專利名稱：新化合物v的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及新的吡啶衍生物、包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備藥物中的用途，所述藥物針對(duì)與體重增加、2型糖尿病和血脂異常相關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
肥胖癥在工業(yè)化世界中日益流行。通常，一線治療是向患者提供飲食和生活方式的建議，例如減少其飲食的脂肪含量并增加其身體活動(dòng)。然而，一些患者可能還需要進(jìn)行藥物治療以維持從上述飲食和生活方式改變中得到的有益結(jié)果。瘦蛋白(Ieptin)是一種于脂肪細(xì)胞中合成的激素，其被認(rèn)為在下丘腦起作用以減少食物攝入量并減輕體重(參見(jiàn)例如Bryson，J. Μ. (2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 2 :83-89)。已證明，肥胖人群的腦脊液中循環(huán)瘦蛋白比例降低(Koistinen等人，(1998)Eur. J. Clin. Invest. 28 :894-897)。這表明瘦蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦的能力在肥胖狀態(tài)是不足的。的確，在肥胖的動(dòng)物模型中(ΝΖ0小鼠和Koletsky大鼠)，瘦蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)方面的缺陷已顯示導(dǎo)致腦瘦蛋白含量減少(Kastin, A. J. (1999)Peptides 20 :1449-1453 ；Banks, W. Α.等人， (2002)Brain Res. 950 :130-136)。在涉及飲食引起的肥胖嚙齒類動(dòng)物(被認(rèn)為是更接近于人類肥胖的嚙齒類動(dòng)物模型，參見(jiàn)例如Van Heek等人(1997) J. Clin. Invest. 99 :385-390) 的研究中，表明外周給予過(guò)量瘦蛋白在減少食物攝入量和減輕體重方面無(wú)效，而將瘦蛋白直接注射到大腦則對(duì)減少食物攝入量和減輕體重有效。還表明在具有過(guò)量循環(huán)瘦蛋白的肥胖人群中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)變得對(duì)瘦蛋白受體的連續(xù)刺激脫敏(Mantzoros，C. S. (1999)Ann. Intern. Med. 130 :671-680)。Amgen已經(jīng)進(jìn)行了重組甲硫氨酰基人瘦蛋白的臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果混雜，這是因?yàn)榧词乖诟哐獫{濃度的瘦蛋白存在下體重減輕也是變化的，所測(cè)試的患者群的平均體重減輕相對(duì)較少(Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自從發(fā)現(xiàn)瘦蛋白基因編碼序列以來(lái)，已經(jīng)有一些尋找活性片段的嘗試在文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)。一個(gè)實(shí)例是 Samson 等人(1996)Endocrinol. 137 :5182_5185，其描述了在 N-末端(22 至56)的一個(gè)活性片段。當(dāng)注射ICV時(shí)，該序列顯示出減少食物攝入量，而取自C-末端的序列沒(méi)有顯示出任何效果。瘦蛋白片段還在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/46585中公開。關(guān)注該序列C-末端部分的其他報(bào)告報(bào)道116-130片段可能刺激黃體生成素的產(chǎn)生(Gonzalez等人，(1999)神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)70 :213-220)，還報(bào)道了在GHRH給藥(片段 126-140)后對(duì) GH 產(chǎn)生的影響(Hanew Q003) Eur. J. Endocrin. 149 :407-412)。最近瘦蛋白被認(rèn)為與炎癥有關(guān)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，在細(xì)菌感染和炎癥期間，循環(huán)瘦蛋白水平上升(參見(jiàn)Otero，M等人000 FEBS Lett. 579 :295-301及其中的參考文獻(xiàn))。瘦蛋白還能通過(guò)提高來(lái)自炎癥細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子TNF和IL-6的釋放量起作用來(lái)增加炎性(Zarkesh-Esfahani，H.等人 Q001)J. Immunol. 167 :4593-4599)。這些因子進(jìn)而通過(guò)降低胰島素受體信號(hào)的效能造成肥胖患者中常見(jiàn)的胰島素抵抗(Lyon，C.J.等人Q003) Endocrinol. 44 :2195-2200)。連續(xù)的低度炎癥被認(rèn)為與肥胖有關(guān)(在存在和不存在胰島素抵抗和二型糖尿病的情況下)(Browning等人(2004)Metabolism 53:899-903， Inflammatory markers elevated in blood of obese women (在月巴胖女性的血液中炎性標(biāo)記提升)；Mangge 等人(2004)Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 112:378-382，Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein (青少年月巴胖與血清炎性標(biāo)記C-反應(yīng)性蛋白有關(guān))；Maachi等人(2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28 :993-997, Systemic low grade inflammation in obese people (月巴胖人群中全身性低度炎癥))。瘦蛋白還通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)攝取進(jìn)入巨噬細(xì)胞和促進(jìn)內(nèi)皮機(jī)能障礙而促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，涉及動(dòng)脈粥樣硬化形成的過(guò)程(參見(jiàn)Lyon，C. J.等人Q003) Endocrinol. 144 :2195-2200)。瘦蛋白還顯示出促進(jìn)新血管的形成(血管生成)，該過(guò)程涉及脂肪組織的生長(zhǎng) (Bouloumie A，等人(1998) Circ. Res. 83 :1059-1066)。血管生成還涉及糖尿病性視網(wǎng)膜病 (Suganami，E.等人(2004) Diabetes. 53 :2443-2448)。血管生成也被認(rèn)為是與供應(yīng)異常腫瘤細(xì)胞的新血管的生長(zhǎng)有關(guān)。升高的瘦蛋白水平與許多的癌癥有關(guān)，特別是人類的乳腺癌、前列腺癌和胃腸癌(Somasimdar P.等人 (2004) J. Surg. Res. 116 :337-349)。瘦蛋白受體激動(dòng)劑還可用于生產(chǎn)促進(jìn)傷口愈合的藥物(GordemP.和feivrilova， 0. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3:655—659)。此外，已經(jīng)表明，腦中瘦蛋白信號(hào)升高可能代表治療抑郁癥的方法(Lu，Xin-Yun 等人(2006) PNAS 103 :1593-1598)。出人意料地發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物在減輕嚙齒類動(dòng)物體重和食物攝入方面有效。雖然不希望受理論的約束，但是我們提出式I化合物調(diào)節(jié)瘦蛋白受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在一些實(shí)施方案中，具有瘦蛋白受體激動(dòng)樣特性的化合物可用于治療涉及瘦蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的疾病，以及與體重增加相關(guān)的病癥，例如肥胖。發(fā)明人假定小分子CNS滲透劑 (penetrant)瘦蛋白模擬物將能夠繞過(guò)限制性攝取系統(tǒng)(the limiting uptake system)而進(jìn)入大腦。此外，發(fā)明人假設(shè)該情況反映了(mirror)人類肥胖病癥，認(rèn)為具有相對(duì)較長(zhǎng)作用時(shí)間的CNS滲透劑類瘦蛋白(1印tinoid)將成為對(duì)肥胖狀態(tài)及其伴隨的并發(fā)癥(特別是 (但不限于)糖尿病))的有效治療。在其他實(shí)施方案中，具有瘦蛋白受體拮抗樣特性的化合物可用于治療炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病。一方面，本公開的內(nèi)容涉及式(I)的化合物，
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或N-氧化物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是N(R3)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自 嗎啉-4-羧酸吡啶-4-基甲酯； (3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-羧酸吡啶-4-基甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； 4-苯基哌嗪-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-羧酸2-吡啶-4-基乙酯； 嗎啉-4-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； ( ，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 哌嗪-I-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； (3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-甲基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； (2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-乙?；哙?1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-羧酸吡啶-3-基甲酯； 嗎啉-4-羧酸(6-甲基吡啶-3-基)甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸(6-甲基吡啶-3-基)甲酯； 嗎啉-4-羧酸甲基吡啶-3-基)甲酯； 嗎啉-4-羧酸(6-甲基吡啶-2-基)甲酯； 嗎啉-4-羧酸(2，4-二甲基吡啶-3-基)甲酯； N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲酰胺； N-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基]嗎啉-4-甲酰胺；和 N-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-N-乙基嗎啉-4-甲酰胺。
5.藥物制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物作為活性成分，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物用于治療。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防與體重增加相關(guān)的病癥或疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述病癥或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、 胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、血脂異常、肝脂肪變性、攝食過(guò)度、高血壓、高甘油三酯血癥、不育、與體重增加相關(guān)的皮膚病或黃斑變性。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防嚴(yán)重的體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育或免疫缺陷，或用于治療傷口愈合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖和過(guò)量的血漿瘦蛋白相關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管損傷。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物用于抑制血管生成。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與體重增加相關(guān)的病癥或疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述病癥或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、 胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、血脂異常、肝脂肪變性、攝食過(guò)度、高血壓、高甘油三酯血癥、不育、與體重增加相關(guān)的皮膚病或黃斑變性。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防嚴(yán)重的體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育或免疫缺陷，或用于治療傷口愈合。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖和過(guò)量的血漿瘦蛋白相關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管損傷。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制血管生成的藥物中的用途。
17.一種治療或預(yù)防與體重增加相關(guān)的病癥或疾病的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物，包括人。
18.根據(jù)權(quán)利要17的方法，其中所述病癥或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、 胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、血脂異常、肝脂肪變性、攝食過(guò)度、高血壓、高甘油三酯血癥、不育、與體重增加相關(guān)的皮膚病或黃斑變性。
19.一種治療或預(yù)防嚴(yán)重的體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育或免疫缺陷或治療傷口愈合的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物，包括人。
20.一種方法，該方法用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖和過(guò)量的血漿瘦蛋白相關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管損傷，所述方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物，包括人。
21.—種抑制血管生成的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物，包括人。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新化合物、包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備藥物中的用途，所述藥物針對(duì)與體重增加、2型糖尿病和血脂異常相關(guān)的病癥。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK102245183SQ200980131627
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日
發(fā)明者A·V-A·霍根, C·泰扎克, E·錢普曼, I·辛普森, J·霍頓, M·希金博頓 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司