專利名稱：新化合物iii的制作方法
新化合物111發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的式⑴化合物，涉及含有這些化合物的藥用組合物，涉及它們的 制備方法和涉及作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物(mimetics)的這些化合物在制備對抗與體 重增加、2型糖尿病和異常脂血癥有關(guān)的病癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
在工業(yè)化社會中，肥胖癥的發(fā)病率正在不斷增加。典型地，第一線的治療是提 供患者飲食和生活方式的建議，例如減少他們?nèi)粘ｏ嬍车闹竞亢驮黾铀鼈兊纳眢w活 動。然而，某些患者也可能需要經(jīng)歷藥物治療以保持適應(yīng)前述飲食和生活方式變化所帶 來的益處。
瘦蛋白是脂肪細(xì)胞中合成的激素，它被認(rèn)為在下丘腦中起作用，以減少食物 攝取和體重(參見，例如，Bryson，J.M.(2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。
已經(jīng)表明，胖人的腦脊髓液中的瘦蛋白與循環(huán)瘦蛋白的比率下降(lioistinen等， (1998)Eur.J.Clin.InvesU8 894-897)。這表明，在肥胖狀態(tài)下瘦蛋白轉(zhuǎn)運進(jìn)入大腦的能 力不足。事實上，在肥胖癥的動物模型(NZO小鼠和Koletsky大鼠)中，已經(jīng)表現(xiàn)出瘦蛋 白轉(zhuǎn)運不足，導(dǎo)致下降的大腦瘦蛋白含量(Kastin，A.J. (1999)Peptides 20 1449-1453 ； Banks, W.A.等，Q002)Brain Res.950 130-136)。在涉及飲食介導(dǎo)的肥胖嚙齒動物的 研究中(認(rèn)為嚙齒動物模型更近似地類似于人肥胖癥，參見，例如，Van Heek等(1997) J.Clin.Invest.99 385-390)，表明外周給予過量瘦蛋白不能有效減少食物攝取和體重，而 直接將瘦蛋白注入大腦可有效減少食物攝取和體重。還已經(jīng)表明，在具有過量循環(huán)瘦蛋 白的胖人中，信號傳導(dǎo)系統(tǒng)對瘦蛋白受體的頻繁刺激變得不敏感(Mantzoros，C.S.(1999) Ann.Intern.Med.130 671-680)。
Amgen已用重組甲硫氨酰人瘦蛋白進(jìn)行臨床試驗。這些試驗的結(jié)果是各種各樣 的，例如，即使在瘦蛋白的高血漿濃度的存在下，體重減輕也是變化的，且試驗患者組 的平均體重減少相對小(肥胖癥戰(zhàn)略前景(Obesity Strategic Perspective)，Datamonitor, 2001)。
自從發(fā)現(xiàn)瘦蛋白基因編碼序列之后，文獻(xiàn)中已經(jīng)報道發(fā)現(xiàn)活性片段的幾個嘗 試。一個實例是 Samson 等(1996) Endocrinol. 137 5182-5185 描述了 N-末端(22-56)上 的活性片段。該序列表明當(dāng)ICV注射時，該序列減少食物攝取，而取自C-末端的序列 上未表現(xiàn)出具有任何作用。瘦蛋白片段還公開于國際專利申請W0 97/46585中。
考察序列的C-末端部分的其它報道報道了 116-130片段對促黃體生成激素產(chǎn)生 的可能的刺激(Gonzalez 等，(1999)Neuroendocrinology70 213-220)和給予 GHRH(片 段 126-140)后對 GH 產(chǎn)生的作用(Hanew O003) Eur.J.Endocrin. 149 407-412)。
近來，瘦蛋白已經(jīng)涉及炎癥。已經(jīng)報道，在細(xì)菌感染期間和炎癥中，循環(huán)瘦 蛋白水平升高(參見Otero，M等O005)FEBS Lett.579 295-301其中的參考文獻(xiàn))。瘦蛋白也可通過促進(jìn)自炎性細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子TNF和IL-6，起到增加炎癥的作用 (Zarkesh-Esfahani，H.等 QOO1) J.Immunol.比7 4593-4599) 這些物質(zhì) Oigents)依次 可通過減少胰島素受體發(fā)信號傳導(dǎo)效能而有助于常見于肥胖患者的胰島素抗性(Lyon， C.J.等O003):Endocrinol.44 2195-2200)。認(rèn)為持續(xù)的低程度炎癥與肥胖癥(存在或 不存在胰島素抗性和II型糖尿病)有關(guān)(Browning等Q004)Metabolism 53 899-903， 肥胖婦女血液中的炎性標(biāo)記升高；Mangge等(2004)Exp.Clin.Endocrinol.Diabetesl 12 378-382，青少年肥胖癥與血清炎性標(biāo)記C-反應(yīng)性蛋白有關(guān)；Maachi等Q004)Int.J.Obes. Relat.Metab.Disord.28 993-997,胖人的全身性低程度炎癥)。通過促進(jìn)脂質(zhì)攝取進(jìn)入巨 噬細(xì)胞和內(nèi)皮功能障礙，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成，瘦蛋白也已經(jīng)涉及動脈粥 樣化形成的過程(參見 Lyon，C.J.等 Q003) Endocrinol. 144 2195-2200)。
也已經(jīng)表明，瘦蛋白促進(jìn)新血管形成(血管生成)，一種涉及脂肪組織生長的過 程(Bouloumie A，等(1998)Circ.Res.83 1059-1066)。血管生成還涉及糖尿病性視網(wǎng)膜 病(Suganami，E.等 O004)Diabetes.53 2443-2448)。
還認(rèn)為血管生成涉及供應(yīng)異常腫瘤細(xì)胞的新血管的生長。升高的瘦蛋白水平 已經(jīng)與多種癌癥，尤其是人的乳癌、前列腺癌和胃腸道癌有關(guān)O004) J.Surg.Res.116 337-349)。
瘦蛋白受體激動劑也可用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的藥物的制備(Gorden，P.和 Gavrilova, O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3 655-659)。
而且，已經(jīng)表明，升高大腦中的瘦蛋白信號傳導(dǎo)可代表治療抑郁癥的一種途徑 (Lu, Xin-Yun 等 O006)PNAS 103 1593-1598)。
發(fā)明公開
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，式⑴化合物可有效減少嚙齒動物的體重和食物攝取。然 而不希望囿于理論，認(rèn)為式I化合物調(diào)節(jié)瘦蛋白受體信號傳導(dǎo)通路。
在某些實施方案中，具有瘦蛋白受體激動劑類性質(zhì)的化合物可用來治療與瘦蛋白 信號傳導(dǎo)有關(guān)的疾病以及與體重增加有關(guān)的病癥，例如肥胖癥。本發(fā)明人推測，小分子 CNS滲透瘦蛋白模擬物應(yīng)能繞過限定的攝取系統(tǒng)進(jìn)入大腦。進(jìn)一步地，假定這種情況反映 出人的肥胖癥，本發(fā)明人相信，具有相對長的作用時間的CNS-活性類瘦蛋白(Ieptinoid)會 對肥胖狀態(tài)及其伴隨的并發(fā)癥，尤其是(但不限于)糖尿病進(jìn)行有效的治療。
在其它實施方案中，具有瘦蛋白受體拮抗劑樣性質(zhì)的化合物可用于治療炎癥、 動脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病。
在第一個方面，本發(fā)明涉及式⑴化合物，
權(quán)利要求
1. 一種式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是O。[R2Ia
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任-
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任-
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任-
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任-R.ο-項的化合物，其中R1是甲基。-項的化合物，其中R2和R3獨立選自氫、甲基和乙基。 -項的化合物，其中R4獨立選自氫、氟代、氯代和甲基。 -項的化合物，其中的化合物具有式(I')
8.其中X1、R1、e、f和g如在權(quán)利要求1中所定義。 8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自 3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-羧酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯； 3，4-二氫喹啉-1(2H)_羧酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯； 3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-羧酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯； 二氫吲哚-1-羧酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯；和 1，3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯。
9.一種藥用制劑，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合的作為活性成分的根 據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用于治療。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防與體重增加相關(guān)的病癥 或疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中的病癥或疾病是肥胖癥、2型糖尿病、脂肪營養(yǎng) 不良、胰島素抗性、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂血癥、肝臟脂肪變 性、飲食過多、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加有關(guān)的皮膚疾病，或黃 斑變性。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防嚴(yán)重體重下降、痛經(jīng)、 閉經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷或用于治療創(chuàng)傷愈合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥 胖癥和血漿瘦蛋白過量有關(guān)的低水平炎癥、動脈粥樣硬化、1或2型糖尿病的大或微血管 并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病變，或缺血或動脈粥樣硬化引起的血管損傷。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用于抑制血管生成。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防與體重增加有關(guān)的病癥或疾病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中的病癥或疾病是肥胖癥、2型糖尿病、脂肪營養(yǎng) 不良、胰島素抗性、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂血癥、肝臟脂肪變 性、飲食過多、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加有關(guān)的皮膚疾病，或黃 斑變性。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防嚴(yán)重體重下降、痛 經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷，或治療創(chuàng)傷愈合的藥物中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與 肥胖癥和血漿瘦蛋白過量有關(guān)的低水平炎癥、動脈粥樣硬化、1或2型糖尿病的大或微血 管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病變，或缺血或動脈粥樣硬化引起的血管損傷的 藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備用于抑制血管生成的藥物中的用途。
21.一種治療或預(yù)防與體重增加有關(guān)的病癥或疾病方法，它包括給予需要這種治療的 哺乳動物，包括人有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中的病癥或疾病是肥胖癥、2型糖尿病、脂肪營養(yǎng) 不良、胰島素抗性、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂血癥、肝臟脂肪變 性、飲食過多、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加有關(guān)的皮膚疾病，或黃 斑變性。
23.—種治療或預(yù)防嚴(yán)重體重下降、痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷，或治療創(chuàng) 傷愈合的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物，包括人有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8 中任一項的化合物。
24.一種治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖癥和血漿瘦蛋白過量有關(guān)的低水平炎 癥、動脈粥樣硬化、1或2型糖尿病的大或微血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病 變，或缺血或動脈粥樣硬化引起的血管損傷的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動 物，包括人有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。
25.—種抑制血管生成的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物，包括人有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。
26.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其包括(a)使式(II)化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，涉及含有這些化合物的藥用組合物，涉及它們的制備方法和涉及這些化合物作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備治療與體重增加、2型糖尿病和血脂失調(diào)癥有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
文檔編號C07D401/12GK102026993SQ200880126627
公開日2011年4月20日 申請日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月5日
發(fā)明者G·A·布朗, J·W·博伊德, M·希金博頓 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司