專(zhuān)利名稱(chēng)：：哌嗪類(lèi)衍生物,其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的哌嗪類(lèi)衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由于人體內(nèi)胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進(jìn)而糖大量從尿中排出，并出現(xiàn)多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。永久性的或不受控制的高血糖癥導(dǎo)致發(fā)病率與死亡率的增加。通常糖穩(wěn)態(tài)異常直接或間接地與脂質(zhì)、脂蛋白質(zhì)、脫輔基脂蛋白新陳代謝的變更或其他的代謝和血液動(dòng)力疾病有關(guān)。II型糖尿病患者患有大多孔脂質(zhì)體及微血管綜合癥，如冠狀心臟病、中風(fēng)、外周血管性疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病等疾病危險(xiǎn)性顯著增加。因此，對(duì)糖穩(wěn)態(tài)、脂類(lèi)代謝、高血壓等疾病進(jìn)行治療控制，對(duì)于臨床上治療糖尿病是極其重要的。通常來(lái)說(shuō)，有兩種類(lèi)型的糖尿病。l型糖尿病人，即胰島素依賴(lài)型糖尿病(IDDM)患者自身產(chǎn)生的胰島素很少或幾乎沒(méi)有。胰島素是體內(nèi)用來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖利用的一種荷爾蒙。II型糖尿病人，即胰島素非依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)患者與非糖尿病患者的血漿內(nèi)胰島素水平是相同的或者更高，然而，此類(lèi)患者卻對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗力，這些胰島素對(duì)于主要的胰島素敏感的組織細(xì)胞，如肌肉、肝臟、25個(gè)脂肪組織等的葡萄糖和脂類(lèi)代謝起著剌激作用。即使血漿胰島素水平提高，也無(wú)法克服患者對(duì)于胰島素顯著的抵抗力。胰島素抵抗力并主要是因?yàn)橐葝u素受體數(shù)量的減少而產(chǎn)生的，還有胰島素受體缺陷，到目前為止此機(jī)制還未能理解。胰島素應(yīng)答性的抵抗力導(dǎo)致胰島素?zé)o法在肌肉組織中，對(duì)葡萄糖攝取、氧化、存儲(chǔ)進(jìn)行激活，無(wú)法有效抑制脂肪組織脂解作用，和肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和分泌。二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個(gè)脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶，盡管DPPIV對(duì)哺乳動(dòng)物的生理作用還沒(méi)有得到完全的證實(shí)，但其在神經(jīng)酶代謝，T-細(xì)胞激活，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮及HIV病毒進(jìn)入淋巴樣細(xì)胞過(guò)程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解為無(wú)活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140:53565363)。由于生理情況下，循環(huán)血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的無(wú)活性代謝物能與GLP-1受體結(jié)合拮抗活性GLP-1從而縮短了對(duì)GLP-1的生理反應(yīng)。而DPPIV抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV滅活，極大的提高GLP-1的生理活性(510倍)，由于GLP-1對(duì)胰腺胰島素的分泌是一個(gè)重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，DPPIV抑制劑對(duì)非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)的治療起到很好的作用(US6110949)。目前一些DPP-IV抑制劑已被公開(kāi)(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司MK-0431為已上市結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或類(lèi)似疾病的治療或緩解性藥物的化合物。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(l)所示的哌嗪類(lèi)化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和藥學(xué)上可接受的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。(I)其中Ri選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基，其中垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代，其中優(yōu)選為三氟甲基；W選自氫原子、氨基、垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(0)R4或-NC(0)NR3114，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、垸基、環(huán)烷基、烷氧基、雜芳基、三鹵代垸基、-NR3R4、-NR3C(0)R4、《(0^113114或^(:(0^113114的取代基所取代；113和R"各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-S02R5，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時(shí)，113和114一起形成一個(gè)48元雜環(huán)基；其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O、S原子，并且48元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、烷氧基、羥垸基、雜環(huán)烷基或-NR3114的取代基所取代；RS選自烷基或芳基，其中芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)垸基取代。本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>或它們藥學(xué)上可接受的鹽。其中，所述的鹽為上述化合物與選自以下的酸形成的鹽磷酸鹽、蘋(píng)果酸、乳酸、馬來(lái)酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，優(yōu)選為磷酸鹽、鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。本發(fā)明另一方面涉及通式化合物IA和通式化合物IB，它們?yōu)楹铣赏ㄊ交衔?I)的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Ri選自氫原子、垸基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代，優(yōu)選為三氟甲基；W選自氫原子、氨基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(0)R4或-NC(0)NieR4，其中環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、烷基、環(huán)烷基、垸氧基、雜芳基、三鹵代烷基、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3r4的取代基所取代；rs和W各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-S02R5，其中烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時(shí)，113和114一起形成一個(gè)48元雜環(huán)基；其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、0、S原子，并且48元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、垸基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、烷氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基或-NI^R4的取代基所取代；RS選自垸基或芳基，其中芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)垸基取代。在本發(fā)明的一個(gè)方面是涉及通式化合物IA和IB或鹽的制備方法，包括以下步驟一種通式化合物IA的制備方法，該方法包括以下步驟R2，個(gè)2R2R2N^^NH(RlCO)20N^Y^NHPOCI^N^^NH2,Pd/C'HfjlIA原料112取代的吡嗪2-基甲胺與酸酐進(jìn)行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l，5-a]哌嗪產(chǎn)物(IA)。通式化合物IB的制備方法，該方法包括以下步驟N(R'CO)20H2,Pd/CHN'HN舊原料吡嗪2-基甲胺與酸酐進(jìn)行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l,5-a]哌嗪產(chǎn)物，最后在N-卣代琥珀酰亞胺條件下得到囟化咪唑并[l，5-a]哌嗪IB。在本發(fā)明的一個(gè)方面是通式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟IA中間體通式化合物IA與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜得到通式化合物(I)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(I)中間體通式化合物(IB)與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁哇烷基)次膦酰氯的條件下進(jìn)行縮合，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步與R力(OH)2進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)得到通式化合物(I)。本發(fā)明的一方面是抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與通式(I)中任何一個(gè)所述的化合物或鹽接觸。本發(fā)明的另一方面是通式(I)中任何一個(gè)所述化合物、鹽或藥物組合物用于治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥等疾病中的用途。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明除非有相反陳述，下列用在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。"垸基"指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個(gè)碳原子的垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、垸氧基、雜芳基、三鹵代垸基、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(。)R4、-C(0)NR3R4或曙NC(0)NR3r4。"環(huán)烷基"指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)("稠合"環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒(méi)有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的71電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、金剛垸、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯等。環(huán)垸基可以是取代或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、三鹵代烷基、羧酸、羧酸酯、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R^-NC(0)NR3R40"芳基"指具有至少一個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，即具有共軛的7l電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳基和聯(lián)芳基。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、烷氧基、雜芳基、三鹵代烷基、羧酸、羧酸酯、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3114。"雜芳基"指具有1至3個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、三鹵代烷基、羧酸、羧酸酯、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3R4。"雜環(huán)烷基"指單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中，具有5至9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。不過(guò)，這些環(huán)不具有完全共軛的兀電子系統(tǒng)。未取代的雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪其等、雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、三鹵代垸基、羧酸、羧酸酯、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3r4。"羥基"指-OH基團(tuán)。"烷氧基"指-O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)垸基)。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自為烷基、鹵素、三鹵烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、氰基、-C(=0)OR6、-NR6R7、-C(=0)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(=0)R6R7。"鹵素"指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。"三氟甲基"指-CF3。"氨基"指-NH2。"氰基"指-CN。"硝基"指-N02。"羧酸"指(烷基)C(=0)OH。"羧酸酯"指(烷基)c(o)o(烷基)。"藥物組合物"表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物對(duì)生物體的給藥。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明的通式化合物IA的制備方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>原料W取代的吡嗪2-基甲胺與酸酐進(jìn)行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l，5-a]哌嗪產(chǎn)物，最后在鹵化試劑條件下得到鹵化咪唑并[l,5-a]哌嗪。本發(fā)明的通式IB化合物的制備方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>原料吡嗪2-基甲胺與R^CO(0)OCR1進(jìn)行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l，5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l，5-a]哌嗪產(chǎn)物，最后在N-鹵代琥珀酰亞胺條件下得到鹵化咪唑并[l，5-a]哌嗪。本發(fā)明的通式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟IA中間體通式化合物IA與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜得到通式化合物(I)。本發(fā)明的通式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>中間體通式化合物IB與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下進(jìn)行縮合，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步與FeB(OH)2進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)得到通式化合物(I)?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來(lái)確定的。NMR位移(5)以百萬(wàn)分之一(ppm)的單位給出。NMR的測(cè)定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代甲醇(CD30D)、氘代氯仿(CDCl3)，六氖代二甲基亞砜(DMSO-d6)內(nèi)標(biāo)為三甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10，ppm)作為單位給出；MS的測(cè)定用FINNIGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商Therm,型號(hào)FinniganLCQadvantageMAX;ICso值的測(cè)定用NovoStar酶標(biāo)儀(德國(guó)BMG公司)；薄層硅膠使用煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板；柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200300目硅膠為載體；DMSO-d6:六氘代二甲基亞砜；CD3OD:氘代甲醇；CDC13:氘代氯仿。制備實(shí)施例(11)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-88-咪唑并[1,5-司吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-實(shí)施例實(shí)施例1丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>第一步2,2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙?；鵠-[1，3]二噁垸-4,6-二酮將2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4，6-二酮(5.69g,39.5mmol)攪拌下溶解于400mL二氯甲烷中，在冰浴冷卻下，加入2,4,5-三氟苯乙酸(7.15g，37.6mmol)和對(duì)二甲氨基吡啶(7.35g，60.2mmol)，緩慢滴加250mLl-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(8.28g，43.2mmol)的二氯甲烷溶液。室溫下攪拌36小時(shí)后，用5%硫酸氫鈉溶液(250mLx7)和飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)液，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)品2，2-二甲基-5-[2-(2，4,5-三氟-苯基)-乙酰萄-[1,3]二噁烷-4，6-二酮la(11.4g，白色固體)，收率96%。MSm/z(ESI):315.5(M曙l)。第二步3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯將2,2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙?；鵠-[1，3]二噁垸-4，6-二酮la(15.72g，49.6mmol)攪拌下溶解于280mL乙醇中，油浴7(TC下攪拌過(guò)夜。冷卻，減壓濃縮除去反應(yīng)液中溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)品3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lb(12g，黃色液體)，收率88%。MSm/z(ESI):259(M-l)。第三步3-氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯將3-氧代-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lb(24.6g，94.5mmol)溶解于240mL甲醇中，加入醋酸銨(36.4g，473mmo1),加熱回流3小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)至原料消失后，蒸干溶劑，加入100mL水，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有機(jī)相，依次用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到的淡黃色固體，加入50mL乙酸乙酯，在80。C下溶解，加入50mL正己烷，晶種，冷卻至室溫下，0.5小時(shí)后，加入100mL正己垸，置于冰箱中過(guò)夜，抽濾，得到標(biāo)題產(chǎn)品3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯lc(19.5g，白色固體)，收率80%。MSm/z(ESI):260.1[M+l]第四步3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯萄-丁酸乙酯ld的制備將3-氧代-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lc(4.1g，15.8mmol)加入高壓釜中，再加入70mL甲醇(通氮?dú)?小時(shí)后使用)，二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.4mmol)，氯(1,5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體(32mg，0.06321^01)和(11)-1-[(8)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]-乙基-叔丁基膦(68mg，0.126mmol)，在30。C下，90Psi的氫氣中反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾，蒸干溶劑，在5(TC下加入34mL甲醇，完全溶解后加入12mL水，在冰箱中過(guò)夜，過(guò)濾，用甲醇/水(v:^3:2)混合溶劑洗滌固體產(chǎn)品，抽干溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)品3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯ld(4g，淡黃色固體)，收率70%。MSm/z(ESI):362.4[M+l〗。第五步3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸將3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯ld(10g，27.7mmol)和氫氧化鈉(3J2g，83mmol)攪拌下溶解于100mL甲醇和50mL水的混合溶劑中，在30°C下反應(yīng)4小時(shí)后，減壓濃縮除去部分溶劑，加入少量水，在冰浴下加入10%的硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH為2.5，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有機(jī)相，用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯/正己垸重結(jié)晶2次，得到標(biāo)題產(chǎn)品3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(9.7g，白色固體)，直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):332.3(M-l)。第六步2,2,2-三氟->比嗪-2-甲基-甲酰胺將C-吡嗪-2-基-甲胺lf(1.0g，9.2mmol)加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至0。C，滴加10mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺lg(2.0g，棕色油狀物)，收率69%。MSm/zCESI):206.1[M+1]。第七步3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪冰浴冷卻下，將2,2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺lg(1.8g，8.78mmol)滴加入10mL三氯氧磷中，加熱回流過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液減壓濃縮，加入5mL水，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)PH=9，用氯仿(150mLx4)萃取，合并有機(jī)相，用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lh(422mg，黃色固體)，收率25.7%。MSm/z(ESI):188.0[M+1]。第八步3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lh(170mg，0.9mmol)攪拌下溶解于20mL無(wú)水乙醇中，加入34mgl0yoPd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下攪拌過(guò)夜。用硅藻土將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓蒸干濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-&]吡嗪11(12711^，白色固體)，收率72%。第九步(11)-[3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪li(125mg，0.65mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(218mg，0.65mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(249mg，0.98mmo1)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯lj(318mg，白色固體)，收率97%。第十步28(R)-3-氨基-l-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上步實(shí)驗(yàn)所得(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-丙基〗-氨基甲酸叔丁酯lj(300mg，0.59mmol)攪拌下溶解于10mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽1(260mg，白色固體)，收率99%。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.08(s,1H),7.06(s,1H),6.80(t,1H),4.51-4.59(m,2H)，4.09(s，1H)，3.97(s，1H),3.70(d，2H)，3.56(s，1H),2.75-2.78(m,2H)，2.59國(guó)2.64(d,2H)實(shí)施例2(R)-3-氨基-l-(l-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮二鹽酸鹽2c第一步l-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪將3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lh(2g，10.7mmol)加入到25mL的單口燒瓶中，攪拌下加入5mL發(fā)煙硝酸和5mL濃硫酸，所得的混合物加熱至ll(TC，反應(yīng)1.5小時(shí)后反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，倒入冰浴冷卻的50mL濃氨水中，攪拌均勻后用乙酸乙酯萃取(250mLx3)，合并的有機(jī)相經(jīng)過(guò)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物1-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪2a(250mg，棕色油狀液體)，產(chǎn)率10%。MSm/z(ESI):233[M+l]第二步3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑[l,5-a]吡嗪-l-胺將l-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪2a(250mg，1.05mmol)攪拌下溶解于30mL無(wú)水乙醇中，加入100mglO%Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用硅藻土將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓蒸干濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑[l，5-a]吡嗪-l-胺2b(65mg，白色固體)，收率31.6%。MSm/z(ESI):207[M+l]第三步(R)-[3-(l-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑[l,5-a]吡嗪-l-胺2b(60mg，0.29mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(85pL，0.486mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酸le(81mg，0.243111101)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(92mg，0.36mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-(1-氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯2c(125mg，白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):522[M+l]第四步(R)-3-氨基-l-(l-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮二鹽酸鹽將上步實(shí)驗(yàn)所得(11)-[3-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-"吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯2c(125mg，0.24mmol)攪拌下溶解于10mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮二鹽酸鹽2(117mg，白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):422[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.35(m,IH)，7.18(m，IH)，5.15(m,2H)，4.25(m,2H):4.05(m,2H),3.91(s,1H),3.05(s,2H),2.92(m，2H)實(shí)施例3(R)-3-氨基-l-(l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>第一步3-環(huán)戊基-Nf2、亞乙基-NH、亞甲基-丙稀-l,2,3-三胺將2-氰基吡嗪3a(6.3g，0.06mol)溶解于80mL甲苯中，冷卻溶液至-10。C，緩慢滴加環(huán)戊基溴化鎂(33mL，66rnrno1)，滴加完畢攪拌30分鐘后，在反應(yīng)液中滴加40mL異丙醇，攪拌30分鐘，繼續(xù)滴加40mL乙醇。O'C下，在所得反應(yīng)液加入硼氫化鈉(3.18g，84mmo1)，室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)液中加入丙酮、甲醇和水猝滅反應(yīng)，直接無(wú)氣泡產(chǎn)生。減壓下蒸掉大部分有機(jī)溶劑，水相用乙酸乙酯萃取(250mLx3)，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，所得的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物3-環(huán)戊基^*2*-亞乙基^*1*-亞甲基-丙稀-1,2，3-三胺3b(1.5g，棕色油狀液體)，產(chǎn)率15%。MSm/z(ESI):178[M+l]第二步1^-(環(huán)戊基吡嗪-2-甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺將3-環(huán)戊基-N承2、亞乙基-N"、亞甲基-丙稀-l，2,3-三胺3b(5.2g，29mmoD加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至0。C，滴加40mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，反應(yīng)液減壓濃縮，得到的黑色油狀物N-(環(huán)戊基吡嗪-2-甲基)-2，2,2-三氟乙酰胺3c，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪在冰浴冷卻下，將上述步驟所得的N-(環(huán)戊基吡嗪-2-甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺3c滴加入10mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(2g，7.8mmo1)，加熱回流4小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液減壓濃縮，加入5mL水，用濃氨水調(diào)PI^9，用乙酸乙酯(150mLx4)萃取，合并有機(jī)相，用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-咪哇并[l，5-a]吡嗪3d(166mg，紅色油狀物)，收率25.7%。MSm/zCESI):256[M+1]。第四步l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪3d(166mg，0.65mmo1)攪拌下溶解于lOmL無(wú)水乙醇中，加入40mg10%Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用硅藻土將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓蒸干濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪3e(110mg，紅色油狀液體)，收率65%。MSm/z(ESI):260[M+l]第五步(R)-[3-(l-環(huán)戊基l-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪3e(156mg，0.47mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.29mL，0.63mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(156mg，0.47mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(160mg，0.63mmo1)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-環(huán)戊基l-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3"25411^，白色固體)，收率94%。MSm/z(ESI):575[M+l]第六步32(R)-3-氨基-l-(l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上步實(shí)驗(yàn)所得(R)-[3-(l-環(huán)戊基l-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3"25411^，0.44mmol)攪拌下溶解于10mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時(shí)后反應(yīng)完畢。蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物((R)-3-氨基-l-(l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽3(216mg，白色固體)，收率96%。MSm/z(ESI):475[M+l]tHNMR(400MHz,CD3OD):S7J9(q，1H),7.18-7.23(m，1H),4.27-4.37(d,2H),3.66-4.05(m,5H)，3.07-3.12(m,3H)，2.89-2.96(m，2H)，2.06(s，2H),1.86(s，2H),1.71(s:4H)實(shí)施例4(R)-3-氨基-l-(l-苯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>第一步N*2*-亞乙基-N*1*-亞甲基-3-苯基-丙稀-l，2,3-三胺將2-氰基吡嗪3a(3.15g，0.03mol)溶解于100mL甲苯中，冷卻溶液至-l(TC，緩慢滴加苯基溴化鎂(llmL，33rmno1)，40分鐘后滴加完畢，攪拌1小時(shí)后,在反應(yīng)液中滴加40mL異丙醇，攪拌下繼續(xù)加入硼氫化鈉(1.59g，42mmo1)，室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)液中加入丙酮、甲醇和水猝滅反應(yīng)，直接無(wú)氣泡產(chǎn)生。減壓下蒸掉大部分有機(jī)溶劑，水相用乙酸乙酯萃取(250mLx3)，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，所得的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物忖*2*-亞乙基->1*1*-亞甲基-3-苯基-丙稀-1，2,3-三胺43(1.38g，棕色油狀物)，產(chǎn)率25%。MSm/z(ESI):186[M+l]第二步2，2，2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺將N承2、亞乙基-Nn、亞甲基-3-苯基-丙稀-l，2，3-三胺4a(650mg，3.5mmo1)加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至0X:，滴加5mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌l小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，反應(yīng)液減壓濃縮，得到的2,2,2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺4b(950mg，棕色固體)，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪在冰浴冷卻下，將上述步驟所得的2,2，2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺4b(940mg，3.5mmo1)，滴加入10mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(994mg，7mmo1)，加熱回流4小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液減壓濃縮，加入5mL水，用濃氨水調(diào)PH-9，用乙酸乙酯(150mLx4)萃取，合并有機(jī)相，用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪4c(700mg,黃色固體)，收率76%。MSm/z卿)264[M+1]。第四步l-苯基-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪4c(300mg，1.14mmol)攪拌下溶解于5mL無(wú)水乙醇中，加入90mglO。/。Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用硅藻土將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓蒸干濾液，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪4d(290mg，白色固體)，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):268[M+l]第五步(R)-[3-氧代-3-(l-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障拢瑢-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪4d(150mg,0.5mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.35mL，2mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(167mg，0.5匪01)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(191mg，0.75mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-(l-苯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4e(310mg，白色固體)不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):583[M+l]第六步(R)-3-氨基-l-(l-苯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上步實(shí)驗(yàn)所得(R)-[3-氧代-3-(l-苯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4e(300mg，0.52mmol)攪拌下溶解于10mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時(shí)后反應(yīng)完畢。蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽4(200mg，白色固體)，收率74.3%。MSm/z(ESI):483[M+l]iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.61(d,2H),7.45(m，2H)，7.36(m,2H),7.08-7.22(m,1H),4.96-5.05(m,2H),4.27-4.36(m,2H),3.90-4.10(m，3H),2.90-3.09(m，4H)實(shí)施例5(R)-3氨基-l-(l-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步N承2、亞乙基-N^、亞甲基-丁-l-烯-l,2,3-三胺將2-氰基吡嗉3a(1.05g，10mmol)溶解于30mL甲苯中，冷卻溶液至-10。C，緩慢滴加甲基溴化鎂(7.9mL，11mmol)，30分鐘后滴加完畢，攪拌30分鐘后,在反應(yīng)液中滴加12mL乙醇，攪拌下繼續(xù)加入硼氫化鈉(530mg，14mmo1)，室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)液中加入丙酮、甲醇和水猝滅反應(yīng)，直接無(wú)氣泡產(chǎn)生。減壓下蒸掉大部分有機(jī)溶劑，水相用二氯甲烷萃取(50mLx3)，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，所得的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物^^2氣亞乙基-Nn、亞甲基-丁-l-烯-l,2,3-三胺5a(290mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率25%。MSm/zCESI):124[M+l]第~~^步2，2,2-三氟-N-(1-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺將N承2、亞乙基-Nn、亞甲基-丁-l-烯-l，2，3-三胺5a(2.6g，21.1mmoi)加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至O'C，滴加20mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物2,2，2-三氟-N-(l-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺5b(1.8g，棕紅色油狀液體)，產(chǎn)率38.9%。MSm/z(ESI):220[M+l]第三步l-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪在冰浴冷卻下，將上述步驟所得的2,2,2-三氟-N-(l-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺5b(1.8g，8.2mmo1)，滴加入20mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(2.3g，16.4mmo1)，加熱回流5小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液減壓濃縮，加入5mL水，用濃氨水調(diào)PH-9，用乙酸乙酯(50mLx5)萃取，合并有機(jī)相，用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪5c(130mg，棕色油狀液體)，收率76%。MSm/z(ESI):202[M+1]。第四步l-甲基-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將l-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪5c(170mg，0.85mmol)攪拌下溶解于lOmL無(wú)水乙醇中，加入35mg10%Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用硅藻土將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓蒸干濾液，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)作柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪5d(40mg，白色固體)，產(chǎn)率23.1%。MSm/z(ESI):206[M+l]第五步(R)-[3-(l-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪5d(40mg，0.2mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.07mL，0.4mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(100mg，0.3,01)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(IOOmg，0.4mmo1)。室溫下攪拌2小時(shí)反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5e(310mg，黃色油狀液體)，產(chǎn)率76.9%。MSm/z(ESI):521[M+l]第六步(R)-3氨基-l-(l-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上步實(shí)驗(yàn)所得(11)-[3-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氫-81^咪唑并[1，5-&]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5e(80mg，0.15mmol)攪拌下溶解于5mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時(shí)后反應(yīng)完畢。蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3氨基-1-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽5(30mg，白色固體)，收率43.9%。MSm/z(ESI):421[M+l]"HNMR(400MHz，CD3OD):57.39(m,1H),7.20(m，1H)，4.82(m，2H),4.40(s,1H),4.31(s,1H)，3.91-楊(t,3H)，3.10(m，2H)，2.94(m,2H)，2.31(m,3H)實(shí)施例6(尺)-3-氨基-1-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-(吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪在冰浴冷卻下，在50mL的燒瓶中依次加入2mL濃硝酸，2mL濃硫酸和實(shí)施例4所得的化合物l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪4c(220mg，0.836mmo1)，冰浴下攪拌1小時(shí)后反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液滴加至冰浴冷卻下的100mL濃氨水中，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下濃縮，得到的粗品l-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪6a(240mg，黃色固體)，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):309[M+l]第二步4-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯胺將粗品l-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪6a(240mg，0.779mmol)攪拌下溶解于5mL無(wú)水乙醇中，加入72mglO。/。Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用硅藻土將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓蒸干濾液，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，標(biāo)題產(chǎn)物4-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫咪唑并[1，5-司吡嗪-1-基)-苯胺6b(150mg，白色固體)，產(chǎn)率68.5%。MSm/z(ESI):283[M+l]第三步(R)-[3-[l-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯胺6b(150mg，0.5mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.35mL，2mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(167mg，0.5mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(191mg，0.75mmo1)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物經(jīng)過(guò)柱層析進(jìn)一步分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-萄-3-氧代小(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6c(150mg，白色固體)，產(chǎn)率50.1%MSm/z(ESI):598[M+l]第四步(11)-3-氨基-1-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基>丁-1-酮鹽酸鹽將上步實(shí)驗(yàn)所得(R)-[3-[l-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6c(250mg，0.42mmol)攪拌下溶解于5mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時(shí)后反應(yīng)完畢。蒸干溶劑，通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)一步分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(尺)-3-氨基-1-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽鹽酸鹽6(150mg，白色固體)，收率62.5%。MSm/z(ESI):498[M+l]iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.80(d,2H),7.48(m，2H)，7.40(m,1H),7.19(m，1H),4.97-5.07(m，2H)，4.27-4.37(m，2H)，3.85-4.09(m，3H),2.93-3.10(m，4H)實(shí)施例7(11)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81-咪唑并[1,5-《哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯將3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lh(3.5g，18.7mmol)溶解于50mL乙醇中，攪拌下加入0.5gPd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)完畢。用硅藻土將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓蒸干濾液，得到的殘留物用100mL乙醇洗滌，得到的溶液在攪拌下，逐漸滴加二碳酸二叔丁酯(6.2g，28.1mmol)的100mL乙醇溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7a(3.7g，白色固體)，產(chǎn)率68%。第二步l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯在100mL干燥的燒瓶中加入上述步驟所得的化合物3-三氟甲基5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7a(300mg，1.04mmol)和50mL乙醇，攪拌溶解后，加入N-溴琥珀酰亞胺(369mg，2.08mmo1)，得到的混合物在室溫下攪拌，1小時(shí)后反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一歩通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物卜溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(220mg，白色固體)，產(chǎn)率57.8%。第三步l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯將上述步驟所得的化合物l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，3-甲氧基苯硼酸(133.6mg，0.89mmo1)，四三苯基膦化鈀(92.8mg，0.083腿ol)，碳酸鉀(220.8mg，1.62m腿ol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，12(TC下，在微波下反應(yīng)15分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7c(300mg，白色固體)，產(chǎn)率93.5%。MSm/z(ESI):398[M+l]第四步l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7c(300mg,0.756mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌5小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到粗品本標(biāo)題產(chǎn)物1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪三氟醋酸鹽7d(300mg，黃色油狀物)，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第五步(R)-[3-[l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪三氟醋酸鹽7d(271mg，0.81mmol)攪拌下溶解于30mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.49g，4.9mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(310mg，0.81mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(200mg，1.21mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7e(215mg，白色固體)，收率45%。MSm/z(ESI):613[M+l]第六步(11)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7e(215mg，0.35mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽7(140mg,黃色固體)，產(chǎn)率72.6%。MSm/zCESI):513[M+1J!HNMR(400MHz,CD3OD):S6.91-7.37(m，6H),4.82-5.04(m，2H)，4.26-4.34(t,3H),3.84-3.98(m，6H),1.28-1.32(m，3H)實(shí)施例8(R)-3-氨基-l-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmo1)，4-氟苯硼酸(83mg，0.594mmo1)，四三苯基膦化鈀(62mg，0.054mmol)，碳酸鉀(149mg，1.08mmmo1)，1.5mL乙二醇二甲醚和1.5mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，120'C下，在微波下反應(yīng)10分鐘后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯8a(250mg，白色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):386[M+l]第二步l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯8a(250mg，0.649mmmol)溶液于5mL二氯甲垸中，攪拌下加入llmL三氟醋酸，室溫下攪拌1.5小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪三氟醋酸鹽8b(450mg，黃色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽8b(450mg，0.649mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.51g，3.9mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(216mg，0.65mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(248mg，0.975mmol)。室溫下攪拌1小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8c(330mg，白色固體)，產(chǎn)率84%。MSm/z(ESI):601[M+l]第四步(R)-3-氨基-l-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8c(330mg，0.55mmol)溶解于5mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81€-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基〗4-(2A5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽8(60mg，黃色固體)，產(chǎn)率20.3%MSm/z(ESI):501[M+l]丄HNMR(400MHz,CD3OD):S7.63(d,2H),7.35(m,1H),7.19(m,3H)，4.94-5.08(m,2H)，4.27-4.35(m，2H),3.90-4.10(m,3H)，2.95國(guó)3.08(m,4H)實(shí)施例9(!1)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，4-甲氧基苯硼酸(167mg，1.7mmo1)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，12(TC下，在微波下反應(yīng)12分鐘后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯9a(250mg，白色固體)，產(chǎn)率63%。MSm/z(ESI):398[M+l]第二步l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，5-&]吡嗪將上述步驟所得的化合物l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯9a(250mg，0.629mmol)溶解于5mL二氯甲垸中，攪拌下滴加三氟醋酸(1.5mL，18.9mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌1小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽9b(400mg，黃色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1,5-司吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障拢瑢-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫咪哇并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽9b(400mg，0.63mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.49g，3.78mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(210mg，0.63mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(240mg，0.945mmol)。室溫下攪拌1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9c(280mg，黃色固體)，產(chǎn)率72.7%。MSm/z(ESI):613[M+l]第四步(51)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(^-[3-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9c(280mg，0.45mmol)溶解于5mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽9(120mg，黃色固體)，產(chǎn)率48%MSm/z(ESI):513[M+l]iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.53(d，2H),7.10國(guó)7.45(m，2H),7.03(m,2H),4.92-5.01(m，2H),4.28-4.37(m，2H),3.83-4.10(m，6H)，2,90-3.10(m,4H)實(shí)施例10(11)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^1-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，2-甲氧基苯硼酸(167mg，l.lmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，12(TC下，在微波下反應(yīng)50分鐘后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(15mLX3),合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯10a(300mg，白色固體)，產(chǎn)率75%。MSm/z(ESI):398[M+l]第二步l國(guó)(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[1，5-司吡嗪將上述步驟所得的化合物l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯10a(300mg，0.756mmol)溶解于5mL二氯甲垸中，攪拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌1小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色粘稠狀本標(biāo)題產(chǎn)物l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫咪唑并[1，5-司吡嗪三氟醋酸鹽10b，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(RH3-[l-p-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81{-咪唑[1，5-司吡嗪-7-萄-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將上述步驟所得的化合物l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪三氟醋酸鹽10b(308mg，0.75mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(303mg，3mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(250mg，0.75mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(286mg，1.12mmo1)。室溫下攪拌1.5小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯10c(380mg，黃色固體)，產(chǎn)率82.8%。MSm/z(ESI):613[M+l]第四步(11)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8]^咪唑[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯10c(380mg，0.62mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽10(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率31%MSm/z(ESI):513[M+l]taMR(400MHz,固SO-A):S8.33(bs，2H),7.57(m,1H)，7.47(m，2H)，7.38(m,1H),7.11(m,1H)，7.03(m,1H),4.65(m，2H)，4.18-4.32(m,2H),3.84墨3.95(m,5H)，3.73(s,1H)，2.76-3.17(m,4H)實(shí)施例11(尺)-3-氨基-1-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^1-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，2，3-二氯苯硼酸(210mg，l.lmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，12(TC下，在微波下反應(yīng)15分鐘后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯lla(220mg，黃色固體)，產(chǎn)率50%。MSm/z(ESI):398[M+l]第二步l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[1,5-《吡嗪將上述步驟所得的化合物l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯lla(220mg，0.504mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(L72g，15.1mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌1小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色粘稠狀本標(biāo)題產(chǎn)物l-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并[1，5-&]吡嗪三氟醋酸鹽llb，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑[1,5^]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽llb(225mg，0.5mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(202mg，2mmol),3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(167mg，0.5mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(191mg，0.75mmol)。室溫下攪拌1.5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯llc(2卯mg，黃色固體)，產(chǎn)率89.2%。MSm/z(ESI):651[M+l]第四步(11)-3-氨基-1-[1-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-萄-4-(2,4,5-三氟苯萄-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯11c(290mg，0.45mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽11(100mg,黃色固體)，產(chǎn)率38%MSm/z(ESI):551[M+l]iHNMR(400MHz,DMSO-似58.21(bs,2H),7.72(d,2H),7.43-7.56(m，3H),4.68(d,2H),4.36(m，2H),3.95(s,2H),3.62(s,1H),2.90-3.10(m，4H)實(shí)施例12(11)-3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-88-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-溴-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪三氟醋酸鹽將實(shí)施例7所得的化合物1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-"哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(2.6g，7.02mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟醋酸(16mL，211mmo1)，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下蒸干，得到黃色粘稠狀本標(biāo)題產(chǎn)物l-溴-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽12a，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/zCESI):272[M+l]第二步(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將上述步驟所得的化合物粗品l-溴-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽12a溶解于70mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(4.9mL，35.1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(2.34g，7.02皿01)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(2.68g，10.5mmol)，所得的混合液在室溫下攪拌1小時(shí)反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(3g，白色固體)，收率70%。第三步(R)-[3-[l-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑[1，54]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(100mg，0.171mmol)，3-氟苯硼酸(26mg，0.188mmmol)，四三苯基膦化鈀(20mg，0.0171mmol)，碳酸鉀(47mg，0.342mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，14(TC下，在微波下反應(yīng)15分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12c(84mg,白色固體)，產(chǎn)率81%。MSm/z(ESI):601[M+l]第四步(15>3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[1,5-a]吡嗪-7陽(yáng)基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)隱丙基]-氨基甲酸叔丁酯12c(84mg，0.2mmol)溶解于3mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁小酮鹽酸鹽12(70mg，白色固體)，產(chǎn)率93.3%。MSm/z(ESI):501[M+l]'HNMR(400MHz，CD3OD):S7.07-7.48(m,6H),4.97-5.10(m,2H)，4.27-4.35(m,2H),3.89陽(yáng)4.10(m,3H)，2.84-3.08(m，4H)實(shí)施例13(11)-3-氨基-1-[1-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(2,4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在氬氣保護(hù)下，將(11)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-^吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(100mg，0.171mmol)，2,4-二氟苯硼酸(30mg,0.188mmmol)，四三苯基膦化鈀(20mg，0.0171mmol)，碳酸鉀(47mg，0.342mmmol)，1mL乙二醇二甲醚和1mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，12(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(2,4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯13a(50mg，白色固體)，產(chǎn)率48%。MSm/z(ESI):619[M+l]第二步(!1)-3-氨基-1-[1-(2,4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯13a(50mg，0.08mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入2.5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽13(40mg，白色固體)，產(chǎn)率81%MSm/z(ESI):519[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.62(m，2H),7.38(m,2H)，7.05-7.18(m,3H),4.75陽(yáng)4.80(m，2H),4.28-4.37(m,2H)，3.98陽(yáng)4.07(m,2H)，3.87(s,1H)，2.75隱3.23(m,4H)實(shí)施例14(R)-4-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-芐腈三氟醋酸鹽14第一步4-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-芐腈三氟醋酸鹽將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，4-氰基苯硼酸(161.7mg，1.1mmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，12(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，將得到的黃色油狀物溶解于30mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌半小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到粗品本標(biāo)題產(chǎn)物4-(3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-芐腈三氟醋酸鹽14a(270mg，黃色油狀物)，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第二步(R)-[3-[l-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑射l,5-a]吡嗪-l-基)-芐腈三氟醋酸鹽14a(251mg，0.85mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(404mg，4mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(283mg，0.85mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(323mg，1.28mmo1)。室溫下攪拌3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14b(400mg，白色固體)，收率77.5%。MSm/z(ESI):608[M+i;i第三步(R)-4-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a〗哌嗪-1-基}-芐腈三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14b(400mg，0.66mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，攪拌下加入5mL三氟醋酸，半個(gè)小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-H7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]哌嗪-l-基》-芐腈三氟醋酸鹽14(200mg，白色固體)，產(chǎn)率48.9%。MSm/z(ESI):50寧+1]iHNMR(400MHz，CD3OD):57.79-7.85(m,4H)，7.21-7.32(m，2H)，5.01-5.10(m，2H)，4.27-4.35(m,2H),3.98-4.10(m，3H),3.02-3.30(m，3H),2.82(m,1H)實(shí)施例15(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>第一步l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，5-甲基噻吩-2-基硼酸(170mg，1.2mmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，12(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪哇并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯15a(250mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率67.6%。MSm/z(ESI):388[M+l]第二步l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將上述步驟所得的化合物l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯15a(250mg，0.65mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(1.2mL,16mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌3小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色油狀液體粗品本標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪15b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐萄-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪15b(187mg，0.65mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.57mL，3.25mmol),3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(217mg，0.65mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(254mg，1mmol)。室溫下攪拌6小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15c(220mg，無(wú)色油狀液體)，收率56.2%。MSm/z(ESI):603[M+l](11)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15c(220mg，0.36mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(尺)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽15(100mg，白色固體)，產(chǎn)率50%。MSm/z(ESI):504[M+l]HNMR(400MHz，CD3OD):S7.37(dd,1H)，7.17(dd，1H),7.10-7.36(m,2H)，4.80-4.92(m，2H),4.52(t,1H)，4.29(t,1H),4.01-4.10(m,2H)，3.50-3.64(m,1H)，2.86(m，2H)，2.63-2.70(m，1H)，2.31(s,3H),2.07(m，1H)3-氨基-1-[1-(11"1-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-第四步基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽實(shí)施例16基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>第一步l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(740mg，2mmo1)，4-吡唑硼酸(246mg，2.2mmmo1)，四三苯基膦化鈀(232mg，0.2mmol)，碳酸鉀(540mg，4mmmol)，5mL乙二醇二甲醚和5mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，14(TC下，在微波下反應(yīng)50分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物1-(111-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯16a(80mg，白色固體)，產(chǎn)率11.2%。MSm/z(ESI):358[M+l]第二步l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯16a(80mg，0.224mmol)溶解于5mL4.1N氯化氫甲醇溶液，混合液在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色油狀液體粗品本標(biāo)題產(chǎn)物l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽16b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(11)陽(yáng)[3-氧代-3-[1-(出-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽16b(64.6mg，0.22mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(113.7mg，0.88mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(73.3mg，0.22mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(84mg，0.33mmol),所得的混合液在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-[卜(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯16c(60mg,白色固體)，收率47.7%。MSm/z(ESI):573[M+l]第四步(11)-3-氨基-1-[1-(111-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-88-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-氧代-3-[l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫_811-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯160(60mg，O.lmmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-1-[1-(111-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽16(30mg，無(wú)色油狀液體)，產(chǎn)率63.5%。MSm/z(ESI):473[M+l]tHNMR(400MHz，DMSO-^):58.26(s,3H)，7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.50國(guó)7.60(m,2H)，4.74-4.9l(m，2H),4.27(m,1H)，4.12(m，1H),3.94(m,2H),3.75(m，1H),3.09(m,1H),2.98(m,2H),2.84(m,1H)實(shí)施例17(!1)-3-氨基-1-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>第一步(11)-[3-氧代-3-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基)-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121>(10011^，0.171mmol)，3-吡啶硼酸(47mg，0.382mmmol)，四三苯基膦化鈀(38mg，0.035mmol)，碳酸鉀(96mg，0.348mmmol)，2.5mL乙二醇二甲醚和2.5mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，14(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-(l-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基)-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(120mg，黃色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/zCESI):584[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-氧代-3-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(120mg，0.2mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(^-3-氨基-1-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽17(50mg，黃色固體)，產(chǎn)率48.2%。MSm/z(ESI):484[M+l]'HNMR(400MHz，CD3OD):59,10(d,1H)，8.72(m，2H),8.05(m，1H),7.39(m,1H),7.18(m,1H)，5.14(m，2H),4.34(m，2H)，4.05(m，2H),3.91(s，1H),2.86隱3.11(m，4H)實(shí)施例18(11)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-氧代-3-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基)-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代陽(yáng)l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(102mg,0.174mmol)，4-吡啶硼酸(23.5mg，0.191mmmol)，四三苯基膦化鈀(19mg，0.0174mmol)，碳酸鉀(48mg，0.348mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，14(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-(l-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯18a(90mg，白色固體)，產(chǎn)率90%。MSm/z(ESI):584[M+l]第二步$)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-氧代-3-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯18a(90mg，0.15mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽18(20mg，無(wú)色油狀液體)，產(chǎn)率25.6%MSm/z(ESI):484[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):58.66(d，2H),7.94(d，2H),7.34(m,2H)，5.12-5.19(m，2H)，4.29-4.37(m，2H),3.91-4.10(m,3H),3.65(s，2H)，3.06(m,2H)，2.88-2.96(m,2H)實(shí)施例19(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1，5-&]哌嗪-7-基}-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽19c「F19第一步l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，l腿ol)，2-氯噻吩-3-基硼酸(195mg，1.2mmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol),碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌均勻后封口，14(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯19a(285mg，黃色油狀液體)，產(chǎn)率70%MSm/z(ESI):408[M+l]第二步l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯19a(285mg，0.7mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液，混合液在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪鹽酸鹽19b，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障拢瑢-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪鹽酸鹽19b(240mg，0.22mmo1)攪拌下溶解于10mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(282.8mg，2.8mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(233.3mg，0.7mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(267mg，1.05mmol)，所得的混合液在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]卩比嗪_7_基]_3_氧代小(2，4，5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯19c(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率22.9%。MSm/z(ESI):622[M—1]第四步(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑[1，54]哌嗪-7-基}-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基〗-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯19c(100mg，0.16mmol)溶液于3mL三氟醋酸和15mL二氯甲烷中，所得的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[l，5-a]哌嗪-7-基H-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽(20mg，無(wú)色油狀液體)，產(chǎn)率22.5%MSm/z(ESI):522[M—l]tHNMR(400MHz,CD3OD):S7.43(m，1H)，7.29(m,1H),7.14(m,2H),4.78-4.93(m,4H)，4.14-4.31(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，3.53(m，1H)，2.78-2.84(m，2H),2.57-2.65(m，2H)實(shí)施例20(R)-3-氨基-l-(l-[l-(3-甲基丁基)-lH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l，5-a〗哌嗪-7-基}-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸鹽第一步(R)-[3-《l-[l-(3-甲基丁基)-m-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3陽(yáng)(l曙溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(18111^，0.31mmo1)，l-異戊基-lH-吡唑-4-基硼酸(62mg，0.34mmmol)，四三苯基膦化鈀(36mg，0.03mmol)，碳酸鉀(85mg，0.616mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，140°C，在微波下反應(yīng)15分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-[l-(3-甲基丁基)-lH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(160mg,淡黃色固體)，產(chǎn)率80%。MSm/z(ESI):643[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-(l-[l-(3-甲基丁基)-lH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-[l-(3-甲基丁基)-lH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5^]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(160mg,0.25mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟醋酸(0.5mL，6.67mmol)，溶液在室溫下攪拌6小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下蒸干濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氮基-1-{1-[1-(3-甲基丁基)-111-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1,5-&]哌嗪-7-基》-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟醋酸鹽20(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率61%MSm/z(ESI):543[M+l]'HNMR(400MHz，CD3OD):57.93(dd,1H)，7.74(s,1H),7.32(m,2H),4.89-4.94(m,2H),4.20-4.28(m，4H),3.94-4.19(m，3H),3.05(t,2H)，2.94(m,1H),2.82(dd,1H)，1.78(m,2H),1.56(m,1H),1.29(d,2H),0.96(t,6H)實(shí)施例21(11)-3-氨基-1-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步3-三氟甲基-l-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，2-三氟甲基苯硼酸(209mg，l.lmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，12(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯21a(323mg，黃色固體)，產(chǎn)率74%。MSm/z(ESI):436[M+l]第二步643-三氟甲基-l-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯21a(323mg，0.74mmol)溶解于2mL甲醇中，攪拌下滴加3mL4.3N氯化氫甲醇溶液，所得的溶液繼續(xù)攪拌1小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪鹽酸鹽21b，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(RH3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-3-[3-三氟甲基-l-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-萄-丙基卜氨基甲酸叔丁酯將3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，5^]吡嗪三氟醋酸鹽21b(276mg，0.74mmol)攪拌下溶解于30mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(300mg，2.97mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(247mg，0.74mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(282mg，1.11mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-{3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-3-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-丙基卜氨基甲酸叔丁酯21c(420mg，黃色固體)，產(chǎn)率87。％。MSm/zCESI):651[M+1J第四步(11)-3-氨基-1-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-{3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-3-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯21c(420mg，0.65mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[3-三氟甲基-l-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽21(200mg，白色固體)，產(chǎn)率57%MSm/z(ESI):551[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.76(m,1H),7.69(m,2H)，7.36(d,1H),7.03(m,1H)，6.87(m，1H)，4.65(m，1H),4.51(s,1H),3.88-4.29(m,5H),2.30-2.73(m，4H)實(shí)施例22(R)-3-氨基-l-[l-嗎啉-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmo1)，嗎啉(56mg，0.65mmo1)，三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(2.4mg，0.0026mmol)，2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(3.2mg，0.022mmmol)，叔丁醇鈉(78mg，0.81mmmol)，2mL干燥的甲苯放入20mL微波反應(yīng)管中，IO(TC下，在微波下反應(yīng)70分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯22a(100mg，白色固體)，產(chǎn)率49%。MSm/z(ESI):377[M+1J第二步l-嗎啉—4-基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯22a(150mg，0.40mmo1)溶解于10mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(2.76g，24mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到粗品本標(biāo)題產(chǎn)物l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽22b，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步66(R)-[3-(l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將上述步驟所得的化合物l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽22b攪拌下溶解于20mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(0.40g，4mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(147mg，0.44mmol)，攪拌10分鐘后，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(152mg，0.6mmol)。室溫下攪拌2小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-81-咪唑并[1，5-3]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22c(200mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率84%。MSm/zCESI):592[M+l]第四步(仗)-3-氨基-1-(1-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]曙氨基甲酸叔丁酯22c(200mg，0.34mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]吡嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽22(42mg，黃色固體)，產(chǎn)率25%MSm/zCESI):492[M+l]1HNMR(400MHz,CD3OD):S7.28(m,2H),4.72-4.83(m,4H),3.59-4.24(m，8H)，2.68-3.03(m，2H)實(shí)施例23(11)-3-氨基-1-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟醋酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>第一步(R)-[3-[l-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mrno1),4-二甲氨基苯硼酸(62mg，0.376mmmol)，四三苯基膦化鈀(39.4mg，0.034mmol)，碳酸鉀(94.3mg，0.683mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，130'C下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯23a(150mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):626[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^1-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟乙酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8!1-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯23a(150mg，0.24mmmol)溶液于5mL二氯甲垸中，攪拌下加入2mL三氟醋酸，室溫下攪拌3小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(仗)-3-氨基-1-[1-(4-二甲基氨苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟乙酸鹽23(90mg,白色固體)，產(chǎn)率59%MSm/z(ESI):526[M+l]iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.55(m,2H),7.10-7.40(m,4H),7.34(m,2H),4.95-5.01(m,2H)，4.27(m，2H),3.81-4.10(m，3H)，3.63(m,3H)，3.05(m，7H)實(shí)施例24(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并哌嗪-l-基卜苯基)-乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>第一步(R)-[3-[l-(4-乙酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(146mg，0.25mmol)，4-乙酰氨基苯硼酸(67mg，0.375mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(2.3mg，0.005mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(4.8mg，0.01mmol)，磷酸鉀(106mg，0.5mmmo1)，1.5mL叔丁醇加入IOmL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-乙酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(100mg，白色固體)，產(chǎn)率62%。MSm/z,):640[M+i;|第二步(R)-N-(4-"-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(100mg，0.156mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，有白色固體析出，室溫下攪拌10分鐘后，補(bǔ)加2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液。繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。過(guò)濾，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]哌嗪-l-基卜苯基)-乙酰胺鹽酸鹽24(62mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率69%MSm/z(ESI):540[M+l]'HNMR(400MHz，CD3OD):S7.69(m，2H)，7.56(m,2H),7.20(m,1H)，7.13(m,1H)5.04(m，2H),4.41(m,2H),3.89(s,1H),2.86-3.08(m，4H)，2.14(s，3H)實(shí)施例25(R)-3-氨基-l-[l-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟醋酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>第一步(11)-[3-[1-(2,4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在氬氣保護(hù)下，將(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7國(guó)基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1),2,4-二三氟甲基苯硼酸(97mg，0.376mmmol)，四三苯基膦化鈀(40mg，0.0342mmol)，碳酸鉀(94mg，0.684mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，13(TC下，在微波下反應(yīng)35分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯253(7011^，淺黃色固體)，產(chǎn)率30%。MSm/z(ESI):719[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪_7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2,4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^咪唑并[1,5^〗哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(70mg，0.097mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，攪拌下加入2mL3.1N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(2,4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟乙酸鹽25(60mg，黃色固體)，產(chǎn)率100%MSm/z(ESI):619[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S8.28(s，4H),8.17(s，1H)，7.75(dd，1H),7.52(m，2H),4.70(d,2H),4.15-4.40(m，2H),3.95(m，2H),3.73(s，1H),2.70-3.11(m，4H)實(shí)施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(11)-3-氨基-1-[1-(6-氨基-[1比啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&[-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(6-氨基-卩比啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基〗-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(293mg，0.5mmo1)，6-氨基吡啶-3-基硼酸(165mg，0.75mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(5.8mg，0.01mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(9.5mg，0.02mmo1)，磷酸鉀(212mg，1mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-氨基-卩比啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-蜀-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯26a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率43%。MSm/z(ESI):599[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(6-氨基-卩比啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-氨基-P比啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基〗-氨基甲酸叔丁酯26a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL二氯甲垸和2mL甲醇的混合溶劑中，攪拌下加入10mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1，5-司哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽26(120mg，黃色固體)，產(chǎn)率100%。MSm/z(ESI):499[M+l〗'HNMR(400MHz,CD3OD):58.15陽(yáng)8.40(m，6H),7.55(m，2H)，7.18(m,1H),4.89-5.05(m，2H)，3.70-4.40(m,5H),2.75-3.20(m,4H)實(shí)施例27(R)-3-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并哌嗪-l-基)-苯乙腈鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>第一步(R)-[3-[l-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐萄-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，3-氰基苯硼酸(75.4mg，0.513mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX4)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27<187mg，白色固體)，產(chǎn)率90%。MSm/z(ESI):630[M+23](R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27a(187mg，0.308mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，有白色固體析出，室溫下攪拌10分鐘后，補(bǔ)加2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。過(guò)濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]哌嗪-1-基}-苯乙腈鹽酸鹽27(110mg，黃色固體)，產(chǎn)率66%。MSm/zCESI):508[M+l]tHNMR(400MHz，CD3OD):S7.97(m，2H)，7.65(m,2H)，7.10-7.40(m，2H),5.07(m，2H),4.28-4.36(m,2H),3.92-4.10(m，3H)，3.09(m，4H)(R)-3-氨基-l-(l-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-第二步哌嗪-1-基}-苯乙腈鹽酸鹽實(shí)施例28基}-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-(l-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙蜀-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(293mg，0.5mmo1)，呋喃-3-基硼酸(84mg，0.75mmmo1)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(5.8mg，0.01mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(8.2mg，0.02mmol)，磷酸鉀(212mg，1mmmol),1.5mL叔丁醇加入IOmL微波爐反應(yīng)管中，IOO'C下，在氬氣保護(hù)下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-(l-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28a(200mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):573[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1,5-&]哌嗪-7-基}-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-(l-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28a(200mg，0.349mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入10mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌1.5小時(shí)，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1,54]哌嗪-7-基}-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽28(150mg，黃色固體)，產(chǎn)率91%。MSm/z(ESI):473[M+l]taMR(400MHz，CD3OD):S6.96(m,1H),6.73(s，1H),6.33(m,1H),6.30(m,1H)，5.95(m,1H),4.01(m,2H)，3.45(m,2H)，3.14(m，3H),2.14(m,4H)實(shí)施例29(R)-2-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基卜苯乙腈鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2-氰基苯硼酸(75.4mg，0.513mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IOO'C下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(100mg，白色固體)，產(chǎn)率51%。MSm/z(ESI):630[M+23]第二步(R)-2-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪哇并[l，5-a]哌嗪-1-基}-苯乙腈鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(100mg，0.165mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-2-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-《哌嗪-1-基}-苯乙腈鹽酸鹽29(40111§，黃色固體)，產(chǎn)率48%。MSm/z(ESI):508[M+1]lHNMR(400MHz,CD3OD):S7.86(m，2H),7.76(m,2H)，7.20-7.33(m,2H)，4.92(m.2H),4.40(m,2H),4.08(m，2H),3.85(s,1H),2.92-3.07(m,4H)實(shí)施例30(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪國(guó)7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2-氯-3-氟吡啶-4-基硼酸(89.8mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX4)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-萄-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(120mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z卿)636[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(120mg，0.189mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基小[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽30(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率80%。MSm/z(ESI):536[M+l]實(shí)施例31(R)-3-氨基-l-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽\N一第一步")-[3-[1-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121>(2001^，0.342mmo1)，6-二甲氨基吡啶-3-基硼酸(85mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯31a(U5mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率53%。MSm/z(ESI):627[M+1]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯31a(115mg，0.183mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽31(70mg，黃色固體)，產(chǎn)率73%。MSm/z(ESI):527[M+l]實(shí)施例32(51)-3-氨基-1-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1，54]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，3-氟吡啶-4-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯32a(125mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):602[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-814-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯32a(125mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽32(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率77%。MSm/zCESI):502[M+l]實(shí)施例33化)-3-氨基-1-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(R)-[3-(l-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，嘧啶-5-基硼酸(63.6mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯33a(U0mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z(ESI):585[M+i;i第二步(^-3-氨基-1-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯33a(110mg，0.188mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-(l-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6-二氨-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽33(75mg，黃色固體)，產(chǎn)率82%。MSm/z(ESI):485[M+l]實(shí)施例34(!1)-3-氨基-1-[1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>第一步(11)-[3-[1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5-3]哌嗪陽(yáng)7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基〗-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(20011^，0.342mmo1)，2,3-二氯吡啶-4-基硼酸(9811^，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4'，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IOO'C下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯34a(140mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率63%。MSm/z(ESI):652[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯34a(140mg，0.214mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽34(90mg，黃色固體)，產(chǎn)率78%。MSm/z(ESI):552[M+l]實(shí)施例35(11)-3-氨基-1-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-81^咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐萄-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，3-氯吡啶-4-基硼酸(80.5mg，0.513mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IOO'C下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯35a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率63%。MSm/z(ESI):618[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯35a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽35(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI):518[M+1]實(shí)施例36(11)-3-氨基-1-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>第一步(R)-[3-[l-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，6隱氯吡啶-3-基硼酸(80.5mg,0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol),磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯36a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率61%。MSm/z(ESI):618[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯36a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽36(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率92%。MSm/z(ESI):518[M+l]實(shí)施例37(11)-3-氨基-1-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(2-氯吡啶-4-基)陽(yáng)3隱三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2-氯吡啶-4-基硼酸(80.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2-氯吡啶-4-基)-丙蜀-氨基甲酸叔丁酯37a(145mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率68%。MSm/z(ESI):618[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪哇并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯37a(145mg，0.239mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽37(85mg，黃色固體)，產(chǎn)率71%。MSm/z(ESI):518[M+l]實(shí)施例38(11)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>第一步(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg,0.342mmo1),2-氟吡啶-3-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯38a(100mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率48%。MSm/z(ESI):602[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物((11)-[3-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯38a(100mg，0.166mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽38(55mg，黃色固體)，產(chǎn)率66%。MSm/z(ESI):502[M+l]實(shí)施例39(11)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(R)-[3-[l-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，6-氟吡啶-3-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4'，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯39a(150mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率73%。MSm/z(ESI):602[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯39a(150mg，0.249mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽39(90mg，黃色固體)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI):502[M+l]實(shí)施例40(^-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>第一步(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1),2-氟吡啶-4-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mLzK，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-蜀-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯40a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率63%。MSm/z(ESI):602[M+l]第~~"步")-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8!1-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯40a(130mg，0.215mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽40(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率76%。MSm/z(ESI):502[M+l]實(shí)施例41(11)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-(哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>第一步")-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8!1-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯41a(155mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率74%。MSm/zCESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪_7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯41a(155mg，0.252mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽41(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率77%。MSm/z(ESI):514[M+l]實(shí)施例42(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>第一步(仗)-[3-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8!1-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯42a(125mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪_7_基]_4_(2，4，5_三氟苯基)_丁_1_酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯42a(125mg，0.204mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽42(70mg，黃色固體)，產(chǎn)率68%。MSm/z(ESI):514[M+l]實(shí)施例43(11)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(200111§，0.342mmo1)，2-甲氧基吡啶棚3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg,0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-萄-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯43a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率62%。MSm/z(ESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪—7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-跟-咪哇并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯43a(130mg，0.211mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-甲氧基吡啶-3-萄-3-三氟甲基-5，6-二氫-81-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽43(60mg，黃色固體)，產(chǎn)率56%。MSm/z(ESI):514[M+l]實(shí)施例44(11)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8}1-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-(哌嗉國(guó)7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121>(20011^，0.342mmo1)，3-甲氧基吡啶-4-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg,0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯44a(U0mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率52%。MSm/z(ESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯44a(110mg，0.179mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽44(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率86%。MSm/z(ESI):514[M+l]實(shí)施例45(11)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>第一步(11)-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-#底嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(20011^，0.342mmo1)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯45a(120mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率57%。MSm/z(ESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1，5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯45a(120mg，0.195mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽45(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率80%。MSm/z(ESI):514[M+l]實(shí)施例46(11)-3-氨基-1-[1-(211-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-88-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>第一步(R)-[3-[l-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2H-吡唑-3-基硼酸(65mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯46a(110mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率56%。MSm/z(ESI):573[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(211-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯46a(110mg，0.192mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氧乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪挫并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽46(50mg，黃色固體)，產(chǎn)率56%。MSm/z(ESI):473[M+l]實(shí)施例47(R)-3-氨基-l-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7_基]_4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>第一步(11)-[3-[1-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121>(20011^，0.342mmo1)，4-三氟甲基吡啶-3-基硼酸(98mg,0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mLtK，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5隱a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯47a(145mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率65%。MSm/z(ESI):652[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪_7_基]_4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯47a(145mg，0.222mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽47(90mg，黃色固體)，產(chǎn)率74%。MSm/z(ESI):552[M+l]實(shí)施例48(11)-3-氨基-1-[1-(2,6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(2,6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，54]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(2001^，0.342mmo1)，2,6-二氟吡啶-4-基硼酸(81.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IOO"C下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪哇并[l，5-a]哌嗪-7-蜀-3-氧代-l-(2，6-二氟吡啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯48a(125mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):620[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2,6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯48a(125mg，0.2mmo1)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽48(85mg，黃色固體)，產(chǎn)率76%。MSm/z(ESI):520[M+1]實(shí)施例49(R)-l-《7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a〗哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮鹽酸鹽第一步l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg,0.81mmo1)，哌啶-2-酮(96mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式^^-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(2311^，0.16mmmo1)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmo1)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，135。C下，在微波下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯49a(120mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率38%。MSm/z(ESI):389[M+l]第二步l-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-哌啶-2-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯49a(120mg，0.31mmol)溶解于2mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌40分鐘后，補(bǔ)加2mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液。繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色油狀液體粗品本標(biāo)題產(chǎn)物l-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-哌啶-2-酮鹽酸鹽49b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-(3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-哌啶-2-酮鹽酸鹽49b(100mg,0.31mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.21mL,1.54mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(102mg，0.31mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(117.6mg,0.46mmo1)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯49c(105mg,無(wú)色油狀液體)，收率56.2%。MSm/zCESI):603[M+l]第四步(R)-l-卩-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-蜀-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯49c(105mg，0.17mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-l-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮鹽酸鹽49(44mg，白色固體)，產(chǎn)率50%。MSm/z(ESI):503[M+l]實(shí)施例50(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>第一步l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，乙酰胺(57.4mg，0.97mmmol)，碘化亞銅(30.85mg，0.162薩ol)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，13(TC下，在微波下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完畢。加入10mL7K，用乙酸乙酯(15mLx4)萃取，合并有機(jī)相，依次用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物1-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯50a(200mg，白色固體)，產(chǎn)率71%。MSm/z(ESI):349[M+l]HNMR(400MHz，CDC13):S8.08(s，1H),4.68(s,2H),4.11(m,2H)，3.86(m,2H),2.13(s,3H)，1.49(s,9H)第二步N-(3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯50a(190mg，0.545mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，緩慢滴加三氟乙酸(1.26mL，16.36mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色油狀液體粗品本標(biāo)題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺三氟醋酸鹽50b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將N-(3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺三氟醋酸鹽50b(190mg，0.545mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(0.38mL，2.72mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(181.6mg,0.545mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(208mg，0.818mmol)。室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。加入10mL水，用二氯甲垸(15mLx4)萃取，合并有機(jī)相，依次用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯50"1601^,無(wú)色油狀液體)，收率52%。MSm/z(ESI):564[M+l]第四步(R)-l-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯50c(160mg，0.28mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽50(156mg，黃色固體)，產(chǎn)率95%。MSm/zCESI):464[M+1J實(shí)施例51(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-甲酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>第一步l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，甲酰胺(43mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(23mg，0.16mmmo1)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmo1)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135'C下，在微波下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯51a(190mg，白色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):335[M+l]第二步N-(3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯51a(190mg，0.57mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-甲酰胺鹽酸鹽51b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲酰胺鹽酸鹽51b(154mg，0.57mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.38mL，1.54mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(187mg，0.58mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-(1-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯51c(163mg，無(wú)色油狀液體)，收率52%。MSm/z(ESI):550[M+l]第四步(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜甲酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯51c(163mg，0.29mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(&)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1,5-司哌嗪-1-基}-甲酰胺鹽酸鹽51(79mg，白色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z(ESI):450[M+l]實(shí)施例52(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-吡咯垸-2-酮鹽酸鹽第一步l-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，吡咯烷-2-酮(82mg，0.97mmmo1),碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135'C下，在微波下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯52a(180mg，白色固體)，產(chǎn)率61。％。MSm/z(ESI):361[M+l]第二步l-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(2-氧代吡咯烷-l-萄-3-三氟甲基-5,6二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯52a(180mg，0.50mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-吡咯垸-2-酮鹽酸鹽52b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(11)-[3-[1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81-咪唑并[1,5^]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐萄-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-&]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽52b(148mg，0.5mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(0.34mL，2.48mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(164mg,0.5mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(189mg，0.74mmo1)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯52c(144mg，無(wú)色油狀液體)，收率50%。MSm/z(ESI):576[M+l]第四步(R)-l-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氧代吡咯垸-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5^吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯52c(144mg，0.25mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-l-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基p吡咯垸-2-酮鹽酸鹽52(69mg，白色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z(ESI):476[M+l]實(shí)施例53(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜l，l-二甲基尿鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>第一步l-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(500mg，1.35mmo1)，1,1-二甲基尿(143mg，1.62mmmo1)，碘化亞銅(51.3mg，0.27腿ol)，反式-N，N'-二甲基環(huán)己烷-l，2-二胺(39mg，0.27m腿ol)，碳酸鉀(347mg，2.71mmmol)，5mL二甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135。C下，在微波下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a〗吡嗪-7-羧酸叔丁酯53a(77mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率15%。MSm/z(ESI):378[M+l]第二步1，l-二甲基-3-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-尿鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(3,3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯53a(77mg，0.2mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入5mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l，l-二甲基-3-(3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1，5-&]吡嗪-1-基)-尿鹽酸鹽53b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(3,3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3國(guó)氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?，1-二甲基-3-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-《吡嗪-1-基)-尿鹽酸鹽53b(70mg，0.22mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(89mg，0.88mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(73mg，0.22mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(84mg，0.33mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯53c(78mg，淺黃色油狀液體)，收率60%。MSm/z(ESI):593[M+l]第四步(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-1,1-二甲基尿鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3,3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯53c(78mg，0.13mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-1,1-二甲基尿鹽酸鹽53(41mg，白色固體)，產(chǎn)率59%。MSm/z(ESI):493[M+l]!HNMR(400MHz,CD3OD):S7.39(m,1H),7.24(m,1H),4.76(m,2H),4.32(m，2H),4.02(m,4H)，2.85-3.10(m,9H),實(shí)施例54(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽第一步l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，N-甲基-乙酰胺(71mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135'C下，在微波下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯54a(206mg，白色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):363[M+l]第二步N-甲基-N-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯54a(206mg，0.57mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物>^甲基-^(3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-&]吡嗪-1-基)-乙酰胺鹽酸鹽54b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障拢瑢-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺鹽酸鹽54b(171mg，0.57mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.39mL，2.83mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(187mg，0.57mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(^-[3-[1-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^1-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯54c(171mg,無(wú)色油狀液體)，收率52%。MSm/z(ESI):578[M+l]第四步(R)-N-口-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜N-甲基乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-0]吡嗪-7-萄-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯54c(171mg，0.3mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-N-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基)-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽54(84mg，白色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/zCESI):478[M+l]實(shí)施例55(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-甲磺酰胺鹽酸鹽第一步l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑射l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，甲磺酰胺(92mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式^^-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(2311^，0.16mmmo1)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmo1)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135'C下，在微波下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯55a(158mg，白色固體)，產(chǎn)率75%。MSm/z(ESI):385[M+l〗第二步N-(3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯55a(158mg，0.41mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-甲磺酰胺鹽酸鹽55b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙蜀-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將N-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-甲磺酰胺鹽酸鹽55b(131mg，0.41mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.28mL，2.03mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(135mg，0.41mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(155mg，0.61mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯55c(133mg,無(wú)色油狀液體)，收率54%。MSm/z(ESI):600[M+l]第四步(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-l-基卜甲磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯55c(133mg，0.22mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜甲磺酰胺鹽酸鹽55(71mg，白色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):500[M+l]實(shí)施例56(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-苯甲磺酰胺鹽酸鹽第一步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，苯磺酰胺(152mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmol)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己垸-l,2-二胺(23mg，0.16mmmo1)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmo1)，5mL甲苯加入封管中，135"C下，反應(yīng)16小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯56a(253mg，白色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/zOESI):447[M+l〗第二步N-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯56a(253mg，0.57mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽56b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽56b(218mg，0.57mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(0.39mL，2.83mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(187mg，0.57mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmo1)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56c(146mg，無(wú)色油狀液體)，收率52%。MSm/zCESI):662[M+l]第四步(R)-N-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-苯磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56c(146mg，0.22mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-N-口-[3-氨基_4_(2,4,5_三氟苯基)_丁?；鵠_3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]哌嗪-1-基}-苯磺酰胺鹽酸鹽56(73mg，白色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z(ESI):562[M+l]實(shí)施例57(11)-3-氨基-1-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmo1)，二甲胺(29mg，0.65mmo1)，三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(2.4mg，0.0026mmol)，2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(3.2mg，0.022mmmol)，叔丁醇鈉(78mg，0.81mmmol)，2mL干燥的甲苯放入20mL微波反應(yīng)管中，IO(TC下，在微波下反應(yīng)70分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯57a(90mg，白色固體)，產(chǎn)率50%。MSm/z(ESI):335[M+l]第二步二甲基-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-胺三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物l-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯57a(卯mg，0.27mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(1.84g，16mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物二甲基-(3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-基)-胺三氟醋酸鹽57b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將上述步驟所得的化合物二甲基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-基)-胺三氟醋酸鹽57b攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.40g,4mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酸le(147mg，0.44mmo1)，攪拌10分鐘后，加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(152mg，0.6mmol)。室溫下攪拌2小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯57c(lllmg，無(wú)色油狀液體)，收率75%。MSm/z(ESI):550[M+l]第四步(R)-3-氨基-1-(l-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯57c(lllmg，0.2mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽57(27mg，白色固體)，產(chǎn)率30%。MSm/z(ESI):450[M+l]實(shí)施例58(R)-N-(5-a-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基)-吡啶-2基)-乙酰胺鹽酸鹽N、第一步(11)-[3-[1-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-[3-[1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56a(155mg，0.252mmol)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-蜀-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯58a(155mg，黃色固體)，產(chǎn)率97%。MSm/z(ESI):641[M+l]第二步(R)-N-(5-卩-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]哌嗪-l-基卜吡啶-2基)-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯58a(155mg，0.242mmol)溶解于6mL二氯甲烷和2mL甲醇中，攪拌下加入5mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-N-(5-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基H比啶-2基)-乙酰胺鹽酸鹽58(125mg，黃色固體)，產(chǎn)率90%。MSm/z(ESI):541[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S8.70(m，2H)，7.63(m，1H)，7.43(m，1H)，7.24(m,1H),5.16(m,2H)，4.31隱4.41(d,2H)，3.96-4.14(d,2H),3.96(s,1H)，3.02-3.14(m,4H)，2.38(s,3H)實(shí)施例59(R)-N-卩-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽第一步l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，苯甲酰胺(117.8mg，0.97誰(shuí)o1)，碘化亞銅(46.3mg，0.24mmol)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135。C下，在微波下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯59a(170mg，白色固體)，產(chǎn)率52%。MSm/z(ESI):411[M+l]第二步N-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯59a(90mg，0.27mmo1)溶解于4mL2.1N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽59b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將上述步驟所得的化合物N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽59b(140mg，0.4mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(204mg，2.02mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(206mg，0.81mmol)，攪拌10分鐘后，加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(152mg，0.6mmo1)。室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-(1-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯59c(170mg，白色固體)，收率67%。MSm/z(ESI):626[M+l〗第四步(R)-N-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯59c(170mg，0.27mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入5mL2.1N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-(哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽59(150mg，白色固體)，產(chǎn)率98%。MSm/z(ESI):526[M+l]一MR(400MHz，CD3OD):58.01(m,2H)，7.65(m,1H)，7.55(m,2H),7.40(m，1H)，7.17(m,1H),4.87(m，2H)，4.27-4.36(m,2H),3.94-4.12(m，3H),2.85-3.24(m，4H),實(shí)施例60(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-4-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽第一步l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯氮?dú)夥障?，將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，對(duì)甲苯磺酰胺(206mg，1.2mmmo1)，碘化亞銅(38mg,0.2mmol)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己垸-l,2-二胺(28mg，0.2mmmo1)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，5mL甲苯加入封管中，135'C下，反應(yīng)16小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯60a(280mg，白色固體)，產(chǎn)率61%。MSm/z(ESI):461[M+l]第二步4-甲基-N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯60(280mg，0.61mmol)溶解于5mL2.1N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標(biāo)題產(chǎn)物4-甲基^-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[1，5-司吡嗪-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽60b，不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽60b(250mg，0.63mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.2mL，1.26mrno1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(210mg，0.63mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(240mg，0.95mmol)。室溫下攪拌3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-萄-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯60c(100mg,無(wú)色油狀液體)，收率23.5%。MSm/z(ESI):676[M+l〗第四步(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-4-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯60c(100mg，0.148mmol)溶解于5mL2.1N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-N-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基^4-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽60(80mg，白色固體)，產(chǎn)率88%。MSm/z(ESI):576[M+l]'麗MR(400MHz,CD3OD):57.64(t,2H)，7.34(d,2H)，7.18(m，2H)，4.80(m,2H),4.23(d,2H)，4.03(m,2H),3.76(s,1H),2.99(s,2H),2.80(m，2H)，2.44(s,3H)實(shí)施例61(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基卜2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>第一步2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺氮?dú)夥障?，?-溴-2-氟苯胺(570mg，3mmol)，二氯二乙腈鈀(23.3mg,0.09mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，6，-二甲氧基聯(lián)苯(73.9mg，0.18mmol)溶解于15mL甲苯中，攪拌下加入三乙胺(758mg，7.5mmol)和4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)(461mg，3.6mmo1)。9(TC攪拌5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺61a(400mg,無(wú)色油狀液體)，收率56%。MSm/z(ESI):238[M+l]第二步(R)-[3-[l-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3隱氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2-氟-4-(4,4,5，5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺61a(122mg，0.513mmo1)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61b(120mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率57%。MSm/z(ESI):616[M+l]第三步(11)-[3-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-[3-[1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪哇并[1,54]哌嗪-7-基〗-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61b(120mg，0.19mmo1)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61c(115mg，黃色固體)，產(chǎn)率93%。MSm/z(ESI):658[M+l]第四步(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基卜2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61c(115mg，0.174mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)^-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基)-2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽61(70mg，黃色固體)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI》558[M+l]實(shí)施例62(R)-N-(4-口-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1，5-a]哌嗪-l-基卜2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>第一步4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺氮?dú)夥障?，?-溴-4-氟苯胺(570mg，3mmol)，二氯二乙腈鈀(23.3mg，0.09mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，6，-二甲氧基聯(lián)苯(73.9mg，0.18mmol)溶解于15mL甲苯中，攪拌下加入三乙胺(758mg，7.5mmol)和4，4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(huán)(461mg，3.6mmo1)。9(TC攪拌5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物4-氟-3-(4,4,5，5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺62a(400mg，無(wú)色油狀液體)，收率56%。MSm/z(ESI):238[M+l]第二步(10-[3-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3曙三氟甲基-5，6曙二氫-8H國(guó)咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342簡(jiǎn)o1)，4-氟-3-(4,4，5,5-四甲基-l,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺62a(122mg，0.513mmo1)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL7jC，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62b(120mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率57%。MSm/z(ESI):616[M+1]第三步(11)-[3-[1-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪哇并[1，5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-[3-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-81€-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62b(120mg,0.19mmo1)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62c(115mg，黃色固體)，產(chǎn)率93%。MSm/z(ESI):658[M+l]第四步(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基卜2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62a(115mg，0.174mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(尺)-^(4-{7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽62(70mg，黃色固體)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI):558[M+l]實(shí)施例63(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪哇并[1,5詛]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>第一步在25mL茄形瓶中加入化合物(R)-4-卩-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]哌嗪-l-基)-芐腈三氟醋酸鹽14(50mg，0.08mmol)，加入1mL三氟乙酸/濃硫酸(v:v二4:l)的混合溶劑，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液用冰浴冷卻，慢慢滴加氨水調(diào)PH為89，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液。將殘留物中加入4mL氯化氫甲醇溶液，攪拌10分鐘后，減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-4-(7-[3-氮基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽62(30mg，黃色固體)，產(chǎn)率67%。MSm/z(ESI):525[M+l]實(shí)施例64(R)-3-口-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}苯甲酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>第一步在25mL茄形瓶中加入化合物(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]哌嗪-l-基)-芐腈鹽酸鹽27(60mg，0.11mmol)，加入1mL三氟乙酸/濃硫酸(v:v^4:l)的混合溶劑，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液用冰浴冷卻，慢慢滴加氨水調(diào)PH為89，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液。將殘留物中加入4mL氯化氫甲醇溶液，攪拌10分鐘后，減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1，5-司哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽62(40mg，黃色固體)，產(chǎn)率65%。MSm/z(ESI):525[M+l]實(shí)施例65(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[1,5力]哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(150mg，0.256mmo1)，4-(甲磺酰氨基)苯硼酸(83.8mg，0.282mmmol)，四三苯基膦化鈀(30mg，0.0256mmol)，碳酸鉀(70.8mg，0.512mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護(hù)下，13(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進(jìn)一步通過(guò)柱層析分離純化，得到本標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯64a(120mg，白色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):676[M+1]第二步(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1，5-&]哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81￡-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯64a(150mg,0.222mmol)溶解于5mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，析出白色固體，室溫?cái)嚢?小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液過(guò)濾，得到白色固體，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜苯基)-甲磺酰胺鹽酸鹽64(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率73%。MSm/z(ESI):576[M+l]測(cè)試?yán)飳W(xué)評(píng)價(jià)針對(duì)靶點(diǎn)DPPIV，檢測(cè)方式為化學(xué)發(fā)光法(Luminescentassay),使用Promega公司的DPPIV-GloProteaseAssayKit(cat.G8350)以及Calbiochem公司的DipeptidylpeptidaseIV，HumanPlacenta(cat.317630)。按照試劑盒的使用手冊(cè)對(duì)實(shí)驗(yàn)中的各試劑的用量，相應(yīng)的DPPIV酶用量，以及化學(xué)發(fā)光的檢測(cè)方法進(jìn)行了考察。本發(fā)明分2次平行實(shí)驗(yàn)對(duì)待測(cè)樣品的IC50進(jìn)行考察，測(cè)得化合物的DPPIV的IC50值如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>權(quán)利要求1.一種由通式(I)表示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；R2選自氫原子、氨基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4或-NC(O)NR3R4，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜芳基、三鹵代烷基、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4的取代基所取代；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-SO2R5，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時(shí)，R3和R4一起形成一個(gè)4～8元雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O、S原子，并且4～8元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、烷氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基或-NR3R4的取代基所取代；R5選自烷基或芳基，其中芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中^為三氟甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其中該化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的鹽為所述化合物與選自以下酸形成的鹽磷酸鹽、蘋(píng)果酸、乳酸、馬來(lái)酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的酸為磷酸、鹽酸或三氟乙酸。6.通式化合物IA和通式化合物IB,它們?yōu)楹铣筛鶕?jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-W選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；f選自氫原子、氨基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(0)R4或-NC(0)NR3114，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、垸基、環(huán)烷基、垸氧基、雜芳基、三鹵代烷基、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3114的取代基所取代；RS和W各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-S02R5，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、垸基、芳基、雜環(huán)垸基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯取代基所取代；同時(shí)，RS和W—起形成一個(gè)48元雜環(huán)基；其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O、S原子，并且48元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、垸基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、垸氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基或-NR3114的取代基所取代；RS選自烷基或芳基，其中芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基取代。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式化合物IA和通式化合物IB，其中W是三氟甲基。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式化合物IA的制備方法，該方法包括:n^Anh(r1co)20n^^nhpoc、n^>^,H2,Pd/CHiy'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>將原料為W取代的吡嗪2-基甲胺與酸酐進(jìn)行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[1,5-a]哌嗪產(chǎn)物IA。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式化合物IB的制備方法，該方法包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>將原料吡嗪2-基甲胺與酸酐進(jìn)行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l,5-a]哌嗪產(chǎn)物，最后在N-鹵代琥珀酰亞胺條件下得到鹵化咪唑并[l,5-a]哌嗪IB。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>、(I)中間體通式化合物IA與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜得到通式化合物(I)。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>中間體通式化合物IB與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下進(jìn)行縮合，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步與硼酸試劑R力(OH)2進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)得到通式化合物(I)。12.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中還包括將得到的通式(I)化合物經(jīng)純化后在酸的甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯溶液中反應(yīng)，得到其酸加成產(chǎn)物鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中所述的酸選自磷酸鹽、蘋(píng)果酸、乳酸、馬來(lái)酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其中所述的酸為磷酸、鹽酸或三氟乙酸c15.—種藥用組合物、其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1中任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，及藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。17.—種抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與權(quán)利要求15中任何一項(xiàng)所述的化合物或鹽接觸。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的哌嗪類(lèi)衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義同說(shuō)明書(shū)中的定義相同。文檔編號(hào)A61P3/10GK101417999SQ200710163499公開(kāi)日2009年4月29日申請(qǐng)日期2007年10月25日優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日發(fā)明者楊方龍,梁金棟,沈光遠(yuǎn),陽(yáng)王,鄧炳初,陳天鵬申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司