專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方α-酮酸咀嚼片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種藥物制劑及制備方法，特別是一種用于治療慢性腎 衰竭的復(fù)方a -酮酸咀嚼片及制備方法。
背景技術(shù)：
自從60 70年代開(kāi)展血液透析和CAPD治療后，腎病學(xué)家對(duì)腎衰 竭的保守治療開(kāi)始減少興趣，然而到了80年代初，慢性腎衰竭的營(yíng) 養(yǎng)治療重新引起人們的廣泛關(guān)注。1981年，F(xiàn)ranz VOLHARD觀察到限 制每日蛋白質(zhì)攝入能明顯改善尿毒癥癥狀。目前已肯定，尿毒癥癥狀 的嚴(yán)重程度與蛋白質(zhì)代謝降解產(chǎn)物積聚相關(guān)。因此，多年來(lái)，低蛋白 飲食一直作為緩解尿毒癥癥狀的一種措施。而且，低蛋白飲食還可減 少酸負(fù)荷和磷攝入，從而防止酸中毒和高磷血癥，而后兩者可導(dǎo)致病 人出現(xiàn)多種代謝和內(nèi)分泌紊亂。除了眾所周知的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)外， 限制蛋白質(zhì)攝入還可影響生長(zhǎng)因子和免疫機(jī)制，降低腎小管高代謝和 活性氧形成，調(diào)節(jié)腎臟二十垸類(lèi)物質(zhì)產(chǎn)生，并減少大分子穿越腎小球 系膜。但是，顯著減少腎衰竭患者蛋白質(zhì)供給有可能導(dǎo)致必需氨基酸 缺乏。1963年GIORDANO成功地證明，只要保證必需氨基酸供應(yīng)，顯 著地限制蛋白質(zhì)攝入仍能達(dá)到良好氮平衡。因此，補(bǔ)充必需氨基酸后 即可給病人攝入低于每天最小需要量(0.6g/kg/d)的蛋白質(zhì)，因?yàn)閍
-酮酸的這種補(bǔ)充可以滿(mǎn)足每天蛋白質(zhì)需要量。另外，氨基酸和酮基 類(lèi)似物混合制劑可使含氮物質(zhì)攝入減少到極低水平，故而"酮酸飲食" 符合慢性腎衰竭的現(xiàn)代病理生理學(xué)概念。
而近年來(lái)慢性腎臟病的罹患率在全球范圍內(nèi)也呈顯著上升態(tài)勢(shì)。 僅在美國(guó)，目前就有高達(dá)2千萬(wàn)人存在患此病的風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)雖然還沒(méi)
有確切的流行病學(xué)資料，但從上海的一個(gè)單樣本研究推算，大約有1 千8百萬(wàn)的患病人群。慢性腎臟病的高發(fā)與社會(huì)工業(yè)化程度的提高，人口老齡化，引起腎損害的疾病的發(fā)病率增加(尤其是糖尿病)密切 相關(guān)。慢性腎臟病有很大一部分最終發(fā)展為終末期尿毒癥， 一旦進(jìn)入 到尿毒癥，則只能以腎臟替代治療來(lái)維持生命，勢(shì)必給患者、家庭及 社會(huì)造成巨大的精神壓力與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，如何制定合理的綜合治 療方案，有效延緩慢性腎臟病的進(jìn)展，已成為腎臟病學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注焦 點(diǎn)。
1999年，NKF組織各學(xué)科的專(zhuān)家，將D0QI研究擴(kuò)展致整個(gè)腎臟 病領(lǐng)域，對(duì)慢性腎臟病的定義、分期、診斷、治療重新進(jìn)行了規(guī)范與 修訂，直至今日，K/D0QI已成為慢性腎臟病學(xué)科最具權(quán)威性的臨床 應(yīng)用指南。在2001年正式發(fā)表的K/DOQI指南中，針對(duì)營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題另辟 章節(jié)進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)論述?？梢?jiàn)，臨床醫(yī)生在長(zhǎng)期的診療實(shí)踐中己經(jīng)發(fā)現(xiàn) 嚴(yán)格、科學(xué)的飲食治療方案對(duì)緩解并發(fā)癥，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展有 著非常重要的意義。
復(fù)方a-酮酸制劑的面市，為解決上述問(wèn)題提供了可行性依據(jù)， 它是包含5種必需氨基酸和5種a _酮酸的復(fù)合制劑，其特殊的藥 理作用彌補(bǔ)了氨基酸在體內(nèi)會(huì)增高腎小球?yàn)V過(guò)率和尿白蛋白排泄的 不足。多年來(lái)，大量的臨床研究證實(shí)復(fù)方a-酮酸制劑臨床作用 的多效性具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。
復(fù)方a -酮酸片是2000年和2004年醫(yī)保品種以及國(guó)家基本藥物， 臨床應(yīng)用于慢性腎衰患者的營(yíng)養(yǎng)，延緩腎衰進(jìn)展，糾正代謝紊亂，復(fù) 方a-酮酸片的口號(hào)是撥慢腎衰進(jìn)展的時(shí)鐘。1996年復(fù)方a-酮酸
片由德國(guó)費(fèi)森尤斯首次在德國(guó)上市，德國(guó)費(fèi)森尤斯卡比股份有限公司 于2000年8月首次向中國(guó)進(jìn)口復(fù)方a -酮酸片，且于2004年9月獲 得生產(chǎn)批件，當(dāng)年國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售收入為2.6億元，市場(chǎng)前景相當(dāng)可觀。根 據(jù)目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)分析顯示，市場(chǎng)對(duì)復(fù)方a -酮酸需求較大而供應(yīng)不 足。
目前市售的主要為復(fù)方a-酮酸普通片劑，而現(xiàn)有的普通片劑具 有下述的不足之處
一. 通片劑的藥物在人體被吸收，需經(jīng)崩解溶散過(guò)程，故吸收慢、 起效慢。
二. 通片劑服用時(shí)，需用水送服，故在無(wú)飲水供應(yīng)及飲水有困難的場(chǎng)合服藥有一定的困難。
三.據(jù)估計(jì)，約有50%的人對(duì)吞服片劑有困難，同時(shí)普通片劑服
用后常引起腸胃不適感，影響了藥物治療的順應(yīng)性。
故對(duì)能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體制 劑有很大的需求。咀嚼片是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種速效制劑，作為 一種新的劑型，由于其特有的優(yōu)勢(shì)，已越來(lái)越受到人們的關(guān)注。中國(guó) 藥典2000版二部首次收載了這一劑型。與普通口服制劑相比咀嚼片 具有以下優(yōu)點(diǎn)分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速；吸收快、 生物利用度高，服用方便，可吞服、咀嚼含吮，尤其適合老人、中風(fēng) 患者、特殊病情患者及吞服困難的患者服用。而本品為腎臟病人用藥， 為減少病人飲水量，減輕患者腎臟負(fù)擔(dān)，將本品設(shè)計(jì)為咀嚼片是很有 必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于克服現(xiàn)有技術(shù)中復(fù)方a -酮酸普通片劑吞服 不便、崩解慢、吸收慢、藥物順應(yīng)性差、生物利用度低的缺點(diǎn)，提供 一種藥物順應(yīng)性好、無(wú)崩解過(guò)程、吸收快、生物利用度高、口感好的 復(fù)方a -酮酸咀嚼片及其制備方法。
本發(fā)明的目的是按如下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的
所述復(fù)方a-酮酸咀嚼片是按以下的配方組成，配方中的重量單
g，也可以是其他任何重it單位:
a -酮苯丙氨酸鈣68g
a -消旋羥蛋氨酸鈣59g
a -酮亮氨酸鈣皿g
a -消旋酮異亮氨酸鈣67g
a -酮纈氨酸鈣86g
色氨酸23g
組氨酸38g
酪氨酸30g
蘇氨酸53g
賴(lài)氨酸醋酸鹽105g填充劑 粘合劑 矯味劑 潤(rùn)滑劑 包衣劑
30-60g 2—20g
20-100g 10-50g
100-160g
所述的填充劑可以選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、糊精、倍 他環(huán)糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀 粉中的一種或其組合。
所述的粘合劑可以選自不同濃度的乙醇、聚維酮、聚乙二醇、淀 粉漿、明膠中的一種或一種以上。
所述的矯味劑可以選用甜蜜素、阿斯帕坦、甜菊素、木糖醇、山 梨醇、薄荷腦、香蘭素、粉末香精中的一種或一種以上。
所述的潤(rùn)滑劑用來(lái)增加藥物的流動(dòng)性，減少藥物與沖模之間的摩 擦力，可以選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇中的一種或 一種以上。
所述的包衣劑優(yōu)選薄膜衣。
所述復(fù)方a-酮酸咀嚼片的制備方法采用以下工藝步驟 一.稱(chēng)取處方量的氨基酸及氨基酸鈣鹽，加入處方量的填充劑、 矯味劑過(guò)50-100目篩，置于高速混合制粒機(jī)中，攪拌25-30分鐘， 充分混合分散均勻，在上述高速混合制粒機(jī)中加入粘合劑攪拌混合， 時(shí)間為25-35分鐘，啟動(dòng)切碎電機(jī)制成濕顆粒；制粒機(jī)中轉(zhuǎn)速為 15-20r/min;然后將濕顆粒攤放于盤(pán)中，置烘箱中干燥，干燥溫度為 40°C-60°C，時(shí)間為3-4小時(shí)；然后將干顆粒加入快速整粒粉碎機(jī) 中，整粒粉碎機(jī)轉(zhuǎn)速為15-20 r/min, 10-30目過(guò)篩整粒，備用；
二. 稱(chēng)取1/2處方量的包衣材料，以80%-95%乙醇配制10%_20% 的溶液，攪勻，對(duì)上述整粒后的干顆粒于糖衣鍋中進(jìn)行顆粒包衣；
三. 將上述顆粒中加入混合機(jī)中，加入矯味劑、潤(rùn)滑劑，混合均 勻，混合時(shí)間為10-30分鐘，備用；
四. 將混合好的顆粒加到壓片機(jī)料斗中，壓片為片芯；
五. 稱(chēng)取1/2處方量的包衣材料，以80%-95%乙醇配制10%-20% 的溶液，攪勻，對(duì)上述素片于包衣機(jī)中包衣、干燥后密閉包裝，儲(chǔ)藏于干燥處，即得復(fù)方a-酮酸咀嚼片。
本發(fā)明與已有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明不僅拓展了復(fù)方 a-酮酸咀嚼片的劑型范圍，具有分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶 出迅速；吸收快、生物利用度高，服用方便，可吞服、咀嚼含吮，尤 其適合老人、中風(fēng)患者、特殊病情患者及吞服困難的患者服用的優(yōu)點(diǎn)， 而本品為腎臟病人用藥，為減少病人飲水量，減輕患者腎臟負(fù)擔(dān)，將 本品設(shè)計(jì)為咀嚼片是很有必要的。本發(fā)明使復(fù)方a-酮酸咀嚼片的口 服劑型多樣化，同時(shí)為臨床醫(yī)師及患者用藥提供了更多的選擇。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明將作進(jìn)一步描述 實(shí)施例一
本實(shí)施例復(fù)方a -酮酸咀嚼片是按以下的配方組成，配方中的重 量單位是g，可制成1000片嚼片
a -酮苯丙氨酸轉(zhuǎn)68g
a -消旋羥蛋氨酸鈣59g
a -酮亮氨酸鈣101g
a -消旋酮異亮氨酸鈣67g
a -酮纈氨酸鈣86g
色氨酸23g
組氨酸38g
酪氨酸30g
蘇氨酸53g
賴(lài)氨酸醋酸鹽105g
乳糖30g
淀粉漿10g
阿斯帕坦甜菊素混合香精110g
硬脂酸鎂微粉硅膠50g
歐巴代15g
本實(shí)施例復(fù)方a-酮酸咀嚼片的制備方法采用以下工藝步.稱(chēng)取處方量的氨基酸及氨基酸鈣鹽，加入處方量的乳糖、阿斯帕坦、甜菊素，過(guò)80目篩，置于高速混合制粒機(jī)中，攪拌30分鐘， 充分混合分散均勻，在上述高速混合制粒機(jī)中加入淀粉漿攪拌混合，
時(shí)間為35分鐘，啟動(dòng)切碎電機(jī)制成濕顆粒；制粒機(jī)中轉(zhuǎn)速為
20r/min。然后將濕顆粒攤放于盤(pán)中，置烘箱中干燥，干燥溫度為60°C ， 時(shí)間為4小時(shí)。然后將干顆粒加入快速整粒粉碎機(jī)中，整粒粉碎 機(jī)轉(zhuǎn)速為20 r/min， 24目過(guò)篩整粒，備用；
二. 稱(chēng)取1/2處方量的歐巴代，以90%乙醇配制10%的歐巴代醇溶 液,攪勻，對(duì)上述整粒后的干顆粒于糖衣鍋中進(jìn)行顆粒包衣；
三. 將上述顆粒中加入混合機(jī)中，加入混合香精、硬脂酸鎂、微 粉硅膠，混合均勻，混合時(shí)間為30分鐘，備用；
四. 將混合好的顆粒加到壓片機(jī)料斗中，壓片為片芯；
五. 稱(chēng)取1/2處方量的歐巴代，以90%乙醇配制10%的歐巴代醇溶 液，攪勻，對(duì)上述素片于包衣機(jī)中包衣、干燥后密閉包裝，儲(chǔ)藏于干 燥處，即得復(fù)方a-酮酸咀嚼片。
實(shí)施例二
本實(shí)施例復(fù)方a-酮酸咀嚼片是按以下的配方組成，配方中的重 量單位是g，可制成1000片嚼片
a -酮苯丙氨酸鈣68g
a -消旋羥蛋氨酸轉(zhuǎn)59g
a -酮亮氨酸鈣皿g
a -消旋酮異亮氨酸鈣67g
a -酮纈氨酸鈣86g
色氨酸23g
組氨酸38g
酪氨酸30g
蘇氨酸53g
賴(lài)氨酸醋酸鹽105g
倍他環(huán)糊精40g
聚維酮12g
甜蜜素山梨醇混合香精145g硬脂酸鎂聚乙二醇 30g 歐巴代 12g 本實(shí)施例復(fù)方a -酮酸咀嚼片的制備方法采用以下工藝步驟-
一. 稱(chēng)取處方量的氨基酸及氨基酸鈣鹽，加入處方量的倍他環(huán)糊 精、甜蜜素山梨醇，過(guò)70目篩，置于高速混合制粒機(jī)中，攪拌30分 鐘，充分混合分散均勻，在上述高速混合制粒機(jī)中加入聚維酮醇溶液 攪拌混合，時(shí)間為35分鐘，啟動(dòng)切碎電機(jī)制成濕顆粒；制粒機(jī)中 轉(zhuǎn)速為15r/min。然后將濕顆粒攤放于盤(pán)中，置烘箱中干燥，干燥 溫度為5(TC，時(shí)間為4小時(shí)。然后將干顆粒加入快速整粒粉碎機(jī) 中，整粒粉碎機(jī)轉(zhuǎn)速為20 r/min，18目過(guò)篩整粒，備用。
二. 稱(chēng)取1/2處方量的歐巴代，以95%乙醇配制15%的歐巴代醇溶 液,攪勻，對(duì)上述整粒后的干顆粒于糖衣鍋中進(jìn)行顆粒包衣。
三. 將上述顆粒中加入混合機(jī)中，加入混合香精、硬脂酸鎂、聚 乙二醇，混合均勻，混合時(shí)間為30分鐘，備用。
四. 將混合好的顆粒加到壓片機(jī)料斗中，壓片為片芯。
五. 稱(chēng)取1/2處方量的歐巴代，以95%乙醇配制15%的歐巴代醇溶 液，攪勻，對(duì)上述素片于包衣機(jī)中包衣、干燥后密閉包裝，儲(chǔ)藏于干 燥處，即得復(fù)方a-酮酸咀嚼片。
實(shí)施例三
本實(shí)施例復(fù)方a -酮酸咀嚼片是按以下的配方組成，配方中的重 量單位是g，可制成1000片嚼片
a -酮苯丙氨酸鈣68g
a -消旋羥蛋氨酸鈣59g
a -酮亮氨酸鈣皿g
a -消旋酮異亮氨酸鈣67g
a -酮纈氨酸鈣86g
色氨酸23g
組氨酸38g
酪氨酸30g
蘇氨酸53g賴(lài)氨酸醋酸鹽
微晶纖維素
聚維酮
甜蜜素木糖醇薄荷腦混合香精
硬脂酸鎂聚乙二醇
歐巴代
105g
50g
15g
160g
50g
20g
本實(shí)施例復(fù)方a -酮酸咀嚼片的制備方法采用以下工藝步驟
一. 稱(chēng)取處方量的氨基酸及氨基酸鈣鹽，加入處方量的微晶纖維 素、甜蜜素木糖醇薄荷腦，過(guò)80目篩，置于高速混合制粒機(jī)中，攪 拌30分鐘，充分混合分散均勻，在上述高速混合制粒機(jī)中加入聚維 酮醇溶液攪拌混合，時(shí)間為35分鐘，啟動(dòng)切碎電機(jī)制成濕顆粒； 制粒機(jī)中轉(zhuǎn)速為18r/min。然后將濕顆粒攤放于盤(pán)中，置烘箱中干 燥，干燥溫度為5(TC，時(shí)間為4小時(shí)。然后將干顆粒加入快速整 粒粉碎機(jī)中，整粒粉碎機(jī)轉(zhuǎn)速為20 r/min， 18目過(guò)篩整粒，備 用；
二. 稱(chēng)取1/2處方量的歐巴代，以95%乙醇配制12%的歐巴代醇溶 液，攪勻，對(duì)上述整粒后的干顆粒于糖衣鍋中進(jìn)行顆粒包衣；
三. 將上述顆粒中加入混合機(jī)中，加入混合香精、硬脂酸鎂、聚 乙二醇，混合均勻，混合時(shí)間為30分鐘，備用；
四. 將混合好的顆粒加到壓片機(jī)料斗中，壓片為片芯；
五. 稱(chēng)取1/2處方量的歐巴代，以95%乙醇配制12%的歐巴代醇溶 液，攪勻，對(duì)上述素片于包衣機(jī)中包衣、干燥后密閉包裝，儲(chǔ)藏于干 燥處，即得復(fù)方a-酮酸咀嚼片。
權(quán)利要求
1. 一種復(fù)方α-酮酸咀嚼片，其特征在于所述復(fù)方α-酮酸咀嚼片是按以下的配方組成，配方中的重量單位是g，也可以是其他任何重量單位α-酮苯丙氨酸鈣 68gα-消旋羥蛋氨酸鈣 59gα-酮亮氨酸鈣 101gα-消旋酮異亮氨酸鈣 67gα-酮纈氨酸鈣 86g色氨酸 23g組氨酸 38g酪氨酸 30g蘇氨酸 53g賴(lài)氨酸醋酸鹽 105g填充劑 30-60g粘合劑 2-20g矯味劑 100-160g潤(rùn)滑劑 20-100g包衣劑 10-50g。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的復(fù)方a-酮酸咀嚼片，其特征在于所 述的填充劑可以選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、糊精、倍他環(huán)糊 精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的 一種或其組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的復(fù)方a-酮酸咀嚼片，其特征在于所 述的粘合劑可以選自不同濃度的乙醇、聚維酮、聚乙二醇、淀粉槳、 明膠中的一種或一種以上。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的復(fù)方a-酮酸咀嚼片，其特征在于所述的矯味劑可以選用甜蜜素、阿斯帕坦、甜菊素、木糖醇、山梨醇、 薄荷腦、香蘭素、粉末香精中的一種或一種以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的復(fù)方a-酮酸咀嚼片，其特征在于所 述的潤(rùn)滑劑用來(lái)增加藥物的流動(dòng)性，減少藥物與沖模之間的摩擦力， 可以選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇中的一種或一種以 上。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的復(fù)方a-酮酸咀嚼片，其特征在于所 述的包衣劑優(yōu)選薄膜衣。
7. —種復(fù)方a-酮酸咀嚼片的制備方法，其特征在于所述復(fù)方 a -酮酸咀嚼片的制備方法采用以下工藝步驟一.稱(chēng)取處方量的氨基酸及氨基酸鈣鹽，加入處方量的填充劑、 矯味劑過(guò)50-100目篩，置于高速混合制粒機(jī)中，攪拌25-30分鐘， 充分混合分散均勻，在上述高速混合制粒機(jī)中加入粘合劑攪拌混合， 時(shí)間為25-35分鐘，啟動(dòng)切碎電機(jī)制成濕顆粒；制粒機(jī)中轉(zhuǎn)速為 15-20r/mim然后將濕顆粒攤放于盤(pán)中，置烘箱中干燥，干燥溫度為 40°C-60°C，時(shí)間為3-4小時(shí)；然后將干顆粒加入快速整粒粉碎機(jī) 中，整粒粉碎機(jī)轉(zhuǎn)速為15-20 r/min， 10-30目過(guò)篩整粒，備用；二. 稱(chēng)取1/2處方量的包衣材料，以80%-95%乙醇配制10%-20% 的溶液，攪勻，對(duì)上述整粒后的干顆粒于糖衣鍋中進(jìn)行顆粒包衣；三. 將上述顆粒中加入混合機(jī)中，加入矯味劑、潤(rùn)滑劑，混合均 勻，混合時(shí)間為10-30分鐘，備用；四. 將混合好的顆粒加到壓片機(jī)料斗中，壓片為片芯；五. 稱(chēng)取1/2處方量的包衣材料，以80%-95%乙醇配制10%-20% 的溶液，攪勻，對(duì)上述素片于包衣機(jī)中包衣、干燥后密閉包裝，儲(chǔ)藏 于干燥處，即得復(fù)方a-酮酸咀嚼片。
全文摘要
本發(fā)明是一種藥物制劑及制備方法，特別是一種用于治療慢性腎衰竭的復(fù)方α-酮酸咀嚼片及制備方法。所述復(fù)方α-酮酸咀嚼片包含有如下成分α-酮苯丙氨酸鈣、α-消旋羥蛋氨酸鈣、α-酮亮氨酸鈣、α-消旋酮異亮氨酸鈣、α-酮纈氨酸鈣、色氨酸、組氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、賴(lài)氨酸、醋酸鹽、填充劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑。本發(fā)明不僅拓展了復(fù)方α-酮酸咀嚼片的劑型范圍，而且具有分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速；吸收快、生物利用度高，服用方便，可吞服、咀嚼含吮，尤其適合老人、中風(fēng)患者、特殊病情患者及吞服困難的患者服用的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P13/00GK101416947SQ20071016335
公開(kāi)日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2007年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月23日
發(fā)明者陸繼好 申請(qǐng)人:江蘇信孚藥業(yè)有限公司