抗纖維化吡啶酮類的制作方法
【專利說明】抗纖維化吡啶酮類
[0001] 相關(guān)申請的引用
[0002] 本申請要求2012年10月2日提交的第61/709, 075號美國申請、2013年3月12 日提交的第61/777, 499號美國申請和2013年8月30日提交的第61/872, 157號美國申請 的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，以上所有專利申請以其整體通過引用并入本文。
[0003] 背景
[0004] 領(lǐng)域
[0005] 提供了吡啶酮類（pyridinone)化合物、制備這類化合物的方法、包含這類化合物 的藥物組合物和藥物以及使用這類化合物以治療、預(yù)防或診斷與纖維化有關(guān)的疾病、病癥 或疾病狀態(tài)的方法。
[0006] 描述
[0007] 纖維化是在修復(fù)或反應(yīng)過程中在器官或組織中過多纖維性結(jié)締組織的形成。纖維 化的實例包括但不限于肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化和腎纖維化。還稱為特發(fā)性肺纖維 化（IPF)、彌散性間質(zhì)性肺纖維化、炎性肺纖維化或纖維化肺泡炎的肺纖維化是肺疾病并且 疾病狀態(tài)的異質(zhì)群體的特征在于由肺泡炎引起的肺泡之間的纖維組織的異常形成，其包括 細胞浸潤進入具有產(chǎn)生的纖維化的肺泡隔膜。IPF的影響是慢性的、進行性的并且通常是致 命的。
[0008] 仍亟需治療諸如特發(fā)性肺纖維化的纖維化疾病狀態(tài)的安全和有效的藥物。
[0009] 概述
[0010] 本申請的一些實施方案提供了具有式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受的鹽：
[0011]
[0012] 其中
【主權(quán)項】
1.具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受的鹽：
其中 R1選自鹵素、-CN、-C(O)R8、-S02R16、任選被一個或多個R4取代的C^烷基、任選被一個 或多個R4取代的C2_6烯基、任選被一個或多個R4取代的C2_6炔基、任選被一個或多個R4取 代的C6_1(l芳基、任選被一個或多個R4取代的5-10元雜芳基、任選被一個或多個R4取代的 C3_1(l碳環(huán)基和任選被一個或多個R4取代的3-10元雜環(huán)基； R2選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7和-C(0)R8; R3選自氫、- (CH2)n-(C6_1Q芳基）、- (CH2)n-(5-10 元雜芳基）、- (CH2)n-(C3_1Q碳環(huán)基） 和-(CH2)n-(3-10元雜環(huán)基），各自任選被一個或多個R9取代； 各個R4獨立地選自鹵素、-CN、-0H、-C(0)R8、-S02R16、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6炔基、任選取代的CH烷氧基、任選被一個或多個R11取代的任選 取代的C6_1(l芳基、任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基、任選被一個或多個R11取代的 5-10元雜芳基，或獨立地兩個偕R4在一起為氧代； 各個R5獨立地選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6炔 基、任選取代的C2_8烷氧基烷基、任選被一個或多個R11取代的C6_1(|芳基、任選被一個或多個 Rn取代的C7_14芳烷基和任選被一個或多個R1(1取代的-(CH2)n-(3-10元雜環(huán)基）； R6選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6炔基、任選被一 個或多個Rn取代的C6_1(|芳基、任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基、任選被一個或多 個Rn取代的（5-10元雜芳基）烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5; R7選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6炔基、任選被一 個或多個Rn取代的C6_1(|芳基、任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基、任選被一個或多 個Rn取代的（5-10元雜芳基）烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5; 或R6和R7與它們連接的氮一起形成任選被一個或多個R1(1取代的3-10元雜環(huán)基； 各個R8獨立地選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6 炔基、任選被一個或多個Rn取代的C6_1(|芳基、任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷 基、-NR12R13和-OR5; 各個R9獨立地選自羥基、鹵素、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的CV6炔基、任選取代的ci_6烷基硫代、任選取代的c2_8烷氧基烷基、任選取代的c3_i(!碳環(huán)基、 任選取代的C6_1Q芳基、-OR5、-NR14R15、-C(0)R8、-S02R16、-CN和-NO2; 各個Rltl獨立地選自任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基和任選取代的C2_6炔基， 或獨立地兩個偕Rici在一起為氧代； 各個R11獨立地選自鹵素、-CN、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的 c2_6炔基、-O-(CH2) 烷氧基、-C(O)R8和任選取代的C^烷氧基； 各個R12獨立地選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6炔 基、任選被一個或多個Rn取代的C6_1(|芳基和任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基； 各個R13獨立地選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6炔 基、任選被一個或多個Rn取代的C6_1(|芳基和任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基； R14選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C6_1(|芳基和-C(O)R8; R15選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C6_1(|芳基和-C(O)R8; 各個R16獨立地選自任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6炔基、 任選被一個或多個Rn取代的C6_1(|芳基、任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基、-NR12R13 和-OR5; Z選自氧和硫； 各個n獨立地為0至4的整數(shù)；且 由實線和虛線表示的鍵獨立地選自單鍵和雙鍵，條件是 當(dāng)R3為H時，則R1選自任選被一個或多個R4取代的C6_1(|芳基，或任選被一個或多個R4 取代的5-10元雜芳基； 當(dāng)R2為-NH- (2-氟-4-溴-苯基）且R1為C(0)OH時，則R3不是-CH2_苯基； 當(dāng)R2為甲氧基、R1為4-甲氧基苯基且Z為0時，則R3不是-(CH2) -2-氟-4-氯-苯 基； 當(dāng)R3為苯基；R2為OR5或NR6R7時；則R1不是三唑基； 當(dāng)R3為4-甲基苯基、R2為嗎啉基且Z為0時；則R1不是甲基；且 當(dāng)R3為4-甲基苯基、R2為-N(CH3)2、Z為0時；則R1不是甲基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R2選自鹵素、-OR5、-NR6R7和-C(0)R8; R3選自-(CH2) n- ((V1。芳基）、-(CH2) n- (5-10 元雜芳基）、-(CH2) n- ((V1。碳環(huán)基） 和-(CH2) n-(3-10元雜環(huán)基），各自任選被一個或多個R9取代； 各個R9獨立地選自鹵素、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6 炔基、任選取代的CV6烷基硫代、任選取代的C2_8烷氧基烷基、任選取代的C3_1(|碳環(huán)基、任選 取代的(；_1(|芳基、-(? 5、-順141?15、-(：(0)1?8、-50 21?16和-勵2;且 各個R11獨立地選自鹵素、-CN、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6炔基和任選取代的CH烷氧基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1為任選被一個或多個R4取代的C6_1(|芳基。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1為任選被一個或多個R4取代的苯基。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1為任選被一個或多個R4取代的5-10元雜 芳基。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1為任選被一個或多個R4取代的吡唑基或1-甲 基吡唑基。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中各個R4獨立地選自鹵素或任選取代 的Cp6烷基。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R4為氟。
9. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R4為甲基。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為鹵素。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2選自溴或氯。
12. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為-CN。
13. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為-OR5。
14. 如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R5選自氫、任選取代的CH烷基、任選取代的C2_8 烷氧基烷基、任選被一個或多個Rn取代的C7_14芳烷基、任選被一個或多個R11取代的C 芳基和任選被一個或多個Rltl取代的-(CH2)n-(3-10元雜環(huán)基）。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5為氫。
16. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5為任選取代的CH烷基。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5為甲基或鹵素取代的乙基。
18. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5為任選被一個或多個R11取代的C6_1(|芳基。
19. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5為任選被一個或多個R11取代的苯基。
20. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5為任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基。
21. 如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R5為任選被一個或多個R11取代的芐基。
22. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5為任選取代的C2_8烷氧基烷基。
23. 如權(quán)利要求22所述的化合物，其中R5選自-(CH2)20CH3、-(CH2)2OC3H7 或-(CH2)2O(CH2)OCH30
24. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5為任選被一個或多個R1(1取代的-(CH2)n-(5 或6元雜環(huán)基）。
25. 如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R5為任選被一個或多個R1(1取代的
26. 如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R5選自

27. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為-NR6R7。
28. 如權(quán)利要求27所述的化合物，其中各個R6和R7獨立地選自氫、CK烷基、任選被一 個或多個Rn取代的C6_1(|芳基、任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基、任選被一個或多 個Rn取代的（5-10元雜芳基）烷基、-C(O)R8或-C(O) 0R5。
29. 如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R6為氫或CH烷基。
30. 如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中R7為氫。
31. 如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中R7為CH烷基。
32. 如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中R7為任選被一個或多個R11取代的C6_1Q芳 基。
33. 如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R7為任選被一個或多個R11取代的苯基。
34. 如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R7為未取代的苯基。
35. 如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中R7為任選被一個或多個R11取代的C7_14芳 烷基。
36. 如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R7為芐基或-(CH2) 2Ph，各自任選被一個或多個 Rn取代。
37. 如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R7為未取代的芐基或未取代的-(CH2) 2Ph。
38. 如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中R7為任選被一個或多個R11取代的（6元 雜芳基）烷基。
39. 如權(quán)利要求38所述的化合物，其中R7為-CH2_吡啶基、-CH2-吡嗪基或-CH2-嘧啶 基，各自任選被一個或多個Rn取代。
40. 如權(quán)利要求38所述的化合物，其中R7為-CH2_吡啶基、-CH2-吡嗪基或-CH2-嘧啶 基，各自為未取代的。
41. 如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中R7為-C(O)R8。
42. 如權(quán)利要求41所述的化合物，其中R8選自C^烷基、C6_1(|芳基或-NR12R13。
43. 如權(quán)利要求42所述的化合物，其中R8選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或 苯基。
44. 如權(quán)利要求42所述的化合物，其中R8為-NR12R13。
45. 如權(quán)利要求44所述的化合物，其中各個R12和R13獨立地選自氫、CH烷基或芐基。
46. 如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中R7為-C(0)OR5。
47. 如權(quán)利要求46所述的化合物，其中R5選自氫、CH烷基、任選被一個或多個R11取 代的C6_1(l芳基，或任選被一個或多個R11取代的C7_14芳烷基。
48. 如權(quán)利要求47所述的化合物，其中R5選自甲基、乙基、異丙基、丁基。
49. 如權(quán)利要求47所述的化合物，其中R5選自苯基或芐基，各自任選被一個或多個R11 取代。
50. 如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R6和R7與它們連接的氮一起形成任選被一個 或多個Rltl取代的6-10元雜環(huán)基。
51. 如權(quán)利要求50所述的化合物，其中由R6和R7與它們連接的氮一起形成的雜環(huán)基
52. 如權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中由R6和R7與它們連接的氮一起形成的雜 環(huán)基為未取代的。
53. 如權(quán)利要求1至52中任一項所述的化合物，其中R1(1為CH烷基。
54. 如權(quán)利要求1至52中任一項所述的化合物，其中兩個偕R1(1在一起為氧代。
55. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為-SR5。
56. 如權(quán)利要求55所述的化合物，其中R5為任選被一個或多個R11取代的C6_1(|芳基。
57. 如權(quán)利要求55或56所述的化合物，其中R5為任選取代的苯基。
58. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為-C(O)R8。
59. 如權(quán)利要求58所述的化合物，其中R8選自-NR12R13。
60. 如權(quán)利要求59所述的化合物，其中各個R12和R13獨立地選自氫、任選取代的CH烷 基、任選被一個或多個Rn取代的C6_1(|芳基