專利名稱：作為mGluR5增效劑的哌嗪和哌啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及此處定義的式I化合物，其用于治療。
本發(fā)明涉及此處定義的式I化合物，其用于治療mGluR5介導的病癥。
本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I化合物在制備用于治療認知(cognition)的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了在患有mGluR5介導的病癥和上面列出的任何病癥的患者或面臨所述疾病危險的患者中，治療所述疾病和病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的如上定義的式I化合物給藥于患者。
取決于被治療的主體、給藥途徑和正在治療的疾病的嚴重程度，治療或預防具體疾病所需的劑量將必然發(fā)生變化。
在本說明書的上下文中，除非另有說明與此相反，術(shù)語“療法(therapy)”和“處置(treatrment)”包括防止或預防。術(shù)語“治療的(therapeutic)”和“治療地(therapeutically)”也應相應地解釋。
除非另有說明，術(shù)語“疾病”或“病癥”是指與親代謝性谷氨酸受體活性相關(guān)的任何病癥和疾病。
非醫(yī)藥用途 式I化合物及所述化合物的鹽和水合物除了它們在治療藥物中的用途外，還可用作開發(fā)和標準化體外和體內(nèi)測試系統(tǒng)的藥理學工具，用于評價mGluR相關(guān)活性的抑制劑在實驗動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用，以作為尋找新治療劑的部分。
制備方法 本發(fā)明另一方面提供了制備式I化合物或其鹽或水合物的方法。制備本發(fā)明化合物的方法如下所述。
在下面這些方法的描述中，應該理解，適當?shù)臅r候，可按照有機合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易理解的方法引入合適的保護基團，并隨后從各種反應物和中間體中除去這些保護基團。使用這些保護基團的常規(guī)操作以及合適的保護基團的實例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W. Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。也應該理解，通過化學操作可將一種基團或取代基轉(zhuǎn)化為另一種基團或取代基，這種轉(zhuǎn)化可在最終產(chǎn)物的合成路徑上的任何中間體或最終產(chǎn)物上進行，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅受限于在該階段分子所攜帶的其它官能團對轉(zhuǎn)化中所使用的條件或試劑的內(nèi)在不相容性(inherent incompatibility)。這種內(nèi)在不相容性以及通過以合適的順序進行適當?shù)霓D(zhuǎn)化和合成步驟以規(guī)避這些內(nèi)在不相容性的方式，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，是容易理解的。以下給出轉(zhuǎn)化的實例，并且應該理解的是，所述的轉(zhuǎn)化并非只限于示例為轉(zhuǎn)化的通式基團(generic group)或取代基。其它合適轉(zhuǎn)化的引用和說明參見“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。其它合適反應的引用和說明描述在有機合成教科書中，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的是，中間體和最終產(chǎn)物的純化技術(shù)包括例如，在柱或旋轉(zhuǎn)板上的正相和反相色譜，重結(jié)晶，蒸餾和液-液或固-液萃取。除了定義不同之處，這些取代基和基團的如式I所定義。除非另有說明，術(shù)語“室溫”和“環(huán)境溫度”表示16至25℃之間的溫度。
式I化合物可通過方案1-5表示的方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的是，對于本發(fā)明具體化合物而言，途徑的選擇受到多種因素的影響，包括但不限于起始原料的可得性、任何取代基的性質(zhì)等等。除非另有說明，以下的方案中所述的變量具有以上對式I給出的這些定義。

方案1
方案2
方案3
方案4
方案5 本發(fā)明通過以下的實施例進一步說明，其旨在詳細說明本發(fā)明的幾個實施方案。這些實施例目的不是限制本發(fā)明的范圍，它們也不是來解釋本發(fā)明的范圍。應該清楚，本發(fā)明可以以不同于本申請具體描述的方式來實踐。考慮到本申請的教導，可對本發(fā)明做出各種修改和變化，并且因此這些修改和變化也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一般方法 所有的起始原料為市售的或先前描述于文獻中。
1H和13C NMR光譜在Bruker 300，Bruker DPX400或Varian+400分光計上記錄，對于1H NMR分別在300、400和400MHz操作，使用TMS或殘留溶劑信號作為參考，除非另有說明以氘代氯仿作為溶劑。所有報告的化學位移在δ標度(delta-scale)上以ppm表示，信號的微細裂分如記錄中顯示的(s單峰，br s寬單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)。除非另有說明，下表中1H NMR數(shù)據(jù)在300MHz，使用CDCl3作為溶劑獲得。
產(chǎn)物的純化也使用Chem Elut Extraction Columns(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE Columns(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或在硅膠填充的玻璃柱上經(jīng)快速色譜完成。
微波加熱在Biotage/Personal Chemistry的Emrys Optimizer或在2450MHz產(chǎn)生連續(xù)照射的Smith Synthesizer單模室微波室(Personal ChemistryAB，Uppsala，Sweden)中進行。
藥理學試驗 本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)可使用機能活動的標準測定來分析。例如，如Aramori等人，Neuron 8757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience 156103(1995)；和Balazs等人，J.Neurochemistry 69151(1997)所述，谷氨酸受體測定的實例在本領(lǐng)域中是公知的。在此引入這些出版物中描述的方法學，作為參考。適宜的是，可借助于在表達mGluR5的細胞中測量細胞內(nèi)鈣[Ca2+]i動員的測定方法，來研究本發(fā)明的化合物。
細胞內(nèi)鈣的動員通過檢測裝載有熒光指示劑氟-3(fluo-3)的細胞的熒光變化來測定。熒光信號使用FLIPR系統(tǒng)(Molecular Devices)測量。使用兩次添加實驗(two addition experiment)來檢測使受體活化或?qū)κ荏w拮抗的化合物。
對于FLIPR分析，將表達人mGluR5d的細胞接種于膠原涂覆的透明底96-孔板(帶有黑邊)中，在接種后的24小時，進行[Ca2+]i動員分析。
FLIPR實驗如下進行使用0.800W和0.4秒CCD照相機快門速度的激光裝置。在細胞板的每孔中放置160μL緩沖液，由此啟動每次FLIPR實驗。在每次加入化合物之后，以1秒的間隔對熒光信號采樣50次，隨后以5秒間隔采樣3次。響應測定為在采樣周期中的響應的峰高。
EC50和IC50的測定由8-點濃度響應曲線(CRC)獲得，測定進行一式雙份。由板觀察到的最大響應標定所有響應，以生成激動劑CRC。相對于在相同板中的14個對照孔的激動劑激發(fā)的平均響應，對激動劑激發(fā)的拮抗劑阻斷進行歸一化。
基于磷酸肌醇(IP3)翻轉(zhuǎn)，證實了mGluR5d的次級功能測定。IP3的蓄積(accumulation)測定為受體介導的磷脂酶C翻轉(zhuǎn)的指標。將穩(wěn)定表達人mGluR5d受體的GHEK細胞與[3H]肌-肌醇培養(yǎng)過夜，在HEPES緩沖鹽水中洗滌三次并用10mM LiCl預培養(yǎng)10分鐘。將化合物(激動劑)加入并在37℃培養(yǎng)30分鐘。拮抗劑和增效劑活性如下確定預培養(yǎng)試驗化合物測定15分鐘，然后在谷氨酸或DHPG(對于拮抗劑而言，為EC80；對于增效劑而言，為EC30)的存在下培養(yǎng)30分鐘。反應通過加入高氯酸(5％)終止。收集樣品并中和，并使用Gravity-Fed離子交換柱分離磷酸肌醇。
一般而言，本發(fā)明化合物在此處描述的試驗中具有活性的，其濃度(或EC50值)為小于10μM。例如，化合物12、23、48和58的EC50值分別為0.6、5.1、0.4和2.3μM。
縮寫 EDCI 1-(3-二甲氨基丙基-)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 FLIPR熒光成像板讀數(shù)器 CCD 電荷耦合器件 CRC 濃度響應曲線 GHEK 表達谷氨酸運載體的人胚腎 HEPES4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩沖液) IP3 三磷酸肌醇 DHPG 3，5-二羥基苯基甘氨酸； 實施例1.12-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(70mg，0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(88.8mg，0.46mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(83.5mg，0.46mmol)及吡啶(2mL)。將得到的混合物于室溫過夜攪拌。將飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反應混合物中。分離有機相，用水洗滌(3×7mL)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化(使用100％二氯甲烷至乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶9的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體(55.5mg，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，7.00(m，2H)，6.89(m，2H)，4.62(s，2H)，4.23(s，2H)，3.78(t，2H)，3.66(t，2H)，3.06(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成，其中起始原料為市售的。



實施例2.12-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(50mg，0.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(63.4mg，0.33mmol)、羥基苯并三唑(44.7mg，0.33mmol)、1-苯基哌嗪(53.7mg，0.33mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。將得到的混合物于室溫攪拌過夜。將水(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反應混合物中。分離有機相，接連用飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)、水(7mL)和鹽水(7mL)洗滌。有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至己烷∶乙酸乙酯＝0∶100的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為橙色的油狀物(32mg，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，7H)，6.96(m，3H)，4.64(s，2H)，4.25(s，2H)，3.82(t，2H)，3.70(t，2H)，3.19(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成，其中起始原料為市售的。使用三乙胺作為堿來中和，其中起始原料以鹽的形式得到。






化合物2.15至2.28的起始原料(哌嗪或苯甲氧基乙酸)如下制備(實施例3.1至實施例3.32) 實施例3.14-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的20mL試管中加入1-溴-4-氯-2-氟苯(1g，4.77mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.74g，9.55mmol)、醋酸鈀(0.107g，0.48mmol)、2-二叔丁基苯膦基聯(lián)苯(0.143g，0.48mmol)、叔丁醇鈉(0.688g，7.16mmol)和甲苯(10mL)。將反應器密封并在150℃于微波爐中放置15min。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾。濾液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，依序用水(3×50mL)和鹽水(50mL)在分液漏斗中洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝93∶7至己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的梯度形式)，分離出期望的產(chǎn)物，為黃色油狀物(639mg，43％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.03(m，2H)，6.83(m，1H)，3.57(t，4H)，2.95(t，4H)，1.46(s，9H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例3.34-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的50mL螺旋蓋圓底燒瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(2.0g，8.85mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.13g，10.6mmol)、醋酸鈀(0.199g，0.89mmol)、2-二-叔丁基苯膦基聯(lián)苯(0.264g，0.48mmol)，叔丁醇鈉(1.02g，10.6mmol)和甲苯(20mL)。將反應燒瓶密封，并將反應混合物在110℃加熱過夜。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙醚＝95∶5至90∶10的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色油狀物(858mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.28(bs，1H)，3.89(d，1H)，3.22(m，1H)，3.08(m，2H)，2.67(m，2H)，1.43(s，9H)，1.34(d，3H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例3.64-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入3，4-二氯吡啶(0.70g，4.73mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.86g，4.73mmol)、銅粉(36mg，0.57mmol)、碳酸鉀(0.65g，4.73mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。反應混合物于110℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并依序用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(404mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(bd，2H)，6.74(d，1H)，3.52(m，4H)，3.07(m，4H)，1.4(s，9H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例3.94-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的75mL螺旋蓋圓底燒瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(0.72mL，5.99mmol)、3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.99mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯(51.1mg，0.15mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(45.7mg，0.05mmol)和四氫呋喃(30mL)。將反應燒瓶用氮氣吹洗5分鐘，然后一次性加入二(三甲基硅烷基)氨基鋰(1M的四氫呋喃溶液，6.99mL，6.99mmol)。將反應燒瓶密封并將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將反應混合物真空濃縮，殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶丙酮＝98∶2)得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體(130mg，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(t，1H)，6.68(d，2H)，4.10(bs，1H)，3.85(bs，2H)，3.12(m，4H)，1.48(s，9H)，1.04(d，3H)。
實施例3.104-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的圓底燒瓶中加入1-溴-2-氯-4-氟苯(0.314g，1.5mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.451g，2.25mmol)、叔丁醇鈉(0.216g，2.25mmol)和甲苯(15mL)。將反應混合物加熱至80℃，然后將三(二亞芐基丙酮)合二鈀(31.1mg，0.015mmol)和外消旋2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(13.7mg，0.05mmol)于甲苯(2mL)中的混合物緩慢加到反應混合物中。將反應混合物在110℃攪拌過夜并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙醚＝100∶0至80∶20的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物(147.9mg，28％).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(m，1H)，6.96(m，2H)，4.33(m，1H)，3.95(d，1H)，3.29(m，1H)，3.13(m，2H)，2.74(m，2H)，1.49(s，9H)，1.40(d，3H). 實施例3.111-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪
一般操作在裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(147.9mg，0.45mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。將溶液冷卻至0℃并向其中加入三氟乙酸(1.5mL)。將反應混合物在0℃攪拌10分鐘，然后于室溫過夜。反應混合物真空濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷，并用2N鹽酸于乙醚(3.5mL)中的溶液處理。將得到的混懸液于室溫攪拌過夜，然后真空濃縮。殘余物用乙醚研磨(triturate)，過濾得到期望的產(chǎn)物，為米色固體(66.3mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(bs，1H)，8.97(bs，1H)，7.46(d，1H)，7.24(m，2H)，3.37(m，2H)，3.29(m，2H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，1.15(d，3H)。
下列化合物作為游離堿或鹽酸鹽以類似的方式合成

實施例3.212-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯
在螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，175mg，4.36mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃。將乳酸乙酯(0.46mL，3.97mmol)于四氫呋喃(3.0mL)中的溶液加到上述混懸液中，并將得到的反應混合物在室溫攪拌15分鐘。向該混合物中加入4-氟-芐基溴(0.75g，3.97mmol)于四氫呋喃(4mL)中的溶液，隨后加入四丁基碘化銨(10mg)。將反應混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝98∶2至己烷∶乙酸乙酯＝92∶8的梯度形式)，分離到期望的產(chǎn)物，為透明油狀物(0.380g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(m，2H)，6.97(m，2H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.16(q，2H)，4.01(q，1H)，1.39(d，3H)，1.25(t，3H) 實施例3.222-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸
向裝有攪拌棒的圓底燒瓶中加入2-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯(0.380g，1.68mmol)，二噁烷(6mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1.76mL，1.76mmol)。將得到的混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物真空濃縮。將分離的殘余物用2N鹽酸水溶液(10mL)處理然后用二氯甲烷(4×20mL)萃取。合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，分離出期望的產(chǎn)物為透明油狀物(328mg，99％)。分出的物質(zhì)在下一步直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(br，1H)，7.35(m，2H)，7.03(m，2H)，4.65(d，1H)，4.48(d，1H)，4.10(q，1H)，1.50(d，3H) 實施例3.23(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯
一般操作在50mL圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，480mg，12.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。將混懸液冷卻至0℃。向上述混懸液中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1.12g，10.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并將得到的反應混合物于室溫攪拌20分鐘。向該混合物中加入叔丁基溴乙酸酯(1.6mL，11.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，隨后加入四丁基碘化銨(10mg)。將反應混合物于室溫攪拌過夜。將反應混合物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次。合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用氯仿∶2％氨水-甲醇＝99∶1至氯仿∶2％氨水-甲醇＝96∶4的梯度形式)，分離出期望的中間體，為黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl-3)δ7.39(s，1H)，6.95(s，1H)，4.52(s，2H)，3.86(s，2H)，3.66(s，2H)，1.41(s，9H) 下列化合物以類似的方式合成

實施例3.27(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸
一般操作于0℃向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)。將反應混合物于室溫攪拌2.5h，然后真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯(10mL)稀釋并用4N鹽酸水溶液(3mL)處理。將得到的混合物真空濃縮，分離出的殘余物用乙醚研磨，得到期望的產(chǎn)物，為鹽酸鹽、灰白色固體(140mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.6(br，1H)，12.9(br，1H)，9.14(s，1H)，7.74(s，1H)，4.66(s，2H)，4.11(s，2H)，3.87(s，3H) 下列化合物作為鹽酸鹽或甲酸鹽以類似的方式合成

實施例3.32(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒和滴液漏斗的250mL圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，0.65g，16.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。將混懸液冷卻至0℃并滴入1-吡啶-4-基-乙醇(2.0g，16.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。將反應混合物于室溫攪拌20分鐘，然后冷卻至0℃。然后滴加溴乙酸叔丁酯(3.12mL，21.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。反應混合物于室溫攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水洗滌并用鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶丙酮＝95∶5至85∶15的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為棕色油狀物(746mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(dd，2H)，7.27(dd，2H)，4.56(q，1H)，3.95(d，1H)，3.80(d，1H)，1.50(d，3H)，1.46(s，9H)。
實施例4.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，13mg，0.325mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃。將1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(85.5mg，0.295mmol)于四氫呋喃(1.5mL)的溶液加到上述混懸液中，將得到的紫色反應混合物于室溫攪拌15分鐘。向該混合物中加入3-氟-芐基溴(55.9mg，0.29mmol)于四氫呋喃(2mL)中的溶液，隨后加入四丁基碘化銨(5mg)。反應混合物于室溫攪拌過夜。將反應混合物用水(8mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝96∶4至己烷∶乙酸乙酯＝70∶30的梯度形式)，分離出期望的產(chǎn)物，為透明油狀物(69.4mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.16(m，2H)，7.11(dt，1H)，6.90(d，1H)，4.62(s，2H)，4.24(s，2H)，3.80(t，2H)，3.66(t，2H)，2.98(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成


4.1至4.12化合物的起始原料如下制備(實施例5.1至實施例5.2) 實施例5.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮
向螺口小瓶中加入羥乙酸(100mg，1.31mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(277.3mg，1.45mmol)、羥基苯并三唑(195.5mg，1.45mmol)、1-(2，4-二氯苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(439.8mg，1.45mmol)、三乙胺(0.55mL，3.94mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。將得到的混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯(8mL)稀釋，依序用水(8mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×8mL)和水(8mL)洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至100％乙酸乙酯的梯度形式)，分離出期望的產(chǎn)物，為黃色固體(171.1mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.11(br，2H)，3.74(t，2H)，3.72(br，1H，OH)，3.36(t，2H)，2.92(t，4H) 下列化合物以類似的方式合成
實施例64-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于20℃向1，3-二氯-4-碘苯(1.0g，3.66mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入異丙基氯化鎂(2M的四氫呋喃溶液，1.9mL，3.84mmol)。將溶液攪拌30分鐘，然后加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，3.66mmol)于四氫呋喃(5mL)的溶液。將溶液升至室溫并攪拌18h。將反應用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有機相，用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物溶于甲醇(20mL)，隨后加入硼氫化鈉(0.14g，3.66mmol)。將得到的混合物攪拌30分鐘。真空除去甲醇。將水(20mL)加到殘余物中，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。得到的膠狀物在硅膠上進行色譜純化(使用二氯甲烷/甲醇從100％至98％二氯甲烷的梯度形式)，得到標題化合物，為白色泡沫狀固體(0.38g，30％)。該物質(zhì)不經(jīng)進一步純化在下一步使用。
實施例74-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇
向4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.1mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將反應混合物于室溫攪拌15min。真空除去溶劑，殘余物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇，為白色固體(0.23g，85％)。該物質(zhì)不經(jīng)進一步純化就使用。
實施例82-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮
向4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇(0.10g，0.40mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，隨后加入苯甲氧基乙酰氯(0.078g，0.42mmol)。將反應混合物于室溫攪拌1小時。將反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。將殘余的油狀物在硅膠上進行色譜純化(使用二氯甲烷/甲醇從100％至97％二氯甲烷的梯度形式)，得到標題化合物，為玻璃狀固體。物質(zhì)不經(jīng)進一步純化就使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，8H)，4.58(m，3H)，4.22(m，2H)，3.86(bm，1H)，3.57(bm，1H)，3.13(bm，1H)，2.64(s，1H)，2.26(m，2H)，1.97(m，2H)。
實施例92-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-乙酮
將2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮(0.035g，0.09mmol)于三氟乙酸(1mL)中的溶液于室溫攪拌18h。加入乙酸乙酯(2mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)并分離有機層。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。分離出的殘余物在硅膠上進行色譜純化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯至100％至90％二氯甲烷的梯度形式)，得到標題化合物，為膠狀物(0.0094g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)外消旋體(rotomer)的復雜混合物，δ7.21(m，8H)，5.68(m，1H)，4.65(m，2H)，4.20(m，2H)，3.82(m)，3.53(m)，2.91(m)，2.44(m)，1.94(m)。
實施例104-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯
向[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.36g，1.77mmol)于甲苯(5mL)中的溶液加入三(二亞芐基丙酮)-合二鈀(0)(0.040g，0.044mmol)、R(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.027g，0.044mmol)、叔丁醇鈉(0.13g，1.33mmol)和1-溴-2，4-二氯苯(0.20g，0.89mmol)。將溶液加熱至100℃，保持2h。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙醚(5mL)，將得到的混合物經(jīng)硅藻土層過濾。殘余物在硅膠上進行色譜純化(使用己烷/乙酸乙酯從100％至95％己烷的梯度形式，得到標題化合物，為膠狀物(0.13g，43％)。殘余物不經(jīng)進一步純化照原樣使用。
實施例111-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷
向4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.38mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。將反應混合物攪拌直到反應完全(如LC-MS所監(jiān)測)并真空除去揮發(fā)物。殘余物分配于乙酸乙酯(5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)之間。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到標題化合物為膠狀物(0.09g，100％)。
實施例122-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-乙酮
向1-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(0.11g，0.45mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.082mL，0.47mmol)和苯甲氧基乙酰氯(0.086g，0.47mmol)。溶液在室溫攪拌1h。殘余物在硅膠上進行色譜純化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯從100％至95％二氯甲烷的梯度形式)，得到標題化合物為膠狀物(0.80g，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(m，6H)，7.14(m，1H)，6.96(m.1H)，4.64(m，2H)，4.21(m，2H)，3.79(m，2H)，3.65(m，2H)，3.19(m，4H)，2.04(m，2H)。
實施例13.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮
一般操作向裝有攪拌棒的螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，25mg，0.633mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃并向其中滴加(3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(65mg，0.528mmol)于四氫呋喃(1mL)中的溶液。將反應混合物于0℃攪拌15分鐘，然后一次性加入2-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(192mg，0.633mmol)于四氫呋喃(1mL)中的溶液。反應混合物于室溫攪拌過夜，用水淬滅并用二氯甲烷萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至30∶70的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體(72mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.38(s，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.72(s，2H)，4.39(s，2H)，3.82(t，2H)，3.65(t，2H)，3.02(t，4H)，2.30(s，3H)。
下列化合物以類似的方式合成



化合物16.1至16.39的起始原料(哌嗪類或醇類)如下制備(實施例14.1至實施例14.9) 實施例14.12-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入1-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(1.0g，3.29mmol)和氯仿(7mL)。將溶液冷卻至0℃并加入三乙胺(1.38mL，9.87mmol)，隨后滴加氯乙酰氯(0.29mL，3.62mL)。將反應混合物于0℃攪拌2.5小時，用水(50mL)淬滅并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至40∶60的梯度形式)，得到油狀物。將油狀物用己烷研磨，得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體(934mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.12(s，2H)，3.82(t，2H)，3.71(t，2H)，3.06(m，4H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例14.4(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入氯化鈣(96％，1.12g，9.67mmol)、四氫呋喃(5mL)和乙醇(5mL)。將混懸液冷卻至-20℃并加入硼氫化鈉(96％，699mg，17.73mmol)。將反應混合物于-20℃攪拌20分鐘，然后加入3-氟-異煙酸甲酯(500mg，3.22mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液。將反應混合物于-20℃攪拌15分鐘，然后于室溫攪拌過周末。將反應混合物用冷的飽和氯化銨水溶液(40mL)淬滅并用乙醚(3×60mL)萃取。合并的有機層用鹽水(75mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體(223mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(m，2H)，7.50(t，1H)，4.86(d，2H)，2.25(t，1H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例14.63-氟-異煙酸甲酯
一般操作向裝有攪拌棒和回流冷凝器的50mL圓底燒瓶中加入3-氟異煙酸(1.0g，7.09mmol)、甲醇(10mL)和硫酸(4.2mL)。將反應混合物于70℃加熱過夜，冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物在冰浴中冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液堿化至pH為9并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮得到期望的產(chǎn)物，為黃色油狀物(1.03g，94％).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.54(d，1H)，7.77(t，1H)，3.98(s，3H). 實施例14.72-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
一般操作向裝有攪拌棒的100mL圓底燒瓶中加入2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸(1.0g，6.98mmol)、碳酸鉀(3.86g，27.9mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和碘甲烷(0.52mL 8.38mmol)。將反應混合物于室溫攪拌過周末，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用水(100mL)洗滌。然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取水層。合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮.殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體(1.06g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，3.95(s，3H)，2.78(s，3H)。
實施例14.8(4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇
一般操作向裝有攪拌棒的100mL圓底燒瓶中加入4-甲基-噻唑-5-甲醛(1.0g，7.86mmol)和甲醇(15mL)。將反應混合物加熱至60℃并分配加入硼氫化鈉(96％，1.24g，31.5mmol)。將反應混合物于60℃攪拌20分鐘，然后于室溫攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)并將混合物用水(20mL)洗滌。水層用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至0∶100的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體(834mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，4.84(d，2H)，2.52(t，1H)，2.44(s，3H)。
下列化合物以類似的方式合成

權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物
其中
Ar1選自苯基和吡啶基，所述基團任選被至多4個獨立選自烷基、鹵素、鹵代烷基和CN的取代基取代；
Ar2選自苯基和雜芳基，所述基團任選被至多4個獨立選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；
A選自C(O)、C(S)和S(O)2；
X選自O和S；
Y選自C和N；
m選自1和2；
n選自1和2；
R1選自H和烷基，
R2、R3、R4和R5獨立選自H和烷基；
條件是所述化合物不是1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙?；鵠-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪或2-苯甲氧基-1-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1為苯基.
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Ar2選自苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar2選自噻吩基和吡啶基.
5.選自下列的化合物
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
4-[4-(2-苯甲氧基乙?；?-哌嗪-1-基]-苯甲腈，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-對甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(3-甲基-4苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-[4-(2-苯甲氧基-乙?；?-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，3-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-乙酮，
1-[4-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[(R)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[(S)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，以及
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至4中任一項的化合物及藥用載體或賦形劑。
7.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其用作藥物。
8.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物在制備用于治療谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求7的用途，其中所述障礙為精神分裂癥。
10.在需要治療或預防谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的動物中治療或預防所述障礙的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1至4中任一項的化合物給藥于所述動物的步驟。
11.在需要治療或預防谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的動物中治療或預防所述障礙的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求5的藥物組合物給藥于所述動物的步驟。
12.權(quán)利要求9或10的方法，其中所述障礙為精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中Ar1、Ar2、A、X、Y、m、n以及R1至R5如說明書中所述。
文檔編號C07D277/24GK101405266SQ200780009433
公開日2009年4月8日 申請日期2007年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日
發(fā)明者阿布德爾馬利克·斯拉西, 梅思文·艾薩克, 賈拉杰·阿羅拉, 迪安·G·布朗 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司