 1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、 咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異喁唑啉基、異哺唑烷基、嗎啉基、哌。秦基、哌啶基、
p比喃基、p比哇啉基、p比哇火克基、p比p各啉基、p比p各:^基、四氫p夫喃基、 四氫謹:吩基、四氫吡喃基、瘞二唑啉基、p塞二唑烷基、p塞唑啉基、謹: 唑烷基、硫代嗎啉基、l,l-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和 三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合 的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的 單環(huán)雜環(huán)或橋連單環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其中兩個非相鄰環(huán)原子通過含有1、 2、 3或4個碳原子的亞烷基橋連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括但不限于 苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基 和2,3-二氬-lH-吲哚基。三環(huán)雜環(huán)的實例是與苯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或 與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或 與單環(huán)雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)或橋連雙環(huán)雜環(huán)，其中雙環(huán)的兩個非相鄰 環(huán)原子通過含有1、 2、 3或4個碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)雜環(huán)的 實例是氮雜金剛烷例如1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷。單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜 環(huán)和三環(huán)雜環(huán)經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的碳原子或氮原子而與 母分子部分連接，并且可以是未取代的或者取代的。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的雜環(huán)。
本文所用術(shù)語"亞曱二氧基"是指-OCH20-基團，其中亞曱二氧基的 氧原子與苯基或萘基環(huán)的兩個相鄰碳原子連接，形成5元環(huán)，其中苯 基或萘基部分的兩個相鄰碳原子連接于該5元環(huán)上。
本文所用術(shù)語"氧代"是指=0部分。
本文所用術(shù)語"胃腸夕卜"是指給藥方式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、 胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和輸注。
本文所用術(shù)語"可藥用載體"是指非毒性、惰性固體、半固體或液體 的填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配制輔劑?？沙洚斂伤幱?載體的材料的一些實例是糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉 米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基 纖維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；可可豆脂和 栓蠟；油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油 和大豆油；二醇類，如丙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊 脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它非毒性相容的潤滑劑， 如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，和根據(jù)制劑領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，著色 劑、脫才莫劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香4牛、防腐劑和抗氧化劑也 可存在于組合物內(nèi)。
本文所用術(shù)語"可藥用鹽、酯和酰胺"包括式(I)化合物的鹽、兩 性離子、酯和酰胺，在合理醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動 物的組織而沒有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/ 危險比率相稱，并且對于其預期應(yīng)用是有效的。
術(shù)語"可藥用鹽，，是指那些鹽，所述鹽在合理醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用 于接觸人和低等動物的組織而沒有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等， 且與合理的效益/危險比率相稱?？伤幱名}為本領(lǐng)域眾所周知的。所述 鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中在原位制備或者通過使 游離堿官能團與合適的有機酸反應(yīng)從而單獨制備。
代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬 酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥 乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦 味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸 鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
術(shù)語"可藥用前藥"或"前藥"用于本文時，代表本發(fā)明化合物的那些 前藥，所述前藥在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動物 的組織而沒有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/危 險比率相稱，并有效于其預期用途。
本文所用術(shù)語"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子從化合物的一個原子移動至 同 一化合物的另一個原子，其中兩種或多種結(jié)構(gòu)不同的化合物彼此相 互平衡。
除非另有說明，否則關(guān)于本發(fā)明芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或 雜芳基部分，或者作為取代基部分而在本文中使用的術(shù)語"未取代的 或取代的"分別獨立地表示是未取代的或者被1、 2、 3、 4或5個如下 所述的取代基取代。任選取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、卣素、氰基、氧代基、亞甲二氧基、亞乙二氧
基、國G1、 -N02、 -ORla、 -OC(0)Rla、 -OC(0)N(Rb)(R3a)、 -SRla、 -S(O) 2R2a、 -S(0)2N(Rb)(R3a)、 -C(0)Rla、 -C(0)ORla、 -C(0)N(Rb)(R3a) 、 -N( Rb)(R3a)、 -N(Ra)C(0)Rla、 -N(Ra)S(0)2R2a、 -N(Ra)C(0)0(Rla)、 -N(Ra)C (0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-N02、 -(CR4aR5a)m-ORla、 -(CR4aR5a)m-OC(0 )Ria、 -(CR4aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-SRla 、 -(CR4aR5a)m-S( 0)2R2a、 -(CR4aR5a)m-S(0)2N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-C(0)Rla、 -(CR4aR5a) m-C(0)ORla、 -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、 -(C R4aR5a)m-N(Ra)C(0)Rla 、 -(CR4aR5a)m-N(Ra)S(0)2R2a 、 -(CR4aR5a)m-N(Ra) C(0)0(Rla)、 -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR^R^m-G1 、氰基烷 基和卣代烷基；其中
Rh和R3a在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氬、烷基、卣代烷基、G1 或-(CR6rVG；
R"在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、卣代烷基、Gi或-(CRSR、-G、 R4a、 R5a、 116和Rj在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、卣素、烷基或 鹵代烷基；
Ra和Rb在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氪、烷基或卣代烷基； m和n在每次出現(xiàn)時分別獨立地為1、 2、 3、 4或5; 。1是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中每個G^蟲立地 是未取代的或者被l、 2、 3、 4或5個選自下列的取代基取代烷基、 鏈烯基、炔基、卣素、氰基、氧代基、亞甲二氧基、亞乙二氧 基、-N02、 -ORlb、 -OC(0)Rlb、 -OC(0)N(Rb)(R3b)、 -SRlb、 -S(0)2R2b 、-S(0)2N(Rb)(R3b)、 -C(0)Rlb、 -C(0)ORlb、 -C(0)N(Rb)(R3b) 、 -N(Rb)( R3b)、 -N(Ra)C(0)Rlb、 -N(Ra)S(0)2R2b、 -N(Ra)C(0)0(Rlb)、 -N(Ra)C(0)
lb、 -(CR4bR5b)m-OC(0)N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-SRlb、 -(CR4bR5b)m-S(0)
2R2b、國(CH4bR5b)m醫(yī)S(0)2N(IlbXR3b)、國(C尺4bR5b)m國C(0)R115 、誦(CIl4bR5b)m國
C(0)ORlb、 -(CR4bR5b)m-C(0)N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b) 、 -(CR 4bR5b)m-N(Ra)C(0)Rlb 、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)S(0)2R2b 、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)C (0)0(Rlb)、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b)、氰基烷基和卣代烷基；
Rlb和R3b在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氬、烷基或囟代烷基；
R化在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基或卣代烷基；切R"和RSb在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氬、卣素、烷基或卣代烷基。
本發(fā)明化合物 在一個方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中
Y1是鍵、—N(rX)曙C(O)國、-o-、 —N(rX)國C(0)隱N(RY)醫(yī)、誦0國C(0)-或-N(RZ)-;
A是未取代的或取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)，環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基 烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基；且 Rx、 RY和RZ在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、烷基或卣代烷基； 或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中當Y1是 -N(RX)-C(0)-或-0-C(0)-時，Y^至由-C(O)部分與式(I)的A連接，或其 可藥用鹽、酰胺和前藥。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y1是 -N(Rx)-C(0)-，且RX是氫、烷基或卣代烷基或其可藥用鹽、酰胺和前 藥。RX的一個具體實例是氬。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Yi是-0-。在 另一個實施方案中，丫1是-^[(1^)-0:0)-^[(11"-,并且RX和RY分別獨立 地為氫、烷基或囟代烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。RX和RY的具 體實例是氬。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y1 是-O-C(O)-,或其可藥用鹽、酰胺和前藥。在另一個實施方案中，本發(fā) 明涉及式(I)化合物，其中丫1是-:^(112)-,且RZ是氫、烷基或自代烷基， 或其可藥用鹽、酰胺和前藥。RZ的一個具體實例是氬。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是芳基(例如 苯基或萘基)或雜芳基(例如吲哚基或吡啶基)，所述芳基或雜芳基分別獨立地為未取代或取代的，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是芳基烷 基(例如千基或萘基甲基)或雜芳基烷基(例如吡啶基曱基或。引咮基曱
it是未取代^或^代的，^其可藥用鹽、土酰^和前藥。^ ;
本發(fā)明的一個方面涉及式(I)化合物，其中Y1是-N(RX)-C(0)-, A 是芳基或雜芳基，且RX是氫、烷基或卣代烷基，或其可藥用鹽、酰胺 和前藥。在這組化合物當中，亞組的實例包括其中RX是氬的那些。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-, A是芳基烷基或雜芳基烷基，且RX是氫、烷基或囟代烷基，或其可藥 用鹽、酰胺和前藥。在這組化合物當中，亞組的實例包括其中RX是氬 的那些。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)化合物，其中Yi是-O-, A是芳基 或雜芳基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)化合物，其中yi是-o-， A是芳基 烷基或雜芳基烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。
本發(fā)明的另 一 個方面涉及式(I)化合物，其中 Y1是 -N(Rx)-C(0)-N(RY)-， A是芳基或雜芳基，并且RX和RY分別獨立地為 氫、烷基或卣代烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。在這組化合物當 中，亞組的實例包括其中RX和RY是氬的那些。
本發(fā)明的另 一 個方面涉及式(I)化合物，其中 Y1是 -N(Rx)-C(0)-N(RY)-, A是芳基烷基或雜芳基烷基，并且RX和RY分別 獨立地為氫、烷基或面代烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前藥。在這組 化合物當中，亞組的實例包括其中RX和RY是氫的那些。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)化合物，其中丫1是-^[(112)-, A是芳 基或雜芳基，且RZ是氫、烷基或鹵代烷基，或其可藥用鹽、酰胺和前 藥。在這組化合物當中，亞組的實例包括其中RZ是氬的那些。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)化合物，其中y11-n(rz)-, a是芳 基烷基或雜芳基烷基，且RZ是氫、烷基或卣代烷基，或其可藥用鹽、 酰胺、酯和前藥。在這組化合物當中，亞組的實例包括其中RZ是氫的 那些。
式(I)化合物的實例包括但不限于1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基將； 1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-(五氟節(jié)基)肟； l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷-4-酮0-(4-氯苯基)肟； 1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)肟； AM畫氮雜三環(huán)[3.3.1.13,7]癸-4-亞基誦1//-吲哚-3誦甲酰肼
以單一立體異構(gòu)體(例如單一對映體或單一非對映體)、立體異構(gòu)體混合 物(例如對映體或非對映體的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存 在以及分離出來。單獨旋光形式的化合物可以通過例如以下方法制得 由旋光原料合成，手性合成，酶拆分，生物轉(zhuǎn)化，或色譜分離。應(yīng)當 理解，本發(fā)明包括具有用于調(diào)節(jié)NNR活性，特別是oc7NNR， cc4)32, 或a7和ot4(32的性質(zhì)的任何外消旋、旋光、立體異構(gòu)體形式，或其各種 t匕例的混合物。當本文顯示的化學結(jié)構(gòu)中存在的手性中心的立體化學 沒有具體說明時，則化學結(jié)構(gòu)包括含有每 一 手性中心的立體異構(gòu)體及 其混合物的化合物。
本發(fā)明化合物中可以存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由于在碳-碳雙 鍵、碳-氮雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)基周圍的取代基布置而導致的各種幾何 異構(gòu)體及其混合物。在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵周圍的取代基被指定為Z
或E構(gòu)型，在環(huán)烷基或雜環(huán)烷基周圍的取代基被指定為順式或反式構(gòu) 型。
例如，本發(fā)明化合物可以以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當認識到，當-Y^A上不存在手性中心時，式(Ia) 和(Ib)代表對映體。然而，當-Y^A含有一個或多個不對稱中心時，在
(carbohydmzide ); 和
l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷-4-酉同O-節(jié)基肟。 或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
因此可以C=N鍵周圍的幾何異構(gòu)體將是非對映體。
應(yīng)當理解，式(I)包括式(Ia)、 (Ib)或其任何比例的混合物。因此， 式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或二者不同比例的混合物可用于調(diào)節(jié)a7 NNR, a4p2NNR,或者a7和oc4(32 NNR的作用。
應(yīng)當理解，本文公開的化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。
幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形^當中的^又二種來表;。然而:、本發(fā)明包
括任何可能的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式及其混合物， 并不僅限于化合物命名或結(jié)構(gòu)式中使用的任一種互變異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式。
酰胺、酯和前藥
前藥是活性藥物的沒有藥理活性的衍生物，其設(shè)計用來改善某些 鑒定的、不希望的物理或生物性質(zhì)。物理性質(zhì)通常是溶解性(太高或者 不足的脂質(zhì)或水溶解性)或相關(guān)穩(wěn)定性，而有問題的生物性質(zhì)包括太快 的代謝或不良生物利用度，而其自身可能與物理化學性質(zhì)有關(guān)。
前藥一般是通過以下方法制備的a)形成前藥的酯、半酯、碳酸酯、 硝酸酯、酰胺、異羥肟酸、氨基曱酸酯、亞胺、Mannich堿和烯胺，b) 用偶氮基、苷、肽和醚官能團將藥物官能化，c)使用藥物的聚合物、鹽、 絡(luò)合物、磷酰胺、縮醛、半縮醛和縮酮形式。例如參見Andrejus Korolkovas's , "Essentials of Medicinal Chemistry" , John Wiley腸Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118,其全文引入本文以供參考。
知的常;方法制得:ii二:物;典型反應(yīng)是用另一原-替代一個雜
原子的取^(義反應(yīng)，例如
反應(yīng)方案1
<formula>formula see original document page 18</formula>酰胺可以由含有氨基或羧基的式(I)的反應(yīng)物以類似方式制得。酯 也可以與胺或氨反應(yīng)以形成酰胺。
反應(yīng)方案2
<formula>formula see original document page 19</formula>
由式(I)化合物制備酰胺的另一方法是將羧酸與胺一起加熱
反應(yīng)方案3
<formula>formula see original document page 19</formula>
在反應(yīng)方案2和3中，R和R'獨立地為式(I)的反應(yīng)物、烷基或氫。 是用于前藥、酰胺和酯的反應(yīng)物的本發(fā)明式(I)的各個不同實施方案包 括但不限于實施例5。
本發(fā)明組合物
本發(fā)明還提供了包含與一種或多種可藥用載體一起配制的本發(fā)明 化合物或其可藥用鹽、酰胺、酯、前藥或前藥的鹽的藥物組合物。
通過上述方法鑒定的化合物可以作為單獨藥劑給藥，或者與一種 或多種其他藥劑聯(lián)合給藥，其中這樣的聯(lián)合給藥不引起任何不可接受
的不利作用。例如，本發(fā)明化合物可以與非典型抗精神病藥組合。合 適的非典型抗精神病藥的具體實例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧 氮平、喹硫平(quietapine)、齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。因此，本 發(fā)明還包括藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的通過本文所述 方法鑒定的化合物或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽， 一種或多種上X公開的藥劑，以及一種或多種可藥用載體。
可將本發(fā)明的藥物組合物口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、
腹膜內(nèi)、局部(如通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰(bucally)或經(jīng)口或經(jīng)鼻 噴霧給人及其它哺乳動物施用。用于口服給藥的藥物組合物可以配制 成固體、半固體或液體形式。
胃腸外注射的藥物組合物包含可藥用無菌水性或非水性溶液、分 散液、混懸液或乳液，以及用于重新配制為無菌注射液或分散液的無 菌粉劑。水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或載體的合適實例包括水、 乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它們合適的混合物)、植物 油(如橄欖油)和可注射的有機酯如油酸乙酯，或其合適的混合物。例如 通過應(yīng)用涂布如卵磷脂、在分散液的情況下通過維持所需粒度和通過 用表面活性劑，可維持組合物適當?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物還可包含輔助劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。 通過多種抗細菌劑和抗真菌劑例如對羥苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山 梨酸等可確保對微生物的預防作用。還可預期地包括等滲劑，例如糖 類、氯化鈉等。通過用延緩吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠可延長注 射藥物形式的吸收。
在一些情況下，為了延長藥物的作用，通常期望減慢皮下或肌肉 注射的藥物的吸收。這可通過用低水溶性的結(jié)晶或無定形材料的液體 混懸液來實現(xiàn)。藥物的吸收率可取決于其溶出率，其又可取決于晶粒 大小和晶形?；蛘撸改c外給藥的藥物形式可通過將藥物溶解或懸浮 于油性載體中施用。
除了活性化合物之外，混懸液可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬 脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、 膨潤土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
如果需要，為了更有效地分布，可將本發(fā)明化合物摻入至緩釋或 定向遞送系統(tǒng)如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球中?？蓪⑺鼈儨缇?，例如 通過防菌濾器過濾或者通過在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，可 在使用前立即使其溶于無菌水或一些其它無菌注射介質(zhì)中。
通過在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯類中形成藥物的微 嚢基質(zhì)可制備注射貯庫(depot)形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率和所用具 體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過將藥物包埋在與機體組織相容 的脂質(zhì)體或微乳液中制備貯庫注射制劑。
可將注射制劑滅菌，例如通過防菌濾器過濾或者通過在無菌固體 組合物形式中加入滅菌劑，可在使用前立即使其溶于無菌水或一些其 它無菌注射介質(zhì)中。
注射制劑例如無菌注射水性或油性混懸液可根據(jù)已知技術(shù)用合適 的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是在非毒性、 胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、混懸液或乳液，如
在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可使用水，林才各氏 液，美國藥典(U.S.R)和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油常用 作溶劑或懸浮介質(zhì)。包括合成甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的任何無刺激 性不揮發(fā)油都可用于這種目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射 劑。
口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。 在此類固體劑型中，將一種或多種本發(fā)明化合物與至少 一種無活性的 可藥用載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列成分混合a)填充劑或膨 脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，如 羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠； c)保濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、 海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，如石蠟；f)吸收促進劑， 如季銨化合物；g)濕潤劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如 高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸4丐、硬脂酸鎂、固體聚 乙二醇、月桂基疏酸鈉，及其混合物。在膠嚢劑、片劑和九劑的情況 下，劑型還可包含緩沖劑。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇將 相似類型的固體組合物作為填充物用在軟填充明膠膠嚢劑和硬填充明 膠膠嚢劑中。
片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可用包衣和外殼 如腸溶衣及制藥配制領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來制備。它們可任選包 含遮光劑，也可以是只釋放活性成分或者優(yōu)選以延遲的方式在腸道某 部分釋放的組合物。用于活性劑延遲釋放的材料實例可包括聚合物質(zhì) 和蠟。直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，所述栓劑可通過將本發(fā)明 化合物與合適的非刺激性載體如可可豆脂、聚乙二醇或栓蠟混合制備， 栓劑在環(huán)境溫度下為固體，但在體溫下為液體，所以在直腸或陰道腔 內(nèi)融化，并且釋放活性化合物。
口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、微乳液、溶液、混懸液、 糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的 惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲 基曱酰胺、油類(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、 荒麻油和芝麻油)、甘油、四氬糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸 酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑如濕潤劑、乳化 劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發(fā)明化合物局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、 洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下 將所需本發(fā)明化合物與可藥用載體和可能必需的任何所需防腐劑或緩
沖劑混合。眼部制劑、滴耳劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范 圍之內(nèi)。
除了本發(fā)明的活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑可 包含動物和植物脂肪、油脂、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍 生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。
除了本發(fā)明化合物之外，粉劑和噴霧劑可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化鋁、硅酸鉤和聚酰胺粉，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外 包含常用拋射劑如氯氟烴。
本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域已知，脂質(zhì)體通 常衍生自磷脂或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水性介質(zhì)中的單-或多 層含水液體晶體形成?？墒褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何非毒性、生理學 上可接受和可代謝的脂類。除了本發(fā)明化合物之外，采用脂質(zhì)體形式 的本發(fā)明組合物可包含穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂類是單獨或一起 使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知。參閱例如Prescott編，Methods in Cell Biology, XIV巻，Academic Press, New York, N. Y., (1976),第33頁以及以下等等。
本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入 劑。在無菌條件下將活性化合物與可藥用載體和任何所需防腐劑、緩 沖劑或拋射劑混合。眼部制劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范 圍之內(nèi)。本發(fā)明的水性液體組合物也是特別有用的。
本發(fā)明化合物可以以衍生自無4幾酸或有機酸的可藥用鹽形式佳_用。
而且，可將堿性含氮基團用試劑季銨化，所述試劑如低級烷基卣 化物如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基 硫酸酯如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長鏈卣化物， 如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳 基烷基卣化物，如千基和苯乙基的溴化物等。從而得到可溶解或可分 散在水或油中的產(chǎn)物。
特別可用于形成可藥用酸加成鹽的酸的實例包括此類無坤幾酸如鹽 酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及此類有機酸如苯磺酸、檸檬酸、葡糖 酸、馬來酸、草酸和琥珀酸。
堿加成鹽可通過將含羧酸部分與合適的堿(如可藥用金屬陽離子的 氪氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽)或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應(yīng)，在 本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備?？伤幱名}包括但不 限于以堿金屬或石威土金屬為基礎(chǔ)的陽離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁 的鹽等，和非毒性季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、曱胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其 它代表性有才幾胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌。秦。
本發(fā)明化合物可以作為前藥存在。本發(fā)明的前藥可在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn) 化為母體式(I)化合物，例如通過在血液中水解。全面的討論提供于
T.Higuchi和V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series,和Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本發(fā)明也考慮包括可藥用化合物，所述化合物在給有需要的患者 施用時可以通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)換成式(I)化合物。本發(fā)明方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)NNR,更特別是a7NNR、 a4卩2 NNR或者a7 NNR和a鄰2 NNR的作用。特別是，本發(fā)明化合物和組 合物可用于治療或預防通過a7 NNR或a鄰2 NNR或者a7 NNR和a4卩2 NNR調(diào)節(jié)的疾病和病癥。典型地，這樣的病癥可通過在哺乳動物中選 擇性地調(diào)節(jié)a7 NNR, a鄰2 NNR或者a7 NNR和a4(32 NNR 二者來得 到改善，優(yōu)選通過單獨或者與一種或多種另外的藥劑聯(lián)合施用本發(fā)明 化合物或組合物，例如作為治療方案的一部分。
用于本發(fā)明方法的化合物，包括但不限于實施例中指定的或另外 具體提到的化合物，都可調(diào)節(jié)且通常對NNR,更特別是a7NNR、 a4卩2 NNR或者a7 NNR和a4p2 NNR具有親和力。作為a7 NNR、 a4(32 NNR 或者a7 NNR和a4卩2 NNR配體，本發(fā)明化合物可用于治療或預防多種 a7NNR、 a鄰2NNR或者a7 NNR和a4|32 NNR介導的疾病或病癥。
可用于治療或預防a7 NNR、 a4p2 NNR或者a7 NNR和a鄰2 NNR
中描述的化合物以及在實施例中描述的化合物。
I，等人.J. M。Lc. Struct.1999, 509, 105; Flynn, D. L, 4人.Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1613; U.S.專利4,816,453; WO 94/00454; U.S.專利5,280,028; U.S.專利5,399,562; WO 92/15593; U.S.專利 5,260,303; U.S.專利5,591,749; U.S.專利5,434,151;和U.S.專利 5,604,239。
例如，a7NNR在增強包^"學習、記憶和注意力方面的i人知功能上 已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640， 2002)。 這樣，a7配體適用于治療與記憶和/或認知有關(guān)的疾病和病癥，所述疾 病和病癥包括例如注意力缺陷障礙、ADHD、 AD、輕度認知缺損、老 年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆和唐氏綜合征相關(guān) 性癡呆以及CDS。
此外，包含a7的NNR已經(jīng)顯示涉及煙堿體夕卜(Jonnala, R. B.和 Buccafusco, J.J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572， 2001)和體內(nèi)(Shimohama, S.等，BrainRes. 779: 359-363, 1998)的細胞保護作用。更具體而言， 神經(jīng)變性是幾種進行性CNS病癥(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森關(guān)性癡呆以及創(chuàng)傷性
腦損傷引起的CNS功能減退)的基礎(chǔ)。例如，與阿爾茨海默病有關(guān)的|3-淀粉樣蛋白肽引起a7 NNR的功能缺陷已被視為與疾病有關(guān)的認知缺 陷發(fā)病的關(guān)4建因素(Liu, Q,S., Kawai, H.， Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739， 2001)。 a7選擇性配體可影響神經(jīng)保護途徑，導致t蛋白磷 ?；档?，此高度磷酸化為多種t相關(guān)的病理學如阿爾茨海默病和多種 其它癡呆中形成神經(jīng)纖維纏結(jié)所必需的(Bitner等，Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6)。已經(jīng)顯示a7 NNR的活化會阻斷這種神經(jīng)毒性 (Kiham, T.等,J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001)。這樣，提高a7 活性的選擇性配體可抵抗阿爾茨海默病及其它神經(jīng)變性疾病的缺陷。
a7 NNR還涉及神經(jīng)發(fā)育方面，如腦的神經(jīng)發(fā)生(Falk, L.等人.， Developmental Brain Research 142: 151-160, 2003; Tsuneki, H.,等人.， J. Physiol. (London) 547: 169-179， 2003; Adams, C.E.,等人.， Developmental Brain Research 139: 175-187, 2002)。這樣，a7麗R可 用于預防或治療與神經(jīng)發(fā)育受損有關(guān)的疾病或病癥，如精神分裂癥 (SawaA.， Mol. Med. 9: 3-9， 2003)。
對a鄰2 NNR具有高親和性的幾種化合物在與注意力缺陷/多動障 礙(ADHD)相關(guān)的臨床前模型中已顯示能改善注意力和認知行為，所述 ADHD病特征在于過動、不專注和沖動的核心征狀。例如，a鄰2 NNR 的完全激動劑ABT-418在多種臨床前認知沖莫型中有效。經(jīng)皮給予 ABT-418,在32位成人的臨床對照試驗中顯示出有效于一般性治療 ADHD,和特別有效于治療注意力/認知缺陷(Wilens, T.E.; Biederman， J.; Spencer， T丄；Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C.; Abrams, A.; Rater, M; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999)156(12)， 1931-1937.)。同樣，ABT-418在阿爾茨海 默病試行試驗中顯示出有效信號作用。a4p2選擇性部分激動劑 ABT-089已在嚙齒動物和靈長類動物模型顯示出改善注意力、學習和 記憶缺陷。ABT-089和另一 (x4卩2激動劑ispronicline在試行臨床試驗中 已顯示出有效(Wilens， T.E.; Verlinden, M.H.; Adler, L.A.; Wozniak， RJ.; West, S.A. Biological Psychiatry (2006), 59(11), 1065-1070. Geerts, H. Curr. Opin. Invest. Drugs (2006)， 7(1), 60-69)。除了認知 外，與a4p2 NNR相互作用的化合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的臨床前和臨床才莫型中已顯示出有效。因此，調(diào)節(jié)a7和a鄰2兩種活 性的配體可在疾病狀態(tài)例如涉及認知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神經(jīng) 退行性疾病等中具有更廣譜的治療效果。
精神分裂癥是一種復雜的疾病，其特征在于感知、認知和情感異 常。有重要證據(jù)提示a7NNR涉及該疾病，包括在尸體解剖患者中測量 到這些受體的缺乏(SawaA., Mol. Med. 9: 3-9, 2003; Leonard, S.Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感覺歷程(門控)的缺乏是精神分裂 癥的標志之一。這些缺乏可由作用于a7NNR的煙堿配體標準化(Adler L. E.等人,Schizophrenia Bull. 24: 189-202， 1998; Stevens, K. E.等人， Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。最近更多的研究顯示刺激 a4卩2煙堿受體還有助于煙堿在感覺門控DBA/2小鼠才莫型中的作用 (Radek等人，Psychopharmacology (Berl). 2006 187: 47-55)。因此，a7 和a7/a4|32配體在治療精神分裂癥中證實有潛力。
脊髓中的a7或a4p2 NNR群體調(diào)節(jié)與煙堿化合物的緩解疼痛作用 相關(guān)的神經(jīng)傳遞(Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J,R Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 2803-2807, 2001)。 a7 NNR或和a7/a4卩2配體證實 有治療疼痛狀態(tài)包括急性疼痛、術(shù)后疼痛和慢性疼痛狀態(tài)(包括炎性疼 痛和神經(jīng)病性疼痛)的治療潛能。
本發(fā)明化合物特別有用于治療和預防影響記憶、認知、神經(jīng)變性、 神經(jīng)發(fā)育和精神分裂癥的疾病或病癥。 精神分裂癥相關(guān)性認知缺損(CDS)通常限制患者正常功能的能力， 常規(guī)可用治療(如用非典型抗精神病藥治療)不能充分治療的癥狀 (Rowley, M.等人，J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001)。此類認知缺陷 與煙堿膽堿能系統(tǒng)功能障礙、特別是a7受體活性下降有關(guān)(Friedman, J. I.等人，Biol. Psychiatry, 51: 349-357, 2002)。因此，a7受體的激 活劑可提供有效的治療，用于提高正在用非典型抗精神病藥治療的精 神分裂癥患者的認知功能。因此，a7NNR配體與一種或多種非典型抗 精神病藥的組合會提供改善的治療功效。合適的非典型抗精神病藥的 具體實例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平(quietapine)、 齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
本發(fā)明化合物可以單獨施用或者與 一種或多種另外的藥劑聯(lián)合施 用(共同施用)。聯(lián)合治療包括施用含有一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種另外藥劑的單 一 藥物制劑，以及在其各自單獨藥物制劑中施用 本發(fā)明化合物以及各種另外藥劑。例如，式(I)化合物和一種或多種另 外的藥劑可以在具有固定比例的各種活性組分的單一 口服組合物例如
片劑或膠嚢中一起對患者給藥；或者，每一藥劑可以在單獨的口服制 劑中給藥。
當使用單獨的藥物制劑時，本發(fā)明化合物與一種或多種另外藥劑 可以基本上同時(例如并行)給藥或者在單獨交錯的時間(例如順序)給藥。
活性組分在本發(fā)明藥物組合物中的實際劑量水平是可變化的，以 便獲得活性化合物對具體患者、組合物和給藥方式而言有效實現(xiàn)預期 治療反應(yīng)的量。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途 徑、要治療疾病的嚴重程度和要治療患者的身體狀況和既往醫(yī)療史。 然而，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)，以低于實現(xiàn)預期治療作用所需水平的化 合物劑量開始，然后逐漸增加劑量，直至實現(xiàn)預期的作用。
當用于以上或其它治療時，治療有效量的 一 種本發(fā)明化合物可以 以純的形式或者以可藥用鹽的形式(當此類形式存在時)應(yīng)用。本發(fā)明化 合物還可以以藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含與 一種或多種可 藥用載體組合的所關(guān)注化合物。短語"治療有效量，，的本發(fā)明化合物指治 療病癥的足夠量的化合物，以合理的效益/危險比率適用于醫(yī)學治療。 然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物每天的總用法將由主治醫(yī)生在合 理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)決定。對任何具體患者而言，具體的治療有效劑 量水平將取決于多種因素，包括要治療的病癥和病癥的嚴重度；所用 具體化合物的活性；所用具體的組合物；患者的年齡、體重、 一般狀 況、性別和飲食；所用具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率； 療程；與所用具體化合物組合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學領(lǐng)域眾所 周知的類似因素。例如，在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)，以低于實現(xiàn)預 期治療作用所需水平的化合物劑量開始，然后逐漸增加劑量，直至實 現(xiàn)預期的作用。
給予人或低等動物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛榧s0.10 ^g/kg體 重至約10 mg/kg體重。更優(yōu)選的劑量可為約0.10 |ng/kg體重至約1 mg/kg體重。如果需要，可將有效日劑量分為多次劑量用于給藥。因 ， 單劑量組合物可包含這樣的量或其約數(shù)以組成日劑量。制備本發(fā)明化合物的方法
法發(fā)生的那些。 5' 一 ^ 、
反應(yīng)方案4和5中舉例說明了其中除非另有說明，基團RX、 Ry、 RZ和A具有在概述部分中給出的含義的式(I)化合物的合成。
當用于反應(yīng)方案和實施例的描述中時，某些縮寫旨在具有下列含 義BOC代表叔丁氧基羰基；BBS代表平衡鹽溶液；HPLC代表高壓 液相色譜，并且Tris代表三(羥基甲基)氨基曱烷。
通式(I)化合物可以使用反應(yīng)方案4中描繪的一般方法由1-氮雜三 環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮制得。
反應(yīng)方案4
可以將式(l)的羥基胺醚用1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(按照 Becker, D.P. and Flynn, D丄.^"Am^ 1992, 1080-1082中報道的方法 制備的)處理，以獲得式(2)的將醚。通過與式(3)的酰肼反應(yīng)可以將1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮轉(zhuǎn)化成式(4)化合物。這兩個反應(yīng)通常都是在酸性條件下，其中酸在反應(yīng)之前加入，或者作為(1)或(3)的酸式鹽存 在，于約室溫至約80°C的溫度下在溶劑例如乙醇中進行的。
還可以使用類似于文獻中的已知方法，將1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]發(fā) 烷-4-酮用式(4a)的胺、式(4c)的肼或式(4e)的氨基脲處理，以分別獲得 式(4b)、 (4d)和(4f)化合物。很多式(4a)的胺和式(4c)的肼可商購獲得。 式(4e)的氨基脲可以使用類似于J. Med. Chem. (2003)46, 1493-1503中 描述的方法，由異氰酸酯或肼制得。
式(l)的羥基胺醚可以使用反應(yīng)方案5中描繪的一般方法制得。
<formula>formula see original document page 29</formula>
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件，例如通過銅介導的交聯(lián)反應(yīng)條 件，將式(5)的硼酸用N-羥基鄰苯二曱酰亞胺處理，獲得式(6)化合物。 例如，可將式(5)的硼酸和羥基鄰苯二甲酰亞胺，在銅鹽和石咸存在下，
在溶劑例如但不限于二氯曱烷或1,2-二氯乙烷或其混合物中，任選在分 子篩存在下，轉(zhuǎn)化成式(6)化合物。該反應(yīng)通常在約室溫至約150°C的 溫度下進行。銅鹽的實例包括但不限于Cu(C02CH3)2、 CuCl和 CuBr*S(CH3)2。堿的實例包括但不限于吡啶、4-二曱基氨基吡啶和三乙胺。
在溶劑例如但不限于氯仿、曱醇或其混合物中，用肼一水合物處 理(6),獲得羥基胺醚(l)。
或者，式(l)的羥基胺醚可以由如C/zem. Commw".， 2000, 975-976 中描述的式(7)的醇，通過用堿處理，然后用2-(三氯甲基)-l,2-氧氮雜環(huán) 丙烷(oxaziridine)-3-曱酸叔丁酯處理來獲得。用于該轉(zhuǎn)化的合適的堿的 實例包括但不限于氫化鈉、正丁基鋰等。該反應(yīng)通常在低于室溫的溫度下，在溶劑例如但不限于乙醚、四氬呋喃或其混合物中進行。
式(3)的酰肼可以使用類似于本領(lǐng)域已知的方法制得。例如通過將 式AC(0)C1的酰氯(由相應(yīng)的酸制得)用式NH(RX)NH2的適當辦?；瘉?制得。
應(yīng)當理解，如合成實施例部分中舉例說明的合成方案和具體實例 是示例性的，并且不是限制如權(quán)利要求書中所限定的本發(fā)明范圍。合 成方法和具體實施例的所有可替代方案、變型和等同方案都包括在權(quán) 利要求書范圍內(nèi)。
有關(guān)每一獨立步驟的最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時間可以根據(jù)所用具體 反應(yīng)物和所用反應(yīng)物中存在的取代基而改變。除非另有說明，否則溶 劑、溫度和其他反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。合成實 施例部分中提供了具體操作。反應(yīng)可以通過常規(guī)方式進行后處理，例 如從殘余物中除去溶劑，并且根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法，例如但不 限于結(jié)晶、蒸餾、萃取、研制和色譜法來進一步純化。除非另有說明，
材料使;、化學丄:中:述"'方:制得。'z 、" 一 、 常規(guī)實^r,包括反應(yīng)條件的適當操縱，試劑和合成路線的順序， 可能與反應(yīng)條件不相容的任何化學官能團的保護，以及在方法的反應(yīng) 順序中的適當點的脫保護，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。合適的保護基以及 使用這樣合適的保護基的不同取代基的脫保護是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所
周知的；其實例可參見T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.)， John Wiley & Sons, NY (1999),其全文引 入本文以供參考。本發(fā)明化合物的合成可以通過類似于上面以及具體 實施例中描述的合成方案中描述的方法來完成。
如果不能商購獲得，原料可以通過選自下列的方法來制得標準 有機化學技術(shù)，類似于已知結(jié)構(gòu)類似化合物的合成的技術(shù)，或類似于 在上面反應(yīng)方案或合成實施例部分中描述的方法的技術(shù)。
當需要旋光形式的本發(fā)明化合物時，其可以通過以下方法來獲得 使用旋光原料(通過例如不對稱51入合適的反應(yīng)步驟而制備的)進行一 種本文所述方法，或者使用標準方法(例如色譜分離、重結(jié)晶或酶拆分) 來拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體混合物。
類似地，當需要本發(fā)明化合物的純幾何異構(gòu)體時，其可以通過以下方法來獲得使用純的幾何異構(gòu)體作為原料來進行一種上述方法， 或者使用標準方法例如色譜分離來拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體 混合物。
通過參考下列實施例將更好地理解本發(fā)明化合物和用本發(fā)明方法 制備化合物的過程，所述實施例旨在作為舉例說明，不限制本發(fā)明的 范圍。
實施例
實施例1
1- 氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基肟 實施例1A
2- (2-萘基氧基)-1 //-異吲哚國1,3(2//)-二酮
本標題化合物是按照實施例3A中描述的方法，用2-萘基硼酸替代 4-氯苯基硼酸而制備的。
實施例1B
0- (2-萘基)羥基胺
本標題化合物是按照實施例3B中描述的方法，用實施例1A替代 實施例3A而制備的。iHNMR(300 MHz, CD3OD) 5 7.16 (dd, /=9, 3 Hz, 1 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.55 (d, 7=2 Hz, 1 H)， 7.67 - 7.76 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 160(M+H)。
實施例1C
1- 氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基肟
將1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(74 mg， 0.49 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn， D丄.SyW/^ws 1992, 1080-1082中報道的方法制 備的)和實施例IB (78 mg， 0.48 mmol)在試管中合并。加入乙醇(4mL), 然后加入濃HC1 (0.1 mL)。將該混合物加熱煮沸30秒，并且將所得混 合物冷卻至室溫過夜。將該混合物真空濃縮，將殘余物從乙醇(l mL) 和乙酸乙酯(5 mL)中結(jié)晶，獲得了本標題化合物，為鹽酸鹽。！HNMR (300 MHz， CD3OD) S 2.18 (t, J=13 Hz, 2 H), 2.34 - 2.49 (m, 3 H), 3.10-3.16 (m, 1 H)， 3.65隱3.76 (m， 4 H)， 3.77 - 3.84 (m， 1 H), 3.83誦3.90(m， 1 H), 4.10 (s, 1 H)， 7.30 - 7.36 (m， 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H)， 7.64 (d， /:2Hz, 1 H)， 7.73 - 7.85 ppm (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H)+。
實施例2
1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7〗癸烷-4-酮O-(五氟千基)肟
將固體O-(全氟節(jié)基)羥基胺HC1 (167 mg, 0.669 mmol, Aldrich Chemical Co.)加到l-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4隱酉同(102 mg,0.675 mmol) (按照Becker， D.P.和Flynn, D丄.S戸A^k 1992, 1080-1082中報道的 方法制備的)在乙醇(l mL)內(nèi)的溫熱溶液中。將該混合物在溫熱下渦凝: 以溶解所有固體。讓該接近無色的溶液冷卻至室溫過夜。真空除去溶 劑，并且將殘余物從10%乙醇在乙酸乙酯中的混合物(3 mL)中結(jié)晶，獲 得了本標題化合物，為鹽酸鹽。^ NMR (300 MHz， CD3OD) S 1.87 - 2.06 (m， 2H)， 2.22 (q, J=3 Hz, 1 H)， 2.24 - 2.37 (m, 2 H), 2.83 (s， 1 H), 3.30, (m, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H)， 3.64 (s, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 5.15-5.24 ppm(m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+;元素分 析C16H15N20F5-HC1的計算值C, 50.21; H, 4.21; N, 7.32。實測值 C, 50.20; H, 3.99; N， 7.22。
實施例3
1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同0-(4-氯苯基)肟 實施例3A
N-(4-氯苯氧基)鄰苯二曱酰亞胺
將吡啶(0.37 mL， 4.6 mmol)加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(664 mg, 4.1mmo1)、 4-氯苯基硼酸(635 mg, 4.1 mmol)和粉末4 A分子篩(1.02 g) 在CH2Cl2(20mL)內(nèi)的懸浮液中。加入乙酸亞銅一水合物(812 mg， 4.1 mmol),并且將該混合物在與大氣開放的條件下于室溫攪拌18小時。 加入硅膠(10g),并且將該漿液在真空下濃縮至干。將殘余物施加到快 速色譜柱的頂部，用己烷乙酸乙酯(80:20)洗脫，獲得了本標題化合物。 ^畫R(300 MHz, CDC13)5 7.11 -7.17(m, 2H)， 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.79 - 7.87 (m， 2H)， 7.88 - 7.95 ppm (m， 2 H)。實施例3B
0- (4-氯苯基)羥基胺
將肼水合物(0.56mL， 12mmol)加到實施例3A(820 mg, 3.0 mmol) 在氯仿(37mL)和曱醇(4mL)內(nèi)的溶液中。將該懸浮液在室溫攪拌22小 時。加入硅膠(10g),并且將該混合物濃縮至干。將殘余物施加到快速 色譜柱的頂部，用己烷-乙酸乙酯(80:20)洗脫，獲得了本標題化合物， 為游離胺。將殘余物溶解在乙醇(5mL)中，用HC1/二氧雜環(huán)己烷(4M， 1 mL)處理。將該溶液加熱回流，通過逐漸加入乙酸乙酯(50 mL)來稀釋。 將該混合物冷卻至室溫并過濾，獲得了本標題化合物，為鹽酸鹽。H 畫R (300 MHz, CD3OD) S 7.15-7.22 (m， 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H)。
實施例3C
1- 氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(4-氯苯基)肟
將實施例3B (63 mg, 0.35 mmol)加到l-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷畫4-酮(53 mg， 0.35 mmol)(按照Becker， D.R和Flynn, D丄.S少"Aw^ 1992， 1080-1082中報道的方法制備的)在乙醇(2 mL)內(nèi)的溫熱溶液中。將該混 合物在溫熱下渦旋以溶解所有固體。讓該溶液在室溫靜置過夜，并且 通過用玻璃棒刮擦來開始結(jié)晶。將所得懸浮液加熱以溶解固體，并且 讓其逐漸冷卻至0°C以完成沉淀。通過過濾分離出固體，并且從乙醇(l mL)中重結(jié)晶，獲得了本標題化合物，為鹽酸鹽。iHNMR(300MHz， CD3OD)5 2.13 (t, J:13Hz, 2 H), 2,30 - 2.47 (m, 3 H), 3.06 (s, 1 H), 3.57 - 3.87 (m， 6 H), 4.00 (s, 1 H)， 7.12 - 7.21 (m， 2 H)， 7.25 - 7.34 ppm (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 277/279 (M+H)+;元素分析C15H17N2OCl HC1的計算值C, 57.52; H， 5.79; N, 8.94。實測值C, 57.24; H, 5,82; N, 8.62。
實施例4
1- 氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮0-(6-氯吡啶-3-基)肟 實施例4A
2- [(6-氯吡啶-3-基)氧基]-l仏異吲哚-1,3(2用-二酮
本標題化合物是按照實施例3A中描述的方法，用6-氯吡啶-3-基 硼酸替代4-氯苯基硼酸而制得的。實施例4B
0- (6-氯吡啶-3-基)羥基胺
本標題化合物是按照實施例3B中描述的方法，用實施例4A替4戈 實施例3A而制得的。iHNMR(300MHz, CDC13) S 7.22 (d， J=8 Hz, 1H)， 7.48 (dd, 7=9， 3 Hz, 1 H), 8.26 ppm (d, 7=3 Hz， 1 H)。
實施例4C
1- 氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)肟
將1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-@同(120 mg， 0.80 mmol)(按照 Becker， D.P.和Flynn, D丄.51，^^^ 1992, 1080-1082中報道的方法制 備的)在乙醇(3.6 mL)中的溶液加到實施例4B (152 mg, 0.84 mmol)中。 加入濃HC1(12M, 0.2mL),并且將該溶液加熱回流5分鐘，并且讓其 在室溫靜置60小時。將該溶液真空濃縮，并且通過色譜法純化殘余物 (硅膠，用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH, 90:10:1稀釋)。將該游離胺(70mg) 溶解在溫熱的乙酸乙酯(3 mL)中，并且加入對曱苯石黃酸一水合物(46 mg， 024 mmol)在溫熱乙酸乙酯(l mL)中的溶液。將該溶液加熱至回流， 然后讓其逐漸冷卻至-10。C，并且在該溫度下保持過夜。通過過濾收集 固體，并且真空干燥，獲得了本標題化合物，為對甲苯磺酸鹽'HNMR (300 MHz, CD3OD) S 2.07-2,21 (m, 2 H)， 2.33 - 2,47 (m, 3 H), 2.36 (s, 3H), 3.05-3,10 (m, 1 H), 3.62 - 3,74 (m, 4 H), 3.75 - 3.88 (m, 2 H), 4.01 (s, 1 H)， 7.23 (d， J=8 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.65 -7.73 (m, 3 H), 8.29 ppm (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 278/280 (M+H)+。
實施例5
7^畫1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸畫4-亞基國1//-吲哚-3畫曱酰肼
實施例5A
1//-口引咮-3-曱酸?；?br> 將吲哚-3-曱酸(500 mg, 3.1 mmol)與亞硫酰氯(5 mL， 68 mmol)在 室溫攪拌20小時。將該溶液真空濃縮，并且將殘余物置于乙醚(10mL) 內(nèi)，濃縮至干(重復3次)以保證除去亞硫酰氯。將所得固體溶解在乙醚(5mL)中，并且加到肼水合物(600 mg, 12 mmol)在四氫呋喃(5 mL)內(nèi)的 水冷溶液中。30分鐘后，通過過濾收集該固體，用5。/。NaOH和水洗 滌，并且在50。C真空干燥。將酰肼粗產(chǎn)物從95%乙醇中重結(jié)晶，獲得 了本標題化合物。力NMR(300 MHz, CD3OD) S 7.11 - 7.22 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.02 - 8,08 ppm (m, 1 H); MS (DCI編3) m/z 176 (M+H)+。
實施例5B
AM-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸-4-亞基國l/7-吲哚-3-曱酰肼
將1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(65 mg, 0.43 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn， D丄.^wf/^ws 1992, 1080-1082中報道的方法制 備的)和實施例5A(80mg, 0.46mmol)的混合物在含有乙醇(7mL)的試 管中合并。加入濃鹽酸(12 M, 0.04 mL)，并且將該混合物加熱回流直 至固體溶解。讓該溶液在室溫靜置過夜，然后真空濃縮。將殘余物用 100/。乙醇在乙酸乙酯中的混合物(7mL)研制，并過濾，獲得了本標題化 合物，為鹽酸鹽。力NMR(300 MHz, CD3OD) S 1.94 (d，/=13 Hz， 2 H), 2:08 (br. s, 3 H)， 2.26 (d, J=12 Hz, 2 H)， 3.38 - 3.58 (m, 4 H)， 3.69 (d， J=12 Hz, 2H), 7.16-7.28 (m, 2 H), 7.46 (dd, 7=6, 1 Hz, 1 H)， 7.93 -7.98 (d, J=3 Hz， 1 H), 8.09 ppm (dd, /= 6, 2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+。
實施例6
1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-千基將
將1畫氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(45 mg, 0.30 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn, D丄.S，Am^ 1992， 1080-1082中報道的方法制 備的)和O-千基羥基胺鹽酸鹽(Aldrich, 51 mg, 0.32 mmol)在含有乙醇 (3mL)的試管中合并。加入濃鹽酸(12M, 0.1 mL)，并且將該混合物加 熱回流直至固體溶解。讓該溶液在室溫靜置過夜，然后真空濃縮。將 殘余物溶解在乙腈(0.7mL)中，并且將該溶液用乙酸乙酯(5 mL)稀釋。 通過過濾收集所得白色沉淀，用乙酸乙酯(2mL)洗滌，并且真空干燥， 獲得了本標題化合物，為鹽酸鹽。力NMR(300 MHz, CD3OD)S1.89-2.07 (m, 2 H), 2.15 - 2.37 (m, 3 H)， 2.85 (s， 1 H), 3.42 - 3.85 (m， 7 H),5.08 (s， 2 H), 7.24 - 7.40 ppm (m, 5 H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+;元素分析C16H2()N20-2HC1的計算值:C， 58.36; H, 6.73; N， 8.51;實測值C， 58.61; H, 6.49; N, 8.48。
生物學活性的測定為了測定本發(fā)明的代表性化合物作為a7 NNR配體的功效，根據(jù)[3H]-DPPB結(jié)合測定來評估本發(fā)明化合物。為了測定本發(fā)明的代表性化合物作為a4(32 NNR配體的功效，根據(jù)[3司-野靛堿結(jié)合測定來評估本發(fā)明化合物，所述測定如下描述進行。
"Hl-野靛堿結(jié)合
根據(jù)從Pabreza L. A., Dhawan， S., Kellar K. J., [3H]國CytisineBinding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39:9-12, 1991中描述的方法進行改動而得到的條件來測定與a4p2NNR亞型的結(jié)合。將富含膜的去小腦的大鼠腦的部分(ABS Inc.， Wilmington,DE)在4。C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30倍體積BSS-Tris緩沖液(120 mMNaCl/5mMKCl/2mMCaCl2/2mMMgCl2/50mMTris-Cl， pH7.4, 4。C)中。將包含100-200 蛋白和0.75 nM卩H]-野靛堿(30 d/mmol; PerkinElmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的樣品以終體積500在4°C培養(yǎng)75分鐘。對每種化合物以七種對數(shù)稀釋濃度進行雙份測試。在10 jLiM(-)-煙堿存在下測定非特異性結(jié)合。用96孔過濾裝置(PackardInstruments, Meriden, CT)在預濕的玻璃纖維濾器濾板(Millipore,Bedford,MA)上真空過濾，然后迅速用2 mL冰冷的BSS緩沖液(120 mMNaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)漂洗，分離結(jié)合方文射性。將Packard MicroScint-20 閃爍合劑(40 ^L)加入各個孔內(nèi)，用Packard丁(^(^0111^@儀器測定放射性。通過Microsoft Exce產(chǎn)軟件的非線性回歸確定ICso值。應(yīng)用Cheng-Prusoff公式由ICso計算K,值，其中K產(chǎn)IC5o/(l+[配體]/Kd)。
「3H1-DPPB結(jié)合
按照Anderson, D.J.; Bu騰lle， W.; Surber, B.; Du, J.; Surowy,C.; Tribollet, E.; Marguerat, A.; Bertrand, D.; Gopalakrishnan, M. J.Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 324, 179-187 (引入本文以供參考)中描述的方法，用富含膜的去小腦的大鼠大腦或人皮質(zhì)部分(ABS Inc.,Wilmington, DE)測定與a7 NNR亞型結(jié)合的[3H]-DPPB， [3H]-(S,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮镥-雙環(huán)[2.2.1]庚烷碘化物。簡言之，將片狀沉淀物在4°C解凍、洗滌，用7套Polytron再懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120mMNaCl， 5mMKCl， 2 mM CaCl2, 2 mMMgCl2,和50mMTris-Cl, pH 7.4, 4。C)中。將雙份七種對數(shù)稀釋濃度的包含100-200 蛋白的待測化合物和0.5 nM卩H]-DPPB (62.8Ci/mmol; R46V， Abbott Labs)以500 pi終體積在4。C培養(yǎng)75分鐘。在10 甲基牛扁堿的存在下確定非特異性結(jié)合。用Packard細胞收集器將結(jié)合放射性收集在用0.3%聚乙烯亞胺預浸漬的MilliporeMultiscreen⑧收集板FB上，用2.5 ml水冷緩沖液洗滌，用PackardTopCount微量板卩計數(shù)器測定放射性。用Microsoft Excel或AssayExplorer的非線性回歸確定ICso值。根據(jù)Cheng-Prusoff公式用ICso計算Ki值，其中IQ二IC5()/(1+[配體]/Kd)。根據(jù)下文描述的制備過程獲得卩H]-DPPB。
『曱基-3印2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鏃雙環(huán)『2.2.11庚
烷碘化物制備
根據(jù)以下所述操作制備用于以上[3H]-DPPB結(jié)合測定的[甲基-3司2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠。秦-3-基)-5-氮雜-2-氮鏃-雙環(huán)[2.2.1]庚烷；碘化物。
步驟1: (S,SV5-(6-苯基-噠嗪-3-基V2,5-二氮雜-雙環(huán)「2.2.11庚烷-2-曱酸
叔丁酯的制備
向(S,S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸叔丁酯(3.43 g, 17.3mmol， Aldrich Chemical Company)和3畫氯-6-苯基噠漆(3.30 g, 17.3mmol， Aldrich Chemical Company)于曱苯(50 mL)內(nèi)的混懸液中，加入三乙胺(20 mL),在100。C和氮氣下將混合物加熱7天。將黑色混合物冷卻至室溫，并將形成的沉淀通過過濾分離，用曱苯(15mL)洗滌，真空干燥，得到本標題化合物。將濃縮濾液，將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到另外的產(chǎn)物MS (DCI/NH3) m/z 353(M+H)十。
步驟2: (S,S)-2-曱基5-〖6-苯基-噠嗪-3-基V2,5-二氮雜-雙環(huán)「2.2.11庚烷
的制備
將步驟1所得的產(chǎn)物(3.41 g, 9.7mmol)溶于曱酸(20mL),用福爾 馬林(37%重量，1.0 g, 12.3mmol)處理。將混合物在IO(TC加熱1小時， 讓該棕色溶液冷卻至室溫，真空濃縮。將殘余物通過石圭膠柱色"^普法純 化，用CH2Cl2-CH30H-NH40H(95:5:l)洗脫，獲得了本標題化合物 MS (DCI應(yīng)3) m/z 267 (M+H)+。
步驟3:『3Hl-(S,SV2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鏘-雙環(huán) r2.2.11庚烷碘化物的制備(「SHl-DPPB)
將甲苯中的[3司碘甲烷(250 mCi, 0.1 mL, 85 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)與步驟2所得產(chǎn)物的二氯甲烷溶液(0.788 mg, 2.96 nmol， 0.45mL)合并。將瓶蓋上，讓混合物在室溫反應(yīng)過夜。 加入曱醇，蒸發(fā)溶劑，得到42mCi。將產(chǎn)物置于曱醇中，以進行HPLC 純化。
步驟4:通過高效液相色諶法(HPLQ純化
將約7 mCi卩H]-DPPB蒸發(fā)至干，將殘余物溶于總共約4.5 ml的乙 腈:水:三氟乙酸(15:85:0.1)中。應(yīng)用Agilent HPLC系統(tǒng)，每次注射約0.9 mL至Phenomenex Luna C18(2)4主(5樣i米，250 mm x 4.6 mm ID) 上。通過在20分鐘內(nèi)從10%B至20%B梯度的流動相洗脫卩H]-DPPB, 其中流動相A=0.1%三氟乙酸水溶液，和流動相B = 0.1%三氟乙酸的乙 腈溶液，流速約1 mL/min。用Agilent可調(diào)波長UV檢測器固定在275 nm獲得峰值檢測和色譜圖。用Agilent級份收集器在約14分鐘收集包 含卩H]-DPPB的級份。合并級份，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于200 度(proof)乙醇(2mL)中，獲得0.7 mCi。
歩驟5:純度和比活度的測定
用Agilent 1100系列HPLC系統(tǒng)測定卩H]-DPPB， 系統(tǒng)包含四元 泵、自動進樣器和光敏二極管陣列UV檢測器。將Packard Radiomatic A500放射性檢測器連接到HPLC系統(tǒng)上。放射性檢測時，使用500 流動池和3:1比率的Ultima-Flo M閃爍合劑HPLC流動相。使用 Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)進行分析。 流動相梯度為以10o/oB開始，20分鐘內(nèi)斜線上升到20% B,接著1 分鐘內(nèi)斜線上升到90% B，并在卯％ B保持9分鐘，其中流動相A=0.1% 三氟乙酸水溶液，和流動相B = 0.1%三氟乙酸的乙腈溶液。流速設(shè)定 為約1 mL/min, UV檢測設(shè)定在275 nm。
在這些測定的一個或兩個([SH]-野靛堿或[SH]-DPPB結(jié)合)中，本發(fā) 明化合物通常表現(xiàn)出低于10微摩爾的結(jié)合值(Ki)。在一個或兩個結(jié)合 測定中，優(yōu)選的化合物具有0.01納摩爾至100納摩爾的Ki值。
本發(fā)明化合物是在a4(32、 a7 NNR或者a4卩2和a7 NNR上的配體， 通過改變受體或信號傳導而調(diào)節(jié)a4(32、 a7 NNR或者a4(32和oc7 NNR 的功能。本發(fā)明化合物可以是抑制受體基本活性的反向激動劑或者完 全阻斷受體活化激動劑的作用的拮抗劑?；衔镞€可以是部分阻斷或 部分激活a4(32、 a7或者a4f32和a7NNR受體的部分激動劑，或者激活 該受體的激動劑。與a鄰2、 oc7或者a4(32和a7受體的結(jié)合還啟動了涉 及多種激酶和磷酸酶以及蛋白-蛋白相互作用的關(guān)鍵信號傳導過程，這 些過程對于記憶、細胞保護、基因轉(zhuǎn)錄和疾病調(diào)節(jié)的影響很重要。
本發(fā)明化合物可以以放射標記形式存在，放射標記形式含有一個 或多個具有與自然界中所富含的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或 質(zhì)量數(shù)的原子。原子例如氫、碳、磷、硫、氟、氯和碘的放射性同位 素分別包括但不限于^、 14C、 32P、 35S、 18F、 36。1和1251。含有這些和 /或其他原子的其他放射性同位素的化合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。含 有氣(^H)和"C放射性同位素的化合物通常是優(yōu)選的，因為它們易于制
知的一般方法來制得。、這樣的放射標;己的化合物可J^通過用易于獲4 的放射標記試劑替代非放射標記試劑進行上文實施例和反應(yīng)方案中公 開的方法來方便地制得。放射標記的本發(fā)明化合物可以用作標準物來 在結(jié)合測定例如上述測定中確定a7 NNR配體的效力。
應(yīng)理解以上詳細描述和附屬實施例只用于舉例說明，不應(yīng)為限 制本發(fā)明的范圍，所述范圍由所附屬權(quán)利要求書及其等同方案單獨限 定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白對所公開實施方案的各種更改和修飾。在不脫離本發(fā)明實質(zhì)及其范圍下可以進行這樣的更改和修飾，包括但不 限于與本發(fā)明的化學結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/ 或使用方法相關(guān)的更改和修飾。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物其中Y1是鍵、-N(RX)-C(O)-、-O-、-N(RX)-C(O)-N(RY)-、-O-C(O)-或-N(RZ)-；A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基的芳基部分、雜芳基烷基的雜芳基部分、雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分、環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分以及環(huán)烯基烷基的環(huán)烯基部分分別獨立地是未取代的或取代的；并且RX、RY和RZ在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、烷基或鹵代烷基；或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中丫1是-]^(1^)-(:(0)-或-0-0:0)-，其 中Y^至由-C(0)-部分與式(I)的A連接，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-,并且A是芳 基或雜芳基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-,并且A是芳 基烷基或雜芳基烷基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中Yi是-0-,或其可藥用鹽、酰胺或 前藥。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中丫1是-0-,并且A是芳基或雜芳 基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中Yi是-0-,并且A是芳基烷基或 雜芳基烷基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
8. 權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自 1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮O-2-萘基肟；1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮O-(五氟爺基)肟； 1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮0-(4-氯苯基)肟； 1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)將； ^-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-亞基-1//-吲哚-3-曱酰肼；和 1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷-4-酮O-節(jié)基肟； 或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
9. 治療選自下列的病癥的方法輕度認知缺損、年齡相關(guān)性記憶 缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、 唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、分 裂情感障礙、雙相障礙和躁狂癥、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功能減退、 急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛，所述方法包括給有此需 要的個體施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥的步驟。
10. 治療選自下列的病癥的方法注意力缺陷障礙、注意力缺陷多 動癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、唐氏綜合征、精神分裂 癥以及精神分裂癥相關(guān)認知缺陷(CDS),所述方法包括給有此需要的個 體施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥的步驟。
11. 治療選自精神分裂癥和精神分裂癥相關(guān)認知缺陷(CDS)或其組 合的病癥的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用權(quán)利要求1的 化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥與一種或多種非典型抗精神病藥物 的步驟。
12. 藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合 物或其可藥用鹽、酰胺或前藥與一種或多種可藥用載體。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述組合物還包含一種或多 種非典型抗精神病藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物以及包含這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物的方法。
文檔編號C07D471/18GK101641357SQ200880009570
公開日2010年2月3日 申請日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者W·H·邦內(nèi)爾 申請人:艾博特公司