專利名稱:陰道栓的生產(chǎn)方法
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)陰道栓的方法。更具體蒂說，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)含藥用脫氫表雄甾酮硫酸鹽(下簡稱DHAS)的陰道栓的方法。
DHAS地藥用鹽具有促進(jìn)在晚期姙娠時(shí)子宮頸成熟的活性，還能增強(qiáng)子宮平滑肌對(duì)催產(chǎn)素的反應(yīng)性。在日本，臨床上常選用它的鈉鹽注射液作為分娩前指征的治療藥(美國專利U.S.P.No4，005，200和No4，061，744)。
本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)陰道栓的方法，這種陰道栓適于陰道內(nèi)給藥，給藥較簡便且穩(wěn)定性較好。
本發(fā)明人對(duì)可能作為這種含藥用DHAS鹽陰道栓基質(zhì)的各種親脂和親水化合物進(jìn)行了探索性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，采用羥基值少于50的硬脂肪為基質(zhì)制造的陰道栓，其穩(wěn)定性好，且對(duì)孕婦的分娩前狀況有明顯改善。本發(fā)明就是以上述的發(fā)現(xiàn)為依據(jù)。本發(fā)明的特點(diǎn)是采用羥基值少于50的硬脂肪作為栓劑基質(zhì)。這里所指的“硬脂肪”是指含8～18碳原子的直鏈飽和脂肪酸的單甘油酯、雙甘油酯和三甘油酯的混合物。這類混合物的例子在文獻(xiàn)中均有敘述，例如馬丁代爾大藥典第28版，1067頁(Martindale The Extra Pharmacopoeia 28th edition editedby.James，EF.Reynotds，P1067，The Pharmaceufcial Press，London，1982)和日本藥向方外標(biāo)準(zhǔn)，1986.10.1第1239頁(Standards of Ingredients of Drugs not in the Japanese Pharmacopoeia，edited by Pharmaceutical Affairs Bureau，Ministry of Health and Welfare in Japan P1239 Oct.1.1986，Yakugyo Jiho Co.，Ltd.Tokyo，Japan)。在本發(fā)明中，采用的就是這種羥基值少于50的硬脂肪。這種羥基值少于50的硬脂肪容易獲得，市售的商品有Dynamit Nobel公司生產(chǎn)的Witepsol H-35，H-5，H-15和W-35，日本油脂(Nippon Oil & Fats)公司生產(chǎn)的Nissan Pharmasol B-115。用羥基值高于50的硬脂肪制造的任何陰道栓，其穩(wěn)定性都較低，且在貯存和運(yùn)輸時(shí)會(huì)變色。此外DHAS藥用鹽會(huì)降解主要生成DHA。
上述的DHAS藥用鹽可以是各種DHAS的金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽，鎂鹽等。還可以是銨鹽。
本發(fā)明提出的方法如下所述將羥基值少于50的硬脂肪加熱熔化，然后與DHAS的藥用鹽均勻混合，混合物按預(yù)先規(guī)定的數(shù)量注入模型內(nèi)，經(jīng)冷卻即得本發(fā)明的陰道栓。
DHAS的藥用鹽最好用結(jié)晶粉末，平均粒徑在3～20微米之間，若平均粒徑大于20微米，則DHAS鹽不易均勻地分散于硬脂肪中，這樣在各個(gè)栓劑之間，甚至在每個(gè)栓劑內(nèi)DHAS的含量都會(huì)有差異。
上述硬脂肪與上述DHAS藥用鹽的比例，一般為每1～20份重量硬脂肪含一份鹽。
按照本發(fā)明方法制得的陰道栓，可給予姙娠第37～39周的孕婦，劑量通常為100～1500毫克DHAS藥用鹽，每日1～3次。
按照本發(fā)明方法可保證獲得穩(wěn)定性好的陰道栓。當(dāng)采用親水基質(zhì)或羥基值大于50的硬脂肪時(shí)，在溫度為35℃的貯存條件下，DHAS藥用鹽會(huì)部分地分解成DHA，同時(shí)栓劑會(huì)變色。對(duì)比之下，按本發(fā)明方法制成的陰道栓在類似情況下不會(huì)分解，也不會(huì)變色，這將在下述的試驗(yàn)實(shí)施例1中看到。
此外，按本發(fā)明方法制得的陰道栓能明顯地加速子宮頸成熟(試驗(yàn)實(shí)施例2)，并且毒性低(試驗(yàn)實(shí)施3)。因此，根據(jù)本發(fā)明方法制得的陰道栓，可用作為改善孕婦分娩前狀況的藥物。
顯然，本發(fā)明的生產(chǎn)方法可用于制造穩(wěn)定性好，并且對(duì)孕婦分娩前狀況有明顯改善作用的陰道栓。
下述的試驗(yàn)例是試圖說明根據(jù)本發(fā)明方法制得的陰道的用途。
試驗(yàn)實(shí)施例1
穩(wěn)定性試驗(yàn)
1.樣品
將按本發(fā)明方法制得的6個(gè)陰道栓(每個(gè)含DHAS雙水合物鈉鹽)和5個(gè)不同的對(duì)照栓劑作為樣品。每個(gè)樣品中DHAS雙水合物鈉鹽與基質(zhì)的重量比均為1∶9(例6除外，其比例為2∶8)。
例1的陰道栓(基質(zhì)羥基值為2.3的硬脂肪)
例2的陰道栓(基質(zhì)羥基值為3.0的硬脂肪)
例3的陰道栓(基質(zhì)羥基值為11.6的硬脂肪)
例4的陰道栓(基質(zhì)羥基值為12.3的硬脂肪)
例5的陰道栓(基質(zhì)羥基值為46.0的硬脂肪)
例6的陰道栓(基質(zhì)羥基值為11.6的硬脂肪)
對(duì)照例1的陰道栓(基質(zhì)羥基值為53.5的硬脂肪)
對(duì)照例2的陰道栓(基質(zhì)羥基值為54.3的硬脂肪)
對(duì)照例3的陰道栓(基質(zhì)羥基值為64.1的硬脂肪)
對(duì)照例4的陰道栓(基質(zhì)親水性基質(zhì)＝4∶5(重量/重量)
Macrogol 4000和Macrogol 1540的混合物)
對(duì)照例5的陰道栓(基質(zhì)親水性基質(zhì)＝聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇)。
2.方法
將每10只栓試驗(yàn)樣品在制備后立即置入溫度為35℃的保溫箱中，貯存2和6個(gè)月后，觀察每只樣品的外觀及檢查DHAS鈉鹽的分解產(chǎn)物(DHA)。分解產(chǎn)物的檢測采用薄層色譜法。每批陰道栓隨機(jī)取出3個(gè)樣品，在加入60毫升乙醇后，將混合物在約50℃加熱并劇烈攪拌，然后于水浴中冷卻30分鐘。離心分離，取出上層清液按10微升一份，點(diǎn)樣于硅膠板上(硅膠60F254，0.25毫米厚，Merck出品)。色譜是用混合溶媒(氯仿∶甲醇∶水＝75∶22∶3，體積/體積)展開距理約10厘米。待硅膠板在空氣中干燥后，均勻噴上濃硫酸∶乙醇(1∶1體積/體積)，并于80℃加熱5分鐘。DHAS的鈉鹽及其分解產(chǎn)物均顯斑點(diǎn)。根據(jù)上述條件，DHAS鈉鹽在Rf約0.2處為紫紅色斑點(diǎn)，分解產(chǎn)物DHA在Rf約0.73處為淺紅色斑點(diǎn)。
3.結(jié)果
上述試驗(yàn)結(jié)果列于表1
按本發(fā)明方法，用羥基值少于50的硬脂肪制得的陰道栓沒有變色，且甚至在貯存較長時(shí)間后，沒有發(fā)現(xiàn)分解產(chǎn)物。
另一方面，用羥基值大于50的硬脂肪制得的陰道栓，在放置過程中會(huì)變色。用薄層色譜對(duì)這些栓劑分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)在Rf約0.73處有一淺紅色斑點(diǎn)，證實(shí)此分解物為DHA。
表1
穩(wěn)定性試驗(yàn)
陰道栓 2個(gè)月 6個(gè)月
樣品 栓劑基質(zhì) 顏色 分解產(chǎn)物 顏色 分解產(chǎn)物
例1 羥基值＝2.3的硬脂肪 白色 無 白色 無
例2 羥基值＝3.0的硬脂肪 白色 無 白色 無
例3 羥基值＝11.6的硬脂肪 白色 無 白色 無
例4 羥基值＝12.3的硬脂肪 白色 無 白色 無
例5 羥基值＝46.0的硬脂肪 白色 無 白色 無
例6＊ 羥基值＝11.6的硬脂肪 白色 無 白色 無
對(duì)照例1 羥基值＝53.5的硬脂肪 淺棕黃色 有 棕黃色 有
對(duì)照例2 羥基值＝54.3的硬脂肪 淺棕黃色 有 棕黃色 有
對(duì)照例3 羥基值＝64.1的硬脂肪 淺棕黃色 有 棕黃色 有
對(duì)照例4 Macrogol 4000和1540 白色 無 棕黃色 有
(4∶5)
對(duì)照例5 聚氧乙烯-聚氧丙烯 棕黃色 有 棕黃色 有
＊DHAS雙水合物鈉鹽與基質(zhì)的重量比，在此例中為2∶8;所有其它例子的比例為1∶9。
試驗(yàn)例2
子宮頸伸展性試驗(yàn)
1.樣品
按本發(fā)明方法制得的陰道栓(陰道栓的組分與例6的相同，制成直徑為4毫米的園柱)
2.試驗(yàn)動(dòng)物
初產(chǎn)的雌性韋斯泰(Wistar)大鼠(13周齡，每組6只動(dòng)物)
3.方法
從姙娠第12日開始，每天一次陰道內(nèi)給予大鼠100毫克樣品，連續(xù)5天。對(duì)照組大鼠每天給一次與試驗(yàn)藥中所用的同樣的基質(zhì)(Witopsol H-15，Dyramit Nobel公司出品)，劑量100毫克。在姙娠第17天，將大鼠斷頭處死，分離出子宮頸。在離宮頸和陰道穹窿連接處3毫米的地方將子宮頸剖割開，用這段子宮頸測定它的伸展性。將二根鋼棒平行地分別插入離體子宮頸的兩個(gè)子宮頸管內(nèi)。將其中一根鋼棒按預(yù)定的速度牽拉。因作用于宮頸張力的變化而引起子宮頸的伸展，可通過與另一根鋼棒連接的力位移換能器(Nihon Kohden有限公司出品)記錄在筆錄示波器上(Nihon Kohden有限公司出品)。以子宮頸伸展的長度為橫軸，張力為縱軸作圖。
4.結(jié)果
表2表示在所用張力為5～25克時(shí)，子宮頸伸展的長度。
表2
伸展長度(毫米)
平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差
用本發(fā)明方法制得的 1.8±0.29＊
陰道栓處理的大鼠
對(duì)照組 1.0±0.19
＊P＜0.05(t-試驗(yàn))
雖然，用本發(fā)明方法制得的陰道栓，有利于子宮頸的伸展。換句話說，用本發(fā)明方法制得的陰道栓能提高子宮頸的伸展性和促進(jìn)它的成熟。
試驗(yàn)例3
急性毒性試驗(yàn)
1.樣品
將羥基值為11.6的硬脂肪(Witepsol H-15 Dyramit Nobel有限公司出品)加熱熔化，然后加入同樣重量的DHAS雙水合物鈉鹽(平均粒徑為7微米)。徹底混合后，將混合物注入模型內(nèi)，冷卻后即得直徑3或4毫米的園柱形栓劑。
2.動(dòng)物試驗(yàn)
雌性SD大鼠(6周齡，體重149～168克，每組5只動(dòng)物)
雌性ICR小鼠(6周齡，體重24.7～27.1克每組5只動(dòng)物)
3.方法
采用上述栓劑，陰道內(nèi)給予大、小鼠劑量為500毫克/公斤的DHAS雙水合物鈉鹽。大小鼠均可自由攝取食物和水。給予大鼠的栓劑直徑為4毫米，給予小鼠的直徑為3毫米。
4.結(jié)果
給藥后，對(duì)動(dòng)物觀察14天，未發(fā)現(xiàn)死亡或全身情況的改變。
擬用下述的例子和對(duì)照例更詳盡地對(duì)本發(fā)明加以說明。
實(shí)施例1
于不銹鋼燒杯內(nèi)，加入900克羥基值為2.3的硬脂肪(Witepsol H-35，Dynamit Nobel有限公司出品)，于40～42℃熔化后，加入100克粉碎的DHAS雙水合物鈉鹽(平均粒徑為7微米)，混合均勻。混合物于37～38℃注入紡錘形模子內(nèi)，每份1克。冷卻后即得每粒含100毫克DHAS雙水合物鈉鹽的陰道栓。
實(shí)施例2～5
重復(fù)實(shí)施例1的條件，但分別用羥基值為3.0，11.6，12.3和46.0的硬脂肪代替羥基值為2.3的硬脂肪。所得的陰道栓每粒含100毫克DHAS雙水合物鈉鹽。
硬脂肪
實(shí)施例2 Wilepsol
H-5，(OH值＝3.0)(Dynamit Nobel Co)
實(shí)施例3 Witepsol
H-15(OH值＝11.6)(Dynamit Nobel Co)
實(shí)施例4 Nissan Pharmasol
B-115(OH值＝12.3)
日本油脂有限公司(Nippon Oil & Fat Co.，Ltd)實(shí)
施例5 Witepsol
H-35(OH值＝46.0)
(Dynamit Nobel Co.)
實(shí)施例6
按實(shí)施例1的方法，將800克羥基值為11.6的硬脂肪(Witepsol H-15，Dynamit Nobel公司出品)和200克DHAS雙水合物鈉鹽(平均粒徑為5微米)均勻混合，然后以每份一克的量注入模內(nèi)，冷卻后即得每粒含200毫克DHAS雙水合物鈉鹽的陰道栓。
對(duì)照例1～3
重復(fù)實(shí)施例1的條件，但分別用羥基值為53.5，54.3或64.1的硬脂肪代替羥基值為2.3的硬脂肪。所得的陰道栓每粒含100毫克DHAS雙水合物鈉鹽。
硬脂肪
對(duì)照例1 Witepsol
S-55(OH值＝53.5)(Dynamit Nobel Co)
對(duì)照例2 Nissan Pharmasol
T-115(OH值＝54.3)
日本油脂有限公司(Nippon Oil & Fats Co.，Ltd)
對(duì)照例3 Witepsol
S-58(OH值＝64.1)
(Dynamit Nobel Co.)
對(duì)照例4
將400克Macrogol 4000和500克Macrogot 1540放入不銹鋼燒杯內(nèi)，于50～60℃熔化后，加入粉碎的DHAS雙水合物鈉鹽(平均粒徑為7微米)100克，混合好，混合物以每份1克的數(shù)量注入紡錘形模子內(nèi)，冷卻后即得每粒含100毫克DHAS雙水合物鈉鹽的陰道栓。
對(duì)照例5
將900克聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(Unilub 70DP-950B，日本油脂有限公司Nippon Oil & Fats Co.，Ltd)放入不銹鋼燒杯內(nèi)，于55～60℃熔化后，加入100克粉碎的DHAS雙水合物鈉鹽(平均粒徑為7微米)，混合好后，以每份1克的數(shù)量注入紡錘形模子內(nèi)，冷卻后即得每粒含100毫克DHAS雙水合物鈉鹽的陰道栓。
權(quán)利要求
1、一種生產(chǎn)陰道栓的方法。此法包括將一種羥基值少于50的硬脂肪加熱熔化，然后與硫酸脫氫表雄甾酮的藥用鹽混合，將混合物模鑄并冷卻成形。
專利摘要
一種生產(chǎn)陰道栓的方法。此法包括將一種羥基值少于50的硬脂肪加熱熔化，然后與硫酸脫氫表雄甾酮的藥用鹽混合，將混合物模鑄，并冷卻成型。這種陰道栓可用于改善孕婦分娩前的狀況，其特點(diǎn)是穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61K31/565GK87102641SQ87102641
公開日1988年5月4日 申請(qǐng)日期1987年4月9日
發(fā)明者杉本功, ∴弘幸 申請(qǐng)人:鐘紡株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan