取代的n-芳基吡啶酮的制作方法
【專利摘要】本文中公開了式I的取代的N?芳基吡啶酮纖維化抑制劑和/或膠原蛋白浸潤調(diào)節(jié)劑、其制備方法、其藥物組合物及其使用方法。
【專利說明】
取代的N-芳基吡啶酮
[0001 ]本申請要求2014年1月24日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1 /931，117的優(yōu)先權(quán)利益，所 述臨時(shí)申請的公開內(nèi)容通過參考并入，如同整體被寫入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及取代的N-芳基吡啶酮化合物、其可藥用鹽和前體藥物、其化學(xué)合成，以 及這些化合物用于治療和/或管理系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化、肉樣瘤 病、肉樣瘤病相關(guān)的肺纖維化、由感染引起的肺纖維化、石棉誘導(dǎo)的肺纖維化、二氧化硅誘 導(dǎo)的肺纖維化、環(huán)境誘導(dǎo)的肺纖維化、輻射誘導(dǎo)的肺纖維化、狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化、藥物誘 導(dǎo)的肺纖維化和過敏性肺炎的醫(yī)學(xué)用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 吡非尼酮（Deska，），CAS#53179-13-8, Pirespa，AMR-69, Pirfeni dona， Pirfenidonum，Esbr i et，Pirfenex，5-甲基-1-苯基-IH-P 比啶-2-酮，5-甲基-1-苯基-2-(IH)-吡啶酮，5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)_酮，是一種口服給藥的抗纖維化藥劑。吡非尼酮 在嚙齒動物疾病模型中有效。吡非尼酮抑制在平滑肌瘤細(xì)胞和子宮肌層細(xì)胞中的DNA合成 (Lee等，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998,83(1)，219_23)。[!比 非尼酮曰前TP怒W田千蛙勞樺_纴維化（IPF)的III期臨床登記。
[0004]
[0005] 盡管吡非尼酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)相對簡單，但其代謝僅被部分了解。例如，據(jù)認(rèn)為所述甲 基對氧化敏感，這將產(chǎn)生相應(yīng)的羥甲基代謝物"Ml" C3Ml據(jù)認(rèn)為被進(jìn)一步氧化成羧酸代謝物 "M2"（Wang等，Biomedical Chromatography 2006，20，1375-1379)。第三種檢測到的代謝物 據(jù)信是II期臨床產(chǎn)物，其可能源自于Ml或M2。吡非尼酮在人類中具有非常短的半衰期并且 有可能每天給藥超過一次。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本文中公開了結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] Rl、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11選自氛或気；
[0011]辦、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1。和1?11中的至少一者是氘 ；并且
[0012] 當(dāng)!^^―和如是氘時(shí)肩他^^和辦中的至少一者是氘。
[0013] 此外，本文中公開了調(diào)節(jié)膠原蛋白在組織中的浸潤和/或抑制纖維化的方法。
[0014] 本文中公開了一種用于在受試者中治療、預(yù)防或改善纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠 原蛋白介導(dǎo)的障礙的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥治療有效量的本文中所公 開的化合物。
[0015] 本文中還公開了一種方法，其中所述纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙選自但不限于系統(tǒng)性硬化癥，、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化、肉樣瘤病、肉樣瘤病相關(guān) 的肺纖維化、由感染引起的肺纖維化、石棉誘導(dǎo)的肺纖維化、二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化、環(huán) 境誘導(dǎo)的肺纖維化、輻射誘導(dǎo)的肺纖維化、狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化、藥物誘導(dǎo)的肺纖維化和過 敏性肺炎，和/或通過調(diào)節(jié)纖維化和/或膠原蛋白在組織中的浸潤來改善的任何障礙。
[0016] 本文中還公開了含有本文中所公開的化合物的制造品和試劑盒。僅僅作為示例， 試劑盒或制造品可以包括含有所需量的至少一種本文中公開的化合物(或化合物的藥物組 合物）的容器(例如瓶子）。此外，這種試劑盒或制造品還可以包括使用本文中公開的所述化 合物(或化合物的藥物組合物）的說明書。所述說明書可以附著于所述容器，或者可以包含 在盛放所述容器的包裝物(例如盒子或塑料或鋁箱袋)中。
[0017] 另一方面是本文中公開的化合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于在動物中治 療其中纖維化和/或膠原蛋白浸潤對障礙的病理和/或癥狀有貢獻(xiàn)的障礙。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述障礙是但不限于系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化、肉樣瘤病、肉樣 瘤病相關(guān)的肺纖維化、由感染引起的肺纖維化、石棉誘導(dǎo)的肺纖維化、二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖 維化、環(huán)境誘導(dǎo)的肺纖維化、輻射誘導(dǎo)的肺纖維化、狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化、藥物誘導(dǎo)的肺纖 維化和過敏性肺炎，和/或通過調(diào)節(jié)纖維化和/或膠原蛋白在組織中的浸潤來改善的任何障 礙。
[0018] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0019]
[0020] 其用于治療系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化、肉樣瘤病、肉樣瘤病相 關(guān)的肺纖維化、由感染引起的肺纖維化、石棉誘導(dǎo)的肺纖維化、二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化、 環(huán)境誘導(dǎo)的肺纖維化、輻射誘導(dǎo)的肺纖維化、狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化、藥物誘導(dǎo)的肺纖維化和 過敏性肺炎。
[0021] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0023] 其用汀樂猶?王腴化征。[0024] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0022]
[0025]
[0026] 其用于治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化。
[0027]另一方而,太言中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0028]'
[0029]其用于治療肉樣瘤病。
[0030] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0031]
[0032] 其用于治療肉樣瘤病相關(guān)的肺纖維化。
[0033] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0034]
[0035] 其用于治療由感染引起的肺纖維化。
[0036] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0037]
[0038] 其用于治療石棉誘導(dǎo)的肺纖維化。
[0039] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0040]
[0041 ]其用于治療二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化。
[0042] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0043]
[0044] 其用于治療環(huán)境誘導(dǎo)的肺纖維化。
[0045] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0046]
[0047] 其用于治療輻射誘導(dǎo)的肺纖維化。
[0048] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0049]
[0050] 其用于治療狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化。
[0051] 另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0052]
[0053]其用于治療藥物誘導(dǎo)的肺纖維化。
[0054]另一方面，本文中公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物的用途，
[0055]
[0056] 其用于治療過敏性肺炎。
[0057] 另一方面涉及用于制備本文中描述的化合物的方法，所述化合物被制備成纖維化 抑制劑和/或膠原蛋白浸潤調(diào)節(jié)劑或其他可藥用衍生物例如前體藥物衍生物或其單個(gè)異構(gòu) 體和異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物。
[0058] 另一方面涉及用于制備本文中公開的化合物的方法，所述化合物被制備成纖維化 調(diào)節(jié)劑和/或膠原蛋白浸潤調(diào)節(jié)劑。
[0059] 本文中還公開了使用本文中公開的化合物配制藥物組合物的方法。
[0060] 在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種控制釋放的賦形劑。
[0061 ]在其他實(shí)施方式中，所述藥物組合物還包含一種或多種不控制釋放的賦形劑。 [0062]在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物適合于口服、腸胃外或靜脈內(nèi)輸注給藥。
[0063] 在其他實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含片劑或膠囊。
[0064] 在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物以0.5毫克至1000毫克的劑量給藥。
[0065] 在其他實(shí)施方式中，所述藥物組合物還包含另一種治療劑。
[0066] 在其他實(shí)施方式中，所述治療劑選自膿毒癥藥劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗凝血劑、 溶栓劑、留類藥物、非留類消炎藥(NSAID)、阿片類藥物、麻醉劑、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、 硝酸鹽或亞硝酸鹽、ACE抑制劑、他汀類藥物、血小板聚集抑制劑、腺苷、地高辛、抗心律失常 藥劑、擬交感神經(jīng)藥物、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑、凝血噁烷酶拮抗劑、鉀通道開放劑、凝 血酶抑制劑、生長因子抑制劑、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗血小板藥劑、因子Vila抑制 劑、因子Xa抑制劑、腎素抑制劑、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑、HMG CoA還原酶 抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類藥物、膽汁酸螯合劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、MTP抑制 劑、鉀通道激活劑、a-PDE5藥劑、i3_PDE5藥劑、利尿劑、抗糖尿病藥劑、PPAR- γ激動劑、鹽皮 質(zhì)激素酶拮抗劑、aP2抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、化療劑、免疫抑 制劑、抗癌藥劑、細(xì)胞毒性藥劑、抗代謝藥、法呢基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、激素類藥物、微管 破壞劑、微管穩(wěn)定劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、環(huán)孢菌素類、 TNF-α抑制劑、環(huán)加氧酶-2(C0X-2)抑制劑、金化合物、antalarmin、Z-338和鉑配位絡(luò)合物。 [0067]在其他實(shí)施方式中，所述治療劑是留類藥物。
[0068]在其他實(shí)施方式中，所述留類藥物選自醛留酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸脫氧皮 質(zhì)酮、醋酸氟氫可的松、氫化可的松(皮質(zhì)醇）、潑尼松龍、潑尼松、甲強(qiáng)龍、地塞米松和去炎 松。
[0069]在其他實(shí)施方式中，所述治療劑是非留類消炎藥。
[0070]在其他實(shí)施方式中，所述非甾類消炎藥選自乙酰氯芬酸、阿西美辛、amoxiprin、阿 司匹林、阿扎丙宗、貝諾酯、溴芬酸、卡洛芬、塞來考昔、膽堿水楊酸鎂、雙氯芬酸、二氟尼柳、 依托度酸、依托考昔、faislamine、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、 酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、羅美昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水楊酸 甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羥布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡羅昔康、雙水楊 酯、舒林酸、磺吡酮、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸和托美汀。
[0071] 在其他實(shí)施方式中，用于在受試者中治療、預(yù)防或改善纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠 原蛋白介導(dǎo)的障礙的一種或多種癥狀的方法，包括給藥治療有效量的本文中所公開的化合 物。
[0072] 在其他實(shí)施方式中，所述纖維化介導(dǎo)的障礙和/或所述膠原蛋白介導(dǎo)的障礙選自 系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化、肉樣瘤病、肉樣瘤病相關(guān)的肺纖維化、由感 染引起的肺纖維化、石棉誘導(dǎo)的肺纖維化、二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化、環(huán)境誘導(dǎo)的肺纖維 化、輻射誘導(dǎo)的肺纖維化、狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化、藥物誘導(dǎo)的肺纖維化和過敏性肺炎。
[0073]在其他實(shí)施方式中，所述纖維化介導(dǎo)的障礙和/或所述膠原蛋白介導(dǎo)的障礙可通 過調(diào)節(jié)纖維化來減弱、緩解或預(yù)防。
[0074]在其他實(shí)施方式中，所述纖維化介導(dǎo)的障礙和/或所述膠原蛋白介導(dǎo)的障礙可通 過調(diào)節(jié)膠原蛋白浸潤來減弱、緩解或預(yù)防。
[0075] 在其他實(shí)施方式中，所述化合物具有下列性質(zhì)中的至少一種：
[0076] a)與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差 異降低；
[0077] b)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平提 尚；
[0078] c)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的 平均血漿水平降低；
[0079] d)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的 平均血漿水平提高;和
[0080] e)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物在所述受試者中在治 療期間的臨床效果改善。
[0081 ]在其他實(shí)施方式中，所述化合物具有下列性質(zhì)中的至少兩種：
[0082] a)與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差 異降低；
[0083] b)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平提 尚；
[0084] c)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的 平均血漿水平降低；
[0085] d)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的 平均血漿水平提高;和
[0086] e)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物在所述受試者中在治 療期間的臨床效果改善。
[0087] 在某些實(shí)施方式中，與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物被 所述受試者中的至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素 P45Q同種型的代謝降低。
[0088] 在其他實(shí)施方式中，所述細(xì)胞色素 P45Q同種型選自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和 CYP2D6〇
[0089] 在其他實(shí)施方式中，所述化合物的特征在于與非同位素富集的化合物相比，其每 劑量單位的所述受試者中至少一種細(xì)胞色素 P45Q或單胺氧化酶同種型的抑制降低。
[0090] 在某些實(shí)施方式中，所述細(xì)胞色素 P45Q或單胺氧化酶同種型選自CYP1AUCYP1A2、 CYPIBI、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、 CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、 CYP4BI、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4XI、CYP4ZI、CYP5A1、CYP7A1、 CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYPlIAl、CYPlIBl、CYPl1B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、 CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MA0a 和 MAOb。
[0091] 在其他實(shí)施方式中，所述方法影響所述障礙的治療，同時(shí)與相應(yīng)的非同位素富集 的化合物相比減少或消除診斷性肝膽功能終點(diǎn)的有害變化。
[0092] 在其他實(shí)施方式中，所述診斷性肝膽功能終點(diǎn)選自丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"ALT"）、血 清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（"SGPT"）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"AST"、"SGOT"）、ALT/AST比率、血清醛縮酶、 堿性磷酸酶（"ALP"）、氨水平、膽紅素 、γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（"GGTP"、" γ -GTP"、"GGT"）、亮氨酸 氨肽酶（"LAP"）、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核掃描、5'-核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。
[0093] 通過參考并入
[0094]本文中引用的所有出版物和參考文獻(xiàn)、包括背景部分中的那些，都明確地以其整 體通過參考并入本文。然而，對于在并入的出版物或參考文獻(xiàn)中和本文件中明確提出或定 義的兩者中發(fā)現(xiàn)的任何相似或相同的術(shù)語來說，在所有情況下都以本文件中明確提出的術(shù) 語定義或含義為準(zhǔn)。
[0095] 詳細(xì)描述
[0096]為促進(jìn)對本文所述的公開內(nèi)容的理解，以下定義了許多術(shù)語。總體而言，本文使用 的命名法和本文描述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)中的實(shí)驗(yàn)程序是本領(lǐng)域中熟知的和通 常使用的那些。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般具有與本公開所 屬領(lǐng)域中通常理解的相同的含義。在本文中使用的術(shù)語存在多個(gè)定義的情況下，除非另有 陳述，否則以本章節(jié)中的定義為準(zhǔn)。
[0097] 除非另有具體陳述，否則本文中所使用的單數(shù)形式可能指稱復(fù)數(shù)個(gè)事物。
[0098] 術(shù)語"受試者"是指動物，包括但不限于靈長類動物（例如人、猴、黑猩猩、大猩猩 等）、嚙齒動物(例如大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、白鼬等）、兔形目動物、豬科動物(例如豬、小型 豬）、馬科動物、犬科動物、貓科動物等。術(shù)語"受試者"和"患者"在例如指稱哺乳動物受試者 例如人類患者時(shí)，在本文中可互換使用。
[0099] 術(shù)語"治療"意在包括緩解或消除障礙;或緩解或消除與所述障礙相關(guān)的一種或多 種癥狀;和/或緩解或根除障礙自身的起因。
[0100] 術(shù)語"預(yù)防"是指延遲或阻止障礙的發(fā)作；延遲或阻止其伴隨的癥狀；防止受試者 獲得障礙;和/或降低受試者獲得障礙的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
[0101]術(shù)語"治療有效量"是指當(dāng)給藥時(shí)，足以預(yù)防所治療的障礙的一種或多種癥狀的發(fā) 展或在一定程度上緩解所治療的障礙的一種或多種癥狀的化合物的量。術(shù)語"治療有效量" 還指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)生所尋求的足以引發(fā)細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué) 或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的化合物的量。
[0102] 術(shù)語"可藥用載體"、"可藥用賦形劑"、"生理上可接受的載體"或"生理上可接受的 賦形劑"是指藥理上可接受的材料、組合物或介質(zhì)例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、 溶劑或包封物質(zhì)。在與藥物劑型的其他成分相容的意義上，每種組分必須是"可藥用的"。它 還必須適合用于與人和動物的組織或器官接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)、免疫原 性或其他問題或并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。參見《Remington藥物學(xué)科學(xué)與實(shí)踐》 (Remington:The Science And Practice of Pharmacy)第21版；Lippincott ffilliams& Wilkins: Philadelphia ,PA ,2005;《藥物賦形劑手冊》（Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第5版，Rowe等人主編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association 2005;以及《藥物添加劑手冊》（Handbook of Pharmaceutical Additives)，第3版，Ash和Ash主編，Gower Publishing Company:2007; 《藥物預(yù)配方和配方》（Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，Gibson主編， CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
[0103] 術(shù)語"氘富集"是指在分子中的給定位置處氘摻入代替氫的百分率。例如，給定位 置處1 %的氘富集意味著在給定樣品中，1 %的分子在所述指定位置處含有氘。因?yàn)殡奶?然存在的分布為約0.0156%，所以在使用非富集起始原料合成的化合物中任何位置處的氘 富集為約0.0156%。氘富集可以使用常規(guī)的分析方法例如質(zhì)譜術(shù)和核磁共振波譜術(shù)來確 定。
[0104] 術(shù)語"是氖"當(dāng)用于描述分子中的給定位置例如R1、R2、R 3、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、Rio、 尺11、1?12、1?13、1?14、1?15、1?16、1?17、1?18、1?19、1?2()、1?21和1?22時(shí)，或者符號"0"當(dāng)用于表不在分子結(jié)構(gòu)圖 中的給定位置時(shí)，意味著所指定的位置以高于氘的天然存在的分布富集有氘。在一個(gè)實(shí)施 方式中，在所指定的位置處氘富集為不低于約1%、在另一實(shí)施方式中不低于約5%、在另一 實(shí)施方式中不低于約10%、在另一實(shí)施方式中不低于約20%、在另一實(shí)施方式中不低于約 50%、在另一實(shí)施方式中不低于約70%、在另一實(shí)施方式中不低于約80%、在另一實(shí)施方式 中不低于約90%或在另一實(shí)施方式中不低于約98%的氘。
[0105] 術(shù)語"同位素富集"是指在分子中給定位置處元素的較稀有同位素代替所述元素 的較常見同位素?fù)饺氲陌俜致省?br>[0106] 術(shù)語"非同位素富集的"是指分子中各種不同同位素的百分率與天然存在的百分 率基本上相同。
[0107] 術(shù)語"基本上純的"和"基本上均質(zhì)的"意味著足夠均質(zhì)而顯示出當(dāng)通過標(biāo)準(zhǔn)分析 方法測定時(shí)沒有可容易地檢測的雜質(zhì)，所述標(biāo)準(zhǔn)分析方法包括但不限于薄層層析(TLC)H 膠電泳、高效液相色譜(HPLC)、核磁共振(匪R)和質(zhì)譜術(shù)(MS);或者足夠純以至于進(jìn)一步純 化不能可檢測地改變所述物質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)或生物學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)例如酶學(xué)和生物 學(xué)活性。在某些實(shí)施方式中，"基本上純的"或"基本上均質(zhì)的"是指分子的集合體，其中當(dāng)通 過標(biāo)準(zhǔn)分析方法測定時(shí)，至少約50 %、至少約70 %、至少約80 %、至少約90 %、至少約95 %、 至少約98%、至少約99 %或至少約99.5 %的所述分子是單一化合物，包括消旋混合物或其 單一立體異構(gòu)體。
[0108] 術(shù)語"約"或"大約"意味著特定值的可接受的誤差，其部分取決于所述值的測量或 確定方式。在某些實(shí)施方式中，"約"可以意味著1或更多的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0109] 術(shù)語"活性成分"和"活性物質(zhì)"是指單獨(dú)或與一種或多種可藥用賦形劑和/或載體 組合給藥到受試者以治療、預(yù)防或改善障礙的一種或多種癥狀的化合物。
[0110]術(shù)語"藥物"、"治療劑"和"化療劑"是指給藥到受試者以治療、預(yù)防或改善障礙的 一種或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。
[0111]當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語"障礙"打算通常與術(shù)語"疾病"、"綜合征"和"病癥"同義 并可互換使用（如在醫(yī)學(xué)病癥中），因?yàn)樗鼈內(nèi)挤从沉松眢w或其部位之一的異常狀況，所 述異常狀況損害正常功能并且通常顯現(xiàn)為可辨別的征兆和癥狀。
[0112] 術(shù)語"控制釋放的賦形劑"是指其主要功能是與常規(guī)立即釋放劑型相比改變活性 物質(zhì)從劑型釋放的持續(xù)時(shí)間或位置的賦形劑。
[0113] 術(shù)語"非控制釋放的賦形劑"是指其主要功能不包括與常規(guī)立即釋放劑型相比改 變活性物質(zhì)從劑型釋放的持續(xù)時(shí)間或位置的賦形劑。
[0114] 術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"或"可移除的保護(hù)基團(tuán)"是指當(dāng)結(jié)合于官能團(tuán)例如羥基或羧基的 氧原子或氨基的氮原子時(shí)，阻止在該官能團(tuán)處發(fā)生反應(yīng)并且可以通過常規(guī)的化學(xué)或酶步驟 移除以重建所述官能團(tuán)的基團(tuán)（Greene和Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》（Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，John Wiley&Sons,New York，NY,1999)〇
[0115] 術(shù)語"纖維化"是指器官或組織中過多纖維結(jié)締組織的發(fā)生。
[0116] 術(shù)語"膠原蛋白浸潤"是指結(jié)締組織膠原蛋白進(jìn)入細(xì)胞或進(jìn)入細(xì)胞周圍的細(xì)胞外 基質(zhì)。這天然地且在正常情況下在器官和組織中發(fā)生，但可以過度發(fā)生并伴有或引起疾病。
[0117] 術(shù)語"纖維化"和"膠原蛋白浸潤"不必定同義，但是在某些情況下可互換使用。
[0118] 術(shù)語"膠原蛋白介導(dǎo)的障礙"是指以異常或不希望的膠原蛋白浸潤為特征的障礙， 其當(dāng)膠原蛋白浸潤活性被改變時(shí)，取決于給藥途徑和所需的最終結(jié)果而引起所需響應(yīng)。膠 原蛋白介導(dǎo)的障礙可以完全或部分地通過調(diào)節(jié)膠原蛋白浸潤來介導(dǎo)。具體來說，膠原蛋白 介導(dǎo)的障礙是膠原蛋白浸潤活性的調(diào)節(jié)對潛在的障礙造成某些影響的障礙，例如，給藥膠 原蛋白浸潤調(diào)節(jié)劑在至少某些被治療的患者中引起一定改善。
[0119]術(shù)語"纖維化介導(dǎo)的障礙"是指以異?；虿幌Ｍ睦w維化活性為特征的障礙，其當(dāng) 纖維化活性被改變時(shí)，取決于給藥途徑和所需的最終結(jié)果而引起所需響應(yīng)。纖維化介導(dǎo)的 障礙可以完全或部分地通過調(diào)節(jié)纖維化來介導(dǎo)。具體來說，纖維化介導(dǎo)的障礙是纖維化活 性的調(diào)節(jié)對潛在的障礙造成某些影響的障礙，例如，給藥纖維化調(diào)節(jié)劑在至少某些被治療 的患者中引起一定改善。
[0120]術(shù)語"纖維化調(diào)節(jié)劑"或"調(diào)節(jié)纖維化"的含義可互換，并且是指本文公開的化合物 改變纖維化的發(fā)生和/或量的能力。纖維化調(diào)節(jié)劑可提高纖維化的發(fā)生或水平，可根據(jù)暴露 于腎上腺素能受體的化合物的濃度提高或降低纖維化的發(fā)生和/或量，或者可降低纖維化 的發(fā)生和/或量。這種激活或抑制可以在發(fā)生特定事件例如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活的條件下 發(fā)生，和/或可以僅僅顯現(xiàn)于特定細(xì)胞類型中。
[0121]術(shù)語"膠原蛋白浸潤調(diào)節(jié)劑"或"調(diào)節(jié)膠原蛋白浸潤"的含義可互換，并且是指本文 公開的化合物改變膠原蛋白浸潤的發(fā)生和/或量的能力。膠原蛋白浸潤調(diào)節(jié)劑可提高膠原 蛋白浸潤的發(fā)生或水平，可根據(jù)暴露于腎上腺素能受體的化合物的濃度提高或降低膠原蛋 白浸潤的發(fā)生和/或量，或者可降低膠原蛋白浸潤的發(fā)生和/或量。這種激活或抑制可以在 發(fā)生特定事件例如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活的條件下發(fā)生，和/或可以僅僅顯現(xiàn)于特定細(xì)胞類 型中。
[0122] 氘的動力學(xué)同位素效應(yīng)
[0123] 在嘗試將外來物質(zhì)例如治療劑從動物的循環(huán)系統(tǒng)中清除時(shí)，動物體表達(dá)各種不同 的酶，例如細(xì)胞色素 P45Q酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶，以與這些外 來物質(zhì)反應(yīng)并將它們轉(zhuǎn)化成極性更大的中間體或代謝物用于腎排泄。藥物化合物的一些最 常見的代謝反應(yīng)包括碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(CO-鍵。得到的代謝物在 生理?xiàng)l件下可能是穩(wěn)定或不穩(wěn)定的，并且可以具有相對于母體化合物顯著不同的藥物動力 學(xué)、藥效學(xué)以及急性和長期毒性特征。對于大多數(shù)藥物而言，這種氧化一般是迅速的并且最 終導(dǎo)致給藥多次或高的每日劑量。
[0124] 活化能與反應(yīng)速率之間的關(guān)系可以通過阿倫尼烏斯(Arrhenius)方程k=Ae-EacVRT 來定量，其中Eact是活化能，T是溫度，R是摩爾氣體常數(shù)，K是反應(yīng)的速率常數(shù)，并且A(頻率因 子)是每個(gè)反應(yīng)的特異性常數(shù)，其取決于分子以正確取向碰撞的概率。阿倫尼烏斯方程表 明，具有足以克服能皇的能量的分子、即具有至少等于活化能的能量的那些分子的分?jǐn)?shù)，以 指數(shù)方式依賴于活化能與熱能(RT)(分子在某一溫度下具有的熱能的平均量)的比值。
[0125] 反應(yīng)中的過渡態(tài)是反應(yīng)途徑中短暫存在的狀態(tài)(在HT14sec量級上），在此期間原 始的鍵已經(jīng)伸展到它們的極限。根據(jù)定義，反應(yīng)的活化能E act是達(dá)到該反應(yīng)的過渡態(tài)所需的 能量。包含多個(gè)步驟的反應(yīng)將必然地具有許多過渡態(tài)，并且在這些情況下，反應(yīng)的活化能等 于反應(yīng)物與最不穩(wěn)定的過渡態(tài)之間的能量差。一旦達(dá)到過渡態(tài)后，所述分子可以復(fù)原從而 重新形成原始反應(yīng)物，或者新的鍵形成以產(chǎn)生產(chǎn)物。這種兩分性(dichotomy)是可能的，因 為正向和反向兩種途徑均導(dǎo)致能量的釋放。催化劑通過降低達(dá)到過渡態(tài)的活化能而促進(jìn)反 應(yīng)過程。酶是減少達(dá)到特定過渡態(tài)所需能量的生物催化劑的實(shí)例。
[0126] 碳-氫鍵本質(zhì)上是共價(jià)化學(xué)鍵。當(dāng)相似電負(fù)性的兩個(gè)原子共享一些它們的價(jià)電子 時(shí)形成此鍵，從而產(chǎn)生將所述原子保持在一起的力。這種力或鍵強(qiáng)度可以被量化并且以能 量單位表示，并且因此各種不同原子間的共價(jià)鍵可以根據(jù)為破壞所述鍵或分離所述兩個(gè)原 子而必須施加到所述鍵的能量的多少來分類。
[0127] 鍵強(qiáng)度與鍵的基態(tài)振動能的絕對值成正比。這種振動能也被稱為零點(diǎn)振動能，其 取決于形成鍵的原子的質(zhì)量。零點(diǎn)振動能的絕對值隨著形成鍵的原子之一或兩個(gè)原子的質(zhì) 量的增加而增加。由于氘(D)具有兩倍于氫(H)的質(zhì)量，因此C-D鍵強(qiáng)于相應(yīng)的C-H鍵。具有C-D鍵的化合物在H 2O中通常無限期穩(wěn)定，并且已被廣泛用于同位素研究。如果C-H鍵在化學(xué)反 應(yīng)中的限速步驟(即具有最高過渡態(tài)能量的步驟)期間斷裂，那么用氘取代所述氫將引起反 應(yīng)速率的下降，并且所述過程將減緩。這種現(xiàn)象被稱為氘動力學(xué)同位素效應(yīng)(DKIE)，并且其 范圍可以從約1(無同位素效應(yīng))到非常大的數(shù)字例如50或更多，這意味著當(dāng)氘取代氫時(shí)，所 述反應(yīng)可以變緩50或更多倍。高DKIE值可能部分是由被稱為隧道效應(yīng)的現(xiàn)象造成的，所述 隧道效應(yīng)是測不準(zhǔn)原理的結(jié)果。隧道效應(yīng)被歸因于氫原子的小尺寸，并且其發(fā)生是因?yàn)樯?及質(zhì)子的過渡態(tài)有時(shí)可以在沒有所需活化能的情況下形成。氘更大并且在統(tǒng)計(jì)上具有低得 多的經(jīng)歷這種現(xiàn)象的概率。用氚取代氫產(chǎn)生甚至比氘更強(qiáng)的鍵，并且給出數(shù)字上更大的同 位素效應(yīng)。
[0128] 在1932年由Urey發(fā)現(xiàn)，氘(D)是氫的穩(wěn)定且非放射性的同位素。它是以純形式從其 元素中分離出來的第一種同位素，具有兩倍于氫的質(zhì)量，并占地球上的氫(在這種用法中意 味著所有的氫同位素）的總質(zhì)量的約〇.〇2%。當(dāng)兩個(gè)氘與一個(gè)氧鍵合時(shí)，形成氧化氘(D 2O或 "重水"）』20的外觀和口味像H2O,但是具有不同的物理性質(zhì)。它在101.41°C沸騰并在3.79°C 凍結(jié)。它的熱容量、熔化熱、汽化熱和熵均高于H20。它也比H2O更粘稠，并且作為溶劑不如H 2O 有效。
[0129] 當(dāng)將純D2O提供給嚙齒動物時(shí)，它被容易地吸收并且達(dá)到平衡水平，此平衡水平通 常是消耗物濃度的約80%。誘導(dǎo)毒性所需的氘的量非常高。當(dāng)0%至多達(dá)15%的身體水分已 被D 2O替代時(shí)，動物是健康的但是不能與對照(未處理)組同樣快地增加體重。當(dāng)約15%至約 20%的身體水分已被D2O替代時(shí)，動物變得易興奮。當(dāng)約20%至約25%的身體水分已被D2O替 代時(shí)，動物非常易興奮，以至于當(dāng)被刺激時(shí)它們變得頻繁地痙攣。出現(xiàn)皮膚損傷、爪和鼻口 部潰瘍以及尾壞死。動物還變得非常具有攻擊性;雄性動物變得幾乎不可控制。當(dāng)約30%的 身體水分已被D 2O替代時(shí)，動物拒絕進(jìn)食并變得昏迷。它們的體重急劇下降，并且它們的代 謝速率降至遠(yuǎn)低于正常，且在D2O替代達(dá)約30至約35%時(shí)出現(xiàn)死亡。所述作用是可逆的，除 非由于D 2O造成已失去超過30%的先前體重。研究還表明，使用D2O可以延緩癌細(xì)胞的生長并 且增強(qiáng)某些抗腫瘤劑的細(xì)胞毒性。
[0130]氚(T)是氫的放射性同位素，用于研究、聚變反應(yīng)堆、中子發(fā)生器和放射性藥品中。 將氚與磷混合提供了連續(xù)光源，這種技術(shù)通常用于手表、指南針、步槍瞄準(zhǔn)器和出口標(biāo)志 中。氣由Rutherford、Oliphant和Harteck于1934年發(fā)現(xiàn)，并且是在宇宙射線與H2分子反應(yīng) 時(shí)在上層大氣中自然地產(chǎn)生的。氚是在原子核中具有2個(gè)中子并具有接近3的原子量的氫原 子。它以非常低的濃度自然存在于環(huán)境中，最常見地以T 2O這種無色和無味的液體形式存 在。氚衰變緩慢(半衰期= 12.3年），并且發(fā)射不能穿透人類皮膚外層的低能β粒子。體內(nèi)暴 露是與這種同位素相關(guān)的主要危險(xiǎn)，但是它必須被大量攝取才會出現(xiàn)顯著的健康風(fēng)險(xiǎn)。與 氘相比，在達(dá)到危險(xiǎn)水平之前，必須消費(fèi)更少量的氚。
[0131]氘化藥品以改善藥物動力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和毒性特征，之前已經(jīng)在某些類別 的藥物中獲得證實(shí)。例如，據(jù)推測，DKIE通過限制反應(yīng)性物質(zhì)例如三氟乙酰氯的產(chǎn)生而被用 于降低氟烷的肝毒性。然而，這種方法可能不適用于所有的藥物類別。例如，氘摻入可以導(dǎo) 致代謝轉(zhuǎn)換，其可能甚至產(chǎn)生從活化I期的酶（例如細(xì)胞色素 P45O 3A4)的解離速率(Off-Rate)更快的氧化中間體。代謝轉(zhuǎn)換的概念主張，當(dāng)被I期酶螯合時(shí)，異源物(xenogens)可以 暫時(shí)結(jié)合并在化學(xué)反應(yīng)(例如氧化)之前以各種不同構(gòu)象重新結(jié)合。這一假說得到許多I期 酶中相對大尺寸的結(jié)合口袋和許多代謝反應(yīng)的混雜本質(zhì)的支持。代謝轉(zhuǎn)換可以潛在地導(dǎo)致 已知代謝物以及全新代謝物的不同比例。這種新的代謝特征可能或多或少地產(chǎn)生毒性。對 于任何藥物類別來說，這種缺陷是不明顯的，并且至今尚不能通過推理充分地預(yù)測。
[0132] 氘化吡啶酮衍生物
[0133] 吡非尼酮是基于取代的吡啶酮的纖維化調(diào)節(jié)劑和/或膠原蛋白浸潤調(diào)節(jié)劑。吡非 尼酮的碳-氫鍵含有天然存在的氫同位素分布，即 1H或氕（約99.9844%)、2H或氘（約 0.0156% )和3H或氚(在每IO18個(gè)氕原子中約0.5至67個(gè)氚原子的范圍內(nèi)）。提高氘摻入的水 平可能產(chǎn)生可檢測的動力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE)，其與具有天然存在的氘水平的化合物相比 可能影響這些纖維化調(diào)節(jié)劑和/或膠原蛋白浸潤調(diào)節(jié)劑的藥物動力學(xué)、藥理學(xué)和/或毒理學(xué) 特征。
[0134] 吡非尼酮可能通過甲基的氧化而在人類中代謝。所述分子上的其它位點(diǎn)也可能經(jīng) 歷轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生具有迄今未知的藥理學(xué)/毒理學(xué)的代謝物。限制這些代謝物的產(chǎn)生具有降低這 類藥物給藥的危險(xiǎn)性的潛力，并且甚至可能允許增加劑量并同時(shí)提高效能。所有這些轉(zhuǎn)化 都可通過多態(tài)表達(dá)的酶發(fā)生，從而加劇患者間變化。此外，當(dāng)受試者長期連續(xù)24小時(shí)用藥 時(shí)，障礙例如多發(fā)性硬化癥得到最好的治療。出于上述所有原因，有很大可能性半衰期更長 的藥物將以更高的效能和節(jié)約的成本消除這些問題。
[0135] 可以使用各種不同的氘化模式以a)減少或清除不想要的代謝物;b)增加母體藥物 的半衰期;c)減少達(dá)到預(yù)期效果所需的用藥次數(shù);d)減少達(dá)到預(yù)期效果所需的劑量;e)如果 形成任何活性代謝物的話，增加所述活性代謝物的形成;和/或f)減少有害代謝物在特定組 織中的產(chǎn)生和/或產(chǎn)生用于復(fù)方用藥的更有效的藥物和/或更安全的藥物，無論所述復(fù)方用 藥是否是有意的。氘化方法具有減緩經(jīng)由各種不同氧化和消旋機(jī)制的代謝的強(qiáng)大潛力。
[0136] -方面，本文中提供了結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物：
[0137]
12345 其中： 2 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Re、R9、Rio和 Rii選自氫和氖；并且 3 辦、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11中的至少一者是氘;并且 4 當(dāng) 1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11是氘時(shí)，則1?1、1?2、1?3、1?4、1^和1?6中的至少一者是氘。 5 在另一個(gè)實(shí)施方式中，心、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11中的至少一者獨(dú)立地 具有不低于約1 %、不低于約5%、不低于約10%、不低于約20%、不低于約50%、不低于約 70%、不低于約80%、不低于約90%或不低于約98%的氖富集。
[0143] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，R^RdPR3中的至少一者是氘。
[0144] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，RhR2和R3是氘。
[0145] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，R4是氘。
[0146] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，RdPR6中的至少一者是氘。
[0147]在又一個(gè)實(shí)施方式中，R5和R6是氖。
[0148] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，1?5和1?6是氖;并且1?1、1?2、1?3、1?4、1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11中的至少一 者是氖。
[0149] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11中的至少一者是氖。
[0150] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11是氘。
[0151 ] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，1?7、1?8和1?9是氖，并且1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?1()和1?11中的至少一 者是氖。
[0152] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，RhR2和R3中的至少一者是氘;并且R4、R 5、R6、R7、R8、R9、Ri(^P Rii是氛。
[0153] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，Rl、R2和R3是氖;并且 1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11是氫。
[0154] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，R4是氖;并且 1?1、1?2、1?3、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11是氫。
[0155] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，RdPR6中的至少一者是氘;并且 Rii是氛。
[0156] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，R5和R6是氖;并且 1?1、1?2、1?3、1?4、1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11是氫。
[0157] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，辦、1?2、1?3、1?4、1? 5和1?6中的至少一者是氘;并且1?7、1?8、1?9、1?1〇和 Rii是氛。
[0158]在又一個(gè)實(shí)施方式中，1?1、1?2、1?3、1?4、1?5和1?6是氖;并且1?7、1?8、1?9、1?1。和1?11是氫。
[0159] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，!^、!^、!^、―和心沖的至少一者是氘:并且辦^上和 R6是氛。
[0160] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，1?7、1?8、1?9、1?1()和1?11是氖;并且1?1、1?2、1?3、1?4、1?5和1?6中的至少一 者是氖。
[0161] 在其他實(shí)施方式中，R1是氫。在其他實(shí)施方式中，R2是氫。在又一些其他實(shí)施方式 中，R3是氫。在其他實(shí)施方式中，R4是氫。在某些實(shí)施方式中，R5是氫。在其他實(shí)施方式中，R6 是氫。在又一些其他實(shí)施方式中，R 7是氫。在又一些其他實(shí)施方式中，R8是氫。在某些實(shí)施方 式中，R9是氫。在其他實(shí)施方式中，Rio是氫。在其他實(shí)施方式中，Rn是氫。
[0162] 在其他實(shí)施方式中，R1是氘。在其他實(shí)施方式中，R2是氘。在又一些其他實(shí)施方式 中，R3是氘。在其他實(shí)施方式中，R 4是氘。在某些實(shí)施方式中，R5是氘。在其他實(shí)施方式中，R6 是氘。在又一些其他實(shí)施方式中，R7是氘。在又一些其他實(shí)施方式中，R8是氘。在某些實(shí)施方 式中，R9是氘。在其他實(shí)施方式中，RiQ是氘。在其他實(shí)施方式中，Rn是氘。
[0163] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述式I的化合物選自以下化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物：
[0164]
[0165]
[0173] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，Ri3和Rw是氖。
[0174] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述式I的化合物選自以下化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物：
[0175] C
[0176] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)用D表示的位置獨(dú)立地具有不低于約1 %、不低于 約5 %、不低于約10 %、不低于約20 %、不低于約50 %、不低于約70 %、不低于約80 %、不低于 約90 %或不低于約98 %的氖富集。
[0177] 在其他實(shí)施方式中，所述化合物是基本上單一的對映異構(gòu)體、約90重量％或更多 的(-)-對映異構(gòu)體和約10重量％或更少的(+)_對映異構(gòu)體的混合物、約90重量％或更多的 (+)_對映異構(gòu)體和約10重量％或更少的(-)-對映異構(gòu)體的混合物、基本上單個(gè)的非對映異 構(gòu)體或約90重量％或更多的單個(gè)非對映異構(gòu)體和約10重量％或更少的任何其他非對映異 構(gòu)體的混合物。
[0178] 在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物含有約60重量％或更多的所述化合物的 (-)-對映異構(gòu)體和約40重量％或更少的所述化合物的（ + )-對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式 中，本文公開的化合物含有約70重量％或更多的所述化合物的（-)-對映異構(gòu)體和約30重 量％或更少的所述化合物的( + )_對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物含有 約80重量％或更多的所述化合物的（-)-對映異構(gòu)體和約20重量％或更少的所述化合物的 ( + )_對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物含有約90重量％或更多的所述化 合物的(-)-對映異構(gòu)體和約10重量％或更少的所述化合物的( + )_對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施 方式中，本文公開的化合物含有約95重量％或更多的所述化合物的（-)-對映異構(gòu)體和約5 重量％或更少的所述化合物的( + )_對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物含 有約99重量％或更多的所述化合物的(-)-對映異構(gòu)體和約1重量％或更少的所述化合物的 ( + )_對映異構(gòu)體。
[0179] 在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物含有約60重量％或更多的所述化合物的 ( + )_對映異構(gòu)體和約40重量％或更少的所述化合物的（-)_對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式 中，本文公開的化合物含有約70重量％或更多的所述化合物的（ + )_對映異構(gòu)體和約30重 量％或更少的所述化合物的（-)_對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物含有 約80重量％或更多的所述化合物的（ + )-對映異構(gòu)體和約20重量％或更少的所述化合物的 (-)_對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物含有約90重量％或更多的所述化 合物的( + )_對映異構(gòu)體和約10重量％或更少的所述化合物的(-)-對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施 方式中，本文公開的化合物含有約95重量％或更多的所述化合物的( + )-對映異構(gòu)體和約5 重量％或更少的所述化合物的（-)_對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物含 有約99重量％或更多的所述化合物的( + )-對映異構(gòu)體和約1重量％或更少的所述化合物的 (_)_對映異構(gòu)體。
[0180] 本文公開的氘化化合物還可以含有其它元素的較稀有同位素，包括但不限于碳 的13C或14C、氮的 15N和氧的17O或180。
[0181] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文公開的氘化化合物保持相應(yīng)的非同位素富集的分子的有 益方面，同時(shí)實(shí)質(zhì)性提高最大耐受劑量，降低毒性，增加半衰期（T 1/2)，降低最小有效劑量 (MED)的最高血漿濃度(Cmax)，降低有效劑量并且因此減少非機(jī)理相關(guān)的毒性和/或降低藥 物-藥物相互作用的可能性。
[0182] 同位素氫可通過以下技術(shù)被引入到本文公開的化合物中：使用氘化劑的合成技 術(shù)，由此摻入率是預(yù)先確定的；和/或交換技術(shù)，其中摻入率由平衡條件確定，并且可能根據(jù) 反應(yīng)條件而高度可變。其中通過同位素含量已知的氚化劑或氘化劑直接且特異性地插入氚 或氘的合成技術(shù)可以產(chǎn)生高的氚或氘豐度，但是可能受所需的化學(xué)反應(yīng)的限制。此外，取決 于所使用的合成反應(yīng)的苛刻度，可以改變被標(biāo)記的分子。另一方面，交換技術(shù)可以產(chǎn)生較低 的氚或氘摻入并且所述同位素通常分布在分子的許多位點(diǎn)上，但是提供了下述優(yōu)點(diǎn)，即它 們不需要單獨(dú)的合成步驟，并且不太可能破壞被標(biāo)記的分子的結(jié)構(gòu)。
[0183] 本文所公開的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和其常規(guī)改良方法， 和/或按照與本文實(shí)施例部分中描述的過程相似的過程和其常規(guī)改良方法，和/或見于以下 文獻(xiàn)和其中引用的參考文獻(xiàn)的過程和其常規(guī)改良方法來制備：Esaki等，Tetrahedron 2006,62，10954-10961;Smith等，Organic Syntheses 2002,78,51-56;US 3,974,281和 TO2003/014087。本文所公開的化合物還可如任一以下方案中所示和其常規(guī)改良方法來制 備。
[0184] 例如，本文所公開的某些化合物可如方案1和2中所示來制備。
[0185] 方案 1
[0186]
[0187] 當(dāng)用堿例如碳酸鉀處理時(shí)并在含銅試劑例如銅粉存在下，氨基吡啶酮1與苯2(其 中X是溴或碘)在高溫及有或無溶劑的條件下反應(yīng)，得到式1的N-芳基吡啶酮3。
[0188] 根據(jù)如方案1中所示的合成程序，通過使用適合的氘化中間體，將氘合成地?fù)饺氲?不同位置中。例如，為了在1?1、1?2、1?3、1?4、1?5和1?6位置處引入氖，可以使用具有相應(yīng)的氖取代的 2-羥基-5-甲基吡啶。為了在選自!^、!^、!^、!^和如的一個(gè)或多個(gè)位置處引入氘河以使用 具有相應(yīng)的氘取代的適合的鹵代苯。這些氘化中間體是可商購的，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人 員已知的方法或按照與本文實(shí)施例部分中描述的那些程序類似的程序和其常規(guī)改良方法 來制備。
[0189] 氘也可以經(jīng)質(zhì)子-氘平衡交換摻入到具有可交換質(zhì)子的各個(gè)不同位置。這些質(zhì)子 可以經(jīng)由本領(lǐng)域中已知的質(zhì)子-氘交換方法被氘選擇性或非選擇性地代替。
[0190] 方案 2
[0191]
12 將6-羥基煙酸(4)與亞硫酰氯和甲醇反應(yīng)，以給出6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸 甲酯(5)，其在單水乙酸銅（II)、吡啶和分子篩存在下，在二氯甲烷中與苯基硼酸偶聯(lián)，給出 6_氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(6)。將化合物6在四氫呋喃水中用單水氫氧化 鋰水解，給出6-氧代-1-苯基-1，6-二氫吡啶-3-甲酸7。將酸7在N-甲基嗎啉存在下在四氫呋 喃中與氯甲酸異丁酯反應(yīng)，給出混合酸酐，將所述酸酐在四氫呋喃中用硼氘化鈉還原，給出 d2-5-(羥基甲基)-1-苯基吡啶-2(1H)_酮(8)。通過在二氯甲烷中與三溴化磷反應(yīng)，將化合 物8轉(zhuǎn)變成d 2-5-溴甲基-1-苯基-IH-吡啶-2-酮(9)。將溴化物9用氘化鋰鋁還原，給出式（I) 的d3-5-(甲基)-1-苯基吡啶-2(1H)_酮（10)。 2 應(yīng)該理解，本文公開的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心、手性軸和/或手性 面，如《碳化合物的手性化學(xué)》（Stereochemistry of Carbon Compound)，Eliel和Wilen, 了〇]111?;[167&30118，如￥￥011<:，1994，口口.1119-1190中所述。這些手性中心、手性軸和手性面 可以是(R)或(S)構(gòu)型，或者可以是其混合物。
[0194] 表征包含具有至少一個(gè)手性中心的化合物的組合物的另一種方法是通過所述組 合物對偏振光束的影響。當(dāng)面偏振光束通過手性化合物的溶液時(shí)，呈現(xiàn)的光的偏振平面相 對于原始平面旋轉(zhuǎn)。這種現(xiàn)象被稱為旋光性，而旋轉(zhuǎn)偏振光平面的化合物被稱為具有旋光 性?；衔锏囊环N對映異構(gòu)體將以一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)偏振光束，而另一種對映異構(gòu)體將以相反 方向旋轉(zhuǎn)光束。以順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)偏振光的對映異構(gòu)體是(+ )對映異構(gòu)體，而以逆時(shí)針方向 旋轉(zhuǎn)偏振光的對映異構(gòu)體是(-)對映異構(gòu)體。本文公開的組合物的范圍之內(nèi)包括含有介于〇 至100 %之間的本文公開化合物的(+ )和/或(-)對映異構(gòu)體的組合物。
[0195] 如果本文公開的化合物含有烯基或亞烯基，所述化合物可以作為幾何順/反(或Z/ E)異構(gòu)體之一或其混合物存在。如果結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)低能皇相互轉(zhuǎn)化，則本文公開的化合 物可以作為單一互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物存在。在含有例如亞氨基、酮基或肟基 的本文公開的化合物中，這可以采取質(zhì)子互變異構(gòu)的形式;或者在含有芳香族組成部分的 化合物中，這可以采取所謂的價(jià)互變異構(gòu)的形式。因此單一化合物可以表現(xiàn)出多于一種類 型的異構(gòu)。
[0196] 本文公開的化合物可以是對映異構(gòu)純的，例如單一對映異構(gòu)體或單一非對映異構(gòu) 體，或者是立體異構(gòu)混合物，例如對映異構(gòu)體的混合物、消旋混合物或非對映異構(gòu)混合物。 因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，對于在體內(nèi)經(jīng)歷差向異構(gòu)的化合物而言，以其(R)形式 給藥化合物等同于以其(S)形式給藥所述化合物。用于制備/分離單個(gè)對映異構(gòu)體的常規(guī)技 術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體手性合成，或使用例如手性色譜、重結(jié)晶、拆分、非對映異構(gòu)體 鹽的形成或衍生成非對映異構(gòu)加成物然后分離來拆分消旋體。
[0197] 當(dāng)本文公開的化合物含有酸性或堿性組成部分時(shí)，它還可以作為可藥用鹽公開 (參見Berge等，J.Pharm. Sci .1977,66,1-19;以及《制藥用鹽、性質(zhì)和用途手冊》(Handbook of Pharmaceutical Salts ,Properties ,and Use)，Stah和Wermuth主編，Wiley-VCH and VHCA1Zurich,2002)〇
[0198] 用于制備可藥用鹽的合適的酸包括但不限于乙酸、2,2_二氯乙酸、酰化氨基酸、己 二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、（ + )-樟腦 酸、樟腦磺酸、（ + )_(1S)_樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、環(huán)己烷 氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、 龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴 酸、鹽酸、氫碘酸、（ + )-L_乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、（-)-L-蘋果酸、丙二 酸、（± )-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1 -羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油 酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊 酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、（ + )-L_酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸和 戊酸。
[0199] 用于制備可藥用鹽的合適的堿包括但不限于無機(jī)堿，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫 氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉;和有機(jī)堿，例如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂族胺和芳香族胺， 包括L-精氨酸、苯乙芐胺、芐星(benzathine)、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲 胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基）-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基葡糖 胺、哈胺(hydrabamine)、IH-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-輕乙基）-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、 丙胺、吡咯烷、1_( 2-羥乙基)_吡咯烷、吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、 三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3_丙二醇和氨丁三醇。
[0200] 還可以將本文公開的化合物設(shè)計(jì)為前體藥物，其是本文公開的化合物的功能衍生 物并且可以在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化成母體化合物。前體藥物通常是有用的，因?yàn)樵谀承┣闆r下， 它們可能比母體化合物更容易給藥。例如，它們在通過口服給藥時(shí)可能是可生物利用的，而 母體化合物則不是。前體藥物還可能在藥物組合物中具有超過母體化合物的高溶解性。前 體藥物可以通過各種不同的機(jī)制包括酶過程和代謝水解而轉(zhuǎn)化成母體藥物。參見Harper， Progress in Drug Research 1962,4,221_294;Morozowich等，在《通過前體藥物和類似物 設(shè)計(jì)生物藥物的性質(zhì)》（Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)中，Roche主編，APHA Acad · Pharm. Sci · 1977;《藥物設(shè)計(jì)、理論和應(yīng)用中藥物 中的生物可逆載體》（BioreversibIe Carriers in Drug in Drug DesignjTheory and Application)，Roche主編，APHA Acad .Pharm · Sci · 1987;《前體藥物設(shè)計(jì)》（Design of Prodrugs)，Bundgaard,Elsevier，1985;Wang等，Curr·Pharm.Design 1999，5，265-287; Pauletti等，Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27，235_256;Mizen等，Pharm.Biotech.1998， 11，345_365; Gaignault等，Pract .Med .Chem · 1996，671_696; Asgharnejad 在《藥物系統(tǒng)中的 運(yùn)輸過程》（Transport Processes in Pharmaceutical Systems)中，Amidon等主編， Marcell Dekker，185-218，2000;Balant等，Eur.J.Drug Metab·Pharmacokinet·1990，15， 143-53;Balimane和Sinko，Adv·Drug Delivery Reν·1999,39，183_209;Browne， Cl in·Neuropharmacol·1997，20，1-12;Bundgaard，Arch·Pharm.Chem·1979，86，1-39; Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev·1992，8，1-38;Fleisher等，Adv.Drug Delivery Rev·1996，19，115-130;Fleisher等， Methods Enzymol·1985，112，360-381;Farquhar等，J·Pharm·Sci·1983，72，324-325; Freeman等，J.Chem.Soc. ，Chem.Commun·1991，875_877;Friis和Bundgaard， Eur·J·Pharm.Sci.1996，4，49_59;Gangwar等，Des·Biopharm.Prop·Prodrugs Analogs， 1977,409_421;Nathwani和Wood，Drugs I993,45，866_94;Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev·1996，19，241-273;SteIla等，Drugs 1985，29，455_73;Tan等，Adv.Drug Delivery Rev.l999,39，117_151;Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.l996，19，131_148; Valentino和Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2,148-155;Wiebe和Knaus， Adv.Drug Delivery Rev.I999,39,63-80;WalIer等，Br.J.Clin.Pharmac·1989,28,497-507〇
[0201] 藥物組合物
[0202] 本文公開了藥物組合物，其包含與可藥用介質(zhì)、載體、稀釋劑或賦形劑或其混合物 組合的作為活性成分的本文公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物;并與一種 或多種可藥用賦形劑或載體組合。
[0203] 本文公開了采取調(diào)釋劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文公開的化合物 或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物，以及一種或多種如本文所述的控制釋放的賦形劑或 載體。合適的調(diào)釋劑型介質(zhì)包括但不限于親水或疏水基質(zhì)裝置、水溶性分層包衣、腸溶包 衣、滲透裝置、多微粒裝置及其組合。所述藥物組合物還可以包含非控制釋放的賦形劑或載 體。
[0204] 本文中還公開了采取腸溶包衣劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文公開 的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物，以及用于腸溶包衣劑型中的一種或多種控 制釋放的賦形劑或載體。所述藥物組合物還可以包含非控制釋放的賦形劑或載體。
[0205] 本文中還公開了采取泡騰劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文公開的化 合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物，以及用于泡騰劑型中的一種或多種控制釋放的 賦形劑或載體。所述藥物組合物還可以包含非控制釋放的賦形劑或載體。
[0206] 另外還公開了采取以下劑型的藥物組合物，所述劑型具有立即釋放組分和至少一 種緩釋組分，并且能夠以間隔0.1直至24小時(shí)時(shí)間的至少兩次連續(xù)脈沖的形式提供化合物 的不連續(xù)釋放。所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥 物，以及一種或多種控制釋放和非控制釋放的賦形劑或載體，例如適合于可破壞的半透膜 或適合作為可膨脹物質(zhì)的那些賦形劑或載體。
[0207] 本文中還公開了采取用于口服給藥到受試者的劑型的藥物組合物，所述藥物組合 物包含本文公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物，以及一種或多種可藥用賦 形劑或載體，其被包封在包含用堿部分中和的抗胃液聚合分層物質(zhì)并具有陽離子交換能力 的中間反應(yīng)層和抗胃液外層中。
[0208] 本文中公開了采取用于口服給藥的薄膜包衣立即釋放片劑形式的藥物組合物，其 包含約0 · 1至約I OOOmg、約1至約500mg、約2至約I OOmg、約Img、約I Omg、約25mg、約50mg、約 75mg、約IOOmg、約150mg、約 200mg、約 250mg、約 300mg、約 350mg、約400mg、約450mg、約 500mg 的一種或多種本文中公開的化合物。所述藥物組合物還包含羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚維酮、預(yù)明膠化淀粉、丙二醇、二氧化硅、山 梨酸、失水山梨糖醇單油酸酯、硬脂酸、滑石、二氧化鈦和香草醛。
[0209] 本文中提供了采取用于口服給藥的薄膜包衣立即釋放片劑形式的藥物組合物，其 包含約0 · 1至約1000 mg、約1至約500mg、約2至約250mg、約Img、約I Omg、約25mg、約50mg、約 75mg、約IOOmg、約150mg、約 200mg、約 250mg、約 300mg、約 350mg、約400mg、約450mg、約 500mg 的一種或多種本文中公開的化合物。所述藥物組合物還包含羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、 膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚維酮、丙二醇、山梨酸、失水 山梨糖醇單油酸酯、二氧化鈦和香草醛。
[0210] 本文中提供了采取用于口服給藥的薄膜包衣緩釋片劑形式的藥物組合物，其包含 約0.1 至約 1000 mg、約 1 至約500mg、約 2至約250mg、約 Img、約 IOmg、約25mg、約50mg、約75mg、 約 10011^、約15011^、約20011^、約25011^、約30011^、約35011^、約40011^、約45011^、約50011^的一種 或多種本文中公開的化合物。所述藥物組合物還包含纖維素聚合物、單水合乳糖、硬脂酸 鎂、丙二醇、山梨酸、失水山梨糖醇單油酸酯、滑石、二氧化鈦和香草醛。
[0211] 本文中提供了采取用于口服懸液的顆粒劑形式的藥物組合物，其包含約0.1至約 I OOOmg、約 1 至約 500mg、約 2至約 250mg、約 Img、約 I Omg、約 25mg、約 50mg、約 7 5mg、約 I OOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg、約 300mg、約 350mg、約 400mg、約 450mg、約 500mg 的一種或多種本文 中公開的化合物。所述藥物組合物還包含卡波姆、蓖麻油、檸檬酸、羥丙甲纖維素鄰苯二甲 酸酯、麥芽糊精、山梨酸鉀、聚維酮、二氧化硅、蔗糖、黃原膠、二氧化鈦和果汁噴趣酒調(diào)味 劑。
[0212] 本文公開的藥物組合物可以以單位劑型或多劑型提供。當(dāng)在本文中使用時(shí)，單位 劑型是指適合于給藥到人類和動物受試者并被單獨(dú)包裝的物理上分立的單位，正如本領(lǐng)域 中已知的。每個(gè)單位劑量含有足以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)先確定的量的活性成分，以及所 需的藥物載體或賦形劑。單位劑型的實(shí)例包括安瓿、注射器和單獨(dú)包裝的片劑和膠囊。單位 劑型可以以其分?jǐn)?shù)或倍數(shù)給藥。多劑型是多個(gè)相同的單位劑型包裝在單一容器中，以按照 分離的單位劑型給藥。多劑型的實(shí)例包括小瓶、片劑或膠囊的瓶或數(shù)品脫或數(shù)加侖的瓶。
[0213] 本文中公開的化合物可以單獨(dú)給藥，或與本文公開的一或多種其他化合物、一或 多種其他活性成分組合給藥?？梢詫疚墓_的化合物的藥物組合物配制成用于口 月艮、腸胃外和表面給藥的各種不同劑型。還可以將所述藥物組合物配制成調(diào)釋劑型，包括延 遲、延長、持久、持續(xù)、脈沖、控制、加速和快速、定向、程序化釋放劑型和胃潴留劑型。這些劑 型可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)來制備（參見《Remington:藥物學(xué)科學(xué) 與實(shí)踐》（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，同上；《調(diào)節(jié)釋放藥物遞 送技術(shù)》（Modified-Release Drug Deliver Technology)，Rathbone等主編，Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York，NY，2002;Vol·126)〇
[0214] 本文中公開的藥物組合物可以一次給藥或以一定時(shí)間間隔多次給藥。應(yīng)該理解， 治療的準(zhǔn)確劑量和持續(xù)時(shí)間可以隨著待治療患者的年齡、體重和狀況而變，并且可以使用 已知的測試方案經(jīng)驗(yàn)地確定或通過從體內(nèi)或體外測試或診斷數(shù)據(jù)推導(dǎo)確定。還應(yīng)該理解， 對于任何特定個(gè)體來說，具體的給藥方案應(yīng)該根據(jù)個(gè)體需要和給藥或監(jiān)督制劑給藥的人員 的專業(yè)判斷隨時(shí)調(diào)整。
[0215] 在其中患者的狀況沒有改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的謹(jǐn)慎判斷，所述化合物的給藥 可以是長期給藥，即長時(shí)間段給藥，包括貫穿患者生命的整個(gè)持續(xù)時(shí)間，以便改善或以其他 方式控制或限制患者疾病或病癥的癥狀。
[0216] 在患者的狀態(tài)確實(shí)改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的謹(jǐn)慎判斷，所述化合物的給藥可以 連續(xù)地提供或暫時(shí)中止一定時(shí)間長度(即"藥物假期"）。
[0217] -旦出現(xiàn)患者狀況的改善后，在必要時(shí)給藥維持劑量。隨后，隨著癥狀的變化，給 藥的劑量或頻率或兩者可以降低到疾病、障礙或病癥的改善得以保持的水平。然而，一旦出 現(xiàn)任何癥狀復(fù)發(fā)，患者可以要求長期的間歇治療。
[0218] A. 口服給藥
[0219] 本文公開的藥物組合物可以被配制成用于口服給藥的固體、半固體或液體劑型。 當(dāng)在本文中使用時(shí)，口服給藥還包括頰、舌和舌下給藥。適合的口服劑型包括但不限于片 劑、膠囊、丸劑、錠劑、含片、軟錠劑、扁囊劑、球粒劑、加藥□香糖、顆粒劑、散劑、泡騰或非泡 騰粉劑或顆粒劑、溶液、乳液、懸液、溶液、干膠片、撒劑、酏劑和糖漿）。除了活性成分以外， 所述藥物組合物還可以包含一或多種可藥用載體或賦形劑，包括但不限于粘合劑、填充劑、 稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料迀移抑制劑、甜味劑和調(diào)味劑。
[0220] 粘合劑或成粒劑為片劑提供內(nèi)聚性以確保在壓制后片劑保持完整。適合的粘合劑 或成粒劑包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)明膠化淀粉（例如STARCH 1500);明膠;糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成膠質(zhì)，例如阿拉伯樹 膠、海藻酸、藻酸鹽、愛爾蘭蘚的提取物、Panwar樹膠、印度樹膠、依莎貝果皮的粘液、羧甲基 纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、 粉狀黃芪膠和瓜爾膠;纖維素，如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC);微晶 纖維素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.， Marcus H〇〇k，PA);及其混合物。適合的填充劑包括但不限于滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉 狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)、高嶺土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預(yù)明膠化淀 粉及其混合物。所述粘合劑或填充劑在本文公開的藥物組合物中可以以約50至約99重量％ 存在。
[0221] 適合的稀釋劑包括但不限于磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維 素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、干淀粉和粉狀糖。某些稀釋劑例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖 醇、蔗糖和肌醇，在以充足的量存在時(shí)，可以為一些壓制片劑提供允許通過咀嚼在口中崩解 的性質(zhì)。這些壓制片劑可以用作可咀嚼片劑。
[0222] 適合的崩解劑包括但不限于瓊脂;膨潤土;纖維素，例如甲基纖維素和羧甲基纖維 素;木制品；天然海綿；陽離子交換樹脂;海藻酸;膠質(zhì)，例如瓜爾膠和硅酸鎂鋁HV;柑橘渣； 交聯(lián)纖維素，例如交聯(lián)羧甲基纖維素;交聯(lián)聚合物，例如交聚維酮;交聯(lián)淀粉;碳酸鈣;微晶 纖維素，例如乙醇酸淀粉鈉;波拉克林鉀;淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉和預(yù) 明膠化淀粉;粘土;aligns;及其混合物。本文公開的藥物組合物中崩解劑的量隨著配方的 類型而變，并且可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地辨別。本文公開的藥物組合物可以含有 約0.5至約15重量％或約1至約5重量％的崩解劑。
[0223] 適合的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣;硬脂酸鎂;礦物油;輕質(zhì)礦物油;甘油；山梨 糖醇;甘露糖醇;二醇類，例如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG);硬脂酸;十二烷基硫酸鈉;滑 石;氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油;硬脂酸鋅； 油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅膠，例如AEROSIL k 20 0 (W.R.Grace Co,Baltimore,MD)和CAB-O-SlL^(Cat)Ot Co.of Boston,MA);及其混合物。 本文公開的藥物組合物可以含有約0.1至約5重量％的潤滑劑。
[0224] 適合的助流劑包括膠體二氧化娃、CAB-O-SILh (Cabot Co.of Boston,MA)和不 含石棉的滑石。著色劑包括任何批準(zhǔn)的、合格的水溶性ro&c染料和懸浮于水化氧化鋁上的 水不溶性ro&c染料，以及湖淀及其混合物。湖淀是通過將水溶性染料吸附至重金屬的水合 氧化物，產(chǎn)生不溶形式的染料的組合。調(diào)味劑包括從植物例如水果提取的天然調(diào)味劑和產(chǎn) 生愉快味覺的化合物例如薄荷和水楊酸甲酯的合成摻混物。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖 醇、糖漿、甘油和人工甜味劑，例如糖精和阿斯巴甜。適合的乳化劑包括明膠、阿拉伯樹膠、 黃芪膠、膨潤土和表面活性劑，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯（TWEEN k 2(υ、聚 氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯80(TWEENκ 80)和油酸三乙醇胺。懸浮劑和分散劑包括羧 甲基纖維素鈉、果膠、黃芪膠、硅酸鎂鋁、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素 和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。潤 濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月 桂基醚。溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。乳液中使用的非水性液體的實(shí)例包括礦物 油和棉籽油。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳的來源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。
[0225] 應(yīng)該理解，許多載體和賦形劑可能具有幾種功能，甚至在同一制劑中。
[0226] 本文公開的藥物組合物可以配制成壓制片劑、模印片劑、可咀嚼含片、速溶片劑、 多壓片劑或腸溶包衣片劑、糖衣片或薄膜包衣片劑。腸溶包衣片劑是用耐受胃酸作用但在 腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣，從而保護(hù)活性成分不受胃的酸性環(huán)境影響的壓制片劑。腸溶 包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和纖維素乙酸鄰苯二甲酸 酯。糖衣片劑是糖衣包圍的壓制片劑，所述糖衣可能有益于覆蓋令人不快的味道或氣味并 保護(hù)片劑免于氧化。薄膜包衣片劑是用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片劑。薄膜包 衣包括但不限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和纖維素乙酸鄰苯二甲酸 酯。薄膜包衣提供與糖衣相同的總體特征。多壓片劑是通過多于一個(gè)壓制循環(huán)制備的壓制 片劑，包括分層片劑和壓制包衣片劑或干包衣片劑。
[0227] 片劑劑型可以由粉狀、結(jié)晶或顆粒形式的活性成分單獨(dú)地或與本文描述的一種或 多種載體或賦形劑、包括粘合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑相 組合來制備。調(diào)味劑和甜味劑在可咀嚼片劑和含片的形成中特別有用。
[0228] 本文公開的藥物組合物可以配制為軟膠囊或硬膠囊，其可以由明膠、甲基纖維素、 淀粉或藻酸鈣制備。硬明膠膠囊也被稱為干式填充膠囊，其由兩個(gè)部分組成，一個(gè)部分套在 另一個(gè)部分上，從而完全包裹活性成分。軟彈性膠囊是軟的球狀殼例如明膠殼，其通過添加 甘油、山梨糖醇或類似的多元醇而增塑。所述軟明膠殼可以含有防腐劑以防止微生物生長。 適合的防腐劑是本文描述的那些，包括對羥基苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。本文公開的液 體、半固體和固體劑型可以被包封在膠囊中。適合的液體和半固體劑型包括碳酸丙烯酯、植 物油或甘油三酯中的溶液和懸液。含有這些溶液的膠囊可以按照美國專利號4,328，245、4， 409，239和4，410，545中所述來制備。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，還可以將膠囊包衣以修改或 維持活性成分的溶解。
[0229] 本文公開的藥物組合物可以以液體和半固體劑型的形式配制，包括乳液、溶液、懸 液、酏劑和糖漿。乳液是兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小球的形式完全分散于另一種液體中， 其可以是水包油或油包水的。乳液可以包括可藥用的非水性液體或溶劑、乳化劑和防腐劑。 懸液可以包括可藥用的懸浮劑和防腐劑。醇的水性溶液可以包括可藥用的縮醛，例如低級 烷基醛的二（低級烷基)縮醛(術(shù)語"低級"是指具有1至6個(gè)之間的碳原子的烷基）例如乙醛 二乙縮醛，和具有一個(gè)或多個(gè)羥基的與水混溶的溶劑，例如丙二醇和乙醇。酏劑是澄清、增 甜和水醇性的溶液。糖漿是糖例如蔗糖的濃縮水溶液，并且還可以含有防腐劑。對于液體劑 型來說，例如可以將聚乙二醇中的溶液用充足量的可藥用液體載體例如水稀釋，以在給藥 時(shí)方便地測量。
[0230] 其他有用的液體和半固體劑型包括但不限于含有本文公開的活性成分和二烷基 化的單-或聚-亞烷基二醇的劑型，所述二烷基化的單-或聚-亞烷基二醇包括1，2-二甲氧基 甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指所述聚乙二醇的近似平均分子量。 這些制劑可以還包含一或多種抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT )、丁基化羥基茴香醚 (BHA)、沒食子酸丙酯、維生素 E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、 蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸 酯。
[0231] 本文公開的用于口服的藥物組合物還可以被配制為脂質(zhì)體、膠團(tuán)、微球或納米系 統(tǒng)的形式。膠團(tuán)劑型可以按照美國專利號6，350，458中的描述制備。
[0232] 本文公開的藥物組合物可以被配制為非泡騰或泡騰顆粒劑和粉劑，其可以被重構(gòu) 成液體劑型。非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的可藥用載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑 和潤濕劑。泡騰顆粒劑或粉劑中使用的可藥用載體和賦形劑可以包括有機(jī)酸和二氧化碳 源。
[0233] 著色劑和調(diào)味劑可以用于以上所有劑型中。
[0234] 本文公開的藥物組合物可以被配制成立即釋放或調(diào)節(jié)釋放劑型，包括延遲、持續(xù)、 脈沖、控制、定向和程序化釋放形式。
[0235] 本文公開的藥物組合物可以與不損害所需治療作用的其他活性成分或與補(bǔ)充所 需作用的物質(zhì)例如drotrecogin-α和氫化可的松共同配制。
[0236] B.腸胃外給藥
[0237] 本文公開的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入進(jìn)行腸胃外給藥，用于局部或 全身給藥。當(dāng)在本文中使用時(shí)，腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道 內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱骨內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。
[0238] 本文公開的藥物組合物可以被配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，所述劑型包括 溶液、懸液、乳液、膠團(tuán)、脂質(zhì)體、微球、納米系統(tǒng)和適于在注射前制成在液體中的溶液或懸 液的固體形式。這樣的劑型可以按照制藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備(參見 《Remington:藥物學(xué)科學(xué)與實(shí)踐》（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)， 同上）。
[0239] 旨在用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一或多種可藥用載體和賦形劑，包括 但不限于水性介質(zhì)、與水混溶的介質(zhì)、非水性介質(zhì)、抗微生物生長的抗微生物劑或防腐劑、 穩(wěn)定劑、增溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑和分散劑、潤濕劑或乳化 劑、絡(luò)合劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑、冷凍保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑、PH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。 [0240]適合的水性介質(zhì)包括但不限于水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化 鈉注射液、林格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸鹽林格氏注射 液。非水性介質(zhì)包括但不限于植物來源的不揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生 油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油和椰子油的中鏈甘油三酯以 及棕櫚籽油。與水混溶的介質(zhì)包括但不限于乙醇、1，3_ 丁二醇、液態(tài)聚乙二醇（例如聚乙二 醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
[0241]適合的抗微生物劑或防腐劑包括但不限于酚類、甲酚類、汞制劑、苯甲醇、氯丁醇、 對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨、芐索氯銨、對羥基苯甲酸甲酯和丙 酯以及山梨酸。適合的等滲劑包括但不限于氯化鈉、甘油和右旋糖。適合的緩沖劑包括但不 限于磷酸鹽和檸檬酸鹽。適合的抗氧化劑是本文描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸 鈉。適合的局部麻醉劑包括但不限于鹽酸普魯卡因。適合的懸浮劑和分散劑是本文描述的 那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。適合的乳化劑包括本文 描述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯80 和油酸三乙醇胺。適合的多價(jià)螯合劑或螯合劑包括但不限于EDTA。適合的pH調(diào)節(jié)劑包括但 不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。適合的絡(luò)合劑包括但不限于環(huán)糊精，包括環(huán)糊精、 β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精和磺丁基醚7-β-環(huán)糊精(CAPTISOL?， CyDex,Lenexa,KS)〇
[0242] 本文公開的藥物組合物可以被配制成用于單一或多劑量給藥。單一劑量制劑包裝 在安瓿、小瓶或注射器中。多劑量腸胃外制劑必須含有抑制細(xì)菌或抑制真菌濃度的抗微生 物劑。如本領(lǐng)域所知和所實(shí)踐的，所有腸胃外制劑都必須是無菌的。
[0243] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物被配制為即用的無菌溶液。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述藥物組合物被配制為在使用前用介質(zhì)重構(gòu)的無菌干燥可溶產(chǎn)品，包括凍干粉劑 和皮下注射片劑。在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物被配制為即用的無菌懸液。在又一 個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物被配制為在使用前用載體重構(gòu)的無菌干燥不溶性產(chǎn)品。在 又一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物被配制為即用的無菌乳液。
[0244] 本文公開的藥物組合物可以被配制成速釋或調(diào)釋劑型，包括延遲、持續(xù)、脈沖、控 制、定向和程序化釋放形式。
[0245] 所述藥物組合物可以被配制成懸液、固體、半固體或觸變性液體，用于作為植入式 儲庫給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，本文公開的藥物組合物被分散于固體內(nèi)部基質(zhì)中，其被不溶 于體液但是允許藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過的外層聚合物膜包圍。
[0246] 適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚 氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁 二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水 聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原蛋白、交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)的部分水解 的聚乙酸乙烯酯。
[0247] 適合的外層聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共 聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙 烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離聚物、 丁基橡膠、氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙 烯氧基乙醇共聚物。
[0248] C ·表面給藥
[0249] 本文公開的藥物組合物可以表面給藥至皮膚、孔或粘膜。當(dāng)在本文中使用時(shí)，表面 給藥包括真皮（內(nèi)）、結(jié)膜、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、眼、耳、透皮、鼻、陰道、尿道、呼吸和直腸給藥。
[0250] 本文公開的藥物組合物可以被配制成適于表面給藥以獲得局部或全身效果的任 何劑型，包括乳液、溶液、懸液、霜劑、凝膠、水凝膠、軟膏、撒粉、敷料、酏劑、洗劑、懸液、酊 劑、糊劑、泡沫、薄膜、氣溶膠、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片。本文公開的藥物組合 物的表面制劑還可以包括脂質(zhì)體、膠團(tuán)、微球、納米系統(tǒng)及其混合物。
[0251] 適合在本文公開的表面制劑中使用的可藥用載體和賦形劑包括但不限于水性介 質(zhì)、與水混溶的介質(zhì)、非水性介質(zhì)、抗微生物生長的抗微生物劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、 等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑和分散劑、潤濕劑或乳化劑、絡(luò)合劑、多價(jià)螯 合劑或螯合劑、滲透增強(qiáng)劑、冷凍保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑和惰性氣體。
[0252] 所述藥物組合物還可以通過電穿孔、離子電滲療法、聲透療法、超聲促滲和微針或 無針注射例如P〇WDERJECT?(Chiron Corp. ,Emeryville ,CA)和BIOJECT?(Bioject Medical Technologies Inc. ,Tualatin,OR)來表面給藥。
[0253] 本文公開的藥物組合物可以被配制成軟膏、霜劑和凝膠的形式。適合的軟膏介質(zhì) 包括油性或烴類介質(zhì)，包括例如豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油和其他油、白凡士林； 可乳化或吸收介質(zhì)，例如親水礦脂、硫酸羥基硬脂和無水羊毛脂;水可去除的介質(zhì)，例如親 水軟膏;水溶性軟膏介質(zhì)，包括不同分子量的聚乙二醇;乳液介質(zhì)，油包水(W/0)乳液或水包 油(0/W)乳液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸（參見《Remington:藥物學(xué)科 學(xué)與實(shí)踐》（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，同上）。這些介質(zhì)是潤 膚劑，但是一般需要添加抗氧化劑和防腐劑。
[0254] 適合的霜劑基料可以是水包油或油包水。霜劑介質(zhì)可以是可水洗的，且含有油相、 乳化劑和水性相。油相也被稱為"內(nèi)部"相，其一般包含凡士林和脂肪醇例如鯨蠟醇或硬脂 醇。盡管不是必需地，但水性相通常在體積上超過油相，且一般含有保濕劑。霜劑制劑中的 乳化劑可以是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。
[0255] 凝膠是半固體、懸液類型的系統(tǒng)。單相凝膠含有基本上均勻地分布在整個(gè)液體載 體中的有機(jī)大分子。適合的膠凝劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物例如卡波姆、羧基聚烯烴、 Carbopol?;親水聚合物例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇;纖維素 聚合物例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯和甲基纖維素;膠質(zhì)例如黃芪膠和黃原膠;藻酸鈉;和明膠。為了制備均勻的凝膠，可以 添加分散劑例如醇或甘油，或者可以通過研磨、機(jī)械混合和/或攪拌來分散膠凝劑。
[0256] 本文公開的藥物組合物可以以栓劑、陰道栓劑、探條、泥敷劑或泥罨劑、糊劑、粉 劑、敷料、霜劑、硬膏、避孕藥、軟膏、溶液、乳液、懸液、衛(wèi)生棉條、凝膠、泡沫、噴霧劑或灌腸 劑的形式直腸、尿道、陰道或陰道周給藥。這些劑型可以使用如在《Remington:藥物學(xué)科學(xué) 與實(shí)踐》（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(同上）中描述的常規(guī)方法 來制造。
[0257] 直腸、尿道和陰道栓劑是用于插入到身體孔中的固體，其在常溫下為固體，但在體 溫下融化或軟化以將活性成分釋放到孔內(nèi)。在直腸和陰道栓劑中使用的可藥用載體包括基 料或介質(zhì)如硬化劑，其在與本文公開的藥物組合物一起配制時(shí)產(chǎn)生接近體溫的熔點(diǎn)；以及 如本文所描述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸氫鈉。適合的介質(zhì)包括但不限于可 可脂(可可油）、甘油-明膠、卡波蠟(聚氧乙烯二醇）、鯨油、石蠟、白蠟和黃蠟，以及脂肪酸的 甘油單酯、二酯和三酯的適當(dāng)混合物、水凝膠如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸、甘 油化明膠?？墒褂酶鞣N不同介質(zhì)的組合。直腸和陰道栓劑可通過壓制方法或模塑來制備。直 腸和陰道栓劑的典型重量為約2至約3g。
[0258] 本文公開的藥物組合物可以以溶液、懸液、軟膏、乳液、形成凝膠的溶液、用于溶液 的粉劑、凝膠、眼插入物和植入物的形式來經(jīng)眼給藥。
[0259] 本文公開的藥物組合物可鼻內(nèi)或通過吸入給藥到呼吸道。所述藥物組合物可以單 獨(dú)地或與適合的推進(jìn)劑例如I，I，1，2-四氟乙烷或I，I，1，2，3，3，3-七氟丙烷組合地配制成 氣溶膠或溶液的形式，以使用加壓容器、栗、噴霧器、霧化器例如使用電流體力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧 的霧化器或噴灑器來遞送。所述藥物組合物也可以單獨(dú)地或與惰性載體如乳糖或磷脂組合 地配制成用于吹入的干粉，以及鼻滴劑。對于鼻內(nèi)使用來說，所述粉劑可以包含生物膠黏 劑，包括殼聚糖或環(huán)糊精。
[0260] 用于在加壓容器、栗、噴霧器、霧化器或噴灑器中使用的溶液或懸液可以被配制成 含有乙醇、含水乙醇或用于本文公開的活性成分的分散、增溶或延長釋放的適合的替代劑、 作為溶劑的推進(jìn)劑;和/或表面活性劑例如失水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
[0261 ] 可以將本文公開的藥物組合物微粉化至適合于通過吸入進(jìn)行遞送的尺寸，例如約 50微米或更小或約10微米或更小。這種尺寸的粒子可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的粉碎方 法如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成納米粒子的超臨界流體方法、高壓勻漿化或噴霧 干燥來制備。
[0262] 在吸入器或吹入器中使用的膠囊、泡罩和藥筒可被配制成含有下述物質(zhì)的粉末混 合物:本文公開的藥物組合物;適合的粉劑基料例如乳糖或淀粉；以及性能改良劑例如1-亮 氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂。乳糖可以是無水的或采取單水合物的形式。其他適合的賦形劑 或載體包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/ 鼻內(nèi)給藥的本文公開的藥物組合物還可以包含適合的調(diào)味劑例如薄荷醇和左薄荷腦，或甜 味劑例如糖精或糖精鈉。
[0263] 用于表面給藥的本文公開的藥物組合物可以被配制成立即釋放或調(diào)節(jié)釋放的，包 括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、定向和程序化釋放。
[0264] D ·調(diào)節(jié)釋放
[0265] 本文公開的藥物組合物可以被配制成調(diào)節(jié)釋放劑型。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語"調(diào) 節(jié)釋放"是指當(dāng)以相同途徑給藥時(shí)，其中活性成分的釋放速率或位置與立即釋放劑型不同 的劑型。調(diào)節(jié)釋放劑型包括延遲釋放、緩釋、延長釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、加速 釋放和快速釋放、定向釋放、程序化釋放和胃滯留劑型。調(diào)節(jié)釋放劑型的藥物組合物可以使 用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種調(diào)節(jié)釋放裝置和方法來制備，所述裝置和方法包括但不限于 基質(zhì)控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多粒子控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多 層包衣、微球、脂質(zhì)體及其組合?；钚猿煞值尼尫潘俾室部赏ㄟ^改變活性成分的粒徑和多形 性來調(diào)節(jié)。
[0266] 調(diào)節(jié)釋放的實(shí)例包括但不限于在美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、 3,598，123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591，767、5，120,548、5,073,543、5,639， 476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739，108、5,891，474、5,922,356、5,972,891、5， 980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6，113,943、6，197,350、6,248,363、6,264， 970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358和6,699,500中所描述的。
[0267] 1.基質(zhì)控制釋放裝置
[0268] 本文公開的藥物組合物的調(diào)節(jié)釋放劑型可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基質(zhì)控 制釋放裝置來制造（參見，Takada等，《受控藥物遞送百科全書》（Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)，Vol. 2，Mathiowitz主編，Wiley ,1999) 〇
[0269] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文公開的藥物組合物的調(diào)節(jié)釋放劑型使用可侵蝕基質(zhì)裝置 來配制，所述可侵蝕基質(zhì)裝置是可水溶脹、可侵蝕或可溶的聚合物，包括合成聚合物和天然 存在的聚合物及衍生物例如多糖和蛋白質(zhì)。
[0270] 可用于形成可侵蝕基質(zhì)的材料包括但不限于幾丁質(zhì)、殼聚糖、右旋糖酐和普魯蘭 多糖;瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃芪膠、卡拉膠、印度膠、瓜爾膠、黃原膠和硬 葡聚糖;淀粉如糊精和麥芽糊精;親水膠體例如果膠;磷脂例如卵磷脂;藻酸鹽;藻酸丙二醇 酯；明膠;膠原蛋白；和纖維素類物質(zhì)例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基 纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維 素（CP)、丁酸纖維素（CB)、乙酸丁酸纖維素（CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、 HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)和乙基羥乙基纖維素(EHEC);聚 乙烯基吡咯烷酮;聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺;聚丙烯酸；乙基丙 稀酸或甲基丙稀酸的共聚物（EIJDRAG丨T?，R〇hm America，Inc.，Piscataway，NJ);聚（甲 基丙烯酸2-羥乙酯）；聚乳交酯;L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物;可降解的乳酸-乙醇酸 共聚物;聚-D-(-)-3-羥基丁酸；以及其他丙烯酸衍生物例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸 甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸（2-二甲基氨基乙基）酯和甲基丙烯酸(三 甲氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。
[0271] 在其他實(shí)施方式中，所述藥物組合物用不可侵蝕的基質(zhì)裝置來配制?；钚猿煞直?溶解或分散在惰性基質(zhì)中，并且在給藥后主要通過在惰性基質(zhì)中擴(kuò)散而被釋放。適合用作 不可侵蝕基質(zhì)裝置的材料包括但不限于不溶性塑料例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異 丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯 共聚物，氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯離聚 物、丁基橡膠氯醚橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/ 乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、硅橡 膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物;親水聚合物例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聚維 酮和交聯(lián)的部分水解的聚乙酸乙烯酯；以及脂肪族化合物如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三 酯。
[0272] 在基質(zhì)控制釋放系統(tǒng)中，可以通過例如使用的聚合物類型、聚合物粘度、聚合物 和/或活性成分的粒度、活性成分與聚合物的比率和組合物中的其他賦形劑或載體，來控制 所需的釋放動力學(xué)。
[0273] 本文公開的藥物組合物的調(diào)節(jié)釋放劑型可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來 制備，所述方法包括直接壓制、干法或濕法成粒然后壓制、熔融法成粒然后壓制。
[0274] 2.滲透控制釋放裝置
[0275] 本文公開的藥物組合物的調(diào)節(jié)釋放劑型可以使用滲透控制釋放裝置來制造，所述 裝置包括單室系統(tǒng)、雙室系統(tǒng)、不對稱膜技術(shù)(AMT)和擠芯系統(tǒng)（extruding core system， ECS)。通常，這些裝置具有至少兩個(gè)組成部分：（a)含有活性成分的芯，和(b)包封所述芯的 具有至少一個(gè)遞送口的半透膜。所述半透膜控制水從使用的水性環(huán)境向芯的流入，以通過 擠壓引起藥物經(jīng)遞送口釋放。
[0276] 除了活性成分以外，滲透裝置的芯任選地包括滲透劑，其產(chǎn)生使水從使用環(huán)境運(yùn) 輸?shù)窖b置的芯的驅(qū)動力。一種類型的滲透劑是水可溶脹的親水聚合物，其也被稱為"滲透聚 合物"和"水凝膠"，包括但不限于親水的乙烯和丙烯酸類聚合物、多糖例如藻酸鈣、聚氧化 乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羥基乙基酯）、聚丙烯酸、聚 甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與 疏水單體例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、含有大的PEO嵌段的親水性聚氨酯、 交聯(lián)羧甲纖維素納、卡拉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和羧基 乙酸淀粉鈉。
[0277] 另一種類型的滲透劑是滲透原(osmogen)，其能夠吸水以影響跨周圍包衣屏障的 滲透壓梯度。適合的滲透原包括但不限于無機(jī)鹽類例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯 化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉;糖類例如右旋糖、果糖、 葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、蜜三糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇;有機(jī)酸類 例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷 氨酸、對甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸;尿素，及其混合物。
[0278] 不同溶解速率的滲透劑可用于影響活性成分最初從劑型中遞送的速度。例如，無 定形糖如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用于在前幾個(gè)小時(shí)期間提供較快的遞送 以迅速產(chǎn)生所需治療效果，并且逐漸且持續(xù)地釋放剩余量以在長時(shí)間內(nèi)維持所需水平的治 療或預(yù)防效果。在這種情況下，活性成分以一定速率釋放，以便替代被代謝和被排泄的活性 成分的量。
[0279] 所述芯還可以包括廣泛的各種本文描述的其他賦形劑和載體，以提高劑型的性能 或促進(jìn)穩(wěn)定性或加工。
[0280] 可用于形成半透膜的材料包括各種不同等級的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚類、聚酰 胺、聚酯和纖維素類衍生物，其在生理相關(guān)的PH下是水可滲透和水不溶性的，或者易于通過 化學(xué)變化例如交聯(lián)而被賦予水不溶性?？捎糜谛纬砂碌倪m合的聚合物的實(shí)例包括增塑 的、未增塑的和強(qiáng)化的乙酸纖維素（CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維 素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、氨基甲酸乙酯CA、CAP、氨基甲酸甲酯CA、琥珀酸CA、乙酸偏苯三 酸纖維素(CAT)、二甲基氨基乙酸CA、碳酸乙酯CA、氯乙酸CA、草酸乙酯CA、磺酸甲酯CA、磺酸 丁酯CA、對甲苯磺酸CA、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈淀粉、乙酸β-葡聚糖、三乙酸β-葡聚糖、二甲 基乙酸乙醛、刺槐豆膠的三乙酸酯、羥化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、 PVP、HEC、HPC，CMC、CMEC，HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯以及聚甲基丙烯酸和 酯及其共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、 聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。
[0281] 半透膜還可以是疏水微孔膜，其中所述孔基本上被氣體填充并且不被水性介質(zhì)潤 濕，但是可透過水蒸汽，正如在美國專利號5，798，119中所公開。這種疏水但可透過水蒸汽 的膜通常包含疏水聚合物例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚 醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。
[0282] 半透膜上的遞送孔可以在包衣后通過機(jī)械或激光鉆孔形成。遞送孔還可以通過水 溶性材料的塞的腐蝕或通過所述芯中的凹口上的膜的較薄部分的破裂而在原位形成。此 外，遞送孔可以在包衣過程中形成，正如在美國專利號5,612,059和5,698,220中公開的類 型的不對稱膜包衣的情況。
[0283] 釋放的活性成分的總量和釋放速率基本上可以通過半透膜的厚度和孔隙度、芯的 組成和遞送孔的數(shù)量、大小和位置來調(diào)節(jié)。
[0284] 滲透控制釋放劑型的藥物組合物還可以包含本文描述的其他常規(guī)賦形劑或載體， 以促進(jìn)制劑的性能或加工。
[0285] 所述滲透控制釋放劑型可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)來制備 (參見《Remington:藥物學(xué)科學(xué)與實(shí)踐》（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，同上；Santus和Baker，J· Controlled Release 1995，35，1-21; Verma等，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26,695-708;Verma等，J.Controlled Release 2002,79,7-27)〇
[0286] 在某些實(shí)施方式中，將本文公開的藥物組合物配制成AMT控制釋放劑型，其包含將 包含活性成分和其他可藥用賦形劑或載體的芯包衣的不對稱滲透膜。參見美國專利號5， 612，059和WO 2002/17918。所述AMT控制釋放劑型可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方 法和技術(shù)來制備，包括直接壓制、干法成粒、濕法成粒和浸涂法。
[0287] 在某些實(shí)施方式中，將本文公開的藥物組合物配制成ESC控制釋放劑型，其包含將 包含活性成分、羥乙基纖維素和其他可藥用的賦形劑或載體的芯包衣的滲透膜。
[0288] 3.多顆粒控制釋放裝置
[0289] 本文公開的藥物組合物的調(diào)節(jié)釋放劑型可以使用多顆?？刂漆尫叛b置來制造，其 包含直徑在約lOwn至約3mm、約50μηι至約2 · 5mm或約100μπι至約Imm范圍內(nèi)的大量粒子、顆粒 或球丸。這種多顆?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法包括濕法和干法成粒、擠出/滾圓 法、碾壓法、熔體凝結(jié)法和通過種芯的噴涂來制備。參見，例如，《多顆?？诜幬镞f送》 (Multiparticulate Oral Drug Delivery)，Marcel Dekker: 1994;和《藥物球粒化技術(shù)》 (Pharmaceutical Pelletization Technology),Marcel Dekker:1989〇
[0290] 可以將本文描述的其他賦形劑或載體與所述藥物組合物摻混，以幫助加工和形成 所述多微粒。得到的粒子可以自身構(gòu)成多顆粒裝置，或者可以用多種薄膜形成材料例如腸 衣聚合物、水可溶脹的和水溶性聚合物包衣。所述多顆粒可以被進(jìn)一步加工成膠囊或片劑。
[0291] 4.定向遞送
[0292] 本文公開的藥物組合物也可以被配制成靶向待治療受試者身體的特定組織、受體 或其他區(qū)域，包括基于脂質(zhì)體、重封裝紅細(xì)胞和抗體的遞送系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于美國專 利號 6,316,652、6,274,552、6,271，359、6,253,872、6，139,865、6，131，570、6，120,751、6， 071，495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900， 252、5，840，674、5，759，542和5，709，874。
[0293] 使用方法
[0294] 公開了治療、預(yù)防或改善纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障礙的一或多 種癥狀的方法，所述方法包括向患有或懷疑患有這種障礙的受試者給藥治療有效量的本文 公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物。
[0295] 在一個(gè)實(shí)施方式中，公開了用于治療、預(yù)防或改善纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋 白介導(dǎo)的障礙的一種或多種癥狀的方法。纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障礙包 括但不限于系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化、肉樣瘤病、肉樣瘤病相關(guān)的肺纖 維化、由感染引起的肺纖維化、石棉誘導(dǎo)的肺纖維化、二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化、環(huán)境誘導(dǎo) 的肺纖維化、輻射誘導(dǎo)的肺纖維化、狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化、藥物誘導(dǎo)的肺纖維化、過敏性肺 炎和/或通過調(diào)節(jié)纖維化和/或膠原蛋白在組織中的浸潤來改善的任何障礙。
[0296] 本文公開了用于治療患有或懷疑患有纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙的受試者、包括人類的方法，或用于在易患所述障礙的受試者中預(yù)防此類障礙的方法;所 述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物；以便與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，在所述障礙治療期間實(shí)現(xiàn)所述化 合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異的減少。
[0297] 在某些實(shí)施方式中，與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，本文所公開的化合物 或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異減少了超過約5%、超過約10%、超過約20%、超過約 30%、超過約40 %或超過約50 %。
[0298] 本文公開了用于治療患有或懷疑患有纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙的受試者、包括人類的方法，或用于在易患所述障礙的受試者中預(yù)防此類障礙的方法;所 述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物；以便與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，實(shí)現(xiàn)每劑量單位的所述化合物的 平均血漿水平的增加或每單位劑量的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平的降 低。
[0299] 在某些實(shí)施方式中，與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物的 平均血漿水平增加了超過約5%、超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%或超過 約 50 %。
[0300] 在某些實(shí)施方式中，與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物的 代謝物的平均血漿水平減少了超過約5 %、超過約10 %、超過約20 %、超過約30 %、超過約 40 %或超過約50 %。
[0301] 本文公開的化合物或其代謝物的血衆(zhòng)水平使用由Li等人(Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005,19,1943-1950)描述的方法來測量。
[0302]本文公開了用于治療患有或懷疑患有纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙的受試者、包括人類的方法，或用于在易患所述障礙的受試者中預(yù)防此類障礙的方法;所 述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物；以便與相應(yīng)非同位素富集的化合物相比，在所述障礙的治療期間實(shí)現(xiàn)受試者 中至少一種細(xì)胞色素 P45q或單胺氧化酶同種型的抑制和/或代謝的降低。
[0303] 哺乳動物受試者中細(xì)胞色素 P45Q同種型的實(shí)例包括但不限于CYPlAl、CYP1A2、 CYPIBI、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、 CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、 CYP4BI、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4XI、CYP4ZI、CYP5A1、CYP7A1、 CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYPlIAl、CYPlIBl、CYPl1B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、 CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46 和 CYP51 〇
[0304] 哺乳動物受試者中單胺氧化酶同種型的實(shí)例包括但不限于MAOa和MAOb。
[0305] 在某些實(shí)施方式中，與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物對 細(xì)胞色素 P45O或單胺氧化酶同種型的抑制減少超過約5%、超過約10%、超過約20%、超過約 30%、超過約40 %或超過約50 %。
[0306] 細(xì)胞色素 P45Q同種型的抑制通過Ko等人的方法(British Journal of Clinical Pharmacology，2000,49，343-351)來測量。MAOa同種型的抑制通過WeyIer等人的方法 (J.Biol Chem. 1985,260,13199-13207)來測量。MAOb同種型的抑制通過Uebelhack等人的 方法(Pharmacopsychiatry，1998，31，187-192)來測量。
[0307] 本文公開了用于治療患有或懷疑患有纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙的受試者、包括人類的方法，或用于在易患所述障礙的受試者中預(yù)防此類障礙的方法;所 述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物；以便與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，在所述障礙的治療期間實(shí)現(xiàn)受試 者中通過至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素 P45Q同種型的代謝的減少。
[0308] 在哺乳動物受試者中多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素 P45q同種型的實(shí)例包括但不限于 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6。
[0309] 在某些實(shí)施方式中，與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物被 至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素 P45q同種型的代謝減少超過約5%、超過約10%、超過約20%、 超過約30 %、超過約40 %或超過約50 %。
[0310]細(xì)胞色素 P45q同種型的代謝活性通過實(shí)施例5中描述的方法來測量。單胺氧化酶同 種型的代謝活性通過實(shí)施例6和7中描述的方法來測量。
[0311] 本文公開了用于治療患有或懷疑患有纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙的受試者、包括人類的方法，或用于在易患所述障礙的受試者中預(yù)防此類障礙的方法;所 述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物；以便與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，實(shí)現(xiàn)至少一種障礙控制和/或障礙 根除終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善。
[0312] 改善的障礙控制和/或障礙根除終點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于當(dāng)在相同的用藥方案、 包括相同的每日給藥次數(shù)和相同的每次給藥的藥物量下給藥時(shí)，與相應(yīng)的非同位素富集的 化合物相比，以下方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善:瞳孔擴(kuò)張，鼻減充血，偏頭痛減輕，支氣管血管 舒張，心絞痛發(fā)作的疼痛指數(shù)的改善，心絞痛發(fā)作頻率和/或持續(xù)時(shí)間的降低，高血壓患者 中血壓的正常化，缺血性事件包括缺血性心臟病和間歇性跛行的預(yù)防，和/或毒性包括但不 限于肝毒性或其他毒性的減小，或通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方案測量的異常肝酶水平的降低。
[0313] 本文公開了用于治療患有或懷疑患有纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙的受試者、包括人類的方法，或用于在易患所述障礙的受試者中預(yù)防此類障礙的方法;所 述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物；以便與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，實(shí)現(xiàn)臨床效果的改善。改善的障礙 控制和/或障礙根除終點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，以下 方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善:瞳孔擴(kuò)張，鼻減充血，偏頭痛減輕，支氣管血管舒張，心絞痛發(fā)作 的疼痛指數(shù)的改善，心絞痛發(fā)作頻率和/或持續(xù)時(shí)間的降低，高血壓患者中血壓的正常化， 缺血性事件包括缺血性心臟病和間歇性跛行的預(yù)防，和/或毒性包括但不限于肝毒性或其 他毒性的減小，或通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方案測量的異常肝酶水平的降低。
[0314] 本文公開了用于治療患有或懷疑患有纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙的受試者、包括人類的方法，或用于在易患所述障礙的受試者中預(yù)防此類障礙的方法;所 述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物；以便與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，實(shí)現(xiàn)作為主要的臨床益處的防止 異常飲食或肝參數(shù)的重現(xiàn)或其下降的延遲或其出現(xiàn)。
[0315] 本文公開了用于治療患有或懷疑患有纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠原蛋白介導(dǎo)的障 礙的受試者、包括人類的方法，或用于在易患所述障礙的受試者中預(yù)防此類障礙的方法;所 述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所公開的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物 或前體藥物；以便與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，允許治療晚期Na +通道介導(dǎo)的障礙 并在同時(shí)減少或消除任何診斷性肝膽管功能終點(diǎn)的有害改變。
[0316] 診斷性肝膽功能終點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"ALT"）、血清谷丙 轉(zhuǎn)氨酶（"SGPT"）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"AST"或"SGOT"）、ALT/AST比率、血清醛縮酶、堿性 磷酸酶（"ALP"）、氨水平、膽紅素 、γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（"GGTP"、" γ -GTP"或"GGT"）、亮氨酸氨 肽酶（"LAP"）、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核掃描、5'-核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。將肝膽管終 點(diǎn)與《診斷和實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)參考》（Diagnostic And Laboratory Test Reference)第4版， Mosby，1999中提供的指定標(biāo)準(zhǔn)水平進(jìn)行比較。這些測定由合格的實(shí)驗(yàn)室按照標(biāo)準(zhǔn)方案來進(jìn) 行。
[0317] 取決于待治療的障礙和受試者的狀況，本文公開的化合物可以通過口服、腸胃外 (例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入）、吸入、鼻、陰道、 直腸、舌下或表面(例如透皮或局部)給藥途徑來給藥，并且可以單獨(dú)配制或與適合與每種 給藥途徑的可藥用載體、佐劑和介質(zhì)一起配制在適合的劑量單位中。
[0318] 所述藥劑可以采取1、2、3、4、5、6或更多個(gè)分藥劑的形式，其每天以適合的時(shí)間間 隔給藥。所述藥劑或分藥劑可以以劑量單位的形式給藥，每劑量單位含有約0.1至約1000毫 克、約0.1至約500毫克、或約0.5至約100毫克的活性成分，并且如果患者的情況需要，作為 可替代方式，所述藥劑可以以連續(xù)輸注的形式給藥。
[0319]在某些實(shí)施方式中，適合的劑量水平是每天每kg患者體重約0.01至約100mg(mg/ kg每天）、約0 · 01至約50mg/kg每天、約0 · 01至約25mg/kg每天或約0 · 05至約10mg/kg每天，其 可以在單一或多個(gè)藥劑中給藥。適合的劑量水平可以是約0.01至約l〇〇mg/kg每天、約0.05 至約50mg/kg每天或約0.1至約10mg/kg每天。在這一范圍內(nèi)，所述劑量可以是約0.01至約 0.1、約0.1至約1.0、約1.0至約10或約10至約50mg/kg每天。
[0320] 組合療法
[0321] 本文公開的化合物還可以與可用于治療、預(yù)防或改善纖維化介導(dǎo)的障礙和/或膠 原蛋白介導(dǎo)的障礙的一種或多種癥狀的其他藥劑合并或組合使用?；蛘?，僅作為實(shí)例，本文 描述的化合物之一的治療有效性可以通過給藥佐劑來增強(qiáng)（即佐劑自身可能僅具有極小的 治療益處，但與另一種治療劑組合時(shí)，對患者的總體治療益處提高）。
[0322]此類其他藥劑、佐劑或藥物可以通過常用的途徑并因此以常用的量與本文公開的 化合物同時(shí)地或順序地給藥。當(dāng)本文公開的化合物與一種或多種其他藥物同時(shí)使用時(shí)，可 以使用除了本文公開的化合物之外還含有此類其他藥物的藥物組合物，但不是必須的。因 此，本文公開的藥物組合物包括除本文公開的化合物以外還含有一種或多種其他活性成分 或治療劑的藥物組合物。
[0323] 在某些實(shí)施方式中，本文提供的化合物可以與用于膿毒癥治療的一種或多種治療 劑組合，所述治療劑包括但不限于drotrecogin-α或活化蛋白C的生物學(xué)相似等同物。
[0324] 在某些實(shí)施方式中，本文中提供的化合物可以與一種或多種留類藥物組合，所述 甾類藥物包括但不限于醛留酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸脫氧皮質(zhì)酮、醋酸氟氫可的松、氫 化可的松(皮質(zhì)醇）、潑尼松龍、潑尼松、甲強(qiáng)龍、地塞米松和去炎松。
[0325] 在其他實(shí)施方式中，本文提供的化合物可以與一種或多種抗細(xì)菌劑組合，所述抗 細(xì)菌劑包括但不限于阿米卡星、阿莫西林、氨芐西林、胂凡納明、阿奇霉素、氨曲南、阿洛西 林、桿菌肽、卡比西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢地尼、頭 孢妥侖、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢他 定、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢呋肟、氯霉素、西司他汀、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克林 霉素、氯唑西林、粘桿菌素、達(dá)福普汀、去甲金霉素、雙氯西林、地紅霉素、多西環(huán)素、紅霉素、 恩諾沙星、厄他培南、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、呋氮唑酮、加替沙星、格爾德霉素、慶大 霉素、除莠霉素、亞胺培南、異煙肼、卡那霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、洛美沙星、氯碳頭孢、 磺胺米隆、莫西沙星、美洛培南、甲硝唑、美洛西林、米諾環(huán)素、莫匹羅星、萘夫西林、新霉素、 奈替米星、硝呋妥因、諾氟沙星、氧氟沙星、土霉素、盤尼西林、哌拉西林、平板霉素、多粘菌 素 B、百浪多息、啦嗪酰胺、奎奴普丁、利福平、羅紅霉素、大觀霉素、鏈霉素、磺乙酰胺、磺胺 甲二唑、磺胺甲噁唑、替考拉寧、泰利霉素、四環(huán)素、替卡西林、妥布霉素、甲氧芐啶、醋竹桃 霉素、曲伐沙星和萬古霉素。
[0326] 在某些實(shí)施方式中，本文中提供的化合物可以與一種或多種抗真菌劑組合，所述 抗真菌劑包括但不限于阿莫羅芬、兩性霉素 B、阿尼芬凈、聯(lián)苯芐唑、布替萘芬、布康唑、卡泊 芬凈、環(huán)吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、非律平、氟康唑、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡 芬凈、咪康唑、奈替芬、納他霉素、制霉菌素、奧昔康唑、拉夫康唑、泊沙康唑、龜裂殺菌素、舍 他康唑、硫康唑、特比奈芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑。
[0327] 在其他實(shí)施方式中，本文中提供的化合物可以與一種或多種抗凝血劑組合，所述 抗凝血劑包括但不限于醋硝香豆素、阿加曲班、比伐盧定、來匹盧定、磺達(dá)肝素、肝素、苯茚 二酮、華法林和希美加群。
[0328] 在某些實(shí)施方式中，本文中提供的化合物可以與一種或多種溶栓劑組合，所述溶 栓劑包括不限于阿尼普酶、瑞替普酶、t-PA(阿太普酶活化酶）、鏈激酶、替奈普酶和尿激酶。
[0329] 在某些實(shí)施方式中，本文中提供的化合物可以與一種或多種非留類消炎藥組合， 所述非甾類消炎藥包括但不限于乙酰氯芬酸、阿西美辛、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、 貝諾酯、溴芬酸、卡洛芬、塞來考昔、膽堿水楊酸鎂、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托考 昔、faislamine、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔 康、洛索洛芬、羅美昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、 萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羥布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、磺吡 酮、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸和托美汀。
[0330] 在某些實(shí)施方式中，本文中提供的化合物可以與一種或多種抗血小板劑組合，所 述抗血小板劑包括但不限于阿昔單抗、西洛他唑、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定和替羅非 班。
[0331] 本文公開的化合物還可以與其他類別的化合物組合給藥，所述其他類別的化合物 包括但不限于抗心律不齊藥劑，例如普萘洛爾；擬交感神經(jīng)藥物，例如去甲腎上腺素;阿片 樣物質(zhì)，例如曲馬多;麻醉劑，例如氯胺酮;鈣通道阻斷劑，例如地爾硫;阻斷劑，例如阿替 洛爾；硝酸酯或亞硝酸酯，例如三硝酸甘油酯；內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑，例如磷酰二肽； 血栓烷受體拮抗劑，例如伊非曲班;鉀通道開放劑;凝血酶抑制劑，例如水蛭素;生長因子抑 制劑，例如PDGF活性的調(diào)節(jié)劑;血小板活化因子(PAF)拮抗劑;抗血小板藥劑，例如GPIIb/ IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班）、P2Y(AC)拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹 定和CS-747)和阿司匹林;抗凝血劑，例如華法林;低分子量肝素，例如依諾肝素；因子Vila 抑制劑和因子Xa抑制劑;腎素抑制劑；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑;血管肽酶抑制劑(雙重NEP- ACE抑制劑），例如奧馬曲拉和gemopatriIat;HMG CoA還原酶抑制劑，例如普伐他汀、洛伐他 汀、阿伐他汀、辛伐他汀、NK-104C又稱伊伐他汀、尼伐他汀或ni sbastat in)和ZD-4522 (又稱 羅蘇伐他汀或阿伐他汀或visastatin);角鯊烯合成酶抑制劑；貝特類藥物;膽汁酸螯合劑， 例如消膽胺;煙酸;抗動脈粥樣硬化藥劑，例如ACAT抑制劑;MTP抑制劑;鈣通道阻斷劑，例如 苯磺酸氨氯地平;鉀通道活化劑;α-腎上腺素能劑;利尿劑，例如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、氟甲 噻嗪、氫氟甲噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪、利尿酸、 tricrynafen、氯噻酮、furosenilde、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯； 血栓溶解劑，例如組織血漿酶原活化劑(tPA )、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和甲氧苯 酰化血漿酶原鏈激酶激活劑復(fù)合體(APSAC);抗糖尿病劑，例如雙胍類(如二甲雙胍）、葡萄 糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖）、胰島素、美格列奈類(例如瑞格列奈）、磺脲類(例如格列美脲、 格列本脲和格列吡嗪）、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和匹格列酮)和PPAR- γ激 動劑;鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如螺內(nèi)酯和依普利酮;生長激素促分泌素;aP2抑制劑;磷 酸二酯酶抑制劑，例如I 3DE III抑制劑(例如西洛他唑）和TOE V抑制劑(例如西地那非、他達(dá) 拉非、伐地那非）；蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑;抗炎劑;抗增殖劑，例如氨甲蝶呤、FK506 (他克 莫司、普樂可復(fù)）、麥考酚酸嗎乙酯；化療劑;免疫抑制劑;抗癌劑和細(xì)胞毒性劑（例如烷化 劑，例如氮芥、烷基磺酸酯、亞硝基脲、乙撐亞胺和三氮烯）；抗代謝物，例如葉酸酯拮抗劑、 嘌呤類似物和吡啶類似物;抗生素，例如蒽環(huán)類抗生素、博來霉素、絲裂霉素、放線菌素和光 輝霉素；酶，例如L-天冬酰胺酶;法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑;激素類藥劑，例如糖皮質(zhì)激素 (例如可的松）、雌激素/抗雌激素、雄性激素/抗雄性激素、孕激素和促黃體生成激素-釋放 激素拮抗劑和乙酸奧曲肽;微管破裂劑，例如海鞘素;微管穩(wěn)定劑，例如紫杉醇、多烯紫杉醇 和埃博霉素 A-F;植物來源的產(chǎn)物，例如長春花生物堿、表鬼白毒素和紫杉烷;拓?fù)洚悩?gòu)酶抑 制劑;異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑;和環(huán)孢菌素類；留類，例如潑尼松和地塞米松;細(xì) 胞毒性藥物，例如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺;TNF-α抑制劑，例如替尼達(dá)普;抗TNF抗體或可溶性 TNF受體，例如依那西普、雷伯霉素和來氟米特;和環(huán)加氧酶-2(C0X-2)抑制劑，例如塞來考 昔和羅非考昔;和其他試劑，例如羥基脲、甲基芐肼、米托坦、六甲密胺、金化合物、鉑配位絡(luò) 合物例如順鉑、沙鉑和碳鉑。
[0332]試劑盒/制造品
[0333] 為了在本文描述的治療應(yīng)用中使用，本文還描述了試劑盒和制造品。此類試劑盒 可以包含載體、包裝或被區(qū)室化以容納一種或多種容器如小瓶、管等的容器，每個(gè)所述容器 包含將在本文描述的方法中使用的單獨(dú)的要素之一。適合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器 和試管。容器可由各種不同材料例如玻璃或塑料形成。
[0334] 例如，所述容器可以包含本文中描述的一種或多種化合物，其任選地在組合物中 或與本文中公開的另一種藥劑組合。所述容器任選地具有無菌接口（例如，所述容器可以是 具有可被皮下注射針頭穿透的塞子的靜脈內(nèi)溶液袋或小瓶）。這類試劑盒任選地包含化合 物以及與其在本文描述的方法中的使用相關(guān)的鑒別性描述或標(biāo)簽或使用說明書。
[0335] 試劑盒通常將包含一個(gè)或多個(gè)另外的容器，每個(gè)容器具有從商業(yè)和用戶角度來說 使用本文中描述的化合物所需的各種材料(例如，任選地處于濃縮形式的試劑，和/或裝置） 中的一種或多種。這類材料的非限制性實(shí)例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注 射器;載體、包裝、容器、小瓶和/或列出內(nèi)含物的管標(biāo)簽和/或使用說明書，以及帶有使用說 明書的包裝插入物。通常也將包括一套說明書。
[0336] 標(biāo)簽可在容器上或附隨于所述容器。當(dāng)形成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它符號被粘附、 模塑或蝕刻到容器自身中時(shí)，標(biāo)簽可在容器上；當(dāng)標(biāo)簽存在于也容納容器的貯器或載體內(nèi) 時(shí)，標(biāo)簽可附隨于容器，例如作為包裝說明書。標(biāo)簽可用于說明內(nèi)含物將被用于特定治療應(yīng) 用。標(biāo)簽還可以說明內(nèi)含物的用法指導(dǎo)，如在本文所描述的方法中。這些其他治療劑也可以 例如以在《醫(yī)生桌面參考》(Physicians'Desk Reference) (PDR)中指明的量或由本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員通過其他方式確定的量來使用。
[0337] 本發(fā)明由以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋：
[0338] 實(shí)施例1
[0339] 5-甲基-1-苯基吡啶-2( IH)-酮
[0340]
[0341]
[0342]
[0343] 5-甲基-1-苯基-IH-吡啶-2-酮:將2-羥基-5-甲基吡啶(0.500g，4.58mmol)、無水 碳酸鐘(0.693g，6.41mmol)、銅粉(0.006g，0.09mmol)和鵬代苯（1.68g，8.26mmol)的精細(xì)研 磨的混合物在180-190°C加熱7小時(shí)。將所述混合物冷卻并執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的萃取流程，以獲得棕 色殘留物，將其用石油醚研磨并從熱水中重結(jié)晶，以產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物 (0.470g,56%) ο??.ρ.ΙΟδ-ΙΟΤΓ^Η NMR(400MHz ,DMS〇-d6)52.50(s, 3H) ,6.43(d ,J = 9.3Hz, 1H),7.36-7.53(m,7H)；IR(KBr)u3045,1675,1611,1531,1270cm _1；MS 186(M+l)〇
[0344] 實(shí)施例2
[0345] d3-5-(甲基-)-1-苯基吡啶-2( IH)-酮
[0346]
[0347]
[0348]
[0349] 6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯:在0°C下，向6-羥基煙酸（10.0 g，71.94mmoI) 在甲醇中的溶液逐滴加入亞硫酰氯(6.3mL，86.33mmol)。將混合物加熱回流6小時(shí)，除去溶 劑，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的萃取流程，以提供作為棕色固體的標(biāo)題化合物（7.5g，68%) p. 166-172 0Ci1H NMR(400MHz,DMS0-d6)53.77(s,3H),6.37(d,J = 9.3Hz,lH),7.79(dd,J = 2.7,9.5Hz, 1H), 8.04(d,J = 2.4Hz,lH)；IR(KBr)u3050,2965,1712,1651,1433,1300,1106cm_1；MS 154 (M+l)〇
[0350] 步驟 2
[0351]
[0352] 6-氧代-I-苯基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯：將6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲 酯（6 · Og，39 · 22mmo 1)、苯基硼酸（5.74g，47.06mmo 1)、單水乙酸銅（II)(11.76g， 58.82111111〇1)、吡啶(6.321^，78.43111111〇1)和分子篩（4爲(wèi)，6.(^)在二氯甲烷（1〇〇11^)中，在室溫 下攪拌12小時(shí)并過濾。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的萃取流程以提供粗殘余物，將其通過硅膠柱層析（100-200目）（1-2 %甲醇的氯仿溶液）純化，以給出作為棕色固體的標(biāo)題化合物（5 . Og，56 % )。 πι.ρ.ΙΟΟ-ΙΟδΓ;1!! NMR(400MHz，CDC13)S3.86(s，3H)，6.63((1, J = 9.5Hz，lH) ,7.36-7·55(ι?， 5H),7.91(dd ,J = 2.5,9.9Ηζ,1Η), 8.23(d,J = 2.5Hz,lH)； IR(KBr)u3058,2924,2854,1721, 1675,1540,1446,1313,1271,1103011- 1;]^ 230(M+1)。
[0353] 步驟 3
[0354]
[0355] 6-氧代-I-苯基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸:在(TC下，向6-氧代-I-苯基-1,6-二氫啦 啶-3-甲酸甲酯（1.0g，4.37mmol)、四氫呋喃（9mL)和水(6mL)的混合物加入單水氫氧化鋰 (0.366g，8.73mmo 1)。將所述混合物攪拌1小時(shí)，用水稀釋并用乙酸乙酯洗滌。使用2N鹽酸將 水性層的pH調(diào)整到2，將沉淀物過濾，以給出作為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.740g，79 % )。 m. p.256-263 〇C 5? NMR(400MHz ,DMS〇-de)56.53(d ,J = 9.4Hz , 1H), 7.40-7.49(m, 5H) ,7.87 (dd,J = 2.5,9.8Hz,lH) ,8.23(d,J = 2.5Hz,lH)；IR(KBr)u3446,1708,1645,1577,1263, 1228011-1;]^ 214(M-1)。
[0356] 步驟 4
[0357]
[0358] (12-5-(羥基甲基)-1-苯基吡啶-2(1!〇-酮:在-5°(：下，向6-氧代-1-苯基-1，6-二氫 吡啶-3-甲酸(0.50(^，2.32臟〇1)和1甲基嗎啉(0.3811^，3.49111111〇1)在四氫呋喃（101^)中的 溶液加入氯甲酸異丁酯(0.45 1^，3.49111111〇1)。將所述混合物在相同溫度下攪拌3小時(shí)，用四 氫呋喃稀釋并在氬氣下在硅藻土墊上過濾。在-10°c下，將所述含有混合酸酐的濾液逐滴添 加到硼氘化鈉(〇.117g，2.79mmol)在四氫呋喃中的懸液。允許反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪 拌16小時(shí)，然后添加 D2O(ImL)13進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的萃取流程以給出粗殘余物，將其通過制備型HPLC 進(jìn)行純化以給出作為白色固體的標(biāo)題化合物（0.290g，61 % )。111. p . 115-120 °C ; 1H NMR (400MHz, CDCl3)52.05(br,lH) ,6.66(d ,J = 9. IHz , 1H), 7.25-7.51 (m, 7H) ； IR(KBr)u3337, 1665,1586,1535,1257cm-1 ;MS 204(M+1)。
[0359] 步驟 5
[0360]
[0361] d3-5_(甲基）-1-苯基吡啶-2(1H)_酮：在_10°C下，向d2-5_(羥基甲基)-1-苯基啦 啶-2(1!1)-酮（0.30(^，1.47111111〇1)在二氯甲烷中的溶液逐滴添加三溴化磷（0.0711^， 0.738mmol )，并將混合物攪拌30分鐘。通過氬氣流吹掃出二氯甲烷和過量的三溴化磷，并將 殘留物溶解在四氫呋喃中。在_78°C下，將該溴化物溶液逐滴添加到氘化鋁鋰（0.092g， 2.2mmol)在四氫呋喃中的懸液，并將混合物攪拌1小時(shí)。添加 D20,進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的萃取流程以給 出粗殘余物，將其通過制備型HPLC進(jìn)行純化，以給出作為淡棕色固體的標(biāo)題化合物 (0.070g, 25%) Om-P-IOS-IOT0Ci1H NMR(400MHz ,DMS〇-de)56.42(d ,J = 9.2Hz , 1H), 7.36-7.53(m,7H)；IR(KBr)u3045,2925,1673,1607,1488,1272cm-1 ；MS 189(M+1)〇
[0362] 實(shí)施例3
[0363] dii-5-甲基-I-苯基-IH-吡啶-2-酮
[0364]
[0365]
[0366]
[0367] d6_5-甲基-B比啶-2-基胺：所述過程使用由Esaki等，Tetrahedron 2006,62 , 10954-10961描述的方法來進(jìn)行。
[0368] 步驟 2
[0369]
[0370] d6_5-甲基-IH-吡啶_2_酮:所述程序使用由Smith等，Organic Syntheses 2002, 78，51 -56描述的方法來進(jìn)行，但是用氧化氘中的d2-硫酸替代水中的硫酸，并用d6-5-甲基-吡啶-2-基胺替代5-甲基-吡啶-2-基胺。
[0371] 步驟 3
[0372]
[0373] dn-5-甲基-1-苯基-IH-吡啶-2-酮:所述程序使用在TO2003/014087中描述的方法 來進(jìn)行，其中用d 6-5-甲基-IH-吡啶-2-酮替代5-甲基-IH-吡啶-2-酮并且也用d5-溴苯(可以 從多個(gè)來源商購)替代溴苯進(jìn)行Ul Imann偶聯(lián)。
[0374] 實(shí)施例4
[0375] 體外肝微粒體穩(wěn)定性測定
[0376] 肝微粒體穩(wěn)定性測定在NADPH-產(chǎn)生系統(tǒng)（2%碳酸氫鈉，2.2mM NADPH，25.6mM葡萄 糖6-磷酸，6單位/mL葡萄糖6-磷酸脫氫酶和3.3mM MgCh)中，用0.2mg/mL肝微粒體蛋白來 進(jìn)行。將測試化合物溶解在20%乙腈-水中。然后將測試化合物溶液添加到測定混合物（最 終測定濃度1μM )并將混合物在約37°C下溫育。測定體系中乙腈的終濃度應(yīng)為〈1 %。在0、 15、30、45、60、90和12011^11時(shí)收集等分試樣(5(^)，并用冰冷的乙腈(20(^)稀釋（以淬滅反 應(yīng)）。將等分試樣以約12，000RPM離心約IOmin以沉淀蛋白。然后收集上清液并轉(zhuǎn)移到微量離 心管，用于降解半衰期的LC/MS/MS分析?？梢灶A(yù)測，當(dāng)在該測定中測試時(shí)，與非同位素富集 的藥物相比，本文所公開的化合物將顯示出降解半衰期增加至少5%或更多。例如，與非同 位素富集的吡非尼酮相比，實(shí)施例部分中描述的任一氘化化合物的降解半衰期應(yīng)分別顯示 出降解半衰期增加5-600 %之間。
[0377] 實(shí)施例5
[0378] 使用人類細(xì)胞色素 P45q酶的體外代謝
[0379] 細(xì)胞色素 P·酶使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(BD Biosciences，San Jose、CA)從相應(yīng)的 人類cDNA表達(dá)。將在100毫摩爾磷酸鉀(pH 7.4)中含有0.8毫克/毫升蛋白質(zhì)、1.3毫摩爾 NADP+、3.3毫摩爾葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、3.3毫摩爾氯化鎂和0.2 毫摩爾的式1化合物、相應(yīng)的非同位素富集的化合物或標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ盏?.25毫升反應(yīng)混合 物在37°C下溫育20分鐘。溫育后，通過加入適合的溶劑（例如乙腈、20%三氯乙酸、94%乙 腈/6%冰乙酸、70%高氯酸、94%乙腈/6%冰乙酸)終止反應(yīng)，并離心（10,000g)3min。通過 HPLC/MS/MS分析上清液。

[0381] 實(shí)施例6
[0382] 單胺氧化酶A抑制和氧化周轉(zhuǎn)
[0383] 所述過程使用由Weyler,Journal of Biological Chemistry 1985,260,13199-13207描述的方法來進(jìn)行。單胺氧化酶A活性使用分光光度法，通過監(jiān)測犬尿胺氧化和4-羥 基喹啉形成后在314nm處的吸光度增加來測量。測量在30°C下，在添加 ImM犬尿胺和所需量 的酶的含有〇.2%Triton X-100的pH 7.2的50mM NaPi緩沖液(單胺氧化酶測定緩沖液）中， 在ImL總體積中進(jìn)行。
[0384] 實(shí)施例7
[0385] 單胺氧化酶B抑制和氧化周轉(zhuǎn)
[0386] 所述過程使用由Uebelhack ,Pharmacopsychiatry 1998，31，187-192 描述的方法 來進(jìn)行。
[0387] 實(shí)施例8
[0388] 營養(yǎng)不良(mdx)小鼠的肌肉纖維化測定
[0389] 所述過程使用由Gosselin等，Muscle&Nerve 2007,35(2) ,208-216描述的方法來 進(jìn)行。
[0390] 提供以上列出的實(shí)施例是為了給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和使用所要 求保護(hù)的實(shí)施方式的公開和說明，而不打算限制本文公開內(nèi)容的范圍。本文中引用的所有 出版物、專利和專利申請都通過參考并入，如同將每個(gè)這類出版物、專利或?qū)＠暾埦唧w并 單獨(dú)地指定為通過參考并入本文。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療障礙的方法，所述障礙選自系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化、 肉樣瘤病、肉樣瘤病相關(guān)的肺纖維化、由感染引起的肺纖維化、石棉誘導(dǎo)的肺纖維化、二氧 化娃誘導(dǎo)的肺纖維化、環(huán)境誘導(dǎo)的肺纖維化、福射誘導(dǎo)的肺纖維化、狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化、 藥物誘導(dǎo)的肺纖維化和過敏性肺炎，所述方法包括向需要的患者給藥結(jié)構(gòu)式I的化合物或 其可藥用鹽或其溶劑化物： 其中：Ri、R2、R3、R4、Rs、R6、化、R8、R9、Ri〇和Rll獨(dú)立地選自氨和気;并且 虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8、1?9、虹0和化1中的至少一者是気。2. 權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述障礙是系統(tǒng)性硬化癥。3. 權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述障礙是系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化。4. 權(quán)利要求1中所述的方法，其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()釉?1沖的至少一者獨(dú) 立地具有不低于約98%的気富集。5. 權(quán)利要求1中所述的方法，其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()釉?1沖的至少一者獨(dú) 立地具有不低于約90%的気富集。6. 權(quán)利要求1中所述的方法，其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()釉?1沖的至少一者獨(dú) 立地具有不低于約50%的気富集。7. 權(quán)利要求1中所述的方法，其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()釉?1沖的至少一者獨(dú) 立地具有不低于約10%的気富集。8. 權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述化合物選自W下化合物或其可藥用鹽或溶劑化 物：9. 權(quán)利要求8中所述的方法，其中每個(gè)所述用D表示的位置具有至少98%的気富集。10. 權(quán)利要求8中所述的方法，其中每個(gè)所述用D表示的位置具有至少90%的気富集。11. 權(quán)利要求8中所述的方法，其中每個(gè)所述用D表示的位置具有至少50%的気富集。12. 權(quán)利要求8中所述的方法，其中每個(gè)所述用D表示的位置具有至少10%的気富集。13. 權(quán)利要求8中所述的方法，其中所述化合物是14. 權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述障礙是系統(tǒng)性硬化癥。15. 權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述障礙是系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化。16. 結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中： Ri、R2、R3、R4、Rs、R6、化、R8、R9、Ri〇和Rll獨(dú)立地選自氨和気;并且 Ri、R2、R3、R4、Rs、R6、I?7、R8、R9、Ri〇和化 1 中的至少一者是気； 其被用于治療選自W下的障礙:系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化、肉樣瘤 病、肉樣瘤病相關(guān)的肺纖維化、由感染引起的肺纖維化、石棉誘導(dǎo)的肺纖維化、二氧化娃誘 導(dǎo)的肺纖維化、環(huán)境誘導(dǎo)的肺纖維化、福射誘導(dǎo)的肺纖維化、狼瘡誘導(dǎo)的肺纖維化、藥物誘 導(dǎo)的肺纖維化和過敏性肺炎。17. 權(quán)利要求16中所述的化合物，其中所述障礙是系統(tǒng)性硬化癥。18. 權(quán)利要求16中所述的化合物，其中所述障礙是系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化。19. 權(quán)利要求16中所述的化合物，其中扣、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?10和1?11中的至少一 者獨(dú)立地具有不低于約98%的気富集。20. 權(quán)利要求16中所述的化合物，其中扣、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?10和1?11中的至少一 者獨(dú)立地具有不低于約90%的気富集。21. 權(quán)利要求16中所述的化合物，其中扣、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?10和1?11中的至少一 者獨(dú)立地具有不低于約50%的気富集。22. 權(quán)利要求16中所述的化合物，其中扣、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?10和1?11中的至少一 者獨(dú)立地具有不低于約10%的気富集。23. 權(quán)利要求16中所述的化合物，其中所述化合物選自W下化合物或其可藥用鹽或溶 劑化物：24. 權(quán)利要求23中所述的化合物，其中每個(gè)所述用D表示的位置具有至少98%的気富 集。25. 權(quán)利要求23中所述的化合物，其中每個(gè)所述用D表示的位置具有至少90%的気富 集。26. 權(quán)利要求23中所述的化合物，其中每個(gè)所述用D表示的位置具有至少50%的気富 集。27. 權(quán)利要求23中所述的化合物，其中每個(gè)所述用D表示的位置具有至少10%的気富 集。28. 權(quán)利要求23中所述的化合物，其中所述化合物是29. 權(quán)利要求28中所述的化合物，其中所述障礙是系統(tǒng)性硬化癥。30. 權(quán)利要求28中所述的化合物，其中所述障礙是系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺纖維化。
【文檔編號】A61K31/44GK105979946SQ201580005768
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2015年1月22日
【發(fā)明人】普拉蒂克·沙阿, 塞繆爾·薩克斯
【申請人】奧斯拜客斯制藥有限公司