專(zhuān)利名稱(chēng)：吲哚及其治療用途的制作方法
吲哚及其治療用途本發(fā)明涉及一類(lèi)吲哚化合物，其為CRTH2受體(2型T輔助細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)趨同 性受體-同源分子)的配體，及其用于治療對(duì)CRTH2受體活性的調(diào)節(jié)敏感的疾病、主要是具 有明顯炎性部分的疾病的用途。本發(fā)明還涉及該類(lèi)配體的新成員，以及包含其的藥物組合 物。
背景技術(shù)：
已知肥大細(xì)胞通過(guò)釋放多種調(diào)節(jié)劑，如組胺、白三烯、細(xì)胞因子、前列腺素D2等， 在過(guò)敏和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用(Boyce ；Allergy Asthma Proc，2004，25，27-30)。前 列腺素D2(POT2)是由環(huán)氧合酶通過(guò)肥大細(xì)胞作用于花生四烯酸而對(duì)變應(yīng)性刺激做出響應(yīng) 所產(chǎn)生的主要代謝物(Lewis et al ;J. Immunol.，1982，129，1627-1631)。已表明患有以 下病癥的患者體內(nèi)所生成的POT2增加全身性肥大細(xì)胞增多癥(Roberts ；N. Engl. J. Med.， 1980，303，1400-1404)、過(guò)敏性鼻炎(Naclerio et al ;Am. Rev. Respir. Dis.，1983，128， 597-602 ；Brown et al ；Arch. Otolarynol. Head Neck Surg.，1987，113，179-183 ；Lebel et al J. Allergy Clin. Immunol.，1988，82，869-877)、支氣管哮喘(Murray et al ；N. Engl. J. Med.，1986，315，800-804 ；Liu et al；Am. Rev. Respir. Dis.，1990，142，126-132 ；Wenzel et al ;J. Allergy Clin. Immunol.，1991，87，540-548)和蕁麻疫(Heavey et al ;J. Allergy Clin. Immuno 1. ,1986,78,458-461)。POT2通過(guò)兩種受體調(diào)節(jié)其效果，所述兩種受體為 PGD2 (或 DP)受體(Boie et al J. Biol. Chem.，1995，270，18910-18916)和 Th2 上表達(dá)的化 學(xué)趨向性受體 _ 同源分子(或 CRTH2) (Nagata et al J. Immunol.，1999，162，1278-1289 ； Powell ；Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003，69，179-185)。因此，已推測(cè) 拮抗PGD2在其受體上起作用的藥劑可對(duì)多種疾病狀態(tài)具有有益效果。已表明CRTH2受體在與過(guò)敏性炎癥相關(guān)類(lèi)型的細(xì)胞上表達(dá)，如嗜堿粒細(xì)胞、嗜 酸粒細(xì)胞和 Th2 類(lèi)免疫輔助細(xì)胞(Hirai et al ;J. Exp. Med.，2001，193，255-261)。已 表明CRTH2受體可調(diào)節(jié)在所述類(lèi)型細(xì)胞中POT2介導(dǎo)的細(xì)胞遷移(Hirai et al J.Exp. Med.，2001，193，255-261)，還在接觸性皮炎模型中的嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞聚集 中發(fā)揮重要作用(Takeshita et al ； Int. Immunol.，2004，16，947-959)。已表明雷馬曲班 (Ramatroban) {(3R) -3- [ (4-氟苯基)磺酰氨基]_1，2，3，4-四氫-9H-咔唑 _9_ 丙酸}——一 種雙重CRTH2和血栓素A2受體拮抗劑——減弱這些反應(yīng)(Sugimoto et al J. Pharmacol. Exp. Ther.，2003，305，347-352 ；Takeshita et al ；op. cit)。在小鼠和大鼠上已證實(shí)POT2可 能增強(qiáng)過(guò)敏性炎癥和誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。過(guò)表達(dá)PGD2合酶的轉(zhuǎn)基因小鼠響應(yīng)于變應(yīng)性刺激而表 現(xiàn)出增強(qiáng)的肺嗜酸細(xì)胞增多癥和Th2細(xì)胞因子水平的提高(Fujitani et al,J. Immunol., 2002，168,443-449)。另外，外源給藥CRTH2激動(dòng)劑能增強(qiáng)敏化小鼠的過(guò)敏反應(yīng)(Spik et al J. Immunol.，2005，174，3703-3708)。對(duì)于大鼠，外部施用的CRTH2激動(dòng)劑引起肺嗜酸細(xì) 胞增多癥，但DP激動(dòng)劑(BW245C)或TP激動(dòng)劑(I-BOP)顯示沒(méi)有影響(Shirashi et al ； J. Pharmacol. Exp Ther.，2005，312，954-960)。這些觀察結(jié)果表明CRTH2拮抗劑可能具有 治療PGD2介導(dǎo)的疾病的重要特性。
除了雷馬曲班，還記載了多種其他CRTH2拮抗劑。實(shí)例包括吲哚乙酸 (W02008/012511 ；W02007/065684 ；W02007/045867 ；W02006/034419 ；W02005/094816 ； W02005/044260 ；W02005/040114 ；W02005/040112 ；GB2407318 ；W02005/019171 ； W02004/106302 ；W02004/078719 ；W02004/007451 ；W02003/101981 ；W02003/101961 ； W02003/097598 ；W02003/097042 ；W02003/066047 ；W02003/066046 ；W02003/022813)、 吲嗪乙酸(W02008/113965 ;W02008/074966 ;W02007/031747 ;W02006/136859)、吡 咯乙酸(W02007/144127 ;W02006/063763)、喹啉(W02008/122784 ;W02008/119917 ； W02007/036743)、四氫喹啉(W02006/091674 ;US2005/256158 ;W02005/100321 ； W02005/007094 ；W02004/035543；W02004/032848；EP1435356 ；EP1413306)、苯氧基乙 酸(W02007/062678 ；W02007/062773 ；W02006/125596 ；W02006/125593 ；W02006/056752 ； W02005/115382 ；W02005/105727 ；W02005/018529 ；W02004/089885 ；W02004/089884)和苯基 乙酸(W02004/058164)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式⑴的吲哚衍生物
O (I)X為-SO2-或*-S02NR3-，其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至Ar1 ；R1 為氫、氟、氯、CN 或 CF3 ；R2為氫、氟或氯；R3為氫、C1-C8烷基或C3-C7環(huán)烷基；Ar1為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、批唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基可任 選地被一種或多種獨(dú)立地選自氟、氯、CN、C3-C7環(huán)烷基、-(KC1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代 基取代，-0(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；Ar2為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑 基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜 芳基可任選地被一種或多種獨(dú)立地選自氟、氯、CN、C3-C7環(huán)烷基、-(KC1-C4烷基)或C1-C6烷 基的取代基取代，-0(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。本發(fā)明涉及的化合物(I)為CRTH2受體拮抗劑，但其還可對(duì)其他前列腺素類(lèi)受體 具有有益效果，所述前列腺素類(lèi)受體如PGD2受體或血栓素A2受體。上式⑴的化合物可以以鹽的形式并在一些情況下以N-氧化物、水合物及其溶劑 化物的形式制備或回收。本文——包括本文的權(quán)利要求——任意提及“本發(fā)明的化合物”、 “本發(fā)明涉及的化合物”或“式(I)的化合物”等，包括提及所述化合物的鹽(特別是可藥用 的鹽)、N-氧化物、水合物和溶劑化物。
X-Ar2
本發(fā)明還包括(i)本發(fā)明涉及的化合物用于制備用于治療對(duì)CRTH2受體活性調(diào)節(jié) 敏感的疾病的藥物的用途，和(ii) 一種治療對(duì)CRTH2受體活性調(diào)節(jié)敏感的疾病的方法，其 包括對(duì)患有此類(lèi)疾病的患者給予有效量的本發(fā)明涉及的化合物。對(duì)CRTH2受體活性調(diào)節(jié)敏感的疾病的實(shí)例包括哮喘、鼻炎、過(guò)敏性氣道綜合征、過(guò) 敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、類(lèi)肉瘤病、農(nóng)民肺、纖維化 肺、囊性纖維化、久咳、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、老年癡呆癥、肌萎縮側(cè)索硬化、AIDS癡呆綜合 征、亨廷頓病、額顳癡呆、路易體癡呆、血管性癡呆、格-巴二氏綜合征、慢性神經(jīng)髓性多數(shù) 神經(jīng)根神經(jīng)病、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、神經(jīng)叢病、多發(fā)性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性和 腦脊髓炎、CNS創(chuàng)傷、偏頭痛、中風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、白塞氏病、粘液囊炎、腕管 綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、埃-丹二氏綜合征(EDS)、纖維肌痛、 肌盤(pán)膜痛、骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴(lài)特綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、類(lèi)肉瘤病、 硬皮病、舍格倫綜合征、軟組織病、斯蒂爾病、腱炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎 (多發(fā)性肌炎、皮肌炎)、痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿 病、腎炎綜合征、血管球性腎炎、急性和慢性腎衰竭、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、高IgE綜合征、膿 毒癥、感染性休克、心臟缺血再灌注損傷、移植后異體臟器的排斥和移植物抗宿主病。但本發(fā)明涉及的化合物主要對(duì)治療以下病癥有價(jià)值哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻 炎、過(guò)敏性氣道綜合征或過(guò)敏性鼻支氣管炎。本發(fā)明化合物可具有特殊功效的其他具體疾 病有銀屑病、特應(yīng)性和非特應(yīng)性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和應(yīng)激性腸綜合征。本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含本發(fā)明涉及的化合物與可藥用的載體或賦形劑的混 合物的藥物組合物。術(shù)語(yǔ)本文使用的術(shù)語(yǔ)“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b為整數(shù)，是指含有a至b個(gè)碳原子的 直鏈或支鏈烷基。那么，例如當(dāng)a為1且b為6時(shí)，該術(shù)語(yǔ)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基，包括例如環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文使用的“鹽”包括堿加成鹽、酸加成鹽和季鹽。呈酸性的本發(fā)明的化合物 可與堿以及有機(jī)堿形成鹽(包括可藥用的鹽)，所述堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化 鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；所述有機(jī)堿例 如N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥基甲基)氨基甲烷(choline tris (hydroxymethyl) amino-methane)、L-精氨酸、L-賴(lài)氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。與堿形成的具體鹽包括 哌嗪、乙醇胺、芐星青霉素G鹽、鈣鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、普魯卡因鹽 (procaine)、鈉鹽、氨基丁三醇鹽和鋅鹽。呈堿性的本發(fā)明的化合物可與無(wú)機(jī)酸以及有機(jī)酸 形成鹽(包括可藥用的鹽)，所述無(wú)機(jī)酸有，例如氫商酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸 等；所述有機(jī)酸有，例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、檸檬酸、甲 磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。在化合物包含季銨鹽基團(tuán)的 情況下，可接受的抗衡離子可以為，例如氯離子、溴離子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯 磺酸根、萘二磺酸根(萘-1，5-二磺酸根或萘-1-(磺酸)-5_磺酸根)、乙二磺酸根(乙-1， 2- 二磺酸根或乙-1-(磺酸)-2-磺酸根)、羥乙基磺酸根(2-羥基乙基磺酸根)、磷酸根、乙
6酸根、檸檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、馬來(lái)酸根、蘋(píng)果酸根、富馬酸根、琥珀酸根、昔 萘酸根(xinafoates)、對(duì)乙酰胺基苯甲酸根等；其中季銨鹽物質(zhì)的數(shù)量平衡所述可藥用的 鹽，以使得所述化合物沒(méi)有凈電荷。鹽類(lèi)在“Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use，，， P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth，Wiley-VCH，2002 中進(jìn)行了討論。術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”在本文中用以描述包含本發(fā)明的化合物和化學(xué)計(jì)量 (stoichiometric amount)的一種或多種可藥用溶劑分子的分子配合物，所述溶劑有，例如 乙醇。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“水合物”。本發(fā)明涉及的化合物由于存在不對(duì)稱(chēng)原子或轉(zhuǎn)動(dòng)限制，可以以一種或多種立體異 構(gòu)形式存在；而且在所述情況下，可以以多個(gè)在每個(gè)手性中心具有R或S立體化學(xué)的立體異 構(gòu)體存在，或以在每個(gè)手性軸具有R或S立體化學(xué)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有此 類(lèi)對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明涉及的化合物的前藥——如酯——的用途也是本發(fā)明的一部分?！扒八帯钡?含義是可在體內(nèi)通過(guò)代謝方式(例如，通過(guò)水解、還原或氧化)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的化合 物。例如式(I)化合物的酯前藥可通過(guò)水解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體分子。合適的式(I)化合 物的酯有，例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、 琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來(lái)酸酯、亞甲基-二-β -羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、 二 -對(duì)甲苯酰基-酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺 酸酯和奎尼酸酯。酯前藥的實(shí)例有F. J. Leinweber, Drug Metab. Res.，1987，18，379中記載 的那些。如本文使用的，提及式(I)化合物的含義還包括前藥形式。本發(fā)明涉及的化合物的結(jié)構(gòu)方面本發(fā)明涉及的化合物的以上定義的附帶條件為R1為氫、氟、氯、CN或CF3，且R2為氫、氟或氯。在本發(fā)明化合物的一個(gè)具體子集中， R1為氟且R2為氫。在本發(fā)明化合物的另一個(gè)子集中，R1為氯和R2為氫。可以為所允許取 代基R1和R2的所有結(jié)合。Ar1為苯基或者選自以下的5元或6元雜芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪 唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些情況下，Ar1為 苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噻唑基或噻唑基。Ar2為苯基或者5元或6元雜芳基。此類(lèi)環(huán)的實(shí)例包括苯基、吡咯基、咪唑基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪 基。在一些情況下，Ar2為苯基或吡啶基。在本發(fā)明化合物的一個(gè)具體子類(lèi)中，X為*_S02NR3-，其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至 Ar10在一些本發(fā)明化合物中，Ar1為苯基，且Ar2選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些其他本發(fā)明化合物中，Ar1選自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、批 唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基、苯基，且Ar2為苯基。當(dāng)環(huán)Ar1為雜芳基時(shí)，其可選自例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基和 咪唑基。
當(dāng)環(huán)Ar2為雜芳基時(shí)，其可選自例如噻吩基、吡啶基和嘧啶基。Ar1和Ar2可任選地被一種或多種獨(dú)立地選自氟、氯、CN、C3-C7環(huán)烷基如環(huán)丙 基、-CKC1-C4烷基)如甲氧基、C1-C6烷基如甲基的取代基取代，或者-(KC1-C4烷基)或c「c6 烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，如三氟甲氧基或三氟甲基。目前優(yōu)選的此類(lèi)取代基 為氯、氟、CN和甲基。Ar2SO2-或Ar2N(Rs) SO2-基可以在環(huán)Ar1上相對(duì)于Ar1連接于分子其余部分的點(diǎn)的 間位或?qū)ξ弧５壳皟?yōu)選Ar2SO2-或Ar2SO2NR3-基團(tuán)在環(huán)Ar1上相對(duì)于Ar1連接于分子其余部分 的點(diǎn)的鄰位。本發(fā)明的具體化合物包括本文實(shí)施例中的那些。組合物如上所述，本發(fā)明涉及的化合物為CRTH2受體拮抗劑，且對(duì)于治療對(duì)受益于所述 調(diào)節(jié)的疾病是有益的。。所述疾病的實(shí)例在上面有提及，包括哮喘、鼻炎、過(guò)敏性氣道綜合 征、支氣管炎和肺慢性阻塞性疾病。應(yīng)該理解的是，對(duì)于任意特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括所用 具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄率、藥 劑組合以及進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。根據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域要求，將通過(guò)臨床試驗(yàn)確定最 佳劑量水平和給藥頻率。一般而言，單次或分次給藥的每日劑量范圍將在每千克體重的哺 乳動(dòng)物約0. OOlmg至約IOOmg的范圍，通常為0. Olmg至約50mg/kg,例如0. 1至10mg/kgo 另一方面，在一些情況下可能需要使用超出所述范圍之外的劑量?？梢灾苽浔景l(fā)明涉及的化合物用于以通過(guò)符合其藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的任意途徑給 藥。口服給藥組合物可為如下形式片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體或凝膠制劑，如口 服、局部或無(wú)菌腸胃外溶液或懸液。口服給藥的片劑和膠囊可以為單位劑量包裝形式，可包 含常規(guī)賦形劑，如粘結(jié)劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯_吡咯烷酮； 填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、 滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或可接受的潤(rùn)濕劑如月桂基硫酸鈉。 片劑可根據(jù)普通制藥實(shí)踐中公知的方法包衣?？诜后w制劑可為以下形式例如水性或油 性懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或可以干產(chǎn)品形式存在，該干產(chǎn)品在使用前需用水或其他 合適的載體復(fù)原。所述液體制劑可包含常規(guī)添加劑，如助懸劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維 素、葡萄糖漿、明膠氫化的食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯 膠；非水性賦性劑(其可包括食用油)，例如杏仁油，經(jīng)分餾的椰子油，油性的酯如甘油、丙 二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或者山梨酸，以及如果需 要的話，還可含有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。為局部施用于皮膚，所述藥劑可制成乳膏、洗液或軟膏?？捎糜谒巹┑娜楦嗷蜍?膏制劑為本領(lǐng)域中公知的常規(guī)制劑，例如描述于藥劑學(xué)標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)如英國(guó)藥典(British Pharmacopoeia)巾_$[|齊1|0還可將所述藥劑配制成用于吸入，例如鼻噴劑或者干粉或氣霧吸入劑。為通過(guò)吸 入送遞，所述活性化合物優(yōu)選為微粒形式。其可通過(guò)多種技術(shù)制備，包括噴霧干燥、冷凍干 燥和微粉化。氣霧劑的形成可以如下方式實(shí)現(xiàn)使用例如壓力驅(qū)動(dòng)的噴射霧化器或超聲霧化器，優(yōu)選使用推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量氣霧劑或者例如吸入膠囊劑或其他“干粉”送遞系統(tǒng)的微 粉化活性化合物的無(wú)推進(jìn)劑給藥?；钚猿煞诌€可以以腸胃外方式在無(wú)菌介質(zhì)中給藥。根據(jù)使用的賦形劑和濃度，藥 劑可以懸浮或溶解于該賦形劑中。有利地，助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可溶于賦形 劑中。其他化合物可以與本發(fā)明涉及的化合物結(jié)合以預(yù)防和治療前列腺素介導(dǎo)的疾 病。因此，本發(fā)明還涉及預(yù)防和治療POT2介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量 的本發(fā)明化合物和一種或多種其他治療劑。用于與本發(fā)明化合物進(jìn)行聯(lián)合治療的合適治 療劑包括，但不限于(1)皮質(zhì)甾，如氟替卡松(fluticasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide) 或布地奈德(budesonide) ； (2) β 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，如沙美特羅(salmeterol)、茚 達(dá)特羅(indacaterol)或福莫特羅(formoterol) ； (3)白三烯調(diào)節(jié)劑，例如白三烯拮抗 劑如孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirulast)或普侖司特(pranlukast)，或者 白三烯生物合成抑制劑如齊留通(Zileuton)或BAY-1005 ； (4)抗膽堿能試劑，例如毒蕈 堿-3(M3)受體拮抗劑，如噻托溴銨(tiotropium bromide) ； (5)磷酸二酯酶-IV (PDE-IV) 抑制劑，如羅氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast) ； (6)抗組胺劑，例如選擇性 組胺-I(Hl)受體拮抗劑，例如非索非那定(fexofenadine)、西替立嗪(citirizine)、氯雷 他定(Ioratidine)或阿司咪唑(astemizole) ； (7)止咳劑，如可待因(codeine)或右美沙 芬(dextramorphan) ； (8)非選擇性C0X-1/C0X-2抑制劑，如布洛芬(ibuprofen)或酮基布 洛芬(ketoprofen) ； (9) C0X-2抑制劑，如塞來(lái)考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)； (10)VLA-4拮抗劑，如W097/03094和W097/02289中描述的那些；(11) TACE抑制劑和TNF-α 抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體如瑞米凱德(Remicade)和CDP-870，和TNF受體免疫球蛋白 分子如恩博(Enbrel) ； (12)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如ΜΜΡ12 ； (13)人嗜中性細(xì)胞彈性 蛋白酶抑制劑，如 W02005/026124、W02003/053930 和 W006/082412 中描述的那些；(14)A2a 激動(dòng)劑，如EP1052264和EP1241176中描述的那些；(15) A2b拮抗劑，如W02002/42298中描 述的那些；(16)趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR3和CCR8的拮抗劑；(17)調(diào)節(jié)其他前列 腺素類(lèi)受體作用的化合物，例如血栓素A2拮抗劑；和(18)調(diào)節(jié)Th2功能的試劑，如PPAR激 動(dòng)劑。本發(fā)明的化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，并將取決于每種成分的有 效劑量。一般而言，將使用每種成分的有效劑量。^^存在用于合成本發(fā)明涉及的化合物的多種合成策略，但全部依賴(lài)于合成有機(jī)化 學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的化學(xué)反應(yīng)。因此，本發(fā)明的化合物可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描 述的步驟合成，并是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。典型的文獻(xiàn)來(lái)源有“Advanced organic chemistry", 4th Edition (Wiley) ,J. March ；"Comprehensive Organic Transformation", 2ndEdition (Wiley) , R. C. Larock ；"Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A. R. Katritzky ； 如"Synthesis，，、"Ace. Chem. Res.，，、"Chem. Rev.，， 中查到的綜述性論文；或由標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)在線檢索指定的一級(jí)文獻(xiàn)源或由二級(jí)文獻(xiàn)來(lái)源如 "Chemical Abstracts”或“Beilstein”。當(dāng)然，與吲哚化合物的合成相關(guān)的詳盡文獻(xiàn)尤為 相關(guān)。
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可能需要保護(hù)在制備式(I)化合物時(shí)所用中間體中的反應(yīng)性官能團(tuán)(例如，羥基、 氨基、巰基或羧基)，以避免其不期望地參與形成式(I)化合物的反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)保護(hù)基， 例如 T. W. Greene 禾口 P. G. M. Wuts 在 “Protective groups in organic chemistry", John Wiley and Sons，1999中描述的那些。本發(fā)明的式(I)化合物可以以其可藥用的鹽——如上文在先描述的那些——形式 分離。對(duì)應(yīng)于經(jīng)分離的鹽的游離酸形式可以通過(guò)以下方式產(chǎn)生用合適的酸(如乙酸和鹽 酸)酸化，并將釋放的游離酸萃取進(jìn)有機(jī)溶劑，接著蒸發(fā)。以此方式分離的游離酸形式可以 通過(guò)如下方式進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為另一種可藥用的鹽溶解在有機(jī)溶劑中，接著加入合適的堿，并 隨后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶。式(Ia)化合物一其中X、R1、R2、Ar1和Ar2如上式(I)中所定義——可方便地 通過(guò)式(II)的吲哚——其中E代表氫或烷基——和式(III)的醛之間的反應(yīng)制備(方案 1)。該反應(yīng)在酸性還原條件(例如三氟乙酸和三乙基硅烷的混合物)下進(jìn)行。應(yīng)理解如果 對(duì)(II)的保護(hù)形式進(jìn)行該反應(yīng)，將需要一個(gè)合適的去保護(hù)步驟來(lái)得到需要的本發(fā)明化合 物(Ia)0式(II)化合物市售可得，或可以通過(guò)已知方法制備(Kim et al J. Heterocycl. Chem.，1981，18，1365-71 ；Forbes et al ；Syn. Commun.，1996，26，745-754)。
+ Vr'—
(U)(III)(Ia)方案1式(III)的中間體化合物——其中X代表SO2基團(tuán)——可以通過(guò)用合適的氧化劑 氧化式(IV)化合物制備(方案2)，所述氧化劑如過(guò)一硫酸鉀、間氯過(guò)氧苯甲酸或其他公知 的氧化劑。
.Ar2
S"
廣1
V
O
(III) X = SO2方案2式(IV)化合物可以由式(V)化合物通過(guò)與式(VI)的硫醇在合適的堿(如碳酸 鉀)的存在下反應(yīng)(方案3)而制備，其中T代表氯、溴或碘原子，或三氟甲磺酰氧基基團(tuán)。 或者，該反應(yīng)可以在合適的催化劑存在下于質(zhì)子溶劑(如乙醇)中進(jìn)行，所述催化劑如四 (三苯基膦)鈀(0)。式(V)和(VI)的化合物市售可得，或可以通過(guò)已知方法制備。
T1S^
hYaf + A,—SH H^ir1
O
M(Vi)(IV)
10
方案3或者，式(III)的中間體化合物——其中X代表302基團(tuán)——可以通過(guò)式(V)和 (VII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)而制備(方案4)。該反應(yīng)可以在合適的溶劑(如二甲亞砜)中在 從室溫至150°C的溫度下進(jìn)行。式(VII)化合物市售可得，或可以通過(guò)已知方法制備。
權(quán)利要求
一種化合物，其為式(I)的吲哚衍生物，或其可藥用的鹽其中X為 SO2 或* SO2NR3 ，其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至Ar1；R1為氫、氟、氯、CN或CF3；R2為氫、氟或氯；R3為氫、C1 C8烷基或C3 C7環(huán)烷基；Ar1為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基任選地被一種或多種獨(dú)立地選自氟、氯、CN、C3 C7環(huán)烷基、 O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基的取代基取代， O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；并且Ar2為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基任選地被一種或多種獨(dú)立地選自氟、氯、CN、C3 C7環(huán)烷基、 O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基的取代基取代， O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。FPA00001197554600011.tif
2.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物，其中R2為氫，且R1為氟或氯。
3.權(quán)利要求1或2中要求保護(hù)的化合物，其中X為*-S02NR3-，其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵連 接至Ar1。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中Ar2SO2-或Ar2N(Rs)SO2-基團(tuán)在環(huán) Ar1上相對(duì)于Ar1連接于分子其余部分的點(diǎn)的間位或?qū)ξ弧?br> 5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中Ar2SO2-或Ar2N(R3)SO2-基團(tuán)在環(huán) Ar1上相對(duì)于Ar1連接于分子其余部分的點(diǎn)的鄰位。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中Ar1為苯基，且Ar2選自吡咯基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶 基和吡嗪基。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中Ar1選自呋喃基、噻吩基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基、苯基，且 Ar2為苯基。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中當(dāng)環(huán)Ar1為雜芳基時(shí)，其選自噻吩 基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基和咪唑基。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中當(dāng)環(huán)Ar2為雜芳基時(shí)，其選自噻吩 基、吡啶基和嘧啶基。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中Ar1和Ar2中的任選的取代基選自 氯、氟、-CN和甲基。
11.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物，其為本文實(shí)施例中任一項(xiàng)的主題，或其可藥用
12.一種包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
13.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物用于制備用于治療哮喘、肺慢性阻塞 性疾病、鼻炎、過(guò)敏性氣道綜合征或過(guò)敏性鼻支氣管炎的組合物的用途。
14.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物用于制備用于治療銀屑病、特應(yīng)性和 非特應(yīng)性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或應(yīng)激性腸綜合征的組合物的用途。
15.一種治療哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、過(guò)敏性氣道綜合征或過(guò)敏性鼻支氣管炎 的方法，包含給患有所述疾病的患者施用有效量的權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化 合物。
16.一種治療銀屑病、特應(yīng)性和非特應(yīng)性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或應(yīng)激性腸綜 合征的方法，包含給患有所述疾病的患者施用有效量的權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)要求保護(hù) 的化合物。全文摘要
式(I)的化合物為CRTH2受體的配體，其可特別用于治療炎性病癥。其中X為-SO2-或*-SO2NR3-，其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至Ar1；R1為氫、氟、氯、CN或CF3；R2為氫、氟或氯；R3為氫、C1-C8烷基或C3-C7環(huán)烷基；Ar1為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基任選地被一種或多種獨(dú)立地選自氟、氯、CN、C3-C7環(huán)烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；且Ar2為苯基或選自以下的5元或6元雜芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或雜芳基任選地被一種或多種獨(dú)立地選自氟、氯、CN、C3-C3-C7環(huán)烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
文檔編號(hào)C07D401/06GK101970405SQ200880126702
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者B·阿維塔比萊宇, G·海因德, H·芬奇, J·G·蒙塔納, M·德默斯托伊, R·阿里佐 申請(qǐng)人:普爾馬金醫(yī)療(哮喘)有限公司