專利名稱：哌嗪衍生物藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含活性物質(zhì)如西替利嗪、左西替利嗪和依來瑞秦的液體藥物組合物。
背景技術(shù)：
屬于取代的二苯甲基哌嗪家族的很多物質(zhì)已知是具有有用的藥理性質(zhì)的物質(zhì)。
以UCB，S.A.名義申請的歐洲專利EP58146描述了具有以下通式的取代的二苯甲基哌嗪，以及其藥學(xué)可接受的鹽 其中，L代表-OH或-NH2基團(tuán)，X和X′分別代表氫原子、鹵素原子、C1或C4位上的直鏈或支鏈烷氧基、或三氟甲基，m等于1或2，n等于1或2。
在這些化合物中，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(也稱為西替利嗪)及其二鹽酸鹽的抗組胺性質(zhì)也是公知的。
屬于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物質(zhì)尤其包括2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸(西替利嗪)、2-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(依來瑞秦)，其適用的旋光異構(gòu)體，以及其藥學(xué)可接受的鹽。
在藥學(xué)領(lǐng)域，在溶液劑和滴劑的生產(chǎn)過程中，溶液劑和滴劑通常是作為無菌組合物生產(chǎn)的。然而，一旦容器的密封被打開，藥物組合物在一段時(shí)間內(nèi)被充分使用，那么當(dāng)每次使用容器時(shí)，并且它們的蓋子被打開或關(guān)上時(shí)，這些藥物組合物就被持續(xù)暴露于受環(huán)境或人體中存在的微生物污染的危險(xiǎn)。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)了屬于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物質(zhì)在水溶液中具有防腐作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于包含某種活性物質(zhì)和減量防腐劑的液體藥物組合物，所述活性物質(zhì)屬于取代的二苯甲基哌嗪家族，且選自西替利嗪、左西替利嗪和依來瑞秦。
本發(fā)明是基于如下意外的發(fā)現(xiàn)，即包含屬于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物質(zhì)和減量防腐劑的藥物組合物是長期穩(wěn)定的。穩(wěn)定意味著抵抗微生物污染的能力。
本發(fā)明涉及包含屬于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物質(zhì)和一定量的用作防腐劑的對羥基苯甲酸酯的藥物組合物，所述防腐劑3mg/ml組合物這一用于保持水溶液的規(guī)定濃度。
本發(fā)明涉及包含選自西替利嗪、左西替利嗪和依來瑞秦的活性物質(zhì)和至少一種防腐劑的藥物組合物，其中，在為對羥基苯甲酸酯的情況下，防腐劑的量大于0且小于1.5mg/ml組合物，對于其它防腐劑來說，則是與濃度大于0且小于1.5mg/ml的對羥基苯甲酸酯的殺菌作用相對應(yīng)的防腐劑的量。
一般來說，本發(fā)明的藥物組合物是液體，且優(yōu)選是含水液體。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性物質(zhì)通常選自西替利嗪、左西替利嗪、依來瑞秦及其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選地，活性物質(zhì)選自西替利嗪、左西替利嗪及其藥學(xué)可接受的鹽。
術(shù)語″西替利嗪″指的是[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的外消旋化合物及其二鹽酸鹽，該二鹽酸鹽被熟知稱為二鹽酸西替利嗪；其左旋和右旋對映異構(gòu)體被熟知稱為左西替利嗪和右西替利嗪。制備西替利嗪、其單獨(dú)的旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽的方法已經(jīng)描述在歐洲專利0058146、英國專利2.225.320、英國專利2.225.321、美國專利5,478,941、歐洲專利申請0601028、歐洲專利申請0801064和國際專利申請WO97/37982中。
術(shù)語″左西替利嗪″當(dāng)用在本文中時(shí)，指的是西替利嗪的左旋對映異構(gòu)體。更明確地說，它指的是活性物質(zhì)包含至少90％重量，優(yōu)選至少95％重量的西替利嗪的一個(gè)單獨(dú)旋光異構(gòu)體，和至多10％重量，優(yōu)選至多5％重量的西替利嗪的另一個(gè)單獨(dú)旋光異構(gòu)體?？赏ㄟ^常規(guī)方法，即從相應(yīng)的外消旋混合物中拆分，或者通過不對稱合成獲得各個(gè)單獨(dú)的旋光異構(gòu)體?？赏ㄟ^使用常規(guī)方法例如英國專利申請第2,225,321號中公開的方法從其外消旋混合物中獲得各個(gè)單獨(dú)的旋光異構(gòu)體。另外，可以通過酶生物催化拆分例如美國專利第4,800,162號和第5,057,427號中公開的方法從外消旋混合物中制備各個(gè)單獨(dú)的旋光異構(gòu)體。
術(shù)語″依來瑞秦″當(dāng)用在本文中時(shí)，指的是2-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸。依來瑞秦包括在歐洲專利第58146號的通式I內(nèi)，該專利涉及取代的二苯甲基哌嗪衍生物。已發(fā)現(xiàn)依來瑞秦具有極佳的抗組胺性質(zhì)。它在藥理學(xué)分類上屬于組胺H1-受體拮抗劑，且在體外對H1-受體顯示有高親合力和選擇性。它作為抗過敏藥和抗組胺藥是有用的。在歐洲專利第1034171號中描述了二鹽酸依來瑞秦的兩種假多形晶型，也就是無水二鹽酸依來瑞秦和二鹽酸依來瑞秦一水合物，在國際專利申請WO03/009849中描述了二鹽酸依來瑞秦的另一種假多形晶型。在歐洲專利1034171以及國際專利申請WO97/37982和WO03/009849中已描述了制備依來瑞秦或其藥學(xué)可接受的鹽的方法。
術(shù)語″藥學(xué)可接受的鹽″當(dāng)用在本文中時(shí)，不僅僅指的是與藥學(xué)可接受的無毒有機(jī)酸和無機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、抗壞血酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等形成的加成鹽，而且還指的是其金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)或銨鹽、胺鹽和氨基酸鹽。最好的結(jié)果是用二鹽酸鹽獲得的。
對于防腐劑，我們理解為抑制微生物生長或理想的是殺滅微生物的化學(xué)物質(zhì)；因此防腐劑被認(rèn)為是能夠抑制或避免溶液中的微生物如細(xì)菌、酵母菌和霉菌生長的抗微生物劑。防腐劑要符合歐洲藥典(EurP.)和美國藥典(USP)的要求對于用大量細(xì)菌和真菌培養(yǎng)的產(chǎn)品，防腐劑必須在所規(guī)定的時(shí)間內(nèi)殺滅和減少必需量的細(xì)菌和真菌。
防腐劑的實(shí)例是對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸C1-C20烷基酯及其鈉鹽)、利凡諾、龍膽紫、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、氯己定、醋酸氯己定、芐醇、乙醇、氯丁醇、異丙醇、乙醇、硫柳汞、苯酚、山梨酸、山梨酸鉀和山梨酸鈣、苯甲酸、苯甲酸鉀和苯甲酸鈣、苯甲酸鈉、醋酸鈣、依地酸鈣鈉、丙酸鈣、山梨酸鈣、焦碳酸二乙酯、二氧化硫、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硼酸、四硼酸鈉、丙酸、丙酸鈉和丙酸鈣、硫代硫酸鈉或其混合物。一般而言，防腐劑選自硫柳汞、醋酸氯己定、芐醇、苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸C1-C20烷基酯或其混合物。優(yōu)選的防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯的混合物，和對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物。用重量比9/1的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物獲得了最佳結(jié)果。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，藥物組合物包含0.0001到1.5mg/ml組合物的對羥基苯甲酸酯(重量比9/1的對羥基苯甲酸甲酯/對羥基苯甲酸丙酯)。優(yōu)選地，它包含選自0.01到1.125mg/ml范圍的量。更優(yōu)選地，它包含選自0.1到1mg/ml范圍的量的防腐劑。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，藥物組合物包含一定量的硫柳汞，所述的量為0.0001到0.05mg/ml組合物。優(yōu)選地，它包含選自0.005到0.035mg/ml范圍的量。更優(yōu)選地，它包含選自0.007到0.025mg/ml范圍的量的防腐劑。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，藥物組合物包含一定量的醋酸氯己定，所述的量為0.0001到0.05mg/ml組合物。優(yōu)選地，它包含選自0.005到0.035mg/ml的量。更優(yōu)選地，它包含選自0.007到0.025mg/ml的量的防腐劑。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，藥物組合物包含一定量的芐醇，所述的量為0.0001到10mg/ml組合物。優(yōu)選地，它包含選自0.05到7.5mg/ml的量。更優(yōu)選地，它包含選自1到5mg/ml的量的防腐劑。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，藥物組合物包含一定量的苯扎氯銨，所述的量為0.0001到0.05mg/ml組合物。優(yōu)選地，它包含選自0.005到0.035mg/ml的量。更優(yōu)選地，它包含選自0.01到0.025mg/ml的量的防腐劑。
通過與帶來相同防腐效果的對羥基苯甲酸酯的量相比較來定義所選的防腐劑的量。用在本發(fā)明中的防腐劑的最佳量取決于其性質(zhì)。優(yōu)選的防腐劑的量是與0.2到1.125mg/ml藥物組合物范圍內(nèi)的對羥基苯甲酸酯的量具有相同防腐效果的量。
對于患者，我們理解的是兒童、青少年和成人，優(yōu)選2歲。目標(biāo)患者通常是2歲或年紀(jì)更大。
優(yōu)選的日劑量提供約0.0005mg-約2mg的左西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽每kg體重每名患者。特別優(yōu)選的日劑量是約0.001-約2mg每kg體重每名患者。用約0.005-1mg每kg體重每名患者的日劑量獲得了最佳結(jié)果。治療時(shí)該劑量可每天給藥一次，或分成較小的劑量，例如一天1-4次，優(yōu)選一天1-3次，且在約24小時(shí)期間內(nèi)給藥以達(dá)到總約定劑量。給嬰兒一天2次施用本發(fā)明組合物，給兒童和成人一天一次5mg施用本發(fā)明組合物獲得了最佳結(jié)果。可以根據(jù)應(yīng)用的類型、應(yīng)用的模式、患者的需求來改變組合物施用的確切劑量，這由熟練開業(yè)醫(yī)生來確定。考慮到病癥的嚴(yán)重性、所用的具體配方和可能包括在內(nèi)的其它藥物，技術(shù)人員可具體改變患者所用的確切劑量。
可根據(jù)藥劑師所用的常規(guī)方法制備本發(fā)明的藥物劑型。該劑型可以與其它組分或生物學(xué)活性劑、藥學(xué)可接受的表面活性劑、輔料、載體、稀釋劑和賦形劑一起給藥。
本發(fā)明的藥物組合物包括任何常規(guī)的治療學(xué)惰性載體。藥物組合物可包含惰性的和藥效學(xué)活性的添加劑。液體組合物例如可以采用與水可混溶的無菌溶液的形式。此外，還可以存在常規(guī)用作防腐劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和乳化劑的物質(zhì)，以及用于改變滲透壓的諸如鹽等物質(zhì)，用于改變pH的諸如緩沖劑等物質(zhì)，和其它添加劑。如果需要的話，抗氧化劑可以包括在藥物組合物中。組合物的藥學(xué)可接受的輔料或載體包括鹽水、緩沖鹽水、右旋糖或水。組合物也可包含具體的穩(wěn)定劑，如糖，糖包括甘露糖和甘露醇。載體物質(zhì)和稀釋劑可以為有機(jī)物或無機(jī)物，例如水、明膠、乳糖、淀粉、阿拉伯膠、聚亞烷基二醇、纖維素化合物等。前提條件是用于制備藥物組合物的所有輔劑和物質(zhì)都是無毒的。
藥物組合物可以通過噴霧吸入給藥?？墒褂糜糜趪婌F吸入給藥的任何常規(guī)的藥物組合物。另一個(gè)優(yōu)選的給藥模式是通過氣霧劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可口服給藥。它們也可通過滴鼻、氣霧劑給藥。可以用于口服給藥的藥物組合物是液體，例如，溶液劑、糖漿、滴劑等形式。
藥物劑型，如滴劑、滴鼻劑、滴眼劑和滴耳劑是通過常規(guī)藥學(xué)方法制備的。本發(fā)明的化合物與固體或液體、無毒的且藥學(xué)可接受的載體混合，還可能與分散劑、穩(wěn)定劑等混合。如果適當(dāng)?shù)脑?，還可能加入甜味劑、著色劑等。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物以口服給藥的傳統(tǒng)形式如口服液體制劑如糖漿給藥。
用口服劑型，尤其是液體劑型，如兒童糖漿，已經(jīng)獲得了最佳結(jié)果。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于降低防腐劑的濃度可導(dǎo)致敏感患者過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于能夠使制備過程更易于避免大量不易溶于水的防腐劑的溶解。
參考下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.西替利嗪的防腐效果制備包含西替利嗪的口服溶液劑和滴劑。組成在表1中給出。
表1.-西替利嗪組合物

根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)進(jìn)行抗微生物劑的防腐效力測試。口服溶液劑和滴劑樣品與細(xì)菌和酵母混懸液一起培養(yǎng)，所述細(xì)菌和酵母是綠膿假單胞菌ATCC 9027、大腸埃希桿菌ATCC 8739、金黃色葡萄球菌ATCC6538、白色念珠菌ATCC 10231和黑曲霉素ATCC 16404。在試驗(yàn)條件下測定每ml制劑中的活微生物的數(shù)量。結(jié)果在表2和3中給出。
表2.-口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表3.滴劑的接種樣品中的微生物含量

在這兩種情況下，在接種樣品中觀察到了綠膿假單胞菌、大腸埃希桿菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌的迅速消失。
對于黑曲霉素來說，口服溶液劑中的活芽孢的數(shù)量顯著減少，而在滴劑中則觀察到了它的迅速消失。
實(shí)施例2.左西替利嗪的防腐效果制備包含左西替利嗪的口服溶液劑和滴劑。組成在表4中給出。
表4.-左西替利嗪組合物

根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)進(jìn)行抗微生物劑的防腐效力測試。口服溶液劑和滴劑樣品與細(xì)菌和酵母混懸液一起培養(yǎng)，所述細(xì)菌和酵母是綠膿假單胞菌ATCC 9027、大腸埃希桿菌ATCC 8739、金黃色葡萄球菌ATC C6538、白色念珠菌ATCC 10231和黑曲霉素ATCC 16404。在試驗(yàn)條件下測定每ml制劑中的活微生物的數(shù)量。結(jié)果在表5和6中給出。
表5.-口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表6.滴劑的接種樣品中的微生物含量

在這兩種情況下，在接種樣品中觀察到了綠膿假單胞菌、大腸埃希桿菌、金黃色葡萄球菌的迅速消失。在滴劑中還觀察到了白色念珠菌和黑曲霉素的消失。
實(shí)施例3.對羥基苯甲酸酯對西替利嗪水溶液的抗微生物防腐效果根據(jù)實(shí)施例1制備包含西替利嗪的口服溶液劑和滴劑，但還包含對羥基苯甲酸酯混合物(重量比為9/1的對羥基苯甲酸甲酯/對羥基苯甲酸丙酯)。對羥基苯甲酸酯的總量為0.15mg/ml、0.45mg/ml、0.75mg/ml和1.05mg/ml。根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)測定這些溶液劑和滴劑的抗微生物防腐效果。試驗(yàn)結(jié)果在表7-14中給出。
表7.包含0.15mg/ml對羥基苯甲酸酯的口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表8.包含0.45mg/ml對羥基苯甲酸酯的口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表9.包含0.75mg/ml對羥基苯甲酸酯的口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表10.包含1.05mg/ml對羥基苯甲酸酯的口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表11.包含0.15mg/ml對羥基苯甲酸酯的滴劑的接種樣品中的微生物含量

表12.包含0.45mg/ml對羥基苯甲酸酯的滴劑的接種樣品中的微生物含量

表13.包含0.75mg/ml對羥基苯甲酸酯的滴劑的接種樣品中的微生物含量

表14.包含1.05mg/ml對羥基苯甲酸酯的滴劑的接種樣品中的微生物含量

在所有情況下，在接種樣品中觀察到了綠膿假單胞菌、大腸埃希桿菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌消失。對于黑曲霉素來說，口服溶液劑中的活芽孢的數(shù)量顯著減少，而在滴劑中則觀察到了它的迅速消失。
在所有情況下都達(dá)到了推薦的效力標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例4.對羥基苯甲酸酯對左西替利嗪水溶液的抗微生物防腐效果根據(jù)實(shí)施例2制備包含左西替利嗪的口服溶液劑和滴劑，但還包含對羥基苯甲酸酯混合物(重量比為9/1的對羥基苯甲酸甲酯/對羥基苯甲酸丙酯)。對羥基苯甲酸酯的總量為0.375mg/ml、0.75mg/ml和1.125mg/ml。根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)測定這些溶液劑和滴劑的抗微生物防腐效果。試驗(yàn)結(jié)果在表15-20中給出。
表15.包含0.375mg/ml對羥基苯甲酸酯的口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表16.包含0.75mg/ml對羥基苯甲酸酯的口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表17.包含1.125mg/ml對羥基苯甲酸酯的口服溶液劑的接種樣品中的微生物含量

表18.包含0.375mg/ml對羥基苯甲酸酯的滴劑的接種樣品中的微生物含量

表19.包含0.75mg/ml對羥基苯甲酸酯的滴劑的接種樣品中的微生物含量

表20.包含1.125mg/ml對羥基苯甲酸酯的滴劑的接種樣品中的微生物含量

在所有情況下，在接種樣品中觀察到了綠膿假單胞菌、大腸埃希桿菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌消失。
對于黑曲霉素來說，口服溶液劑中的活芽孢的數(shù)量顯著減少，而在滴劑中則觀察到了它的迅速消失。
在所有情況下都達(dá)到了推薦的效力標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例5.包含西替利嗪和苯扎氯銨的鼻用溶液劑制備包含西替利嗪的溶液劑。組成在表21中給出。
表21.-西替利嗪組合物

根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)測定該溶液劑的抗微生物防腐效力。達(dá)到了推薦的效力標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例6.包含依來瑞秦和對羥基苯甲酸酯的鼻用溶液劑制備包含依來瑞秦的溶液劑。組成在表22中給出。
表22.-依來瑞秦組合物

根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)測定該溶液劑的抗微生物防腐效力。達(dá)到了推薦的效力標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例7.包含左西替利嗪和芐醇的口服溶液劑和滴劑制備包含左西替利嗪的口服溶液劑和滴劑。組成在表23中給出。
表23.-左西替利嗪組合物

根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)進(jìn)行抗微生物防腐效力測試。在所有情況下都達(dá)到了推薦的效力標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例8.包含依來瑞秦的口服溶液劑和滴劑制備包含依來瑞秦的口服溶液劑和滴劑。組成在表24中給出。
表24.-依來瑞秦組合物

根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)進(jìn)行抗微生物防腐效力測試。在所有情況下都達(dá)到了推薦的效力標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例9.包含依來瑞秦和硫柳汞、醋酸氯己定和對羥基苯甲酸酯的滴眼劑制備包含依來瑞秦的三種滴眼劑配方。組成在表25中給出。
表25.-依來瑞秦組合物

根據(jù)歐洲藥典(第5.1.3.章)進(jìn)行抗微生物防腐效力測試。在所有情況下都達(dá)到了推薦的效力標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.包含選自西替利嗪、左西替利嗪和依來瑞秦的活性物質(zhì)和至少一種防腐劑的液體藥物組合物，其中，在為對羥基苯甲酸酯的情況下，防腐劑的量大于0且小于1.5mg/ml組合物，在為其它防腐劑的情況下，則是與濃度大于0且小于1.5mg/ml的對羥基苯甲酸酯具有相同防腐作用的防腐劑的量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的液體藥物組合物，其特征在于它是含水組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的液體藥物組合物，其特征在于防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯的混合物、以及對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的液體藥物組合物，其特征在于防腐劑是重量比為9/1的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的液體藥物組合物，其特征在于藥物組合物包含范圍在0.0001到1.4mg/ml組合物的對羥基苯甲酸酯(重量比為9/1的對羥基苯甲酸甲酯/對羥基苯甲酸丙酯)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的液體藥物組合物，其特征在于藥物組合物包含0.0001到0.05mg/ml組合物的硫柳汞。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的液體藥物組合物，其特征在于藥物組合物包含0.0001到0.05mg/ml組合物的醋酸氯己定。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的液體藥物組合物，其特征在于藥物組合物包含0.0001到10mg/ml組合物的芐醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的液體藥物組合物，其特征在于藥物組合物包含0.0001到0.05mg/ml組合物的苯扎氯銨。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的液體藥物組合物，其特征在于所述活性物質(zhì)是西替利嗪。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的液體藥物組合物，其特征在于所述活性物質(zhì)是左西替利嗪。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的液體藥物組合物，其特征在于組合物是口服溶液劑、滴鼻劑、滴眼劑或滴耳劑的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含屬于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物質(zhì)和減量防腐劑的液體組合物。
文檔編號A61K31/495GK1984641SQ200580023473
公開日2007年6月20日 申請日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月14日
發(fā)明者D·法納拉, J·蘇瓦爾特, C·普蘭, M·迪勒斯 申請人:Ucb法奇姆股份有限公司