專利名稱：單芳基氨基四氫化萘類的制作方法
單芳基氨基四氫化萘類本發(fā)明涉及新的(5-氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸類，它們的制備， 含有它們的藥物組合物和它們作為CRTH2拮抗劑的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大細胞產生的主要前列腺素類激素并且已經牽 連于變應性疾病如變應性哮喘和特應性皮炎的發(fā)病機理。在T-輔助(T-helper)型細胞 (CRTH2)上表達的化學引誘物受體-同源分子是前列腺素&受體中的一種并且在涉及變 應性炎癥的效應細胞如T輔助2型(Th2)細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞上表達(Nagata 等，FEBS Lett 459 195-199，1999)。已經顯示介導Th2細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞的 PGD2-刺激的趨化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介導嗜酸性 粒細胞的呼吸爆發(fā)和脫粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，誘 導Th2細胞中促炎細胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高組胺由 嗜堿細胞的釋放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34 :1沘3_1四0)。編碼 CRTH2 的基因的序列變體，這些變體不同地影響其mRNA穩(wěn)定性，顯示出與哮喘有關(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表達CRTH2的循環(huán)T細胞的數量增加也已經與特應性皮 炎的嚴重性相關聯(Cosmi等，Eur J Immunol 30，四72_2979，2000)。這些發(fā)現表明，CRTH2 在變應性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗劑被認為可用于治療病癥如哮喘、變應性 炎癥、慢性阻塞性肺病(COPD)、變應性鼻炎和特應性皮炎。本發(fā)明涉及式I化合物
權利要求
1.式I化合物
2.權利要求1所述的化合物，其中R1是氫。
3.權利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
4.權利要求1所述的化合物，其是如式IA中描述的00-對映體
5.權利要求4所述的化合物，其中R1是氫。
6.權利要求4所述的化合物，其中R1是甲基。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R2和R3獨立地選自由以下組成 的組(1)鹵素；(2)低級烷基；(3)被氟取代的低級烷基；(4)環(huán)烷基；(5)被低級烷基取代的低級環(huán)烷基；(6)低級雜環(huán)烷基；(7)低級烷?；?；(8)低級烷氧基；(9)低級環(huán)烷氧基；(10)低級烷基亞磺?；?；(11)低級烷基磺?；?；(12)低級環(huán)烷基磺?；?；(13)低級烷基氨基；和(14)低級二烷基氨基。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R溴。
9.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R 基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。
10.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是三氟甲 基，二氟甲基，1，1- 二氟乙基或氟甲基。
11.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是環(huán)丙基，2或R3中的至少一個是氟，氯或 2或R3中的至少一個是甲基，乙環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
12.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是1-甲 基-環(huán)丙基或1-乙基-環(huán)丙基。
13.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是哌啶基， 哌嗪基或吡咯烷基。
14.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是丙?；蛞阴；?。
15.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是甲氧基， 乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。
16.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是環(huán)丁氧基或環(huán)戊氧基。
17.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是甲基亞 磺?；?，乙基亞磺?；惐鶃喕酋；谆酋；一酋；惐酋；?，叔丁基 磺?；h(huán)丙基磺?；?，環(huán)丁基磺?；颦h(huán)戊基磺?；?。
18.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是甲基磺 酰基氨基或乙基磺?；被?。
19.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是甲基氨 基，乙基氨基，異丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基或甲基異丙基氨基。
20.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個是三氟甲基。
21.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2和R3不都是氟。
22.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2和R3不都是鹵素。
23.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2和R3不都是甲基。
24.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2或R3中的至少一個既不是鹵 素也不是甲基。
25.權利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的組{(R) -5-[ (3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R)-5-[(3，5-二叔丁基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R) -5-[(3,5-雙甲磺酰基-苯磺?；?-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R) -5-[ (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[(3,5-雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[(3，5-二氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；KR酸；KR酸；((R 氫-萘_ KR 氫-萘_ ((R 氫-萘_ ((R6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸；KR 氫-萘_ KR 氫-萘_ ((RKR基}_乙酸；KR-5-[(3，5-二氟-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙-5-[(3，5-二甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙-5- {甲基-[3-(丙-2-亞磺?；?-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5，6，7，8-四 1-基氧基)-乙酸；-5_[ (3-環(huán)戊磺?；?5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 1-基氧基}-乙酸；-5- {甲基-[3-(丙-2-磺?；?-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _5，6，7，8-四 1-基氧基)-乙酸；-5- {甲基-[3- (2-甲基-丙-2-磺?；?-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5，-5-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺?；?_氨基]-5，6，7，8_四 1-基氧基}-乙酸；-5-[ (3-二乙基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 1-基氧基}-乙酸；-5- {[3-(異丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺?；鵠-甲基-氨基} _5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸；(00-5-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺?；鵠-甲基-氨基}-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-乙?；?5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{甲基-[3-(1-甲基-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-苯磺?；鵠-氨基}-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5-[(3-異丙基-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{00-5-[(3-異丙氧基-5-三氟甲基-苯磺?；?_甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；和{(R)-5_[ (3-環(huán)戊基氧基-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸。
26.權利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的組{(R)-5-[(3，5-二叔丁基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基}_乙酸；-5-[(3,5-雙甲磺酰基-苯磺?；?-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧-5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-ι-基氧基}_乙酸；{(R) -5-[ (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[(3,5-雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；((R) -5- {甲基-[3-(丙-2-亞磺?；?-5-三氟甲基-苯磺?；鵠-氨基} -5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-環(huán)戊磺?；?5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；((R) -5- {甲基-[3-(丙-2-磺?；?-5-三氟甲基-苯磺?；鵠-氨基} _5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；((R) -5- {甲基-[3- 甲基-丙-2-磺?；?-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5， 6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸；{(R)-5-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{[3-(異丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺?；鵠-甲基-氨基}_5，6， 7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸；(00-5-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{甲基-[3-(1-甲基-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；KR)-5-[(3-異丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{00-5-[(3-異丙氧基-5-三氟甲基-苯磺?；?_甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；和{(R)-5-[(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸。
27.權利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的組 [(R) -5- (3，5- 二氯-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5- 二甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5- 二氟-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-異丙基-5-三氟甲基-苯磺?；被?-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R)-5-[3-(1,1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺?；被鵠-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[3-(1-甲基-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘-ι-基氧基}_乙酸；[(R) -5- (3，5- 二叔丁基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-雙甲磺?；?苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙 酸；和[(R) -5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
28.權利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的組[(R) -5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-異丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R)-5-[3-(1,1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺?；被鵠-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[3-(1-甲基-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；[(R) -5- (3，5- 二叔丁基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-雙甲磺?；?苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺?；被?-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧基]-乙 酸；和[(R) -5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
29.根據權利要求25至觀中任一項所述的化合物的藥用鹽。
30.根據權利要求25至觀中任一項所述的化合物的藥用酯。
31.權利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3-環(huán)戊磺?；?5-三氟甲基-苯磺酰 基)_甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸。
32.權利要求1所述的化合物，其是(00-5-{甲基-[3-(丙-2-磺?；?-5-三氟甲 基-苯磺酰基]-氨基} _5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸。
33.權利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3，5-雙甲磺?；?苯磺酰基)-甲基-氨 基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸。
34.權利要求1所述的化合物，其是(00-5-{甲基-[3-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三 氟甲基-苯磺?；鵠-氨基}-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧基)-乙酸。
35.權利要求1所述的化合物，其是{(R)-5- [ (3-異丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲 基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸。
36.權利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3,5-雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨 基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸。
37.權利要求1所述的化合物，其是((R)-5- {[3- (1，1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯 磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧基)-乙酸。
38.權利要求1所述的化合物，其是[(R)-5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-5，6， 7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
39.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求4的式IA化合物和式IB化合物
40.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據權利要求4的化合物和 藥用載體。
41.用作治療活性物質的根據權利要求1至39中任一項所述的化合物。
42.根據權利要求1至39中任一項所述的化合物，其用于治療和/或預防可用CRTH2 受體拮抗劑治療的疾病。
43.根據權利要求1至39中任一項所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于 治療性和/或預防性治療可用CRTH2受體拮抗劑治療的疾病。
44.根據權利要求43所述的用途，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，變應性炎 癥，變應性鼻炎或特應性皮炎。
45.如上定義的發(fā)明，特別是關于所述新化合物、中間體、藥物、用途和方法的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R1、R2和R3在詳細描述的說明書和權利要求書中定義。另外，本發(fā)明涉及制備和使用式(I)化合物以及含有這樣的化合物的藥物組合物的方法。式(I)化合物是CRTH2受體的拮抗劑并且可用于治療與該受體有關的疾病和病癥如哮喘。
文檔編號A61K31/40GK102149676SQ200980131486
公開日2011年8月10日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權日2008年8月15日
發(fā)明者保羅·吉萊斯皮, 昀宏英, 林泰安, 潘松, 羅伯特·阿蘭·小古德諾爾, 蘇松塞, 讓-巴普蒂斯特·布朗克, 費利伯茲·菲羅厄茲尼亞, 陳力 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司