專利名稱：肽基腈和其作為二肽基肽酶i抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肽基腈、其制備方法、含有其的藥物組合物及其在治療中的用途。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶 1(01口印衍(^1 peptidase I, DPPI ；EC 3. 4. 14. 1)，也稱為組織蛋白 酶C，是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，其屬于分子量為200kDa的木瓜蛋白酶家族。Gutman 和 Fruton 在 1948 年第一次發(fā)現(xiàn) DPPI (J Biol Chem, 174，851-858)；然而，在 1995 年才第 一次描述這種人類酶的 cDNA(Paris et al. 1995，F(xiàn)EBS Lett，369，326-330)。DPPI 是木 瓜蛋白酶家族中唯一以四聚體形式發(fā)揮功能的成員，所述四聚體由四個(gè)相同的亞單元構(gòu) 成。每個(gè)亞單元均含有N-末端片段、重鏈和輕鏈(Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631)。DPPI在許多組織中構(gòu)成性地表達(dá)，其中肺、腎、肝和脾中的水平最高。DPPI廣泛特 異性地催化二肽由多肽底物的N-末端除去。最近的數(shù)據(jù)顯示，除作為溶酶體蛋白降解的重 要酶外，DPPI也在激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞(粒酶A和B)、肥大細(xì)胞(糜 蛋白酶和纖維蛋白溶酶)和中性粒細(xì)胞(組織蛋白酶G和彈性蛋白酶)中的顆粒絲氨酸蛋 白酶(granule serine protease)中作為關(guān)鍵的酶而發(fā)揮作用。在許多組織中發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞，但肥大細(xì)胞更多地沿著身體的上皮層存在，例如皮 膚、呼吸道和胃腸道。已在人體內(nèi)鑒定了兩類肥大細(xì)胞即只表達(dá)纖維蛋白溶酶的T-型和既 表達(dá)纖維蛋白溶酶又表達(dá)糜蛋白酶的TC-型。在人體內(nèi)，T-型肥大細(xì)胞主要位于肺泡組織 和腸粘膜中，而TC-型細(xì)胞在皮膚和結(jié)膜中占主導(dǎo)位置。纖維蛋白溶酶和糜蛋白酶似乎是 變應(yīng)性疾病的重要介質(zhì)，其參與炎癥過程、支氣管收縮和粘液分泌。中性粒細(xì)胞在宿主防御病原體侵入中發(fā)揮關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生且 當(dāng)釋放到循環(huán)中時(shí)完全成熟以發(fā)揮其一線細(xì)胞防御作用。促炎介質(zhì)和趨化性引誘劑激活中 性粒細(xì)胞并將其引導(dǎo)到感染部位，其中中性粒細(xì)胞通過吞噬作用實(shí)現(xiàn)對細(xì)菌的吞噬，用多 種抗菌化合物攻擊細(xì)菌，所述抗菌化合物使用氧化攻擊方法和非氧化攻擊方法。強(qiáng)效的絲 氨酸蛋白酶即中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶是上述抗菌化合物之一，其無疑地參與消滅細(xì)菌。中 性粒細(xì)胞彈性蛋白酶被釋放到包圍微生物的吞噬溶酶體中并進(jìn)行消滅。中性粒細(xì)胞彈性蛋 白酶能夠進(jìn)攻革蘭氏陰性菌中的外膜蛋白OmpA，這有助于通過降解病原體的膜來直接殺傷 病原體及促進(jìn)其它抗菌化合物進(jìn)到病原體中。另外，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可有助于加工 其它抗菌化合物，將它們由無活性前肽轉(zhuǎn)化到其活性狀態(tài)，例如就cathelicidin而言。然而中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶對于其宿主也可引起問題。其是體內(nèi)最具破壞性的酶 之一，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(包括膠原、蛋白多糖、纖維蛋白、血小板受體、補(bǔ)體受體、 血栓調(diào)節(jié)素、肺表面活性物質(zhì)和鈣粘素)和關(guān)鍵血漿蛋白(包括凝血因子和補(bǔ)體因子、免疫 球蛋白、幾種蛋白酶和蛋白酶抑制劑)。在生理?xiàng)l件下，內(nèi)源性蛋白酶抑制劑，例如α -抗 胰蛋白酶，對中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性進(jìn)行密切調(diào)節(jié)。然而，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶在 炎癥部位能夠避免調(diào)節(jié)，且一旦不受調(diào)節(jié)，其就可引起致炎細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素_8的釋放，這導(dǎo)致急性肺損傷。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶甚至可通過降解吞噬細(xì) 胞表面受體和調(diào)理素來損害宿主對感染的防御。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的負(fù)面作用通過其 參與組織破壞和炎癥來體現(xiàn)，而組織破壞和炎癥是多種疾病的特征，這些疾病包括遺傳性 肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、成人呼吸窘迫綜合征、缺血_再灌注損傷和類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎。存在有力的證據(jù)將纖維蛋白溶酶和糜蛋白酶與肥大細(xì)胞介導(dǎo)的多種變應(yīng)性疾病、 免疫性疾病和炎性疾病關(guān)聯(lián)起來。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和蛋白酶3在這 些類型的疾病中發(fā)揮重要作用，這一事實(shí)表明DPPI由于其在激活這些蛋白酶中的核心作 用而是有效的治療靴標(biāo)(Adkison et al. 2002, J Clin Invest，109，363-271 和 Pham et al. 2004, J Immunol，173,7277-7281)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明因此提供了式⑴的化合物或者其藥用鹽其中η獨(dú)立代表0、1、2、3或者4 ；X1代表亞甲基；y代表0、1或者2;每個(gè)R1獨(dú)立代表鹵素、羥基、羧基、氰基,C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、NR6R7、 C(O) NR6R7、NR6aC(O) R7a、SO2NR6R7、NR6aSO2R7a 或者 S (O)mR8 且 R1 任選取代有羥基、鹵素或者 C1-C6烷氧基；R2代表氫原子或者C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選被至少一個(gè)取代基取代，所述 取代基選自鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C「c6烷基、C3-C6環(huán)烷基、NR9R1Q、C(0)NR"R12、 NR13C (0) R14、SO2NR15R16, NR17SO2R18 和 S (0) PR19 ；R3代表氫原子或者C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選被至少一個(gè)取代基取代，所述 取代基選自鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、NR2°R21、C(O)NR22R23、 NR24C (0) R25、SO2NR26R27、NR28SO2R29 和 S (0) qR30,R4代表氫原子或者C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選被至少一個(gè)取代基取代，所述 取代基選自鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、nr31R32、C(O)NR33R34、 NR35C (0) R36、SO2NR37R38、NR39SO2R40 和 S (0) rR41，R5代表氫原子或者C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選被至少一個(gè)取代基取代，所述 取代基選自鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、NR42R43、C(O)NR44R45、 NR46C (0) R47、SO2NR48R49、NR50SO2R51 和 S (0) tR52，或者
R3和R4與它們所連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成飽和或者不飽和的3至6元碳環(huán)或者飽 和或者不飽和的3至6元雜環(huán)，所述環(huán)任選取代有至少一個(gè)選自鹵素、羥基、羧基和C1-C6烷 基的取代基；A和B各自獨(dú)立代表5至10元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選含有至少一個(gè)選自 氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述環(huán)系任選被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羧基、 羥基、氧代、硝基、氰基、硫代、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基 羰基、C「c6 烷基羰基氧基、C「C6 烷氧基羰基、-NR53R54, -C (0) NR55R56, NR57C (0) R58、SO2NR59R60, NR61SO2R62、S (0) vR63、4至7元飽和雜環(huán)基氧基、芐基氧基、C1-C6烷基哌嗪基和C1-C6烷基(其 自身任選被羥基、C1-C6烷氧基、NR64R65、苯基或者嗎啉基取代)；m、p、q、r、t和ν各自獨(dú)立代表0、1或者2 ；X2 代表化學(xué)鍵、氧或者硫原子、SO、SO2, NR66、C(0)NR66、NR66C(0)、SO2NR66, NR66SO2, C1-C3烷基、乙烯基或者乙炔基；R6和R7各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R6和R7與它們所連接 的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R9和Riq各自獨(dú)立代表氫，C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R9和Riq與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R11和R12與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R15和R16各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R15和R16與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R20和R21各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R2°和R21與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R22和R23各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R22和R23與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R26和R27各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R26和R27與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R31和R32各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R31和R32與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R33和R34各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R33和R34與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R37和R38各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R37和R38與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R42和R43各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R42和R43與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R44和R45各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R44和R45與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R48和R49各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R48和R49與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；
R53和R54各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R53和R54與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R55和R56各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R55和R56與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R59和R6°各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R59和R6°與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R64和R65各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基，或者R64和R65與它們所連 接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)； R6a、R7\ R8、R13、R14、R17、R18、R19、R24、R25、R28、R29、R30、R35、R36、R39、R40、R41、R46、R47、R50、 R51、R52、R57、R58、R61、R62和R63各自獨(dú)立代表氫原子或者C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基；和R66代表氫原子或者C1-C6烷基。在本說明書的上下文中，除非另有說明，烷基或者烯基取代基基團(tuán)或者取代基基 團(tuán)中的烷基或者烯基部分可為直鏈或者支鏈。C1-C6烷基基團(tuán)/部分的實(shí)例包括甲基、乙基、 丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基_3_ 丁 基、2，2_ 二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基_2_戊 基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2_ 二甲基-1-丁基、3，3_ 二甲基-1-丁基、2-乙 基-1-丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。C2-C6·基基團(tuán)/部 分的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2- 丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3_ 丁二烯基、 1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基和1-己二烯基。
類似地，亞烷基基團(tuán)/部分可為直鏈或者支鏈。C1-C6亞烷基基團(tuán)/部分的實(shí)例包括 亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、正亞戊基、正亞己基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、 1，2_ 二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、1-、2_或者3-甲基亞丙基和1-、2-或 者3-乙基亞丙基。C3-C6環(huán)烷基為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或者環(huán)己基。其中，例如R6和R7均代表C1-C6烷基或者均代表C3-C6環(huán)烷基，所述烷基可彼此相 同或者不同或者所述環(huán)烷基可彼此相同或者不同。如例如R6和R7中或者R2q和R21中定義的4至7元飽和雜環(huán)可含有不多于兩個(gè)環(huán) 雜原子與R6和R7或者與R2°和R21相連的氮環(huán)原子和任選的氮或者氧環(huán)原子。4至7元飽和雜環(huán)基氧基取代基(如A或者B中定義)可含有至少一個(gè)選自氮、氧 和硫的環(huán)雜原子，且優(yōu)選含有單一的氮環(huán)原子。當(dāng)R4和R5 —起形成3至6元飽和或者不飽和碳環(huán)或者3至6元飽和或者不飽和 雜環(huán)時(shí)，應(yīng)該理解的是，所述環(huán)可為部分不飽和而非完全不飽和。雜環(huán)可含有至少一個(gè)選自 氮、氧和硫的環(huán)雜原子。為了避免疑問，應(yīng)該理解的是，有關(guān)式(I)中雜環(huán)的定義并非意在包括不穩(wěn)定的 結(jié)構(gòu)或者任意o-o、o-s或者S-S化學(xué)鍵，且如果存在取代基，則所述取代基可與任意適當(dāng)?shù)?環(huán)原子相連，條件是所得化合物不是不穩(wěn)定的。當(dāng)式(I)中任意化學(xué)部分或者基團(tuán)被描述成任選取代時(shí)，應(yīng)該理解的是，所述化 學(xué)部分或者基團(tuán)可為未取代或者被一個(gè)或者多個(gè)指定的取代基取代。應(yīng)該理解的是，應(yīng)該 對取代基的數(shù)目和性質(zhì)進(jìn)行選擇以避免空間上不理想的組合。
在本發(fā)明實(shí)施方案中，η為0、1或者2，具體為2。X1 代表亞甲基(-CH2-)。在本發(fā)明實(shí)施方案中，y為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，y為1且R1代表鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、羥基、羧基、 氰基、C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基 、正戊基或者正己基)W1-C6烷氧基或者C1-C4烷氧基或者C1-C2烷氧基(例 如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或者正己 氧基)、三氟甲基、NR6R7、C (0) NR6R7、NR6aC (0) R7a、SO2NR6R7、NR6aSO2R7a 或者 S (0) mR8。在一個(gè)實(shí)施方案中，y為1且R1代表羥基。R2代表氫原子或者C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述C1-C6烷基或者C1-C4烷基 或者C1-C2烷基任選被至少一個(gè)取代基(例如獨(dú)立為一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)取代基)取 代，所述取代基選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或 者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正 戊基或者正己基)、c3-c6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或者環(huán)己基)、NRY°、C (0) NR11R12, NR13C (0) R14、SO2NR15R16, NR17SO2R18 和 S (0) PR19。在本發(fā)明實(shí)施方案中，R2代表氫原子。R3代表氫原子或者C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述C1-C6烷基或者C1-C4烷基 或者C1-C2烷基任選被至少一個(gè)取代基(例如獨(dú)立為一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)取代基)取 代，所述取代基選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或 者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正 戊基或者正己基)、c3-c6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或者環(huán)己基)、殿2°1 21、((0)殿221 23、 NR24C (0) R25、SO2NR26R27、NR28SO2R29 和 S (0) qR30o在本發(fā)明實(shí)施方案中，R3代表氫原子。R4代表氫原子或者C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述C1-C6烷基或者C1-C4烷基 或者C1-C2烷基任選被至少一個(gè)取代基(例如獨(dú)立為一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)取代基)取 代，所述取代基選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或 者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正 戊基或者正己基)、c3-c6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或者環(huán)己基)、殿31妒2、((0)殿331 34、 NR35C (0) R36、SO2NR37R38, NR39SO2R40 和 S (0) rR41。在本發(fā)明實(shí)施方案中，R4代表氫原子。R5代表氫原子或者C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述C1-C6烷基或者C1-C4烷基 或者C1-C2烷基任選被至少一個(gè)取代基(例如獨(dú)立為一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)取代基)取 代，所述取代基選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或 者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正 戊基或者正己基)、c3-c6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或者環(huán)己基)、殿42儼、((0)殿441 45、NR46C (O) R47、SO2NR48R49、NR50SO2R51 和 S (0) tR52。在本發(fā)明實(shí)施方案中，R5代表氫原子。 可選擇地，R3和R4與它們所連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)，或者R4和R5與它們 所連接的碳原子一起形成3、4、5或者6元飽和或者不飽和碳環(huán)或者3、4、5或者6元飽和或 者不飽和雜環(huán)，所述環(huán)任選取代有至少一個(gè)取代基(例如獨(dú)立為一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代 基)，所述取代基選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、羥基、羧基和C1-C6烷基或者C1-C4烷基 或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己 基)。A和B各自獨(dú)立代表5或者6至7、8、9或者10元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選含 有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如獨(dú)立選自氮、氧和硫的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)環(huán)雜原子)，所 述環(huán)系任選被至少一個(gè)取代基(例如獨(dú)立為一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)取代基)取代，所述 取代基選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)，羧基，羥基，氧代(=0)，硝基，氰基，硫代(mercapto)( = S),C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或者環(huán)己基)，C2-C6烯基或者C2-C4烯基(例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁 -1-烯基、 戊-1-烯基、己-1-烯基或者2-甲基-戊-2-烯基)，三氟甲基，C1-C6烷氧基或者C1-C4烷氧基或者C1-C2烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或者正己氧基)，C1-C6烷基羰基或者C1-C4烷基羰基或者C1-C2烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、 正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基或者正己基羰 基)，C1-C6烷基羰基氧基或者C1-C4烷基羰基氧基或者C1-C2烷基羰基氧基(例如甲基 羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、異丁基羰基 氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基或者正己基羰基氧基)，C1-C6烷氧基羰基或者C1-C4烷氧基羰基或者C1-C2烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、 乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、 正戊氧基羰基或者正己氧基羰基)，-NR53R54,-C (0) NR55R56,NR57C(O)R58,SO2NR59R60,NR61SO2R62,
S(O)vR63,4至7元飽和雜環(huán)基氧基(例如含有氮的雜環(huán)基氧基例如吡咯烷基氧基)，芐基氧基，C1-C6烷基哌嗪基或者C1-C4烷基哌嗪基或者C1-C2烷基哌嗪基(例如甲基哌嗪 基)，和C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)(其自身任選被羥基、NR64R65、苯基或者嗎啉基取 代)。A或者B中的5至10元芳族環(huán)系可為碳環(huán)或者雜環(huán)。適當(dāng)?shù)沫h(huán)系的實(shí)例，其可為 單環(huán)或者多環(huán)(例如二環(huán)或者三環(huán))，其中兩個(gè)或者更多個(gè)環(huán)(所述兩個(gè)或者更多個(gè)環(huán)中 的至少一個(gè)是芳族的)稠合，包括以下基團(tuán)中的一個(gè)或者多個(gè)苯基、萘基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4_苯并二氧雜環(huán)己烷基、異喹啉基、喹啉基、1， 2- 二氫喹啉基、1，2，3,4-四氫喹啉基、2，3- 二氫苯并噁嗪基、3，4- 二氫苯并噁嗪基、喹唑啉 基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、吲唑基、二氮雜萘基(例如1，8- 二氮雜萘基或者2，7- 二氮雜 萘基)、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并異噁唑基、苯并噻唑 基、嘌呤基、噌啉基、喹喔啉基、2，3- 二氫苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻 吩基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、噠嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、 吲哚基、異吲哚基、2，3-二氫異吲哚基、咪唑基、嘧啶基、1，6-二氫嘧啶基、苯并咪唑基、三 唑基、四唑基、吡啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、氮雜吲哚基(azaindolyl)、噻吩并[2，3_b]吡 啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、噻吩并[2，3-b]喹啉基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基和苯并噻 唑啉基。優(yōu)選的5至10元芳族環(huán)系包括苯基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、噁唑基、喹啉基、嘧 啶基、噻吩基、2，3_ 二氫苯并噁嗪基、3，4_ 二氫苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁唑啉基和 苯并噻唑啉基。在本發(fā)明實(shí)施方案中，A代表苯基環(huán) 在本發(fā)明實(shí)施方案中，B代表5至10元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選含有獨(dú)立選自 氮、氧和硫的一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)系任選被至少一個(gè)取代基(例如獨(dú)立為一個(gè)、 兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)取代基)取代，所述取代基選自商素、羧基、羥基、氰基、C1-C6烷氧基或 者C1-C4烷氧基或者C1-C2烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或者正己氧基)、-NR53R54、-C(O)NR55R56^NR57C(O)R58, SO2NR59R60, S (0)VR63、吡咯烷基氧基、芐基氧基、甲基哌嗪基和C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基 (例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)(其自身任 選被羥基、C1-C6烷氧基、NR64R65、苯基或者嗎啉基取代)。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，B代表5至10元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選含有 獨(dú)立選自氮、氧和硫的一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)系任選被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基 取代，所述取代基獨(dú)立選自氟、氯、羧基、羥基、氰基、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或者正丙氧 基)、-NR53R54 (例如 N (CH3) 2)、-C (0) NR55R56 (例如 C (0) NH2 或者 C (0) N (CH3) 2)、NR57C (0) R58 (例 如 NHC (0) CH3)、SO2NR59R60 (例如 SO2N (CH3) 2)、S (0) VR63 (例如 SCH3 或者 SO2C2H5)、吡咯烷基氧 基、芐基氧基、甲基哌嗪基和C1-C3烷基(例如甲基、乙基、或者正丙基)，所述烷基取代基自身任選被羥基、甲氧基、NR64R65 (例如NH2或者哌啶)、苯基或者嗎啉基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B代表苯基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、噁唑基、喹啉基、嘧啶 基、噻吩基、2，3-二氫苯并噁嗪基、3，4-二氫苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基或者苯并噻唑啉 基，所述基團(tuán)各自任選被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自氟、氯、羧 基、羥基、氰基、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或者正丙氧基)、-NR53R54 (例如N(CH3) 2)、-C(O) NR55R56 (例如 C (0) NH2 或者 C (0) N (CH3) 2)、NR57C (0) R58 (例如 NHC (0) CH3)、SO2NR59R60 (例如 SO2N(CH3)2)、S(0)vR63(例如SCH3或者SO2C2H5)、吡咯烷基氧基、芐基氧基、甲基哌嗪基和C1-C3 烷基(例如甲基或者正丙基)，所述烷基取代基自身任選被羥基、NR64R65 (例如NH2或者哌 啶)、苯基或者嗎啉基取代。在本發(fā)明實(shí)施方案中，X2代表化學(xué)鍵。在本發(fā)明實(shí)施方案中，η代表0、1或者2; X1代表亞甲基；y代表0或者1;R1代表羥基；R2代表氫原子；R3代表氫原子；R4代表氫原子；R5代表氫原子；A代表苯基；B代表5至10元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選含有獨(dú)立選自氮、氧和硫的一個(gè)或 者兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)系任選被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、氯、 羧基、羥基、氰基、C1-C3 烷氧基、N(CH3)2、C(0)NH2,C(O)N(CH3)2、NHC(0) CH3、SO2N(CH3)2、SCH3、 SO2C2H5,比咯烷基氧基、芐基氧基、甲基哌嗪基和C1-C3烷基(其自身任選被羥基、甲氧基、 NH2、哌啶基、苯基或者嗎啉基取代)；和X2代表化學(xué)鍵。本發(fā)明化合物的實(shí)施例包括以下化合物和任意一種所述化合物的藥用鹽(S)-N-((S)-2-(3，-氯聯(lián)苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3，-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲 酰胺，(S)-N-((S)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)吡咯烷_2_甲酰胺，(S)-N-((S)-2-(4-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)苯基)_1_氰基乙基)哌啶_2_甲 酰胺，(S)-N-((S)-2-(4’ -氨甲?；?lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3，-氰基聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((S)-2_(3，-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S) -N-(⑶-2- (3 ’ -乙酰氨基聯(lián)苯-4-基)氰基乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4’ -(嗎啉代甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲酰 胺，
(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(批啶-3-基)苯基)乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-羥基-2，-甲基聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲酰 胺，4，-((S)-2-氰基-2-((S)-哌啶-2-甲酰氨基)乙基)聯(lián)苯_3_羧酸，(S)-N-((S)_1-氰基_2-(2，-((R)-吡咯烷-3-基氧基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-2-(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)_1_氰基乙基)哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-(3，-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]哌啶_2_甲酰胺，哌啶-2-羧酸(2-(聯(lián)苯-4-基)-1_氰基-乙基)酰胺，(25，4幻4-((幻-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-氰基乙基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，(R)-N-((S)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)噻唑烷_4_甲酰胺，(S) -N-(⑶-1-氰基-2- (3 ’ -氰基聯(lián)苯_4_基)乙基)氮雜環(huán)丁烷_2_甲酰胺，(2S)-N-[(1S)_1-氰基_2-[4-[4-( 二甲基氨磺?；?苯基]苯基]乙基]哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-(4-(1，2-噁唑-4-基)苯基)乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(3-甲基硫基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-羥基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(2S) -N- [(IS)-1-氰基_2_ [4_ [4_ (3_羥基丙基)苯基]苯基]乙基]哌啶_2_甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-2-(4-(苯并[1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)苯基)_1_氰基-乙基] 哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(3，4-二氟苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(1S)_1-氰基-2-[4-(4_氟-2-苯基甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(3，4-二甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2，4-二甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(2S)-N-[(IS)-2-[4-(3-氨甲酰基苯基)苯基]-1-氰基-乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2_[4_(2，5_ 二 氧雜二環(huán)[4.4.0]癸 _7，9，11_ 三 烯-8-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-2-[4-[4-(氨基 甲基)苯基]苯基]-1-氰基-乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(1S)_1-氰基-2-[4_(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-甲基噻吩_3_基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(3-氟-4-丙氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基]哌啶_2_甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(2S)-N-[(1S)_1-氰基_2-[4-[3-( 二甲基氨甲?；?苯基]苯基]乙基]哌 啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-乙基磺?；?2-甲基-苯基)苯基]乙基]哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(1S)_1-氰基-2-[4-(3，5_ 二氟-2-甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-[3-(羥基甲基)苯基]苯基]乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]乙基]哌啶_2_甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶 _3_ 基]苯基]乙 基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-羥基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-(4-(喹啉-8-基)苯基)乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-苯基甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰 胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-(2-羥基乙基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噻 唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噻 唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)_1-氰基-2-(4，_氰基-3，-氟聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((S)_1-氰基_2-(4，-氰基-3，-(甲基硫基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-氰基-3，-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-氰基-3，-(乙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)_1-氰基_2-(4，-氰基-3，_(丙基磺酰基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-((IS)-2-(4，-氨甲?；?3，-(甲基亞磺酰基)聯(lián)苯_4_基)氰基乙 基)哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-((1S)_1-氰基-2-(4’_氰基-3’-(2_ 甲基_1Η_咪唑基)聯(lián)苯-4-基) 乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)_1-氰基_2-(3，-氰基-4，-(甲基硫基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3，-氰基-4，-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺，(S)-2_((S)-1-氰基-2-(3，_氰基-4，-(丙基磺?；?聯(lián)苯_4_基)乙基氨甲酰 基)哌啶-ι-羧酸叔丁酯，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噻唑 _5_ 基) 苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(2S) -N- {(IS)-1-氰基 _2_ [4_ (1，1_ 二氧化-2，3_ 二氫 _1，2_ 苯并異噻唑-5-基) 苯基]乙基}哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪 _7_ 基) 苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(2S) -N- {(IS)-1-氰基 _2_ [4_ (2_ 甲基 _1，1_ 二氧化 _2，3_ 二氫 _1，2_ 苯并異噻 唑-5-基)苯基]乙基}哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-乙基聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲酰胺三氟乙酸
^Tt.，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-(N-甲基氨磺酰基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌啶_2_甲
酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-2-(4，_(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?聯(lián)苯_4_基)氰基乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-(N-(2-羥基乙基)氨磺?；?聯(lián)苯_4_基)乙基) 哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，_(甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲
酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N_((S)-1-氰基-2-(4，_(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲
酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)_1-氰基_2 -(4’ -(4-甲基哌嗪-1-羰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(6-(4-氰基苯基)吡啶_3_基)乙基)哌啶_2_甲酰胺
三氟乙酸鹽，
(S)-N-((S)-I-氰基-2-(6-(3-氰基苯基)吡啶_3_基)乙基)哌啶_2_甲酰胺
三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(6-(2-羥基苯基)吡啶_3_基)乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(6-(4-(N，N-二甲基氨磺?；?苯基)吡啶_3_基)乙 基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-2-(6-(3-氯-5-( 二甲基氨甲酰基)苯基)吡啶_3_基)氰基乙 基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，_(三氟甲基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌啶_2_甲酰胺
三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3，_(哌啶羰基)聯(lián)苯_ 4_基)乙基)哌啶_2_甲
酰胺三氟乙酸鹽，(3)4-((5)-1-氰基-2-(3，-(噻唑-2-基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)_1-氰基_2-(3’ _(2_氰基乙基氨甲酰基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺，(S)-N-(⑶-2-(3，-(2-氨基-2-氧代乙基)聯(lián)苯_4_基)氰基乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3’ -(N，N-二甲基氨磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3，_(吡咯烷基磺酰基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3’-(甲基磺酰氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲
酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-2-(3’_(乙酰氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)哌啶_2_甲酰
胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4’ -(4-氰基哌啶-1-基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基) 哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-(嗎啉代磺?；?聯(lián)苯_4_基)乙基)哌啶_2_甲
酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4’ -(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基) 哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-甲基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫苯并[d]噁唑 _5_ 基) 苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)_2_ 氧代 _2，3_ 二氫苯并[d]噁 唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噻唑 _6_ 基) 苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-(2-羥基乙基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噻 唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)_1-氰基-2-(4，_氰基聯(lián)苯-3-基)乙基)哌啶_2_甲酰胺三氟乙酸
^Tt.，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4’ -(氰基甲基)-3’ -(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙 基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(苯基磺?；?苯基)乙基)哌啶_2_甲酰胺，(S)-N-((1R，2R)_1-氰基-2-(4，_氰基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基)哌啶_2_甲酰胺三 氟乙酸鹽，(S) -N- ((1R，2R) _2_ (4’ -(氮雜環(huán)丁烷基磺酰基)聯(lián)苯_4_基)氰基環(huán)丙 基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，_(三氟甲氧基)聯(lián)苯_4_基)乙基)哌啶_2_甲酰 胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-(甲基磺?；?聯(lián)苯_4_基)乙基)哌啶_2_甲酰 胺，(2S)-N-(1-氰基-2-(4’ -(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?聯(lián)苯_4_基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(2S)-N_(1-氰基_2-(4’ _(4_甲基_1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基磺?；?聯(lián) 苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3’ -(嗎啉代甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲酰 胺二(三氟乙酸鹽)，或者(S)-N_((S)-1-氰基-2-(4-(l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)苯基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)。應(yīng)該注意的是，上述化合物各自代表本發(fā)明具體且獨(dú)立的方面。本發(fā)明還提供了制備如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽的方法，所述方法 包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)，式(II)的化合物如下所述
3 R\ /R5
H, -ON-其中妒、爐、1 5、六、父2和8如式(I)中定義，式(III)的化合物如下所述
(CH2)n(III)
其中PG1R表保護(hù)基，且η、X1、y、R1和R2如式(I)中定義，且此后任選進(jìn)行以下操作中的一個(gè)或者兩個(gè)眷將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物， 除去任意保護(hù)基， 形成藥用鹽。本發(fā)明方法通常在堿和激活劑的存在下進(jìn)行，所述堿為諸如二異丙基乙基胺或 者三乙胺，所述激活劑為諸如“脲鐺”試劑(例如2- (1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四 甲基脲鐺四氟硼酸鹽)或者脫水劑(例如丙烷膦酸酸酐(propane phosphonic acid anhydride)) 0所述反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑為諸如N，N-二甲基甲酰 胺或者四氫呋喃，且所述反應(yīng)通常在例如范圍為20°C至100°C的溫度[具體為環(huán)境溫度 (25°C)]進(jìn)行。式(II)的化合物可如下制備使式(IV)的化合物與適當(dāng)?shù)脑噭┙佑|以除去保護(hù) 基 PG2，式(IV)的化合物如下所述
權(quán)利要求
式(I)的化合物或者其藥用鹽其中n獨(dú)立代表0、1、2、3或者4；X1代表亞甲基；y代表0、1或者2；每個(gè)R1獨(dú)立代表鹵素、羥基、羧基、氰基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、三氟甲基、NR6R7、C(O)NR6R7、NR6aC(O)R7a、SO2NR6R7、NR6aSO2R7a或者S(O)mR8且R1任選取代有羥基、鹵素或者C1 C6烷氧基；R2代表氫原子或者C1 C6烷基，所述C1 C6烷基任選被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、NR9R10、C(O)NR11R12、NR13C(O)R14、SO2NR15R16、NR17SO2R18和S(O)pR19；R3代表氫原子或者C1 C6烷基，所述C1 C6烷基任選被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、NR20R21、C(O)NR22R23、NR24C(O)R25、SO2NR26R27、NR28SO2R29和S(O)qR30，R4代表氫原子或者C1 C6烷基，所述C1 C6烷基任選被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、NR31R32、C(O)NR33R34、NR35C(O)R36、SO2NR37R38、NR39SO2R40和S(O)rR41，R5代表氫原子或者C1 C6烷基，所述C1 C6烷基任選被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、NR42R43、C(O)NR44R45、NR46C(O)R47、SO2NR48R49、NR50SO2R51和S(O)tR52，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起代表環(huán)丙基環(huán)，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成飽和或者不飽和的3至6元碳環(huán)或者飽和或者不飽和的3至6元雜環(huán)，所述環(huán)任選取代有至少一個(gè)選自鹵素、羥基、羧基和C1 C6烷基的取代基；A和B各自獨(dú)立代表5至10元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述環(huán)系任選被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羧基、羥基、氧代，硝基、氰基、硫代、C3 C6環(huán)烷基、C2 C6烯基、三氟甲基、C1 C6烷氧基、C1 C6烷基羰基、C1 C6烷基羰基氧基、C1 C6烷氧基羰基、 NR53R54、 C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、4至7元飽和雜環(huán)基氧基、芐基氧基、C1 C6烷基哌嗪基和C1 C6烷基(其自身任選被羥基、C1 C6烷氧基、NR64R65、苯基或者嗎啉基取代)；m、p、q、r、t和v各自獨(dú)立代表0、1或者2；X2代表化學(xué)鍵、氧或者硫原子、SO、SO2、NR66、C(O)NR66、NR66C(O)、SO2NR66、NR66SO2、C1 C3烷基、乙烯基或者乙炔基；R6和R7各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R9和R10各自獨(dú)立代表氫，C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R15和R16各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R20和R21各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R22和R23各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R22和R23與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R26和R27各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R26和R27與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R31和R32各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R33和R34各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R33和R34與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R37和R38各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R37和R38與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R42和R43各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R42和R43與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R44和R45各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R44和R45與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R48和R49各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R48和R49與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R53和R54各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R53和R54與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R55和R56各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R55和R56與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R59和R60各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R59和R60與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R64和R65各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基，或者R64和R65與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán)；R6a、R7a、R8、R13、R14、R17、R18、R19、R24、R25、R28、R29、R30、R35、R36、R39、R40、R41、R46、R47、R50、R51、R52、R57、R58、R61、R62和R63各自獨(dú)立代表氫原子或者C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基；和R66代表氫原子或者C1 C6烷基。FPA00001197663800011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中η為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的化合物，其中X1為亞甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5各自代表氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中A代表苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中B代表5至10元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選含有獨(dú)立選自氮、氧和硫的一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)系任選被至少-取代基取代，所述取代基選自鹵素、羧基、羥基、氰基、C1-C6烷氧基、-NR53R54、-C(O)NR55R56, NR57C(O)R58, SO2NR59R60, S(O)VR63、吡咯烷基氧基、芐基氧基、甲基哌嗪基和C1-C6烷基(其自 身任選被羥基、C1-C6烷氧基、NR64R65、苯基或者嗎啉基取代)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中B中的芳族環(huán)系選自苯基、吡唑基、吡啶基、噴哚基、 噁唑基、喹啉基、嘧啶基和噻吩基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中X2代表化學(xué)鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為以下化合物或者其藥用鹽(S)-N-( (2S)-N-哌啶-2-(2S，4R)_ (R)-N-( (S)-N-( (2S)-N-S)-2-(3’ -氯聯(lián)苯-4-基)-l-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，S)-l_氰基_2-(3，_(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰S) -2-(聯(lián)苯-4-基)-1-氰基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺，S)-2-(4-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)苯基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，S)-2-(4’ -氨甲?；?lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，S)-1-氰基-2-(3’ -氰基聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，S)-2-(3’ _(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，S)-2-(3’ -乙酰氨基聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，S)-1-氰基-2-(4，_(嗎啉代甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，S)-1-氰基-2-(4-(卩比啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，S)-l_氰基_2-(4’ -羥基-2’ -甲基聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，-2-氰基-2-(⑶-哌啶-2-甲酰氨基)乙基)聯(lián)苯-3-羧酸，S) -1-氰基-2- (2 ’ - ((R)-吡咯烷-3-基氧基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲S)-2-(4-(lH-吲哚-2-基)苯基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，(IS)-I-氰基-2-(3’_甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]哌啶-2-甲酰胺，羧酸(2_(聯(lián)苯-4-基)-1_氰基-乙基)酰胺，N-(⑶-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-氰基乙基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，S)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)噻唑烷-4-甲酰胺，S)-l_氰基_2-(3’ -氰基聯(lián)苯-4-基)乙基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺，(IS)-1-氰基-2-[4-[4-( 二甲基氨磺?；?苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-(IS)-I-氰基-2-(4-(1，2-噁唑-4-基)苯基)乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-(IS)-I-氰基-2-[4-(3-甲基硫基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-(IS)-I-氰基-2-[4-(4-羥基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，4(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-[4-(3-羥基丙基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(lS)-2-(4-(苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)苯基)-1_氰基-乙基]哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3，4-二氟苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S) -N- [(IS)-1-氰基-2- [4- (4-氟-2-苯基甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3，4-二甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺， (2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2，4-二甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-2-[4-(3-氨甲?；交?苯基]-1-氰基-乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2，5-二氧雜二環(huán)[4. 4. 0]癸 _7，9，11-三烯-8-基)苯 基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-2-[4-[4-(氨基甲基)苯基]苯基]-1-氰基-乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(3-氟-4-丙氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲基吡唑_3_基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-[3-( 二甲基氨甲?；?苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(4-乙基磺?；?2-甲基-苯基)苯基]乙基]哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲 酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-[3-(羥基甲基)苯基]苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基]乙基]哌 啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-羥基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-(4-(喹啉-8-基)苯基)乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， (2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-苯基甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-[(IS)-I-氰基-2-[4-(2-甲基吡啶_3_基)苯基]乙基]哌啶_2_甲酰胺， (S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， (S) -N- ((S)-1-氰基-2- (4- (3- (2-羥基乙基)-2-氧代-2，3- 二 氫苯并[d]噻 唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2_氧代-2，3-二氫苯并[d]噻 唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S) -N-(⑶-1-氰基-2- (4’ -氰基-3’ -氟聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， (S)-N-((S)-1-氰基-2-(4，_氰基-3，-(甲基硫基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲 酰胺，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4，_氰基-3，-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲 酰胺，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’_氰基-3’-(乙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲 酰胺，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’_氰基-3’-(丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲 酰胺，(2S)-N-((IS)-2-(4’ -氨甲?；鵢3’ -(甲基亞磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基) 哌啶-2-甲酰胺，(2S)-N-((IS)-I-氰基-2-(4’ -氰基 _3’ -(2-甲基-IH-咪唑-1-基)聯(lián)苯-4-基) 乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3，_氰基-4，-(甲基硫基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲 酰胺，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3，_氰基-4，-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲 酰胺，(S)-2-((S)-l-氰基-2-(3’_氰基-4’-(丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基氨甲?；? 哌啶-1-羧酸叔丁酯，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噻唑-5-基)苯基) 乙基)哌啶-2-甲酰胺，(2S) -N- {(IS)-1-氰基-2- [4- (1，1- 二氧化-2，3- 二氫-1，2-苯并異噻唑-5-基)苯 基]乙基}哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻嗪 _7_ 基)苯 基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(2S) -N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基-1，1_ 二氧化 _2，3- 二氫-1，2-苯并異噻 唑-5-基)苯基]乙基}哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-乙基聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽， (S)-N-((S)-I-氰基-2-(4’ -(N-甲基氨磺酰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰 胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-2-(4’ _(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，- (N-(2-羥基乙基)氨磺酰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-(甲基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，_(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4，-(4-甲基哌嗪-1-羰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S) -N- ((S)-1-氰基-2- (6- (4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟 乙酸鹽，(S) -N- ((S)-1-氰基-2- (6- (3-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟 乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(6-(2-羥基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， (S)-N-((S)-I-氰基-2-(6-(4-(N，N-二甲基氨磺?；?苯基)吡啶_3_基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-2-(6-(3-氯-5-( 二甲基氨甲?；?苯基)吡啶-3-基)-1_氰基乙基) 哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，_(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟 乙酸鹽，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(哌啶-1-羰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3，-(噻唑-2-基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(2-氰基乙基氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲 酰胺，(S) -N- ((S) -2- (3，- (2-氨基-2-氧代乙基)聯(lián)苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3，-(N，N-二甲基氨磺酰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3’-(吡咯烷-1-基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3，-(甲基磺酰氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-2-(3，-(乙酰氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)-1_氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三 氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’ -(4-氰基哌啶-1-基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4’-(嗎啉代磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)苯基) 乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2_氧代-2，3-二氫苯并[d]噁 唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)苯基) 乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(3-(2-羥基乙基)-2_ 氧代-2，3- 二 氫苯并[d]噻 唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-氰基聯(lián)苯-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽， (S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’_(氰基甲基)-3’_(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌 啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(苯基磺?；?苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， (S)-N-((1R，2R)-1-氰基-2-(4，_氰基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙 酸鹽，(S) -N- ((1R，2R) -2- (4’ -(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?聯(lián)苯_4_基)-1-氰基環(huán)丙基) 哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，(S) -N-(⑶-1-氰基-2- (4，-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， (S)-N-((S)-I-氰基-2-(4，-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， (2S) -N- (1-氰基-2- (4，- (4-乙基哌嗪-1-基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶_2_甲 酰胺二(三氟乙酸鹽)，(2幻4-(1-氰基-2-(4，-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺酰基)聯(lián)苯-4-基) 乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(S)-N-((S)-I-氰基-2-(3，_(嗎啉代甲基)聯(lián)苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二 (三氟乙酸鹽)，或者(S)-N-((S)-I-氰基-2-(4-(1，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)苯基)乙基)哌啶_2_甲 酰胺二(三氟乙酸鹽)。
11.制備權(quán)利要求1的式(I)的化合物或者其藥用鹽的方法，所述方法包括使式(II) 的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)， 式(II)的化合物如下所述
12.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或者其藥用 鹽及藥用輔料、稀釋劑或者載體。
13.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或者其藥用鹽，其用于治療哮喘、慢性 阻塞性肺病或者變應(yīng)性鼻炎。
14.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或者其藥用鹽在制備用于治療哮喘、 慢性阻塞性肺病或者變應(yīng)性鼻炎的藥物中的用途。
15.在患有阻塞性氣道疾病或者面臨所述疾病危險(xiǎn)的患者中治療所述疾病的方法，所 述方法包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或 者其藥用鹽。
16.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或者其藥用鹽和一種或者多種藥物的 組合，所述藥物獨(dú)立選自眷非留類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑； 眷選擇性β2腎上腺素受體激動(dòng)劑； 眷磷酸二酯酶抑制劑； 眷蛋白酶抑制劑； 眷糖皮質(zhì)激素； 眷抗膽堿能藥； 趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑；和 眷激酶功能抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物、其制備方法、含有其的藥物組合物和其作為二肽基肽酶I(DPPI)抑制劑的用途，其中n、y、X1、X2、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如說明書中所定義。
文檔編號C07D407/12GK101945851SQ200880126646
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日
發(fā)明者克里斯托弗·A·盧克赫斯特, 彼得·A·凱奇, 海特什·J·桑加尼, 琳達(dá)·A·斯坦, 馬克·弗伯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司