吡啶并吡啶酮及其衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及吡啶并吡啶酮及其衍生物的合成方法 及其作為生物活性藥物中間體的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡啶酮衍生物具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域均有重要的應(yīng)用。近年 來，許多吡啶酮類小分子化合物被作為蛋白激酶抑制劑，廣泛用于治療多種與異常激酶活 性相關(guān)的疾病，如腫瘤、牛皮癬、肝硬化、糖尿病、血管發(fā)生、眼科疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他 的炎癥疾病、免疫疾病、心血管疾病如動脈硬化和多種腎病。
[0003] 吡啶酮衍生物同時也是一類重要的藥物中間體，其合成的代表性藥物有抗真菌藥 環(huán)吡酮胺、抗腫瘤藥吉莫斯特；用于絡(luò)氨酸激酶和蘇氨酸激酶抑制劑的4-雜芳基-2-酰胺 吡咯類化合物（W02005113541)、3-芳基-2-酰胺吡咯類化合物、4-吡啶基稠環(huán)吡咯類化合 物等。2010年，Roche公司在專利W02010100070中公開了一類作為布魯頓激酶抑制劑的 2-苯基-異喹啉1-酮衍生物。Genetech公司在近期公開的專利W02013067277中公開了 一類三環(huán)結(jié)構(gòu)的布魯頓抑制劑，且Roche和Genetech公司的化合物中均含有異喹啉-1-酮 母核結(jié)構(gòu)，該類化合物可有效的用于治療有機(jī)體中布魯頓激酶相關(guān)的疾炎性和/或自身免 疫病癥。
[0004] 由此可見，吡啶酮類化合物具有良好的生物活性，在眾多領(lǐng)域均得到了廣泛的應(yīng) 用，但是有關(guān)這類化合物及其合成方法的報道非常少，本發(fā)明的目的之一在于提供一類吡 啶并吡啶酮及其衍生物，本發(fā)明的另一目的在于提供這類化合物的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的問題就是提供一類吡啶并吡啶酮及其衍生物并提供一種簡便、高 效、條件溫和的合成該化合物的方法。
[0006] 該化合物的結(jié)構(gòu)如下：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有式（I)結(jié)構(gòu)的中間體：
其中，R選自氫、c3_8環(huán)烷基、C3_8雜環(huán)烷基、C 5_1(l芳基、C5_1(l雜芳基、C5_ 1(l雜芳基Cp6烷 基、氨基、CV6烷基氨基、Cp6烷基Cp6烷基氨基、甲酰氨基或氨基甲?；?；X、Y獨(dú)立選自CH或 Ν，當(dāng)X是N時，Y是CH，且X是CH時，Y為Ν。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物選自：
3. -種式（I)化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
式S3的取代吡啶亞胺類化合物在堿的作用下，反應(yīng)生成吡啶并吡啶酮類化合物，其 中，R1為甲基時，R2為氫；R1為甲基時，R2為氫，R與X、Y如權(quán)利要求1定義；所述堿為叔丁 醇鈉、叔丁醇鉀或氫氧化鈉，反應(yīng)溫度為40°C至70°C，反應(yīng)時間為1至4小時。
4. 一種式S3化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
式S2與DMF-DM縮合得到S3,其中溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)， 反應(yīng)溫度為75°C至KKTC，反應(yīng)時間為2至3小時。
5. -種式S2化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
式Sl在堿性條件下水解得到S2,其中堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀中任意一 種，溶劑選自甲醇、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺中一種溶劑或幾種溶劑的混合溶劑，氧 化劑選自H2O2，反應(yīng)溫度0-45°C，反應(yīng)時間O至2小時。
6. -種式Sl化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
式S通過suzuki偶聯(lián)或Buchwald - Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)得到Sl化合物，其中suzuki反 應(yīng)的溶劑選自甲苯和水的混合物、1，4-二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺和水混合物，催化劑 選自醋酸鈀、四（三苯基膦)鈀、三（二亞芐基丙酮）二鈀或1，1-雙（二苯基膦）二茂鐵二氯 化鈀二氯甲烷絡(luò)合物，堿選自三乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉，反應(yīng)時間為3-6小時；Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)采用的催化劑選自醋酸鈀或四（三苯基膦)鈀，配體選自4, 5-雙（二苯基 膦）-9, 9-二甲基氧雜蒽或2-二環(huán)己基磷-2, 4, 6-三異丙基聯(lián)苯，無機(jī)鹽選自醋酸鉀或磷 酸鉀，溶劑選自1，4-二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺和水混合物，反應(yīng)時間為2至3小時。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該中間體可用于合成抗腫瘤藥物。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該中間體可用于合成有抗真菌、抗菌或抗 病毒藥物。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該中間體可用于合成治療炎性和/或自身 免疫病癥的藥物。
【專利摘要】本文揭示了結(jié)構(gòu)如式（I）所示的吡啶并吡啶酮類化合物及其制備方法，其含有吡啶并吡啶酮母核，是重要的有機(jī)合成中間體，該中間體可用于合成治療多種與異常激酶活性相關(guān)的疾病，如腫瘤、牛皮癬、肝硬化、糖尿病、血管發(fā)生、眼科疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他的炎癥疾病、免疫疾病、心血管疾病等。該化合物以含氰基吡啶的溴代物為起始原料，經(jīng)過suzuki偶聯(lián)或者Buchwald–Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)、水解、縮合、堿性條件下關(guān)環(huán)而成，其方法簡便、高效、條件溫和。
【IPC分類】A61P31-10, A61P19-02, A61P3-10, A61P31-12, A61P1-16, A61P37-02, A61P35-00, C07D213-82, A61P27-02, A61P17-06, A61P9-10, A61P13-12, A61P31-04, C07D213-85, A61P29-00, C07D471-04
【公開號】CN104744459
【申請?zhí)枴緾N201310737397
【發(fā)明人】向華, 趙興俄, 金秋, 唐鋒, 蔡建鋒, 王亞洲, 黃偉
【申請人】中國藥科大學(xué), 江蘇先聲藥物研究有限公司, 江蘇先聲藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月27日