專利名稱：三氯嘧啶化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三氯嘧啶化合物的制造方法。
背景技術(shù)：
歐洲專利EP 826674 Al和美國專利US 2004/92402 Al中公開了三氯啼啶化合物作為 精神藥或除草劑是有用的。
有關(guān)三氯嘧啶化合物的制造方法，在Journal of Chemical Society, 3478 (1955)中記載 了這樣的方法使4，6-二羥基嘧啶與氯化碘反應(yīng)，得到5-氯-4， 6-二羥基嘧啶，使得到的 5-氯-4， 6-二羥基啼啶與三氯氧化磷反應(yīng)的方法。
US 2004/9240 Al中公開了這樣的方法使4,6-二羥基嘧啶與鹽酸反應(yīng)得到4-氯-6-羥 基嘧啶，使得到的4-氯-6-羥基嘧啶與安替佛明反應(yīng)得到4， 5-二氯-6-羥基嘧啶，使得到的 4， 5-二氯-6-羥基嘧啶與亞硫酰氯反應(yīng)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供以下的制造方法等
<1>一種式(2)所示的三氯嘧啶化合物(以下，簡稱為三氯嘧啶化合物(2))的制造
方法，其特征在于，在有機(jī)堿存在的條件下，使式(1)所示的二羥基嘧啶化合物(以下， 簡稱為二羥基嘧啶化合物(l))與磺酰氯以及選自氯化氫、亞硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化 磷、五氯化磷和三氯化磷中的至少一種氯化劑反應(yīng)。
N
N
(1)
HO, v 、0H
(式中，R表示氫原子；鹵原子；巰基；氰基；硝基；可以被選自鹵原子、碳原子數(shù)
3-6的環(huán)垸基、碳原子數(shù)6-14的芳基、碳原子數(shù)3-8的芳雜基、碳原子數(shù)l-3的烷氧基、 碳原子數(shù)1-3的硫代烷基、碳原子數(shù)6-14的硫代芳基、氰基、硝基、碳原子數(shù)2-14的二
取代氨基和碳原子數(shù)2-14的二取代氨基甲?；械闹辽僖粋€取代基取代的烷基；垸氧基；鏈烯基；炔基；可以被選自碳原子數(shù)l-6的烷基、碳原子數(shù)2-4的鏈烯基、碳原子數(shù)5-6的環(huán)垸基、鹵原子、碳原子數(shù)l-3的垸氧基、碳原子數(shù)2-4的炔基、碳原子數(shù)2-14的二取代氨基、硝基、氰基和碳原子數(shù)2-14的二取代氨基甲?；械闹辽僖粋€取代基取代的芳基；或者，可以被選自碳原子數(shù)l-4的烷基、芐基、碳原子數(shù)6-10的芳基、鹵原子、碳原子數(shù)1-3的烷氧基、硝基、氰基和碳原子數(shù)2-14的二取代氨基中的至少一個取代基取代的芳雜基)。
(式中，R的意思同上)。<2>如上述<1>記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，使式(1)所示的二羥基嘧啶化合物和磺酰氯反應(yīng)，使得到的反應(yīng)混合物或其處理物在有機(jī)堿存在的條件下，與選自氯化氫、亞硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷和三氯化磷中的至少一種氯化劑反應(yīng)。<3〉如上述<1>或<2>記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，有機(jī)堿是三乙胺。<4>如上述<2>記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，式(1)所示的二羥基嘧啶化合物和磺酰氯的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑存在的條件下實施的。
<5>如上述<4>記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，有機(jī)溶劑是氯苯。<6>如上述<1〉 <5>中任一項記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，氯化劑是三氯氧化磷。
<7>如上述<1>~<6>中任一項記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，R是氫原子。
首先，對二羥基嘧啶化合物(1)進(jìn)行說明。
作為鹵原子，可以例舉氟、氯、溴、碘等，作為烷基可以例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基等直鏈狀或含支鏈狀的碳原子數(shù)1~6的烷基。
所涉及的烷基可以被選自鹵原子、碳原子數(shù)3~6的環(huán)垸基、碳原子數(shù)6 14的芳基、碳原子數(shù)3~8的芳雜基、碳原子數(shù)1~3的垸氧基、碳原子數(shù)1~3的硫代垸基、碳原子數(shù)
具體實施方式
6 14的硫代芳基、氰基、硝基、碳原子數(shù)2 14的二取代氨基以及碳原子數(shù)2 14的二取
代氨基甲酰基中的至少一個取代基取代。
作為鹵原子，可以例舉與上述同樣的鹵原子。作為碳原子數(shù)3 6的環(huán)垸基可以例舉環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。作為碳原子數(shù)6 14的芳基可以例舉苯基、萘基、蒽基、菲基等。作為碳原子數(shù)3 8的芳雜基可以例舉吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、魅嗪基、噴啶基、苯并呋喃基、B引哚基、喹啉基、喹唑啉基和嘌呤基。作為碳原子數(shù)1~3的烷氧基可以例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基等。作為碳原子數(shù)1 3的硫代烷基可以例舉硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基等。作為碳原子數(shù)6 14的硫代芳基可以例舉硫代苯基、硫代萘基等、作為碳原子數(shù)2 14的二取代氨基可以例舉二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、二苯基氨基、二芐基氨基、甲基芐基氨基等。作為碳原子數(shù)2 14的二取代氨基甲酰基可以例舉二甲基氨基甲?；⒍一被柞；?、二芐基氨基甲?；?、芐基甲基氨基甲酰基等。
所涉及的被取代基取代的垸基的具體例子有溴甲基、氯甲基、碘甲基、氟甲基、三氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、二氟甲基、三氟甲基、2， 3-二氯丙基、2，
2- (二三氟甲基)乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、芐基、l-萘基甲基、2-萘基甲基、2-蒽基甲基、N-吡咯基甲基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-噁唑基甲基、
3- 異噁唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-咪唑基甲基、4-吡啶基甲基、4-噠嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、2-苯并呋喃基甲基、3』引哚基甲基、2-喹啉基甲基、2-喹唑啉基甲基、7-嘌呤基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、丙氧基甲基、2-丙氧基乙基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基、氰基甲基、硝基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二異丙基氨基甲基、二苯基氨基甲基、二芐基氨基甲基、甲基芐基氨基甲基、二甲基氨基甲?；谆⒍一被柞；谆?、二芐基氨基甲?；谆?、芐基甲基氨基甲?；谆取?br> 作為烷氧基可以例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、正戊氧基和正己氧基等直鏈狀或含支鏈狀的碳原子數(shù)1~6的烷氧基。
作為鏈烯基可以例舉乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、烯丙基等碳原子數(shù)2~6的鏈烯基。
炔基可以例舉炔丙基、l-丁炔-3-基等碳原子數(shù)2~4的炔基。
芳基可以例舉苯基、萘基、蒽基等碳原子數(shù)6 14的芳基。
所涉及的芳基可以被選自碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)2-4的鏈烯基、碳原子數(shù)
65-6的環(huán)垸基、鹵原子、碳原子數(shù)l-3的烷氧基、碳原子數(shù)2-4的炔基、碳原子數(shù)2-14的二取代氨基、硝基、氰基和碳原子數(shù)2-14的二取代氨基甲?；械闹辽僖粋€取代基取代。
作為碳原子數(shù)1 6的烷基可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。作為碳原子數(shù)2 4的鏈烯基可以例舉乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、烯丙基等。作為碳原子數(shù)5~6的環(huán)烷基可以例舉環(huán)戊基、環(huán)己基等。作為碳原子數(shù)1~3的垸氧基可以例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。作為碳原子數(shù)2 4的炔基，可以例舉丙炔基、l-丁炔-3-基等。作為卣原子、碳原子數(shù)2 14的二取代氨基以及碳原子數(shù)2~14的二取代氨基甲?；梢岳e與前述同樣的化合物。
作為所涉及的被取代基取代的芳基的具體例，可以例舉，2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、4-丙基苯基、2-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、2-戊基苯基、4-苯乙烯基、4- (2-丙烯基)苯基、4- (丁烯基)苯基、4-環(huán)己基苯基、4-聯(lián)苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、五氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-(2-丙炔基)苯基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二異丙基氨基苯基、4-二苯基氨基苯基、4-二芐基氨基苯基、4-甲基芐基氨基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-二甲基氨基甲?；交?-二乙基氨基甲?；交?、4-二芐基氨基甲?；交?、4-芐基甲基氨基甲酰基苯基、2-氟-l-萘基、2-氯-l-萘基、2-硝基-l-萘基、l-甲基-2-蒽基等。
芳雜基可以例舉吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、剛哚基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、嘧啶基、百里基、胞嘧啶基、腺嘌呤基、脒基等碳原子數(shù)3 8的芳雜基。
所涉及的芳雜基可以被選自碳原子數(shù)l-4的烷基、節(jié)基、碳原子數(shù)6-10的芳基、鹵原子、碳原子數(shù)1-3的烷氧基、硝基、氰基和碳原子數(shù)2-14的二取代氨基中的至少一個取代基取代。
作為碳原子數(shù)l-4的烷基可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。作為碳原子數(shù)6 10的芳基可以例舉苯基、萘基等。作為鹵原子、碳原子數(shù)1~3的烷氧基以及碳原子數(shù)2~14的二取代氨基可以例舉與上述同樣的化合物。
作為所涉及的被取代基取代的芳雜基的具體例有l(wèi)-甲基-2-吡咯基、1 -叔丁基-2 -吡咯基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基-2-噁唑基、4-異丙基-2-噁唑基、4-叔丁基-2-噁唑基、4-苯甲基-2-噁唑基、4-苯基-2-噁唑基、4-萘基-2-噁唑基、4-甲基-2-噻唑基、4-異丙基-2-噻唑基、4-苯甲基-2-噻唑基、l-甲基-2-咪唑基、l-苯甲基-2-咪唑基、4-、4-二乙基氨基-2-吡啶基、4-二異丙基氨基-2-吡啶基、4-二芐基氨基
-2-吡啶基、4-甲基芐基氨基-2-吡啶基、4,6-二氟-2-嘧啶基、4,6-二氯-2-嘧啶基、4，6-二溴
-2-嘧啶基、4，6-二碘-2-嘧啶基、2-氟-3-苯并呋喃基、2-甲氧基-3-苯并呋喃基、1-甲基-3-
吲哚基、l-苯甲基-3-吲哚基、l-苯甲基-2-氟-3-卩引哚基、l-苯甲基-4-氟-3-卩引哚基、l隱苯甲 基-5-氟_3_吲哚基、L芐基-5_甲氧基_3_吲哚基、L芐基—2-氰基_3_吲哚基、L苯甲基^硝
基-3-卩引哚基、5-氟-2-喹啉基、5-氯-2-喹啉基、5-溴-2-喹啉基、5-碘-2-喹啉基、5，6-二氯-2-喹唑啉基、8-氟-7-嘌呤基、8-氯-7-嘌呤基、8-溴-7-嘌呤基、8-碘-7-嘌呤基、8-氰基-7-嘌呤 基、8-硝基-7-嘌呤基、6-氟-l-百里基、6-甲氧基-l-百里基、6-二甲基氨基-l-百里基、6-二芐基氨基-l-百里基、5-氟-胞嘧啶基、8-氟-9-腺嘌呤基、8-甲氧基-9-腺嘌呤基、8-二甲 基氨基-9-腺嘌呤基、8-氟-9-脒基、8-甲氧基-9-脒基、8-二甲基氨基-9-脒基等。
作為二羥基嘧啶化合物(1)，可以例舉，4,6-二羥基嘧啶、2-氯甲基-4,6-二羥基嘧啶、 2-氟甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-三氯甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-氯乙基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-溴乙基)-4，6-二羥基嘧啶、2-二氟甲基-4，6-二羥基嘧啶、2-三氟甲基-4，6-二羥基嘧啶、2-[2，2-二 (三氟甲基)乙基]-4，6-二羥基嘧啶、2-環(huán)己基甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-芐基-4,6-二羥基 嘧啶、2-(l-萘基甲基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-蒽基甲基)-4,6-二羥基嘧啶，^吡咯基甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-呋喃基甲基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-噻吩基甲基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-噁唑基甲基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(2-咪唑基甲基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(4-吡啶基甲基)-4,6-二羥基嘧啶，2-(2-苯并呋喃基甲基)-4,6-二羥基嘧啶，2-(3-吲哚基甲基)-4,6-二羥基嘧啶、 2-(7-嘌呤基甲基)-4,6-二羥基嘧啶、2-甲氧基甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-甲氧基乙基)-4，6-二羥基嘧啶，2-甲基硫代甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-苯基硫代甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-氰基甲 基-4,6-二羥基嘧啶、2-硝基甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-二甲基氨基甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-二異丙基氨基甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-二芐基氨基甲基-4,6-二羥基嘧啶、2-二甲基氨基甲 ?；谆?4，6-二羥基嘧啶、2-二節(jié)基氨基甲?；谆?4,6-二羥基嘧啶、2-甲氧基-4,6-二羥 基嘧啶、2-乙氧基-4,6-二羥基嘧啶，2-異丙氧基-4,6-二羥基嘧啶，2-(2-丙烯基)-4，6-二羥基嘧 P定，2-(l-丁烯-3-基)-4,6-二羥基嘧啶、4-甲苯基-4,6-二羥基嘧啶、4-乙基苯基-4,6-二羥基 嘧啶、4-丙基苯基-4,6-二羥基嘧啶、2，4,6-三叔丁基苯基-4，6-二羥基嘧啶、2-戊基苯基-4,6-二羥基嘧啶、4-苯乙烯基-4，6-二羥基嘧啶，4-(2-丙烯基)苯基-4,6-二羥基嘧啶，4-(2-丁烯基) 苯基-4,6-二羥基嘧啶、4-環(huán)己基苯基-4,6-二羥基嘧啶、2-(4-二苯基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(3-氟苯基)-4,6-二羥基嘧P定,2-五氟苯基-4,6-二羥基嘧啶、2-(4-甲氧基苯基)-4，6-二羥基喳啶、 2-(4-二甲基氨基苯基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(4-二異丙基氨基苯基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(4-硝基苯基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(4-氰基苯基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(4-二甲基氨基甲?；?基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-氟-l-萘基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-硝基-l-萘基)-4,6-二羥基嘧啶、 2-(l-甲基-2-蒽基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(l-甲基-2-吡咯基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(3-甲基-2-呋喃基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(3-甲基-2-噻吩基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(4-甲基-2-噁挫基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(4-異丙基-2-噁唑基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(4-芐基-2-噁唑基)-4，6-二羥基嘧啶、 2-(4-甲基-2-噻唑基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(4-異丙基-2-噻唑基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(4-節(jié)基-2-噻唑基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(l-甲基-2-咪唑基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(4-二甲基氨基-2-吡啶 基)-4，6- 二羥基嘧啶、2-(4,6-二氯-2-嘧啶基)-4，6-二羥基嘧啶，2-(2-甲氧基-3-苯并呋喃 基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(l-芐基-2-氟-3-吲哚基)-4,6-二羥基噴啶、2-(5-氟-2-喹啉基)-4,6-二 羥基嘧啶、2-(8-氟-7-嘌呤基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(6-氟-l-百里基)-4，6-二羥基嘧啶、2-(5-氟-胞嘧啶基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(8-甲氧基-9-腺嘌呤基)-4,6-二羥基嘧啶、2-(8-二甲基氨基 -9-脒基)-4，6-二羥基嘧啶、2-氰基-4，6-二羥基嘧啶、2-硝基-4,6-二羥基嘧啶、2-巰基-4，6-二 羥基嘧啶等。
作為二羥基嘧啶化合物(1)，既可以使用市售品，也可以使用根據(jù)公知的方法制造 出來的化合物。
對使二羥基嘧啶化合物(1)與磺酰氯以及選自氯化氫、亞硫酰氯、碳酰氯、三氯氧 化磷、五氯化磷和三氯化磷中的至少一種氯化劑在有機(jī)堿存在的條件下反應(yīng)、制造三氯嘧 啶化合物(2)的方法進(jìn)行說明。
作為磺酰氯，通常可以使用市售品。
磺酰氯的用量，相對于1摩爾的二羥基噴啶化合物(1)，通常為1摩爾及以上，上 限沒有特別限定，可以使用大量過剩的氯化劑同時兼用作為溶劑，但較好的是相對于1 摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)為1.1~4摩爾。
作為氯化劑，可以使用選自氯化氫、亞硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷和 三氯化磷中的至少一種，但是優(yōu)選三氯氧化磷。作為氯化劑通常可以使用市售品。其用量 根據(jù)氯化劑的種類會有所不同，但相對于1摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)，通常為0.6摩 爾及以上，上限沒有特別限定。使用在反應(yīng)溫度下呈液體的氯化劑時，也可以使用大量過 剩的氯化劑同時兼用作為溶劑。理想的是，相對于1摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)，使用 1 4摩爾的氯化劑。
作為有機(jī)堿，可以例舉三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺等的叔胺、 2-甲基-5-乙基吡啶、吡啶等的吡啶化合物等。理想的是叔胺，更理想的是三乙胺。作為有機(jī)堿，通?？梢允褂檬惺燮?。其用量為相對于1摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)，通常為2 摩爾及以上，上限沒有特別限定，理想的是，相對于1摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)，為 2~4摩爾。
反應(yīng)通過混合二羥基嘧啶化合物(1)、磺酰氯、氯化劑和有機(jī)堿實施，混合順序沒 有特別限定。
反應(yīng)溫度通常為50~130°C 、理想的是65~100°C 。 反應(yīng)時間通常為1~48小時。
反應(yīng)可以在常壓條件下實施，也可以在加壓條件下實施。反應(yīng)的進(jìn)行可以通過氣相 色譜、高效液相色譜、NMR、 IR等通常的分析方法確認(rèn)。
反應(yīng)結(jié)束后，通過對得到的反應(yīng)混合物實施濃縮、提取、過濾等通常的后處理，可 以取出三氯嘧啶化合物(2)。取出的三氯嘧啶化合物(2)也可以通過蒸餾、柱層析、重 結(jié)晶等通常的精制方法進(jìn)一步精制。
接著，對使二羥基嘧啶化合物(1)和磺酰氯反應(yīng)，使得到的反應(yīng)混合物或其處理物 與上述氯化劑在有機(jī)堿存在的條件下反應(yīng)，從而制造三氯嘧啶化合物的方法進(jìn)行說明。
二羥基嘧啶化合物(1)和磺酰氯的反應(yīng)通常通過將它們混合來實施。有關(guān)的反應(yīng)理 想的是在有機(jī)溶劑的存在下實施。作為有機(jī)溶劑，可以例舉氯苯、二氯苯等鹵代芳香烴溶 劑、戊烷、己垸、庚垸、環(huán)己垸等脂肪烴溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1， 2-二氯 乙垸等鹵代脂肪烴溶劑等，理想的是鹵代芳香烴溶劑，更理想的是氯苯。也可以混合使用 2種及以上的有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的使用量沒有特別限定，相對于1重量份的二羥基嘧啶 化合物(1)，通常為IOO重量份及以下。
二羥基嘧啶化合物(1)和磺酰氯的反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為0~100°C，理想的是20~60 °C。本反應(yīng)可以在常壓條件下實施也可以在加壓條件下實施。
反應(yīng)的進(jìn)行可以通過氣相色譜、高效液相色譜、NMR、 IR等通常的分析方法確認(rèn)。
二羥基嘧啶化合物(1)和磺酰氯的混合順序沒有特別限定，理想的是向二羥基啼啶 化合物(1)中添加磺酰氯。
反應(yīng)結(jié)束后，可以就那樣將得到的反應(yīng)物用于后續(xù)的反應(yīng)，也可以對該反應(yīng)混合物 實施清洗、濃縮、過濾、晶析等通常的后處理，得到含有生成物的處理物，將該處理物用 于后續(xù)的反應(yīng)。這里，"處理物"可以是從反應(yīng)混合物中分離出來的生成物。
作為氯化劑，可以使用氯化氫、亞硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷和三氯 化磷中的至少一種，理想的是三氯氧化磷。作為氯化劑通常可以使用市售品。其用量根據(jù)氯化劑的種類會有所不同，相對于l摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)，通常為0.6摩爾及以 上，上限沒有特別限定。使用在反應(yīng)溫度下呈液體的氯化劑時，也可以使用大量過剩的氯 化劑同時兼用作為溶劑。理想的是，相對于1摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)，使用1~4
摩爾的氯化劑。
作為有機(jī)堿，可以例舉三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺等的叔胺、
2-甲基-5-乙基吡啶、吡啶等的吡啶化合物等。理想的是叔胺，更理想的是三乙胺。作為有 機(jī)堿，通常可以使用市售品。其用量為相對于l摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)，通常為2 摩爾及以上，上限沒有特別限定，理想的是，相對于1摩爾的二羥基嘧啶化合物(1)，為 2~4摩爾。
使二羥基嘧啶化合物(1)和磺酰氯反應(yīng)得到的反應(yīng)混合物或其處理物與氯化劑反應(yīng) 的反應(yīng)溫度通常為50~130°C、理想的是65 100'C。
反應(yīng)可以在常壓條件下實施，也可以在加壓條件下實施。反應(yīng)的進(jìn)行可以通過氣相 色譜、高效液相色譜、NMR、 IR等通常的分析方法確認(rèn)。
二羥基嘧啶化合物(1)和磺酰氯反應(yīng)得到的反應(yīng)混合物或其處理物與氯化劑的反應(yīng)， 是在有機(jī)堿的存在下，通過將兩者混合來實施的，混合順序沒有特別限定。理想的是，將 二羥基嘧啶化合物(1)與磺酰氯反應(yīng)得到的反應(yīng)混合物或其處理物與氯化劑混合，向得 到的混合物中添加有機(jī)堿。
反應(yīng)結(jié)束后，通過對得到的反應(yīng)混合物實施濃縮、提取、過濾等通常的后處理，可 以取出三氯嘧啶化合物(2)。取出的三氯嘧啶化合物(2)也可以通過蒸餾、柱層析、重 結(jié)晶等通常的精制方法進(jìn)一步精制。
作為三氯嘧啶化合物(2)，可以例舉，4,5,6-三氯嘧啶、2-氯甲基-4，5,6-三氯嘧啶、 2-氟甲基-4,5,6-三氯嘧啶、2-三氯甲基-4,5,6-三氯嘧啶、2-(2-氯乙基)-4，5,6-三氯嘧啶、2-二氟甲基-4,5，6-三氯嘧啶、2-三氟甲基-4，5，6-三氯嘧啶、2-環(huán)己基甲基-4，5,6-三氯嘧啶、2-芐基-4，5，6-三氯嘧啶、2-(l-萘基甲基)-4，5,6-三氯瞎、啶、2-(2-蒽基甲基)-4,5,6-三氯嘧啶、N-吡咯基甲基-4,5,6-三氯嘧啶、2-(2-噁唑基甲基)-4，5,6-三氯啼卩定、2-(2-咪唑基甲基)-4，5,6-三 氯嘧啶、2-(4-吡啶基甲基)-4,5，6-三氯嘧啶、2-(3-吲哚基甲基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(7-嘌呤基 甲基)-4，5,6-三氯嘧啶、2-甲氧基甲基-4,5，6-三氯嘧啶，2-(2-甲氧基乙基)-4,5，6-三氯噴啶、2-甲基硫代甲基-4，5,6-三氯嘧啶、2-苯基硫代甲基-4,5,6-三氯嘧啶、2-氰基甲基-4，5,6-三氯嘧 啶、2-硝基甲基-4，5,6-三氯嘧啶、2-二甲基氨基甲基-4,5，6-三氯嘧啶、2-二甲基氨基甲酰基 甲基-4,5,6-三氯嘧啶、2-二芐基氨基甲酰基甲基-4,5,6-三氯嘧啶、2-甲氧基-4,5，6-三氯嘧啶、
112-異丙氧基-4,5，6-三氯嘧啶、2-(2-丙烯基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(l-丁烯-3-基)-4，5,6-三氯嘧啶、 4-甲苯基-4,5，6-三氯嘧啶、4-乙基苯基-4，5,6-三氯啼啶、4-苯乙烯基-4,5,6-三氯嘧啶、4-(2-丁烯基)苯基-4,5,6-三氯嘧啶、2-(4-二苯基)-4，5,6-三氯嘧啶、2-(3-氟苯基)-4,5，6-三氯嘧啶、 2-五氟苯基-4,5，6-三氯嘧啶、2-(4-甲氧基苯基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(4-二甲基氨基苯基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(4-二異丙基氨基苯基)-4，5,6-三氯嘧啶、2-(4-硝基苯基)-4，5，6-三氯嘧啶、2-(4-氰基苯基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(4-二甲基氨基甲?；交?-4，5，6-三氯嘧啶、2-(2-氟-l-萘 基)-4，5,6-三氯嘧啶、2-(2-硝基-l-萘基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(l-甲基-2-蒽基)-4,5,6-三氯嘧啶、 2-(l-甲基-2-吡咯基)-4,5，6-三氯嘧啶、2-(3-甲基-2-呋喃基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(3-甲基-2-噻 吩基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(4-甲基-2-噁唑基)-4,5，6-三氯嘧啶、2-(4-異丙基-2-噁唑基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(4-芐基-2-噁唑基)-4，5,6-三氯啼啶、2-(4-甲基-2-噻唑基基)-4,5，6-三氯啼啶、 2-(4-異丙基-2-噻唑基)-4,5，6-三氯嘧啶、2-(4-芐基-2-噻唑基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(1-甲基-2-咪唑基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(4-二甲基氨基-2-吡啶基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(4,6-二氯-2-嘧啶 基)-4,5，6-三氯嘧啶、2-(2-甲氧基-3-苯并呋喃基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(l-芐基-2-氟-3-吲哚 基)-4,5，6-三氯嘧啶、2-(5-氟-2-喹啉基)-4，5,6-三氯嘧啶、2-(8-氟-7-嘌呤基)-4,5，6-三氯嘧啶、 2-(6-氟-l-百里基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(5-氟-胞嘧啶基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(8-甲氧基-9-腺嘌 呤基)-4,5,6-三氯嘧啶、2-(8-二甲基氨基-9-脒基)-4,5，6-三氯嘧啶、2-氰基-4,5，6-三氯嘧啶、 2-巰基-4,5,6-三氯嘧啶、2-硝基-4,5,6-三氯嘧啶等。 實施例
以下根據(jù)實施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。 實施例1
在100mL的三口燒瓶中加入4， 6-二羥基嘧啶5.0g和三氯氧化磷34,2g。將得到的混 合物調(diào)整為3(TC后，滴加磺酰氯12.04g。將得到的混合物在同溫度下保持3小時，然后， 滴加三乙胺9.0g。得到的混合物在85。C保持16小時。將得到的反應(yīng)混合物冷卻至室溫， 加入甲苯50g。再加入調(diào)整到40。C的溫水25g，分離有機(jī)層和水層。用5%氫氧化鈉水溶 液15g清洗得到的有機(jī)層，再用水15g清洗。濃縮得到的有機(jī)層，獲得含有4， 5， 6-三 氯嘧啶的溶液104.7g。用高效液相色譜內(nèi)標(biāo)法分析該溶液，結(jié)果，4， 5， 6-三氯噴啶的含 量是3.7%，得率是47%。
實施例2
在lOOOmL的四口燒瓶中加入4， 6-二羥基嘧啶89.7g和氯苯179.3g。將得到的混合 物調(diào)整為40。C后，用1小時滴加磺酰氯129.6g。將得到的混合物在同溫度下保持6小時。在同溫度下向得到的反應(yīng)混合物中滴加三氯氧化磷269.9g。然后，在內(nèi)溫40 80'C下用2 小時滴加三乙胺178.1g。滴加結(jié)束后，得到的混合物在83'C保持10小時。將得到的反應(yīng) 混合物冷卻到室溫。
在另外的1000mL四口燒瓶中加入水269.0g，調(diào)整到40°C。用30分鐘向其中滴加得 到的反應(yīng)混合物。滴定中的內(nèi)溫是30~50°C。使用Radiolite (注冊商標(biāo))過濾得到的混 合物，將得到的濾液分離為有機(jī)層和水層。用44.8g氯苯提取水層，將得到的氯苯層與前 面得到的有機(jī)層混合。用44.8g水清洗混合后的有機(jī)層，然后，在減壓條件下濃縮，得到 黑色的油狀物169.2g。用高效液相色譜內(nèi)標(biāo)法分析該油狀物，結(jié)果，該油狀物中含有4， 5， 6-三氯嘧啶126.9g。得率是86%。
實施例3
在1000mL的四口燒瓶中加入4， 6-二羥基嘧啶90.0g和氯苯180.0g。將得到的混合 物調(diào)整為40'C后，用20分鐘滴加磺酰氯130.0g。將得到的混合物在同溫度下保持8小時。 在同溫度下用30分鐘向得到的反應(yīng)混合物中滴加三氯氧化磷271.0g。然后，在內(nèi)溫40~75 。C下用卯分鐘滴加三乙胺178.7g。滴加結(jié)束后，得到的混合物在85。C保持10小時。將 得到的反應(yīng)混合物冷卻到27'C后，用30分鐘滴加270.0g水。滴定中的內(nèi)溫是40~50°C 。 在同溫度下攪拌得到的混合物1小時，然后，分離有機(jī)層和水層。用90.0g氯苯提取水層， 將得到的氯苯層和前面得到的有機(jī)層混合。用45.0g水清洗混合后的有機(jī)層，得到含有4， 5， 6-三氯嘧啶的溶液395.6g。用高效液相色譜內(nèi)標(biāo)法分析該溶液，結(jié)果，該溶液中含有 4， 5， 6-三氯嘧啶119.2g。得率是81%。
在6.7kPa下濃縮得到的溶液395.6g，在91°C/1.3kPa蒸餾得到的油狀物，得到4， 5， 6-三氯嘧啶104.0g (純度99.6%)。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
根據(jù)本發(fā)明，可以以很好的得率獲得作為醫(yī)農(nóng)藥中間體有用的4， 5， 6-三氯嘧啶化 合物。
權(quán)利要求
1.一種式(2)所示的三氯嘧啶化合物的制造方法，其特征在于，在有機(jī)堿存在的條件下，使式(1)所示的二羥基嘧啶化合物與磺酰氯以及選自氯化氫、亞硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷和三氯化磷中的至少一種氯化劑反應(yīng)，式中，R表示氫原子；鹵原子；巰基；氰基；硝基；可以被選自鹵原子、碳原子數(shù)3-6的環(huán)烷基、碳原子數(shù)6-14的芳基、碳原子數(shù)3-8的芳雜基、碳原子數(shù)1-3的烷氧基、碳原子數(shù)1-3的硫代烷基、碳原子數(shù)6-14的硫代芳基、氰基、硝基、碳原子數(shù)2-14的二取代氨基和碳原子數(shù)2-14的二取代氨基甲酰基中的至少一個取代基取代的烷基；烷氧基；鏈烯基；炔基；可以被選自碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)2-4的鏈烯基、碳原子數(shù)5-6的環(huán)烷基、鹵原子、碳原子數(shù)1-3的烷氧基、碳原子數(shù)2-4的炔基、碳原子數(shù)2-14的二取代氨基、硝基、氰基和碳原子數(shù)2-14的二取代氨基甲?；械闹辽僖粋€取代基取代的芳基；或者，可以被選自碳原子數(shù)1-4的烷基、芐基、碳原子數(shù)6-10的芳基、鹵原子、碳原子數(shù)1-3的烷氧基、硝基、氰基和碳原子數(shù)2-14的二取代氨基中的至少一個取代基取代的芳雜基，式中，R的意思同上。
2. 如權(quán)利要求1記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，使式(1)所示的二羥基嘧啶化合 物和磺酰氯反應(yīng)，使得到的反應(yīng)混合物或其處理物在有機(jī)堿存在的條件下，與選自氯化氫、 亞硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷和三氯化磷中的至少一種氯化劑反應(yīng)。
3. 如權(quán)利要求1或2記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，有機(jī)堿是三乙胺。
4. 如權(quán)利要求2記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，式(1)所示的二羥基嘧啶化合物和磺酰氯的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑存在的條件下實施的。
5. 如權(quán)利要求4記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，有機(jī)溶劑是氯苯。
6. 如權(quán)利要求1或2記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，氯化劑是三氯氧化磷。
7. 如權(quán)利要求1或2記載的三氯嘧啶化合物的制造方法，R是氫原子。
全文摘要
一種式(2)所示的三氯嘧啶化合物的制造方法，其特征在于，在有機(jī)堿存在的條件下，使式(1)所示的二羥基嘧啶化合物與磺酰氯以及選自氯化氫、亞硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷和三氯化磷中的至少一種氯化劑反應(yīng)。如右式(1)(式中，R表示氫原子等)，如右式(2)(式中，R的意思同上)。
文檔編號C07D239/00GK101646657SQ20088000979
公開日2010年2月10日 申請日期2008年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日
發(fā)明者中澤公一, 吉山寅仙, 吉川亨志 申請人:住友化學(xué)株式會社