專利名稱:苯基哌嗪抗心律不齊劑及其制備方法
本發(fā)明是涉及某些苯基哌嗪衍生物，該類衍生物是用于治療心病患者的抗心律不齊。
本發(fā)明的化合物延長了心肌和傳導(dǎo)組織的動作電位時間，因而增加對早熟刺激的不應(yīng)性。根據(jù)Vaughan Williams分類(抗心律不齊作用E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)，抗心律不齊劑有三類。他們在體外和體內(nèi)有效地作用于前房，心室和傳導(dǎo)組織，因此可用于預(yù)防和治療各種心室和上心室心律不齊，也包括前房和心室纖維性顫動。由于他們不會改變博動的速度，他們比目前的藥物(大多數(shù)為第一類)具有較少的急遽或加重心律不齊作用，在神經(jīng)上亦產(chǎn)生較少的副作用。這類中的有些化合物亦有增加(心神經(jīng)纖維)收縮能力，因此對于修復(fù)心泵功能的患者特別有利。
為此本發(fā)明提供具有通式(Ⅰ)的苯基哌嗪衍生物類 和它們藥物上可接受的鹽，式中，R是R3SO2NH-，R3CONH-，R1R2NSO2-或R1R2NCO-;
R1和R2各自分別為H或C1-C4烷基;
R3是C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基或NR1R2;
和Het是可由一個或多個分別選自C1-C4烷基和NH2或彼一個或多個C1-C4烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。
通式Ⅰ化合物藥物上可接受的鹽包括那些由能生成無毒鹽類的酸所成的酸式加成鹽，這些無毒鹽類如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，醋酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，灑石酸鹽，檸檬酸鹽，葡萄糖鹽，苯甲酸鹽，甲基磺酸鹽，苯磺酸鹽和鄰-甲苯磺酸鹽。某些化合物，如那些R是R3SO2NH-的，可以是金屬鹽，特別是堿土金屬和堿金屬鹽。例如包括鈉鹽和甲鹽。
本發(fā)明亦包括通式(Ⅰ)的新化合物，其中Het是2，3或4吡啶基，或它的一個彼NO2取代的正-氧化物和其中Het是由-CONHNH2或-NHCO2(C1-C4烷基)取代的2，3或4-吡啶基。這些化合物是制備通式(Ⅰ)化合物的有用合成中間體，其中Het是氨基取代的吡啶基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ)的化合物其中R是R3SO2NH-，尤其其中R3是C1-C4烷基;CH3SO2NH-更好。Het最好是由CH3或NH2任意取代的2-或4-吡啶基。Het尤其最好是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基。因此本發(fā)明的優(yōu)選化合物是那些其中R是CH3SO2NH-和Het是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基的化合物。
通式(Ⅰ)的化合物可根據(jù)本發(fā)明如下各種不同的方法來制備1.在一方法中，其中R是R3SO2NH-或R3CONH-的通式化合物(Ⅰ)是由具有通式(Ⅱ)的化合物如下反應(yīng)制得，其中Het定義如前所述， a)和通式為R4SO2Cl的磺酰氯或通式為(R4SO2)2O的磺酰酐(其中R4是C1-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基)反應(yīng)生成通式為(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-而R3和上述的R4定義相同。反應(yīng)一般是將反應(yīng)物和溶劑一起在室溫下攪拌數(shù)小時便可。當(dāng)用磺酰氯時反應(yīng)一般在吡啶中進行，若用磺酰酐時二氯甲烷作溶劑會更為合適。
b)和通式為R1R2NSO2Cl(其中R1和R2中的一個或兩者都是C1-C4烷基的氨磺酰氯)反應(yīng)生成通式(Ⅰ)的化合物其中R是R3SO2NH-和R3是NR1R2。
c)和H2NSO2NH2反應(yīng)，例在二惡烷中回流生成為通式Ⅰ的化合物，其中R是R3SO4NH-和R3是NH2。
d)和通式為R4COCl的?；痘蛲ㄊ綖?R4CO)2O的酐(其中R4如上述在a)中所定義)反應(yīng)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-，R3如R4所定義。
e)和一種C1-C4烷基異氰酸酯反應(yīng)例如將反應(yīng)物和N，N-二甲基甲酰胺在一起于室溫下攪拌數(shù)小時得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3是NH(C1-C4烷基)。
f)和式(C1-C4烷基)NCOCl的化合物反應(yīng)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCONH-和R1和R2各為C1-C4烷基，或g)在酸性水溶液條件下和堿金屬氰酸鹽反應(yīng)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H2NCONH-。
通式Ⅱ的起始物質(zhì)是通過開始用4-囟硝基苯(Ⅲ)和相應(yīng)的4-雜環(huán)-哌嗪(Ⅳ)通過如下所采的反應(yīng)步驟來制備，其中X是囟素，最好是氟或氯
此偶合反應(yīng)一般是將反應(yīng)物在一種惰性有機溶劑中加熱進行，例如在有碳酸氫鈉的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中回流3或4小時。將產(chǎn)物(Ⅴ)還原，例如用披鈀木炭來催化加氫制得4-氨基苯基哌嗪(Ⅱ)。
另一制備通式(Ⅱ)的起始物質(zhì)(其中Het是咪唑基或取代的咪唑基)的方法是由一種4-取代苯基-哌嗪(Ⅵ)通過如下所示的反應(yīng)步驟制得，其中R8是H或C1-C4烷基R9是C1-C4烷基，每個R10分別為H或C1-C4烷基，R11是C1-C4烷或兩個R11連接成的C1-C4并烷基和Q是囟素特別是碘。
在此步驟的第一步中，苯基哌嗪與C1-C4烷基異硫代氰酸鹽在一種反應(yīng)惰性有機溶劑如二氯甲烷中于室溫下反應(yīng)生成硫脲(Ⅶ)，其中R8是C1-C4烷基。另外由苯基哌嗪(Ⅵ)和硫氰酸鹽加熱，如硫氰酸銨在酸性的條件下生成硫脲(Ⅶ)，其中R8是H。然后進行烷基化，例如用一種囟代烷或二烷基硫酸鹽反應(yīng)生成異硫代尿鎓鹽(Ⅷ)。然后它可和一種氨基乙縮醛反應(yīng)生成一種胍并經(jīng)酸的水溶液處理生成產(chǎn)品(Ⅸ)，或可另和炔丙胺反應(yīng)直接生成甲基取代產(chǎn)物(Ⅹ)。
在兩種情況下產(chǎn)品都被還原，如在用披鈀木炭為催化劑來催化加氫生成通式(Ⅱ)的4-氨基起始物質(zhì)，其中Het是一個咪唑基或如(Ⅸ)或(Ⅹ)所示的取代咪唑基團。
2.在進一步的方法中，通式(Ⅰ)的化合物可按照下面反應(yīng)步驟由4-雜環(huán)基-哌嗪(Ⅳ)和4-取代囟苯(Ⅺ)反應(yīng)制得 其中R，X和Het如前定義。
該步驟特別適用于制備其中R是R1R2NSO2-或R1R2NCO-的化合物。該反應(yīng)一般是在一種有機溶劑中加熱等摩爾量的反應(yīng)物來進行。例如，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮在酸結(jié)合劑如碳酸鉀的存在下進行該反應(yīng)，溫度可以從100℃至溶劑的回流溫度。在此條件下反應(yīng)基本上在24小時內(nèi)完成，并用常規(guī)的方法分離和提純產(chǎn)品。
3.另一種制備其中Het為吡啶基或烷基取代的吡啶基通式(Ⅰ)的方法中，根據(jù)下面反應(yīng)步驟由4-苯基-哌嗪(Ⅻ)和囟代-吡啶(ⅩⅢ)反應(yīng)制得 式中R定義如前，X是囟數(shù)，最好是氯或溴和R是H或C1-C4烷基。此反應(yīng)一般在堿的存在下，在一種反應(yīng)惰性有機溶劑中加熱等摩爾量的反應(yīng)物來完成。
4.當(dāng)Het是氨基一取代吡啶基時，所需的通式(Ⅰ)的化合物最好由還原通式(ⅩⅣ)的化合物來制備。
式中R如前所定義，n是0或1。
假如存在N-氧化物的話，可用常規(guī)的方法來還原硝基。例如可用披鈀木炭催化加氫。
通式(ⅩⅣ)的硝基中間體可以采用上述的方法從適當(dāng)?shù)南趸?吡啶或硝基-吡啶-N-氧化物起始制備。例如在上面所述的方法3可用于4-苯基-哌嗪(Ⅻ)和氯-硝基-吡啶-N-氧化物反應(yīng)制備通式(ⅩⅣ)的化合物，其中n是1。
5.進一步的方法，是從一種通式(ⅩⅤ)的化合物制備，其中R是R1R2NCO的通式(Ⅰ)化合物 是在任意地過氧化氫的存在下通過弱酸水解，或堿水解得到相應(yīng)的化合物，其中R是H2NCO-。或改用較強的酸或堿水解生成4-羧酸，接著轉(zhuǎn)變成酸氯化物或咪唑化合物(imidazolide)然后和通式為R1R2NH的胺反應(yīng)(其中R1和R2中的一個或兩者是C1-C4烷基)得到相應(yīng)于通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCO-。
通式(ⅩⅤ)的起始物質(zhì)可以由4-囟苯基腈和通式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)來制備，該制備方法與制備上述通式(Ⅱ)化合物的方法相似。
6.更進一步制備其中Het是氨基一取代吡啶基的化合物(通式(Ⅰ)的理想化合物)是由水解通式(ⅩⅥ)的化合物來制備 其中R6是C1-C4烷基。
通過在水溶劑中用酸或堿水解來很易實現(xiàn)該反應(yīng)。例如可通過將通式(ⅩⅥ)的化合物在氫氯化鈉水溶液中回流數(shù)小時來完成反應(yīng)。接著中和反應(yīng)液，并用有機溶劑來提取得到所需的通式(Ⅰ)產(chǎn)物。
通式(ⅩⅥ)的起始物質(zhì)可從相應(yīng)的囟代-吡啶碳酸肼(ⅤⅦ)通過已述的方法制備。例如可用下面步驟進行制備，其中X是囟素，R6是C1-C4烷基和R7可以是如同前面R定義基團或NO2
碳酰肼中間體(ⅩⅧ)經(jīng)亞硝酸處理后，接著在一種低級鏈烷醇溶劑中加熱得到氨基甲酸酯(ⅩⅨ)(庫爾提斯反應(yīng))。在R7是NO的情況下，而要將產(chǎn)物加氫生成4-氨基化合物，其進一步用上述1的方法反應(yīng)生成所需的通式(ⅩⅥ)化合物。例如，在吡啶中同甲烷磺酰氯反應(yīng)便得到通式化合物(ⅩⅥ)，其中R是CH3SO2NH-。
所有上述反應(yīng)都是常規(guī)的，所用相應(yīng)適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件和分離化合物的方法，對于本技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員來說是已知的，可以參照現(xiàn)有文獻和參考相關(guān)例子。
藥物上可接受的鹽類可通過混合含有等摩爾量的游離堿和所需酸的溶液容易地制備得到。通?？赏ㄟ^從溶液中沉淀或?qū)⑷軇┱舭l(fā)得到鹽。
本發(fā)明化合物的生物活性是通過量度化合物對前層不應(yīng)性的作用來評價。在此試驗中豚鼠的右半房架置在盛有生理食鹽水的浴中，一端連接到一個力傳感器。對鼠組織用1赫茲場電極刺激。在每第8個基本刺激(S1)之后，采用早熟刺激(S2)來測量有效的不應(yīng)性(ERP)周期。S1S2聯(lián)結(jié)間距逐漸增加直至S2再生地引出一個傳播反應(yīng)，這就被定義為ERP。將試驗化合物加進浴中，測定出使ERP增加25%的化合物濃度為(ED25)。ERP亦可從浸在生理食鹽水的豚鼠乳頭肌肉來量度。雙極電極刺激肌肉的一端，在另一端可通過單極面電極記錄下傳播的電描記圖。ERP如上面一樣用額外刺激技術(shù)來測定。通過一個數(shù)字存儲示波器來測量刺激的贗象與電描記圖高峰之間的間隔(即博動沿著肌肉長度通過所需要的時間)，得到傳導(dǎo)時間。同樣亦可通過額外刺激技術(shù)來刺激麻醉或清醒的狗，同時前層或右心室的常速跳動來測的前房和心室的ERP。
對于人體可單獨使用使用通式(1)的化合物，一般而可根據(jù)所定的給藥途徑和標準藥物實踐，選擇藥物載體配成混合物給藥使用。它們可用于心律不齊的患者及對可能發(fā)生心律不齊的患者作預(yù)防。例如它們可以以含有如淀粉或乳糖的賦形劑的片劑口服或以膠囊的形式單獨或與賦形劑一起使用?；蛞院兄珓┗蛘{(diào)味香料的配劑或懸液的形式使用。它們可以不經(jīng)腸注射，例如靜脈，肌肉或皮下注射。對于不經(jīng)腸給藥，它們最好以無菌水溶液的形式，該溶注含有其他溶質(zhì)，如足夠的鹽或葡萄糖使溶液和血具有等滲。對于治療或預(yù)防處理如心室或上心室心律不齊包括前層和心室纖維顫動的男性心病患者，口服本發(fā)明化合物的劑量對一般成人患者(70公斤)每日可服1至75毫克。分四次服用。因此對于一個典型的成人患者每一片劑或膠囊含有活性化合物1至25毫克在一種合適的藥物上可接受的載體或賦形劑中。靜脈給藥的劑量每單劑需含0.5至10毫克。對一個嚴重心律不齊的患者最好用靜脈注射給藥以便使心律迅速回復(fù)到正常。劑量的變化可根據(jù)患者的體重，病況及醫(yī)生的意見而定。
因此本發(fā)明提供一個藥物組合物，該組合物包括一種如上述所定義的通式(Ⅰ)的化合物，或其藥物上可接受的鹽，和藥物上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明亦提供一種預(yù)防或降低一個人心律不齊的方法，包括對上述人體使用一定有效量的通(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或如上述定義的一種藥物組合物。
本發(fā)明進一步提供一種通式(Ⅰ)的化合物，或其藥物上可接受的鹽作為一種抗心律不齊的藥劑使用。
本發(fā)明亦提供用通式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的鹽來制備用于預(yù)防或降低心律不齊的藥劑。
本發(fā)明化合物類的制備可進一步通過下面的實例來說明例1N-｛4-〔4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪一個由4-氟硝基苯(7.05克)，4-吡啶基哌嗪(8.15克)，無水碳酸氫鈉(10.0克)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)組成的混合物在攪拌下加熱回流3小時，然后冷卻并注入水中。濾出固體，和用水沖洗并在乙醇中結(jié)晶得1-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(7.34克)，熔點213-126℃。進一步重結(jié)晶將熔點提至219-221℃。
實測值C，63.76;H，5.85;N，19.96。
C15H16N4O2理論值C，63.36;H，5.67;N，19.71%
(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪一個由1-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基)-哌嗪(2.07克)在乙醇(100毫升)組成的混合物在有10%披鈀木炭(0.25克)存在下，于室溫和壓力為2巴下進行氫化。還原完成后濾去催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物在甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(1.08克)熔點210-211℃。
實測值C，70.47;H，7.00;N，21.56。
C15H18N4理論值C，70.83;H，7.13;N，22.03%。
(ⅲ)N-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺在室溫下將甲烷磺酰氯(0.50克)滴加于攪拌的1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(1.00克)的干燥吡啶(10毫升)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時然后蒸發(fā)。殘留物溶于水然后用碳酸氫鈉溶液堿化并靜置2小時。濾出固體，用水洗滌，干燥并從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶得標題化合物(0.55克)，熔點230-232℃。
實測值C，57.80;H，6.07;N，16.89。
C6H20N4O2S理論值C，57.81;H，6.06;N，16.85%例2N-｛4-〔4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪將一個由4-氯-2甲基吡啶的硝酸鹽(5.00克)，哌嗪(9.00克)，無水碳酸氫鈉(6.60克)和戊醇(60毫升)的混合物加熱回流18小時。將混合物冷卻，并加水來溶解無機物。有機層用鹽水洗滌四次，并合并所有的水溶液提取物然后用乙酸乙酯萃提。合并有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物在乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得1-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基苯基哌嗪(2.80克)，熔點93-94℃。
(ⅱ)1-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪按例1(ⅰ)的方法用4-氟硝基苯處理1-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪，得到1-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪，熔點150-151℃(從乙酸乙酯)實測值C，64.44;H，6.19;N，18.80。
C6H18N4O2理論值C，64.41;H，6.08;N，18.78%(ⅲ)1-(4-氨基苯基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪按例1(ⅱ)的方法，還原1-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基-苯基)哌嗪，得到1-(4-氨基苯基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪，熔點155-156℃(從乙酸乙酯/己烷)。
(ⅳ)N-｛4-〔4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪1-基〕-苯基｝甲烷磺酰胺通過例1(ⅲ)的方法用甲烷磺酰氯處理1-(4-氨基苯基)-4-(2-甲基吡啶-4-基，得到標題化合物熔點為184-185℃(從乙醇/水)。
實測值C，58.62;H，6.34;N，15.85。
C17H22N4O2S理論值C，58.93;H，6.40;N，16.17%例31，1-二甲基-3-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝-硫酰胺將N，N-二甲基氨磺酰氯(0.12克)加進1-(4-氨基苯基-4-(4-吡啶基)-哌嗪的干燥吡啶(6毫升)攪拌溶液中，攪拌18小時，然后蒸發(fā)。將殘留物溶于水中并碳酸氫鈉堿化。所得混合物用二氯甲烷多次萃取，合并的萃取物用水洗滌并用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到一種固體并在硅膠上層析。用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫，先得到一些不純的產(chǎn)品接著得到純產(chǎn)品。將含有各部分的產(chǎn)品合并，蒸發(fā)，并將固體用甲烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到標題化合物(0.12克)，熔點209-212℃。
實測值C，55.92;H，6.53;N，19.17。
C17H23N5O2S理論值C，56.48;H，6.41;N，19.38%
例41-甲基-3-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪1-基〕脲素將甲基異氰酸酯(0.18克)加進1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(0.51克)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)的攪拌溶液中攪拌3小時，用幾毫升乙醇稀釋和并過濾。從甲醇中結(jié)晶出固體，得到標題化合物(0.33克)，熔點258-260℃。
實測值C，65.46;H，6.83;N，22.25。
C17H21N5O理論值C，65.57;H，6.80;N，22.49%例5N-｛4-〔4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)N-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪1-基硫代羧酰胺(carbothioamide)將甲基異硫代氰酸酯(3.66克)的干燥二氯甲烷(20毫升)溶液滴加于由1-(4-硝基苯基)哌嗪(10.36克)的干燥二氯甲烷(90毫升)的攪拌溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并靜置18小時然后過濾得到N-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基硫代羧酰氨(12.5克)，熔點186-187℃(從含有微量甲醇的二氯甲烷)實測值C，51.24;H，5.80;N，19.96。
C12H16N4O2S理論值C，51.41;H，5.75;N，19.99%(ⅱ)N-甲基-4-(4-硝基苯)哌嗪-1-基硫代羧亞胺酸甲酯碘化氫(hydroidide)。
將碘甲基(6.80克)的甲醇(10毫升)溶液滴加于N-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基硫代羧酰胺(11.80克)的甲醇(120毫升)攪拌懸浮液中。攪拌混合物48小時，然后再加6.80克碘甲基并回流加熱3小時，然后冷卻過濾。用小量的甲醇洗滌固體，然后干燥得N-甲基4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基羧亞胺硫代酸甲酯碘化氫(16.50克)熔點178-179℃。
實測值C，37.32;H，4.44;N，13.22。
C13H18N4O2SHI理論值C，63.97;H，4.53;N，13.27%(ⅲ)1-(1-甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。
將氨基乙醛二乙基乙縮醛(aminoacetaldehyde diethyl(1.47克)在5分鐘內(nèi)加進N-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基硫代羧亞胺酸甲酯碘化氫(4.22克)的吡啶(25毫升)攪拌懸浮液中，所得溶液在105℃下攪拌5小時，然后蒸發(fā)。殘留物溶于2N的鹽酸(60毫升)中并加熱回流1.5小時，然后蒸發(fā)。殘余物溶于水中，并用碳酸氫鈉堿化，濾出固體，并用水洗滌，干燥，然后硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫，接著用乙酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脫得到1-(1-甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1.60克)，熔點193-194℃(用乙酸乙酯結(jié)晶)。
實測值C，58.81;H，6.04;N，24.41。
C14H17N5O2理論值C，58.52;H，5.97;N，24.38%(ⅳ)1-(4-氨基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基)-哌嗪按例1(ⅱ)的方法還原1-(1-甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪，得到一種樹膠狀的1-(4-氨基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基)-哌嗪，其可直接用于下一步。
(ⅴ)N-｛4-〔4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基〕-苯基｝甲烷磺酰胺用例1(ⅲ)的方法，用甲烷磺酰氯處理1-(4-氯基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪，得到一種固體并用硅膠層板純化，用乙酸乙酯洗脫接著再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脫，蒸發(fā)含有組分的產(chǎn)品，所得固體用甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶得標題化合物，熔點211-212℃。
實測值C，53.36;H，6.64;N，20.74。
C15H21N5O2S理論值C，53.71;H，6.31;N，20.88%
例6N-｛4-〔4-(1，5-二甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基〕-苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(1，5-二甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪在室溫下，把炔丙胺(2.75克)在2分鐘內(nèi)加入N-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基硫代羧亞胺酸甲酯碘化氫(例5(ⅱ)的產(chǎn)物)(4.22克)的吡啶(2.5毫升)攪拌懸浮液中。所得溶液在105℃攪拌2小時，然后蒸發(fā)，殘余物溶于水中，并用碳酸氫鈉堿化，將固體濾出，用水洗滌，干燥，并用硅膠色譜層析，用乙酸乙酯洗脫接著用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脫。起始一些雜質(zhì)，隨著固體是洗脫出，可用甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶。得到1-(1.5-二甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1.80克)，熔點;204-205℃。
實測值C，59.58;H，6.36;N，22.89。
C15H19N5O2理論值C，59.78;H，6.35;N，23.24%(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(1，5-二甲基咪唑-2-基)哌嗪用例1(ⅱ)的方法還原1-(1，5-二甲基咪唑-2-基)-4-(硝基苯基)哌嗪，得到樹膠狀的1-(4-氨基苯基)-4-(1，5-二甲基咪唑-2-基)哌嗪可直接用于下一步。
(ⅲ)N-｛4-(4-〔4-(1，5-二甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺用甲烷磺酰氯處理1-(4-氨基苯基)-4-(1，5-二甲基-咪唑-2-基)哌嗪，接著進行如例5(ⅴ)的色譜層析，得到標題化合物，熔點，257℃(分解)實測值C，55.00;H，6.70;N，19.55。
C16H23N5O2S理論值C，54.99;H，6.63;N，20.04%例7
N-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝乙酰胺將1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)-哌嗪(0.33克)在二氯甲烷(20毫升)和乙酸酐(1.5毫升)混合物的溶液放置過夜，然后蒸發(fā)，殘余物用50毫升10%的碳酸鈉溶液研制，然后將混合物用水稀釋至100毫升，并用氯仿多次萃提，合并萃提液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，殘余物用乙醇結(jié)晶得到標題化合物(0.15克)，熔點244-247℃。
實測值C，68.82;H，6.67;N，18.69。
C17H20N4O理論值C，68.89;H，6.80;N，18.91%例8N-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝尿素將氰化鈉(0.26克)的水(30毫升溶液在10分鐘內(nèi)加進由1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(0.50克)在乙酸(20毫升)和水(30毫升)混合物的攪拌著溶液中。攪拌溶液2小時，并靜置18小時，然后蒸發(fā)。殘余物用水研制并過濾。固體在N，N-二甲基甲酰胺中結(jié)晶得標題化合物(0.27克)，熔點在250℃以上。
實測值C，64.17;H，6.42;N，23.32。
C16H19N5O理論值C，64.62;H，6.44;N，23.55%。
例9N-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝硫酰胺1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)-哌嗪(0.50克)和硫酰胺(1.90克)的二噁烷(30毫升)溶液加熱回流1小時，然后蒸發(fā)。殘余物用水研制并過濾混合物。將固體用N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物結(jié)晶，得標題化合物(0.11克)，熔點216-219℃。
實測值C，54.03;H，5.59;N，20.68。
C15H19N5O2S理論值C，54.05;H，5.75;N，21.01%
例10N-｛4-〔4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(3-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪按例1(ⅰ)的方法用4-氟硝基苯處理1-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪，得到標題化合物，熔點107-109℃。
實測值C，63.98;H，6.12;N，19.21。
C16H18N4O2理論值C，64.41;H，6.08;N，18.78%(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪用例1(ⅱ)的方法還原上述ⅰ)的產(chǎn)物得標題化合物，熔點163-164.5℃實測值C，71.31;H，7.59;N，20.61。
C16H20N4理論值C，71.61;H，7.51;N，20.88%(ⅲ)N-｛4-〔4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪1-基〕-｝苯基甲烷磺酰胺用甲烷磺酰氯處理上述(ⅱ)的產(chǎn)品，得標題化合物，熔點230-232℃實測值C，58.82;H，6.32;N，16.06。
C17H22N4O2S理論值C，58.93;H，6.40;N，16.17%例11N-｛4-〔4-(4-胺基吡啶-2-基)哌嗪-1基〕苯基｝-甲烷磺酰胺(ⅰ)1-乙?；?4-(4-胺基苯基)哌嗪1-乙?；?4-(4-硝基苯基)哌嗪(28.8克)的乙醇(400毫升)溶液在壓力為4巴，并在10%鈀/碳(0.5克)存在下氫化至不能再加。濾去催化劑并蒸發(fā)濾液，殘余物用乙醚研制，過濾并干燥得標題化合物(23.8克)，熔點142-144℃。
(ⅱ)N-〔4-(乙酸哌嗪-1-基)苯基〕甲烷磺酰胺將甲烷磺酰氯(6.30克)滴加到上述產(chǎn)物(ⅰ)(10.96克)的干燥吡啶(100毫升)0℃攪拌溶液里。混合物在室溫下攪拌18小時然后蒸發(fā)。殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液研制并過濾。殘余物用水洗滌，干燥，并用甲醇和乙酸乙酯的混合液結(jié)晶，得到標題化合物(9.97克)，溶點165-167℃。
實測值C，52.44;H，6.27;N，14.09。
C13H19N3O3S理論值C，52.50;H，6.44;N，14.13%(ⅲ)N-〔(4-哌嗪-1-基)苯基〕甲烷磺酰胺氯化氫上述產(chǎn)物(9.60克)的5N鹽酸(100毫升)溶液在蒸氣浴中加熱1小時，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醇水溶液結(jié)晶，得標題化合物(8.26克)，熔點228-230℃。
實測值C，44.54;H，6.29;N，14.00。
C11H17N3O2S HCl 0.25H2O理論值C，44.74;H，6.05;N，14.23%(ⅳ)N-｛4-〔4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基｝-甲烷磺酰胺上述產(chǎn)物(ⅲ)(1.46克)，2-氯-4-硝基吡啶(0.79克)和碳酸氫鈉(1.26克)的n-丁醇(30毫升)混合物攪拌回流加熱24小時，然后冷卻和過濾。用甲醇洗滌固體，將合并的濾液和洗滌蒸發(fā)得一種膠狀物，用硅膠層折分離，用二氯甲烷洗脫，通常逐漸增加二氯甲烷/甲醇配比(4∶1)得到一種所需產(chǎn)物的固體混合物，和一些N-｛4-〔4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺的副產(chǎn)物。從甲醇中四次結(jié)晶固體，得到純的N-｛4-〔4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-甲烷磺酰胺(0.36克)，熔點182-183℃。
實測值C，50.90;H，5.07;N，18.51。
C16H19N5O4S理論值C，50.91;H，5.07;N，18.56%(ⅴ)N-｛4-〔4-(4-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺
N-｛4-〔4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(100毫克)的甲醇(40毫升)溶液在壓力為3巴，22℃下和在5%的披鈀木炭(20毫克)催化劑存在下加氫直至不再吸收氫。后去濾催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物用甲醇水溶液結(jié)晶，得到標題化合物(55毫克)，熔點225-227℃。
實測值C，55.50;H，6.04;N，19.66。
C16H21N5O2S理論值C，55.31;H，6.09;N，20.16%例12N-｛4-〔4-(4-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺(ⅰ)N-｛4-(4-(4-硝基-1-氧化吡啶-3-基〕哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺將由N-〔(4-哌嗪-1-基)苯基〕甲烷磺酰胺氯化氫(例11(ⅲ)的產(chǎn)物)(0.59克)，3-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物(0.35克)和碳酸氫鈉(0.50克)組成在n-丁醇(25毫升)的混合物，在100℃下攪拌加熱1.5小時，然后蒸發(fā)，殘余物同水?dāng)嚢?，過濾所得固體用甲醇結(jié)晶得到標題化合物(0.55克)，熔點206-208℃。
實測值C，48.77;H，4.91;N，17.52。
C16H19N5O5S理論值C，48.84;H，4.87;N，17.80%(ⅱ)N-｛4-〔4-(4-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺將上述產(chǎn)物(150毫克)的醋酸(5毫升)懸浮液在壓力為2巴，室溫下在Raney鎳(30毫克)存在下加氫至不再吸收氫，濾去催化劑蒸發(fā)溶液。殘余物用硅膠層析，先用乙酸乙酯洗脫，然后逐漸增至乙酸乙酯/甲醇的配比(5∶1)洗脫，所得固體用甲醇水溶液結(jié)晶，得到標題化合物(65毫克)，熔點246-248℃。
實測值C，55.39;H，6.17;N，19.76。
C16H21N5O2S理論值C，55.31;H，6.09;N，20.16%例13N-甲基-4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯磺酰胺將由1-(4-吡啶基)哌嗪(0.86克)，N-甲基-4-氟苯磺酰胺(1.00克)和碳酸鉀(2.00克)的N-甲基吡咯2烷酮混合液在100℃攪拌24小時，然后蒸發(fā)，殘余物分配在二氯甲烷和2N鹽酸中。酸層用二氯甲烷洗滌，過濾并用碳酸氫鈉溶液堿化?；旌衔镉寐确螺腿?shù)次，合并的萃取液用水洗滌，并硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物用乙醇/乙酸乙脂結(jié)晶，得標題化合物(0.12克)，熔點204-206℃。
實測值C，57.55;H，6.13;N，16.62。
C16H20N4O2S理論值C，57.81;H，6.06;N，16.85%例144-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯磺酰胺按例13的方法，用4-氟苯磺酰胺處理1-(4-吡啶基)哌嗪，得標題化合物，熔點250-255℃。
實測值C，56.35;H，5.64;N，17.49。
C15H18N4O2S理論值C，56.58;H，5.70;N，17.60%例154-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕-苯甲酰胺(ⅰ)4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基氰將由1-(4-吡啶基)哌嗪(4.05克)，4-氟苯基腈(3.00克)和碳酸鉀(7.00克)的N-甲基吡咯烷酮(25毫升)混合物在80℃下加熱攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物分配在二氯甲烷和水中層。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物用乙醇結(jié)晶，得標題化合物(1.80克)，熔點155-158℃。
實測值C，72.50;H，5.96;N，21.24。
C16H16N4理論值C，72.70;H，6.10;N，21.20%(ⅱ)4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕甲苯酰胺將氫氧化鈉(1.0克)的水(5毫升)溶液加進上述產(chǎn)品(ⅰ)(1.0克)的乙醇(10毫升)的溶液中，接著再加30%的過氧化氫溶液(2.5毫升)，混合物在50℃攪拌1.5小時，在室溫再攪拌1小時，然后蒸發(fā)。殘余物用水研制，過濾混合物，固體用n-丙醇/水結(jié)晶得標題化合物(0.28克)，熔點327-330℃。
實測值C，68.31;H，6.59;N，19.78。
C16H18N4O理論值C，68.09;H，6.43;N，19.85%例16N-｛4-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(4-硝基苯基)-4-(2-吡啶基)哌嗪按例1(ⅰ)的方法用4-氟硝基苯處理1-(2-吡啶基)哌嗪，得標題化合物，熔點187-188℃。
(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(2-吡啶基)哌嗪按例1(ⅱ)的方法氫化上述產(chǎn)物(ⅰ)得到標題化合物，熔點119-120℃。
(ⅲ)N-｛4-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺按例1(ⅲ)的方法用甲烷磺酰氯處理上述產(chǎn)物(ⅱ)，得標題化合物，熔點180-181℃。
實測值C，57.61;H，6.02;N，16.81。
C16H20N4O2S理論值C，57.81;H，6.06;N，16.85%例17N-｛4-〔4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(4-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)哌嗪按例1(ⅰ)的方法用4-氟硝基苯處理1-(3-吡啶基)哌嗪，得標題化合物，熔點180-182℃。
實測值C，63.10;H，5.67;N，19.78。
C15H16N4O2理論值C，63.36;H，5.67;N，19.71%(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)哌嗪按例1(ⅱ)的方法氫化述產(chǎn)物(ⅰ)，得標題化合物，其可直接用于下一步。
(ⅲ)N-｛4-〔4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺按例1(ⅲ)的方法，用甲烷磺酰氯處理上述(ⅱ)的產(chǎn)物得標題化合物，熔點215°-218℃。
實測值C，58.06;H，6.21;N，16.70。
C16H20N4O2S理論值C，57.81;H，6.06;N，16.85%例18N-｛4-〔4-(2-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)4-(1-哌嗪基)吡啶-2-羧酸酰胺4-氯吡啶-2-羧酸酰肼(9.37克)，哌嗪(20.0克)和碳酸氫鈉(15克)的n-丁醇(120毫升)混合物攪拌加熱回流18小時，然后冷卻和過濾。蒸發(fā)濾液，殘余物用硅膠層拆。用氯仿，乙醇和濃氨水(50∶50∶1)溶液洗脫，得固體產(chǎn)物(8.10克)，熔點212-217℃(分解)。
(ⅱ)4-〔4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基〕吡啶-2-羧酸酰肼上述產(chǎn)物(ⅰ)(7.76克)，4-氟硝基苯(5.50克)和碳酸鈉(4.50克)的N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)混合物在100℃下攪拌加熱4小時。蒸發(fā)混合物到一半體積并過濾。殘余物用乙醇洗滌，再用溫水洗滌，然后干燥得標題化合物(9.41克)，熔點，230-232℃。
(ⅲ)1-〔2-(乙氧基羰基氨基)吡啶-4-基〕-4-(4-硝基苯基)哌嗪氰化鈉(0.89克)的水(18毫升)溶液滴加進上述產(chǎn)物(ⅱ)(4.00克)的2N鹽酸(75毫升)攪拌懸浮液中。混合物在0℃下攪拌3小時，并加進碳酸氫鈉堿化溶液。濾出固體，用水洗滌，在真空下干燥，并懸浮在乙醇(400毫升)中。將混合加熱回流3小時，然后冷卻。濾出固體用乙醇洗滌，干燥得標題化合物(2.31克)，溶點243-245℃。
實測值C，58.34;H，5.53;N，18.73。
C18H21N5O4理論值C，58.22;H，5.56;N，18.87%(ⅳ)1-〔2-(乙氧基羰基氨基)吡啶-4-基〕-4-(4-氨基苯基)哌嗪將10%披鈀木碳(1.0克)分批加進上述產(chǎn)物(ⅲ)(0.42克)在5%甲酸的甲醇(85毫升)攪拌懸浮液中，混合物在室溫下攪拌30分鐘，加熱回流15分鐘，然后冷卻過濾。殘余物用甲醇洗滌，將合并濾液和蒸發(fā)洗滌液得到一種租胺(275毫克)，直接用于下一步。
(ⅴ)N-｛4-〔4-(2-乙氧基羰基氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺將甲烷磺酰氯(0.11克)加進0℃的上述產(chǎn)物(ⅳ)(0.275克)的吡啶(4毫升)攪拌溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?2小時，然后蒸發(fā)。殘余同飽和碳酸氫鈉溶液(5毫升)攪拌15分鐘，將混合物過濾。將固體干燥，然后用硅膠層析。用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫，首先得到一些不純物，然后得到所需產(chǎn)物(25毫克)，其可直接用于下一步。
(ⅵ)N-｛4-〔4-(2-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺將由產(chǎn)物(ⅴ)(18毫克)，40%氫氧化鈉水溶液(1.0毫升)和乙醇(0.1毫升)的混合物加熱回流5小時。將混合物冷卻，用2N鹽酸酸化至pH2，然后用飽和碳酸氫鈉溶液堿化至pH8-9。用二氯甲烷萃取混合數(shù)次。合并的提取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物用硅膠層。用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫，得到一些不純物。然后加1%濃氨水到洗脫液中，得標題化合物(1.6毫克)。NMR(CD OD)，2.86(S，3H，CH)，3.20(m，4H)和3.40(m，4H)哌嗪CH，5.86(S，1H，吡啶3-H)6.19(d，1H，J＝6.3Hz，吡啶5-H)，6.88(d，2H，J＝8.75Hz)和7.14(d，2H，J＝8.75Hz)苯基H，7.65(d，1H，J＝6.3Hz，吡啶6-H)。
權(quán)利要求
1.制備具有通式(Ⅰ)的化合物 或其藥物上可接受的鹽的方法，其中R是R3SO2NH-，R3CONH，R1R2NSO2-或R1R2NCO-；R1和R2各自分別為H或C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基或NR1R2；Het是由一個或多個分別選自C1-C4烷基和NH2或彼一個或多個C1-C4烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。本發(fā)明特征在于ⅰ)將通式(Ⅱ)的化合物 a)和通式為R4SO2Cl的磺酰氯或通式(R4SO2)2O的磺酰酐(其中R是C1-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基)反應(yīng)，生成通式為(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-，R和上述的R4定義相同。b)和通式為R1R2NSO2Cl(其中R1和R2中的一個或兩者都是C1-C4烷基)的氨磺酰氯反應(yīng)，生成通式為(Ⅰ)的化合物，其中R3是RSO2NH-和R3是NR1R2。c)和H2NSO2NH2反應(yīng)生了通式為(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-和R3是NH2。d)和通式為R4COCl的?；痘蛲ㄊ綖?R4CO)2O的酐(其中R4如上述在a)中所定義)所應(yīng)，其成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3如R4所定義。e)和一種C1-C4的烷基異氰酸酯反應(yīng)，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3是NH(C1-C4烷基)。f)和通式(C1-C2烷基)NCOCl的化合物反應(yīng)，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCONH-，R1和R2每個是C1-C4烷基，或g)在酸性水溶液條件下和堿金屬氰酸鹽反應(yīng)，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H2NCONH-；或ⅱ)根據(jù)下面反應(yīng)步驟，4-雜環(huán)基-哌嗪和4-取代-囟苯反應(yīng) 其中R和Het如上述所定義，X是囟，或ⅲ)根據(jù)下面反應(yīng)步驟，囟-吡啶和4-苯基哌嗪反應(yīng) 其中R5和X如前定義，R是氫或C1-C4烷基；生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是吡啶基或烷基取代吡啶基，或ⅳ)還原通式(ⅪⅤ)的化合物 (其中R定義如前，n是0或1，)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是氨基取代吡啶，或ⅴ)在溫和條件下水解通式(ⅩⅤ)的化合物 (其中Het定義如前)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H2NCO-，或在激烈的條件下接著將所得的4-羧酸轉(zhuǎn)化成一個酸氯化物或咪唑化合物(imidazolide)，接著和具有通式R1R2NH的胺反應(yīng)，其中R1和R2可以一個或兩者都是C1-C4烷基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCO-，或ⅵ)水解通式(ⅩⅥ)的化合物 其中R6是C1-C4烷基，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是氨基取代吡啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1(ⅰ)(a)所述的方法，其中包括將通式為 的化合物和甲烷磺酰氯反應(yīng)，生成如權(quán)利要求
1所定義的，R是CH3SO2NH-的通式(Ⅰ)的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2所述的方法，其中Het是4-吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
2所述的方法，其中Het是2-甲基-4-吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1(ⅳ)所述的方法，其中R是CH3SO2NH-。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的方法，其中包括把N-｛4-4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺還原或N-｛4-〔4-(4-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1(ⅵ)所述的方法，其中R是CH3SO2NH-。
8.一種制備藥物組合物的方法，特征在于將權(quán)利要求
1所定義的通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和一種藥物上可接受的稀釋劑或載體混合。
專利摘要
通式為(I)的化合物和它們藥物上可接受的鹽是用于治療心病患者的抗心律不齊劑，其中R是R
文檔編號A61K31/4406GK87102873SQ87102873
公開日1987年10月28日 申請日期1987年4月15日
發(fā)明者彼得·愛德華·克羅斯, 羅杰·彼得·迪金森 申請人:菲澤有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan