專利名稱：聯(lián)-吡啶基吡啶酮作為黑色素濃縮激素受體1拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二 -吡啶基吡啶酮，其為黑色素濃縮激素受體1 (MCHRl)的拮 抗劑，本發(fā)明還涉及含有它們的藥物組合物，涉及它們的制備方法，以及它們?cè)谥委煼?胖癥和/或糖尿病中的用途。
背景技術(shù)：
肥胖癥是在世界上許多國(guó)家的人群中達(dá)到流行病比例的醫(yī)學(xué)病癥(medical condition) 0這種病癥伴隨或誘導(dǎo)其他打亂生活活動(dòng)或生活方式的疾病或病癥。肥胖癥被 認(rèn)為是其他疾病如肥胖癥、高血壓和動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素。還已知的是由于肥胖增 加的體重會(huì)給關(guān)節(jié)例如膝關(guān)節(jié)帶來(lái)壓力，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、疼痛和僵硬。由于暴食和肥胖在大眾中已經(jīng)成為這樣一種問(wèn)題，所以許多人現(xiàn)在對(duì)減肥、減 重和/或保持健康體重以及所期望的生活方式感興趣。已知黑色素濃縮激素起源于下丘腦中，并且具有例如促進(jìn)食欲的作用(參見(jiàn) Nature, Vol.396, p.670(1998))。對(duì)黑色素濃縮激素拮抗劑用于治療肥胖癥以及其他伴 隨或相關(guān)疾病和病癥的研發(fā)一直存在需求。因此，我們目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新的一組二 _吡啶基吡啶酮，它們展現(xiàn)出可以作為黑 色素濃縮激素受體(MCHRl)拮抗劑的有用的活性性能(profile)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I化合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽，其中
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中X和Y通過(guò)單鍵連接。
3.權(quán)利要求1-2的化合物或其鹽，其中R1選自取代或未被取代的CV6烷基以及取代 或未被取代的C3_6環(huán)烷基，R2為H。
4.權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中R1為取代的CV6烷基或取代的C3_6環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其鹽，其中所述取代的CV6烷基或取代的C3_6環(huán)烷基被1至 6個(gè)氟取代。
6.權(quán)利要求1-5的化合物或其鹽，其中R2為取代的CV6烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物或其鹽，其中所述CV6烷基被1至6個(gè)氟取代。
8.權(quán)利要求1-7的化合物或其鹽，其中R1和R2各自為甲基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2與它們所連接的氮一起連接形成吡咯烷 基或嗎啉基。
10.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2與它們所連接的氮一起連接形成取代 或未被取代的雜環(huán)。
11.權(quán)利要求10的化合物或其鹽，其中所述雜環(huán)被1至3個(gè)R5基團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求11的化合物或其鹽，其中所述R5選自取代的CV3烷氧基、取代的CV6 烷基和取代的C3_6環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物或其鹽，其中所述取代的CV3烷氧基、取代的CV6烷基和取 代的c3_6環(huán)烷基被1至6個(gè)氟取代。
14.權(quán)利要求1-13的化合物或其鹽，其中所述1為1或2。
15.權(quán)利要求14的化合物或其鹽，其中所述1為1.
16.權(quán)利要求1-14的化合物或其鹽，其中m為0。
17.權(quán)利要求1-14的化合物或其鹽，其中η為0、1或2。
18.權(quán)利要求1-14的化合物或其鹽，其中ο為0、1或2。
19.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中所述化合物選自4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(乙基氨基)-1_吡咯烷基]-2Η-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(甲基氨基)-1_吡咯烷基]-2Η-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-( 二甲基氨基)-1_吡咯烷基]-2Η-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}-6' -[3-( 二甲基氨基)-1_吡咯烷基]-5'-甲 基-2Η-1，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(丙基氨基)-1_吡咯烷基]-2Η-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' -{3-[乙基(甲基)氨基]-1-吡咯烷 基}"2Η-1，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' -{3-[甲基(1-甲基乙基)氨基hi-吡咯烷 基}"2H-1，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(環(huán)己基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(環(huán)戊基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' -(3-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1_吡咯烷 基)-2H_l，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1_吡咯 烷基]-2H-1，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}-6' -(1，3'-聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-2H_l， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(4-嗎啉基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}-6' _[3-(氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1，3'-聯(lián) 吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基卜6' -[3"(甲氧基羰基氨基)-1_吡咯烷 基]-2H_l，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[4-(N-甲基氨基)-1_哌啶基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(N-甲基乙酰氨基)-1_吡咯烷 基]-2H_l，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' -[3-(N-甲基氨基)-4-甲基-1-吡咯烷 基]-2H_l，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氟-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-( 二甲基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(2_吡啶基)甲基]氧基卜6' _[3-( 二甲基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1，3'-聯(lián) 吡啶-2-酮。
20.權(quán)利要求19的化合物或其鹽，其中所述化合物選自4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(乙基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(甲基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-( 二甲基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}-6' -[3-( 二甲基氨基)-1_吡咯烷基]-5'-甲 基-2H-1，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(丙基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' -{3-[乙基(甲基)氨基hi-吡咯烷 基}"2H-1，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' -{3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-1-吡咯烷 基}"2H-1，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(環(huán)己基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(環(huán)戊基氨基)-1_吡咯烷基]-2H-1， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' -(3-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1_吡咯烷 基)-2H_l，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}_6' _[3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1_吡咯 烷基]-2H-1，3'-聯(lián)吡啶-2-酮；4-{[(5_氯-2-吡啶基)甲基]氧基}-6' -(1，3'-聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-2H_l， 3' _聯(lián)吡啶-2-酮。
21.權(quán)利要求1-20的化合物或其鹽，或者權(quán)利要求1-20的化合物或其鹽與至少一種 其它的抗肥胖癥藥物或抗糖尿病藥物組合的藥物組合物。
22.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-20的化合物或其鹽。
23.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-20的化合物或其鹽以及一種或多種賦形劑。
24.治療方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥含有權(quán)利要求1-20的化合物或其可藥用鹽以 及至少一種賦形劑的藥物組合物，其中所述治療為針對(duì)肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁 癥、焦慮癥、藥物成癮、物質(zhì)成癮或其組合的治療。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述治療為針對(duì)肥胖癥、糖尿病或這兩種疾病的治療。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
27.權(quán)利要求1-20的化合物或其鹽，其用于治療。
28.權(quán)利要求1-20的化合物或其鹽，其用作活性治療物質(zhì)。
29.權(quán)利要求1-20的化合物或其鹽在制備用于治療肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁 癥、焦慮癥、藥物成癮、物質(zhì)成癮或其組合的藥物中的用途。
30.權(quán)利要求29的用途，其中所述治療為針對(duì)肥胖癥、糖尿病或這兩種疾病的治療。
31.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的制備方法，包括使取代的吡啶酮中間體(D)與2-氨基吡啶中間體(E)反應(yīng)，得到2-氨基吡啶(F)0
32.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的制備方法，包括下列步驟ω在堿存在下，加熱取代的2-鹵代-5-溴吡啶以及3-羥基吡咯烷，得到羥基吡咯 烷中間體(G)；(ii)形成甲磺酸酯中間體(H)；(iii)用取代的胺代替甲磺酸酯基團(tuán)，得到取代的2-氨基吡啶中間體(E)；以及(iv)取代的2-氨基吡啶中間體(E)與取代的吡啶酮中間體(D)進(jìn)行銅催化的偶聯(lián)， 得到2-氨基吡啶-吡啶酮(F)。
33.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的制備方法，包括下列步驟ω在堿存在下，用取代的哌啶、吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷處理取代的2-鹵代-5-溴吡 啶，得到取代的氨基吡啶中間體(E)；以及(ii)取代的氨基吡啶中間體(E)與取代的吡啶酮中間體(D)進(jìn)行銅催化的偶聯(lián)，得到 2_氨基吡啶-吡啶酮(F)0
34.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的制備方法，包括下列步驟 ω將異煙酸甲酯氧化成其Ν-氧化物；(ii)用在甲醇中的乙酸酐處理所述N-氧化物，得到2-氧代-1，2-二氫-4-吡啶甲 酸甲酯；(iii)用LiBH4還原吡啶甲酸酯，接著保護(hù)伯醇成為T(mén)BDMS醚，得到中間體⑴；(iv)2-氨基吡啶中間體(E)與中間體⑴進(jìn)行銅催化的偶聯(lián)，得到取代的中間體⑴；(ν)酸催化除去中間體⑴的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，接著與取代的苯酚進(jìn)行三信反應(yīng)， 得到2-氨基吡啶-吡啶酮(F)0
全文摘要
本發(fā)明提供了在黑色素濃縮激素受體1(MCHR1)處為拮抗劑的新的二-吡啶基吡啶酮類，含有它們的藥物組合物、它們的制備方法以及它們?cè)谥委煼逝职Y和/或糖尿病中的用途。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102015684SQ200880126496
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月10日
發(fā)明者喬恩·L·科林斯, 史蒂文·M·賴斯特, 唐·赫佐格, 埃里克·博羅斯, 威廉·C·布萊克韋爾三世, 斯科特·艾倫, 梁熙, 約翰·雷, 維森特·薩馬諾, 羅恩·謝里爾 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司