專利名稱：包含γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的制作方法
包含Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物本發(fā)明涉及包含Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物以及Y分泌酶調(diào)節(jié)劑用于治療腎 臟疾病、癌癥、神經(jīng)變性疾病和有關(guān)疾病的用途。腎小球負(fù)責(zé)血液的超濾，并確保保留必需的血漿蛋白。屬于牽涉超濾過程的腎小 球過濾細(xì)胞的足細(xì)胞的功能障礙在折磨越來越多患者的腎病的發(fā)展中起著重要作用。Notch信號傳導(dǎo)途徑包括跨膜受體家族。在人中，存在四種Notch受體和五種配 體(Notch配體的Jagged家族和δ家族)。配體的結(jié)合使Notch受體對金屬蛋白酶介導(dǎo)的 和Y-分泌酶介導(dǎo)的蛋白酶解裂解敏感。Notch途徑在足細(xì)胞發(fā)育中是至關(guān)重要的。激活 足細(xì)胞中的Notch途徑誘導(dǎo)了足細(xì)胞損失和腎小球衰竭(glomerular failure)。γ分泌 酶抑制劑可防止中毒性足細(xì)胞損害(toxic podocyte damage)模型中的疾病發(fā)生，并且還 有益地作為確立的腎小球過濾屏障衰退中的治療劑[T. Niranjan等人，The Noth pathway in podocytes plays a role in the development of glomerular disease (足細(xì)胞中 的Notch途徑在腎小球疾病的發(fā)展中起一定作用).Nature Medicine，第14卷，第3期，第 290-298 頁，2008 年 3 月；M. Kretzler 和L.Allred，Notch inhibition reverses kidney failure (Notch 抑制逆轉(zhuǎn)腎衰竭)，Nature Medicine，第 14 卷，第 3 期，第 M6-247 頁]。此外，Notch信號傳導(dǎo)途徑還在多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞生長中起一定作用， 用、分泌酶抑制劑抑制Notch信號傳導(dǎo)提供了下調(diào)Notch活性和抑制匪細(xì)胞生長 的工具[Shih Ie M, Wang TL. Notch signaling, gamma-secretase inhibitors, and cancer therapy (Notch信號傳導(dǎo)、Y -分泌酶抑制劑和癌癥治療).Cancer Res. 2007 ；67 1879-1882]。γ分泌酶抑制劑還有用于治療神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病(Morbus Alzheimer)[US 6，756，511 ；US 6，683，091]。因此，本發(fā)明的目的是提供新穎的藥物組合物，其適用于改良Y分泌酶的活性， 因此可以用于治療至少部分經(jīng)由Y分泌酶活性引起的疾病，例如腎臟疾病、癌癥和神經(jīng)變 性疾病。已通過提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物來實現(xiàn)所述目的。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，存在于 本發(fā)明藥物組合物中的化合物用作Y分泌酶的調(diào)節(jié)劑。尤其，這些化合物具有作為Y分 泌酶抑制劑的活性。因此，根據(jù)其一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含一種或多種通式I的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含一種或多種通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含一種或多種通式IA的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其包含一種或多種通式IB的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其包含一種或多種通式IC的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其包含一種或多種通式ID的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽其中R7選自H ；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；異丁基；仲丁基和叔丁基； R3、R4各自選自-H ；-F ；-Cl ；-Br ；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；仲丁基；異丁 基；叔丁基；甲氧基；乙氧基；-CF3 ；-OCF3 ；-SCF3 ；-OH和-CN ； 條件是，R3和R4不都表示H。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其包含一種或多種通式IE的化合物或其藥學(xué)上L2表示S或0 ；R1、R2各自選自-H ；-F ；-Cl ；-Br ；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；仲丁基；異丁 基；叔丁基；甲氧基；乙氧基；-CF3 ；-OCF3 ；-SCF3 ；-OH和-CN ； 條件是，R1和R2中的至少一個表示H ；以及R3表示-F ；-Cl ；-Br ；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；仲丁基；異丁基；叔丁基； 甲氧基；乙氧基；-CF3 ；-OCF3 ；-SCF3 ；-OH 禾口 -CN0
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項或多項所述的藥物組合物，其包含一種或多種選自以下的 化合物[1]Ν-(2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-4-異丙基苯磺酰胺，[2]N-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項或多項所述的藥物組合物，其用于治療腎臟疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述腎臟疾病選自腎衰竭；足細(xì)胞損害；腎 小球疾病，尤其局灶性腎小球硬化癥或節(jié)段性腎小球硬化癥；和糖尿病腎病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項或多項所述的藥物組合物，其用于治療癌癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述癌癥選自腎癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血 病和結(jié)腸癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項或多項所述的藥物組合物，其用于治療神經(jīng)變性疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默氏 病、與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)的疾病、與年齡有關(guān)的癡呆癥、腦淀粉樣變、系統(tǒng)性淀粉樣 變、遺傳性腦出血伴淀粉樣變、唐氏綜合征和缺血性中風(fēng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項或多項所述的藥物組合物，其用于治療與眼睛、腎臟、胰 腺、前列腺、乳房、肝臟、膽囊和粘膜有關(guān)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物以及γ分泌酶調(diào)節(jié)劑用于治療腎臟疾病、癌癥、神經(jīng)變性疾病和有關(guān)疾病的用途。
文檔編號A61K31/44GK102137669SQ200980131629
公開日2011年7月27日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者A·戈德, B·德爾肯, C·弗勒梅爾, F·P·D·榮特, J·阿克梅德, O·阿西克格茨, R·孔策, R·普雷斯納 申請人:弗雷森紐斯醫(yī)療護理德國有限責(zé)任公司