2-吡啶酮化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有葡萄糖激酶活化作用的新型2-吡啶酮化合物和含有該化合物作 為有效成分的藥物。此外，本發(fā)明涉及該化合物的結(jié)晶及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 患有II型糖尿病的患者數(shù)量在全世界不斷增加，患者病情的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā) 生導(dǎo)致嚴(yán)重的預(yù)后，在這樣的情況下急切地需要開發(fā)新型預(yù)防藥或治療藥。對(duì)于II型糖尿 病而言，在提示與其發(fā)病有關(guān)的遺傳體質(zhì)和老齡化的背景下，當(dāng)發(fā)達(dá)國家的日常生活方式、 即相對(duì)于身體活動(dòng)度攝入過量的能量的情況增加時(shí)，認(rèn)為發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。另外，作為基 礎(chǔ)疾病的代謝異常包含骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖利用差、來自于胰0細(xì)胞的胰島素 分泌障礙和從肝臟釋放的葡萄糖的控制不足，認(rèn)為改善這些異常的藥物對(duì)于預(yù)防和治療II 型糖尿病有用。
[0003] 對(duì)于骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖利用，認(rèn)為使用以噻唑烷衍生物（例如吡格列 酮）為代表的胰島素敏化劑的藥物治療有效，但報(bào)道了肥胖惡化、體液潴留、心功能不全風(fēng) 險(xiǎn)增大、膀胱癌發(fā)病率增加等，因此在使用這些藥物時(shí)需要謹(jǐn)慎地評(píng)估。另外，對(duì)于胰島素 分泌障礙，認(rèn)為磺酰脲類藥物（例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪）有效，但經(jīng)常會(huì)引起 低血糖和/或超重，在長期使用時(shí)也可因療效降低而引起血糖控制不佳（二次失效），因此 留下需要解決的安全性和有效性問題二者。對(duì)于餐后高血糖，使用a-葡萄糖苷酶抑制劑 (例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇）或格列奈（glinide)類藥物（例如那格列奈、瑞 格列奈和米格列奈），但對(duì)糖尿病的療效有限。對(duì)于從肝臟釋放的葡萄糖的控制，雙胍類藥 物（例如二甲雙胍）有效，但隨著病情發(fā)展，血糖控制變得困難，而且在某些情況下藥物的 使用可因消化道的不良反應(yīng)、乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)等而受到限制。由上述主要藥劑的所見可知， 現(xiàn)有藥劑未必滿足醫(yī)療上的需求。特別是，二甲雙胍實(shí)質(zhì)上是唯一的用于直接改善肝臟葡 萄糖代謝的藥劑，在這樣的情況下非常需要開發(fā)能夠通過新的作用機(jī)制改善肝臟葡萄糖代 謝的藥劑。
[0004] 葡萄糖激酶（在下文中記為GK)屬于己糖激酶家族，催化攝入在細(xì)胞（例如胰0 細(xì)胞或肝細(xì)胞）中的葡萄糖的磷酸化。肝臟和胰0細(xì)胞中的GK因剪接的不同而在N末端 15氨基酸序列方面互不相同，但在酶學(xué)方面相同。GK對(duì)葡萄糖具有高的親和性Sa5，約為 10mM，并且不被產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖抑制。因此，其反應(yīng)速率敏感地響應(yīng)血糖濃度的生理學(xué) 變化。胰0細(xì)胞中的GK調(diào)節(jié)葡萄糖依賴性的胰島素分泌，而肝臟中的GK調(diào)節(jié)糖酵解途徑 或糖原生成，由此維持并控制血糖濃度。因此，設(shè)想GK作為維持血糖濃度的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的葡 萄糖傳感器起作用（參照非專利文獻(xiàn)1)。
[0005] 基因工程小鼠和在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的基因突變支持GK作為體內(nèi)葡萄糖傳感器起作用 的假設(shè)。GK純合小鼠在出生后立即死于高血糖，觀察到雜合小鼠具有高血糖和葡萄糖耐量 降低（參照非專利文獻(xiàn)2)。反之，證實(shí)了GK過表達(dá)小鼠具有低血糖（參照非專利文獻(xiàn)3)。 此外，在觀察到GK基因突變的人M0DY2 (青春晚期糖尿?。┲校悄虿那啻浩陂_始發(fā)病 (參照非專利文獻(xiàn)4)。證實(shí)了這些基因突變降低GK活性。反之，報(bào)道了具有增強(qiáng)GK活性 的基因突變的家族（參照非專利文獻(xiàn)5)。觀察到這些基因突變?cè)鰪?qiáng)GK對(duì)葡萄糖的親和性， 引起伴有血液胰島素濃度升高的空腹性低血糖癥狀。
[0006] 這樣，GK已在包含人的哺乳動(dòng)物中顯示作為葡萄糖傳感器起作用。
[0007] 增加GK活性的物質(zhì)（在下文中記為GK活化物質(zhì)）可通過增加肝臟中的葡萄糖代 謝和糖原生成以及來自于胰0細(xì)胞的葡萄糖響應(yīng)性胰島素分泌而改善高血糖。特別是， 主要在肝臟中增加GK活性的物質(zhì)可通過胰島素不依賴性方式促進(jìn)肝臟中的葡萄糖代謝而 改善高血糖。也可期待高血糖的改善導(dǎo)致治療和預(yù)防慢性糖尿病并發(fā)癥（例如視網(wǎng)膜病、 腎病、神經(jīng)癥、缺血性心臟病和動(dòng)脈硬化），治療和預(yù)防糖尿病相關(guān)疾病（例如肥胖、高脂血 癥、高血壓和代謝綜合征）。因此，增加GK功能的化合物被期待成為有效的糖尿病治療藥。
[0008] 另一方面，報(bào)道了GK不僅在胰腺和肝臟中表達(dá)，而且在攝食中樞中也表達(dá)，在由 葡萄糖產(chǎn)生的拒食作用中具有重要的作用（參照非專利文獻(xiàn)6)。因此，GK活化物質(zhì)可作用 于攝食中樞，具有拒食作用，不僅可期待作為糖尿病治療藥，而且可期待作為肥胖治療藥。
[0009] 需說明的是，作為GK活化物質(zhì)，報(bào)道了一些具有2-吡啶酮的化合物，但它們?cè)诮Y(jié) 構(gòu)上遠(yuǎn)不同于本發(fā)明的化合物（參照專利文獻(xiàn)1和2)。報(bào)道了其它的具有近似的相關(guān)結(jié) 構(gòu)的2-吡啶酮化合物，但并未具體地公開本發(fā)明的化合物（參照專利文獻(xiàn)3和4)。本發(fā) 明與這些報(bào)道的不同在于，這些報(bào)道不包含有關(guān)藥物應(yīng)用的敘述，而是關(guān)注于2-吡啶酮化 合物的合成方法方面（參照非專利文獻(xiàn)7)。另外，作為GK活化物質(zhì)，已報(bào)道了可具有假環(huán) (pseudocyclic)結(jié)構(gòu)的某種?；寤衔铮鼈?yōu)榉黔h(huán)狀化合物，與本發(fā)明的化合物不 同（參照專利文獻(xiàn)5和6)。
[0010] 引文列表 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) 1:MatschinskyF.M?和MagnusonM.A.，F(xiàn)rontiersinDiabetes(糖尿 病前沿），16，2004 非專利文獻(xiàn) 2:GrupeA?等人Cell, 83，1，69-78，1995 非專利文獻(xiàn) 3:FerreT?等人Proc.Natl.Acad.Sci.，93，14，7225-7230，1996 非專利文獻(xiàn) 4 :VionnetN?等人Nature, 356，6371，721-722，1992 非專利文獻(xiàn) 5:GlaserB?等人N.Engl.J.Med. 338，4，226-230，1998 非專利文獻(xiàn) 6:KangL.等人，Diabetes, 55，2，412-420，2006 非專利文獻(xiàn) 7:LatifR?等人J.Chem.Soc.C.Organic, 17，2140-2144，1968 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 1 :W0 2008/079787 專利文獻(xiàn) 2 :W0 2010/013161 專利文獻(xiàn)3:US4275069 專利文獻(xiàn) 4 :W0 2011/068211 專利文獻(xiàn) 5 :W0 2000/58293 專利文獻(xiàn) 6 :W0 2001/44216。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 技術(shù)問題 本發(fā)明的目的在于：提供具有優(yōu)異的GK活化作用且作為藥物有用的化合物。
[0012] 解決課題的手段 考慮到上述情況，本發(fā)明人為了發(fā)現(xiàn)具有GK活化作用的化合物而進(jìn)行了廣泛研宄， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述目的可通過以下列式[1]表示的2-吡啶酮化合物（化合物名稱：3_環(huán)丙 基-6-{(11〇-1-[4-(1，1-二氟乙基）苯基]-2-[(210-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (1H) -酮）、該化合物的互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上容許的鹽（在下文中以術(shù)語"2-吡啶 酮化合物或相關(guān)物"表示所述2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上容許的 鹽）或者所述2-吡啶酮化合物或相關(guān)物的溶劑化物達(dá)成，從而完成本發(fā)明。
[0013] (I)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供以式[1]表示的2-吡啶酮化合物、該化合物的互 變異構(gòu)體、其藥學(xué)上容許的鹽或者所述2-吡啶酮化合物或相關(guān)物的溶劑化物，
[式1]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 以式[1]表示的2-吡啶酮化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上容許的鹽 (在下文中以術(shù)語"2-吡啶酮化合物或相關(guān)物"表示所述2-吡啶酮化合物、所述化合物的 互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上容許的鹽），或者所述2-吡啶酮化合物或相關(guān)物的溶劑化物， [式1]
2. 權(quán)利要求1所述的以上述式[1]表示且具有下列（a)的物理性質(zhì)的3-環(huán)丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮的結(jié)晶： (a)在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ顯示峰的X射線粉末衍射圖（Cu-K α )。
3. 權(quán)利要求1所述的以上述式[1]表示且具有下列（a)~(c)的物理性質(zhì)的3-環(huán)丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮的結(jié)晶： (a) 在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ顯示峰的X射線粉末衍射圖（Cu-K α )， (b) 在 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003 和 3146CHT1 顯示特征吸收帶 的紅外吸收光譜，和 (c) 199~201°C 的熔點(diǎn)。
4. 用于制備具有下列（a)~(c)的物理性質(zhì)的3-環(huán)丙基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙 基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶的方法： (a) 在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ顯示峰的X射線粉末衍射圖（Cu-K α )， (b) 在 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003 和 3146CHT1 顯示特征吸收帶 的紅外吸收光譜，和 (c) 199~201°C 的熔點(diǎn)； 所述方法包括：在加熱的同時(shí)將以上述式[1]表示的3-環(huán)丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮溶解于醇溶劑中，從而提供溶液；然后將水溶劑加入所述溶液中；將得到的溶 液冷卻至5°C以下從而生成結(jié)晶；于60°C以下干燥得到的結(jié)晶。
5. 藥物，所述藥物含有權(quán)利要求1所述的2-吡啶酮化合物、所述化合物的互變異構(gòu) 體、其藥學(xué)上容許的鹽或者所述2-吡啶酮化合物或相關(guān)物的溶劑化物作為有效成分。
6. 權(quán)利要求5所述的藥物，其中，所述藥物用于預(yù)防或治療可通過葡萄糖激酶活化作 用得到改善的疾病或狀態(tài)。
7. 權(quán)利要求5所述的藥物，所述藥物為降血糖藥。
8. 權(quán)利要求5所述的藥物，其中，所述藥物為糖尿病的預(yù)防藥或治療藥。
【專利摘要】以式[1]表示的2-吡啶酮化合物或所述化合物的互變異構(gòu)體、或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上容許的鹽或者所述化合物等的溶劑化物具有優(yōu)異的GK活化作用，作為藥物有用。
【IPC分類】A61P43-00, A61P3-04, A61K31-4439, A61P9-10, A61P27-02, A61P13-12, A61P3-06, A61P3-10, C07D401-06
【公開號(hào)】CN104768944
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380059272
【發(fā)明人】黑田翔一, 今井佑大, 河口尚則, 伏木啟子, 坊野匡宏, 淺沼肇, 長南具通, 佐藤長明, 門馬壯一, 笹子滋正, 水谷茉莉衣, 伊藤晉, 岡田匠, 太田博史, 石山圣志
【申請(qǐng)人】大正制藥株式會(huì)社, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2013年11月12日
【公告號(hào)】CA2891406A1, EP2921489A1, WO2014077235A1