專利名稱：新的氧雜雙哌啶化合物及其在治療心律不齊中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥學(xué)上有用的化合物，特別是可用于治療心律不齊的化合物。
背景技術(shù)：
心律不齊可以被定義為心臟搏動(dòng)速率、規(guī)律性或起源部位的反常，或被定義為導(dǎo)致非正常的激活順序的傳導(dǎo)紊亂。臨床上，通過(guò)假定起源的位置來(lái)對(duì)心律不齊進(jìn)行分類(即室上心律不齊，包括房性和房室心律不齊，和室性心律不齊)和/或通過(guò)速率來(lái)對(duì)心律不齊進(jìn)行分類(即，慢速性心律不齊(慢的)和快速性心律不齊(快的))。
在心律不齊的治療中，使用傳統(tǒng)抗心律不齊藥物(其主要通過(guò)降低傳導(dǎo)速度來(lái)發(fā)揮作用(I類抗心律不齊藥物))在臨床試驗(yàn)中的負(fù)面結(jié)果(參閱例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)報(bào)道的Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)結(jié)果)，促使開(kāi)發(fā)一些選擇性延遲心臟再極化并因此延遲QT間隔的化合物。III類抗心律不齊藥物可被定義為延長(zhǎng)跨膜動(dòng)作電位持續(xù)期限(其可以是由向外的K+離子流的阻滯引起的，或者是由向內(nèi)的離子電流的增加引起的)和不應(yīng)性，且不影響心臟的傳導(dǎo)的藥物。
迄今為止已知的藥物通過(guò)延遲再極化(III類或其它)的重要不足之一在于它們均顯示出被稱為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsades depoindes)的促心律不齊作用(proarrhythmia)的獨(dú)特形式，這有時(shí)可能是致命的。從安全性的角度出發(fā)，這種現(xiàn)象(在服用非心臟藥物，例如吩噻嗪、三環(huán)抗憂郁藥、抗組胺劑和抗生素時(shí)，也導(dǎo)致顯示出同樣的現(xiàn)象)的最小化是提供有效的抗心律不齊藥物時(shí)所需要解決的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 91/07405和WO 99/31100、歐洲專利申請(qǐng)306871、308 843和655 228以及US專利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及期刊論文，尤其包括，J.Med.Chem.39，2559，(1996)，Pharmacol.Res.，24，149(1991)，Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)中已經(jīng)公開(kāi)了基于雙哌啶(bispidine)類(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷類)的抗心律不齊藥物。
在Chem.Ber.，96，2872(1963)中公開(kāi)了作為新奇的化學(xué)制品的某些氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物。在WO 01/28992中公開(kāi)某些其他氧雜雙哌啶化合物在治療心律不齊中的用途。在WO 02/28863、WO02/28864、WO 02/83690和WO 02/83691中公開(kāi)了制備這些氧雜雙哌啶化合物的方法。但是在上述任何文獻(xiàn)中并未公開(kāi)或暗示下述定義的式I的氧雜雙哌啶化合物。
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)一組新的基于氧雜雙哌啶的化合物顯示出電生理學(xué)的活性，并因此被期待用于心律不齊的治療。該新的基于氧雜雙哌啶的化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比具有有利的特性，例如增強(qiáng)的效力、增強(qiáng)的選擇性，和/或減少的總清除率。這些有利的特性可以通過(guò)降低日常臨床劑量、延長(zhǎng)作用時(shí)間和/或改善副作用的方式而使這些化合物作為藥劑的應(yīng)用顯得尤為突出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式I化合物， 其中R1表示C1-12烷基(該烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的基團(tuán)取代)或R1表示-C(O)XR7，-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a；R5a～R5c當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Het2、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基或Het3，或R5d或R5c分別與R8a或R8b一起可表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代)；R6表示H、C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10a～R10e獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R10a、R10c或R10d表示H；R7在當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示C1-12烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、Het4、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)；R8a和R8b獨(dú)立地表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12b、-D-C(O)N(R11c)R11d或R8a或R8b分別與R5d或R5e一起可表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代)；R11a～R11d獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R11c和R11d一起表示C3-6亞烷基；R12a和R12b獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；D當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示直接鍵或C1-6亞烷基；X表示O或S；R9a當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)或芳基；
R9b當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R9c和R9d當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基取代)、芳基或Het7或R9c表示H；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c、-C(O)N(R3d)(R3e)或-S(O)2N(R3f)(R3g)；R3a～R3g獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R16a、-C(O)OR16b和-C(O)N(R16c)R16d的取代基取代)、芳基或Het9，或R3c和R3d～R3g獨(dú)立地表示H；R16a～R16d當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基和Het10的取代基取代)、芳基、Het11，或R16c和R16d一起表示任選被O原子間斷的C3-6亞烷基；E當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示直接鍵或C1-4亞烷基；Het1～Het11獨(dú)立地表示包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的五～十二員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R17a)R17b、-C(O)R17c、-C(O)OR17d、-C(O)N(R17e)R17f、-N(R17g)C(O)R17h、-S(O)2N(R17i)R17j和-N(R17k)S(O)2R17l的取代基取代；R17a～R17l獨(dú)立地表示C1-6烷基、芳基或R17a～R17k獨(dú)立地表示H；A表示任選被-S(O)2N(R18a)-或-N(R18b)S(O)2-間斷和/或任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代的C2-6亞烷基；B表示-Z1-{[C(O)]aC(H)(R19a)}b-、-Z2-[C(O)]cN(R19b)-、-Z2-S(O)n-、-Z2-N(R18c)S(O)2-、-Z2-S(O)2N(R18d)-或-Z2-O-(在這六個(gè)基團(tuán)中，Z1或Z2連接攜帶著R2的氮原子)；Z1表示直接鍵或C1-4亞烷基，任選被-N(R18e)S(O)2-或-S(O)2N(R18f)-間斷；Z2當(dāng)在此使用時(shí)各自表示任選被-N(R18g)S(O)2-或-S(O)2N(R18h)-間斷的C2-4亞烷基；a、b和c獨(dú)立地表示0或1；n表示0、1或2；R18a～R18h獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R19a表示H，或者與在苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上單個(gè)R4取代基一起，R19a表示任選被O、S或N(R20)間斷或結(jié)尾的C2-4亞烷基；R19b表示H、C1-6烷基，或者與在苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上單個(gè)R4取代基一起，R19b表示C2-4亞烷基；R20表示H或C1-6烷基；G表示CH或N；R4表示一個(gè)或多個(gè)選自-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選被-N(H)C(O)OR21a結(jié)尾)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、-OS(O)2R21d和芳基的任選取代基，且在苯基或吡啶基的基團(tuán)B所連接位置的鄰位上的R4取代基可以(i)與R19a一起，表示任選被O、S或N(R20c)間斷或結(jié)尾的C2-4亞烷基，或(ii)與R19b一起，表示C2-4亞烷基；R21a～R21d獨(dú)立地表示C1-6烷基；R22a和R22b獨(dú)立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，形成一個(gè)四～七員含氮環(huán)；R22c～R22o獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R41～R46獨(dú)立地表示H或C1-3烷基；除非另有說(shuō)明，其中每個(gè)芳基和芳氧基是任選取代的；或其藥學(xué)上可接受的衍生物；這些化合物在下文被稱為“本發(fā)明的化合物”。
為避免疑問(wèn)，應(yīng)當(dāng)了解的是，在本說(shuō)明書(shū)中，當(dāng)基團(tuán)通過(guò)“在上文定義的”、“上文規(guī)定的”或“如上定義”限定，所述基團(tuán)包括對(duì)該基團(tuán)第一次出現(xiàn)的最寬的定義、以及每一個(gè)和全部該基團(tuán)的其它的定義。
除非另有說(shuō)明，本文定義的烷基和烷氧基可以是直鏈，或當(dāng)其有足夠數(shù)目(即至少三個(gè))的碳原子時(shí)可以為支鏈和/或環(huán)。另外，當(dāng)具有足夠數(shù)目(即至少四個(gè))的碳原子時(shí)，該烷基和烷氧基還可以是部分環(huán)/無(wú)環(huán)的。該烷基和烷氧基還可以是飽和的，或當(dāng)有足夠數(shù)目(即至少兩個(gè))的碳原子時(shí)可以為不飽和和/或被一個(gè)或多個(gè)氧和/或硫原子間斷。除非另有說(shuō)明，烷基和烷氧基還可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，特別是氟原子，取代。
除非另有說(shuō)明，本文定義的亞烷基可以是直鏈，或當(dāng)其有足夠數(shù)目(即至少兩個(gè))的碳原子時(shí)可以為支鏈。該亞烷基鏈還可以是飽和的，或當(dāng)其有足夠數(shù)目(即至少兩個(gè))的碳原子時(shí)可以為不飽和和/或被一個(gè)或多個(gè)氧和/或硫原子間斷。除非另有說(shuō)明，亞烷基還可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基”在本文中包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”在本文中包括C6-10芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等。為避免疑問(wèn)，本文所指的芳氧基經(jīng)由氧基的O-原子連接至分子的其余部分。除非另有說(shuō)明，芳基和芳氧基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、和/或-OS(O)2R21d(其中R21b～R21d和R22a～R22o定義如上)。當(dāng)被取代時(shí)優(yōu)選芳基和芳氧基被1～3個(gè)取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”在本文中包括氟、氯、溴和碘。
可提及的Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團(tuán)包括含1～4個(gè)雜原子(選自氧、氮和/或硫)且環(huán)系上的原子總數(shù)為5～12的那些。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)在特征上可以是完全飽和的、全芳香的、部分芳香和/或雙環(huán)的?？商峒暗碾s環(huán)基包括1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并二烷基、苯并二氧環(huán)庚烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并嗎啉基、2，1，3-苯并二唑基、苯并嗪酮基、苯并唑烷基、苯并唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、色滿基、色烯基、噌啉基、2，3-二氫苯并咪唑基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、1，3-二氫苯并[c]呋喃基、2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶基、二烷基、呋喃基、六氫嘧啶基、乙內(nèi)酰脲基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，3-b]噻唑基、吲哚基、異喹啉基、異唑基、馬來(lái)酰亞胺基、嗎啉基、二唑基、1，3-嗪基(1，3-oxazinanyl)、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、環(huán)丁砜基、3-環(huán)丁烯砜基(3-sulfolenyl)、4，5，6，7-四氫苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并吡唑基、5，6，7，8-四氫苯并[e]-嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、3，4，5，6-四氫吡啶基、1，2，3，4-四氫嘧啶基、3，4，5，6-四氫嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，1-c]吡啶基、硫代色滿基、三唑基、1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基等。
可提及的Het1包括2，3-二氫苯并[b]呋喃基、呋喃基、咪唑基、異唑基、吡啶基和噻唑基。
Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團(tuán)上的取代基，在合適時(shí)，可以位于環(huán)系的任何原子上，包括雜原子上。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團(tuán)的連接點(diǎn)可以經(jīng)由環(huán)系的任何原子(在合適時(shí))，包括雜原子，或經(jīng)由作為環(huán)系一部分的任何稠合碳環(huán)上原子。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團(tuán)還可以是N-或S-氧化形式。
藥學(xué)上可接受的衍生物包括鹽和溶劑合物?？商峒暗柠}包括酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的衍生物還包括在氧雜雙哌啶或(當(dāng)G表示N時(shí))吡啶基氮、C1-4烷基季銨鹽和N-氧化物，前提是當(dāng)N-氧化物存在時(shí)則(a)Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團(tuán)均不包含未氧化的S-原子；和/或(b)當(dāng)B表示-Z2-S(O)n-時(shí)，n不表示0。
本發(fā)明的化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象。所有互變異構(gòu)形式及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并因此可顯示出旋光和/或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)技術(shù)分離非對(duì)映異構(gòu)體，例如色譜法或分級(jí)結(jié)晶。可通過(guò)使用常規(guī)技術(shù)例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC分離化合物的外消旋混合物或其他混合物來(lái)分離不同的立體異構(gòu)體。另外，所需的旋光異構(gòu)體也可以通過(guò)使合適的旋光起始原料在不會(huì)引起外消旋化或差向異構(gòu)的條件下反應(yīng)得到，或通過(guò)衍生化得到，例如使用同手性酸衍生化，然后通過(guò)傳統(tǒng)的方法(例如HPLC、二氧化硅色譜法)分離酯非對(duì)映體。所有的立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
縮寫(xiě)列在說(shuō)明書(shū)的最后。
每個(gè)可變的基團(tuán)優(yōu)選含義如下。在合適時(shí)，這些含義可與上文或下文定義的任何含義、定義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓绞揭黄鹗褂?。特別是，每個(gè)均可用作對(duì)式(I)的最寬泛定義的個(gè)別限制。
每個(gè)可變基團(tuán)的特殊含義如下。在合適時(shí)，這些含義可與上文或下文定義的任何含義、定義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓绞揭黄鹗褂?。特別是，每個(gè)均可用作對(duì)式(I)的最寬泛定義的個(gè)別限制。
R1表示被至少一個(gè)苯基或苯氧基取代的C1-4烷基(兩者任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代)。
A表示直接鍵或C1-3亞烷基(例如C2亞烷基)；B表示直接鍵、C1-3亞烷基(例如C2亞烷基)或C1-3烷氧基(例如C2烷氧基，其中氧連接至任選被R4取代的苯基)；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c或-C(O)N(R3d)R3e；R3a～R3b每個(gè)獨(dú)立地表示氫或C1-3烷基(例如甲基、乙基、異丙基或丙基)；G表示碳；R41～R46表示氫；R4表示一個(gè)或多個(gè)選自氰基和/或鹵素(例如氟)的任選取代基，且R4取代基位于苯基上連接B基團(tuán)的位置的鄰位和/或?qū)ξ弧?br> 本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括如下化合物，其中R1表示C1-8烷基(該烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-5烷基、C1-4烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)、-C(O)R22c和-S(O)2R21c的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(H)R9c和-N(H)S(O)2R9d的基團(tuán)取代)，或R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a；R5a～R5e當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自氰基、硝基、任選取代的芳基和任選取代的芳氧基的取代基取代)、芳基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、N(R22a)R22b(后一基團(tuán)R22a和R22b一起表示C3-6亞烷基)、C1-5烷基和C1-5烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)取代)、Het3或R5d與R8a一起表示C4-5亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷)；R6表示H、C1-6烷基、任選取代的芳基-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10a、R10b和R10e獨(dú)立地表示C1-5烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和任選取代的芳基的取代基取代)或任選取代的芳基R10c和R10d獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；R7表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、任選取代的芳基、C1-4烷氧基和Het4的取代基取代)；R8a和R8b獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基的取代基取代)、-D-(任選取代的芳基)、-D-(任選取代的芳氧基)、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-C(O)R11b，或R8a與R5d一起表示C4-5亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷)；R11a和R11d獨(dú)立地表示C1-4烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基和任選取代的芳基的取代基取代)或任選取代的芳基；D當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示直接鍵或C1-4亞烷基；R9a表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或任選取代的芳基；R9c和R9d當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示C1-5烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、任選取代的芳基和Het6的取代基取代)、任選取代的芳基或Het7，或R9c表示H；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c或-C(O)N(R3d)(R3e)；R3a～R3e獨(dú)立地表示C1-5烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、任選取代的芳基和Het8的取代基取代)、任選取代的芳基或Het9，或R3d表示H；Het1和Het3～Het9獨(dú)立地表示包含1～4個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的四～十員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、氧代、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、-N(H)R17a、-C(O)R17c、-N(H)C(O)R17h和-N(H)S(O)2R17j的取代基取代；R17a、R17c、R17h和R17j獨(dú)立地表示C1-4烷基或任選取代的芳基，或R17a、R17c和R17h獨(dú)立地表示H；A表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH和氨基的取代基取代的C2-4亞烷基；B表示-Z1、-Z2-N(H)-、-Z2-C(O)N(R19b)-、-Z2-S(O)2-、-Z2-N(H)S(O)2-、-Z2-S(O)2N(H)-或-Z2-O-(在后六個(gè)基團(tuán)中，Z2連接攜帶著R2的氮原子)；Z1表示直接鍵或C1-4亞烷基；Z2表示C2-4亞烷基；R19b表示H、C1-4烷基，或者與在苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上單個(gè)R4取代基一起，R19b表示C2-4亞烷基；當(dāng)G表示N時(shí)，G位于相對(duì)于B所連接的位置的鄰位、或?qū)ξ?；?dāng)G表示N時(shí)，R4不存在或表示單個(gè)氰基；R4不存在(即表示H)或表示一個(gè)或多個(gè)選自-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R22e)R22f和-N(R22m)S(O)2-C1-4烷基的取代基，或位于苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上的R4取代基與R19b一起表示C2-4亞烷基；R21c表示C1-4烷基；R22c、R22e、R22f和R22m獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；R41～R46獨(dú)立地表示H；除非另有說(shuō)明，芳基或芳氧基上的任選取代基是一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)、-N(H)S(O)2R21b和-S(O)2N(H)R22o的取代基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括如下化合物，其中R1表示直鏈或支鏈或部分環(huán)/無(wú)環(huán)的C1-6烷基，該烷基任選被氧間斷和/或被(i)一個(gè)或多個(gè)鹵素或OR5b基團(tuán)；和/或(ii)選自苯基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1～3)選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代)、-C(O)-C1-3烷基和-S(O)2-C1-4烷基的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-N(R6)R5c、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(H)R8b和-S(O)2-C1-4烷基的一個(gè)基團(tuán)取代，或R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2-C1-5烷基；Het1表示包含1～3個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的四～十(例如五～十)員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1～3)選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基和-C(O)-C1-4烷基的取代基取代；R5a、R5b和R5d獨(dú)立地表示H、C1-5烷基、苯基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、吡咯烷-1-基、C1-4烷基和C1-5烷氧基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代))或Het3；R5c表示H或C1-5烷基(任選被苯基或苯氧基取代，后兩個(gè)基團(tuán)任選被1～3個(gè)選自鹵素、氰基和C1-2烷基的取代基取代)；Het3表示包含1～2個(gè)選自氧和氮的雜原子的五～十員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自氧代、C1-2烷基和-C(O)-C1-4烷基的取代基取代；R6表示H、C1-4烷基、芳基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)氰基取代)、-C(O)O-C1-5烷基、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10c和R10d獨(dú)立地表示H或C1-3烷基；R10e表示C1-5烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)或苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代)；R7表示任選被Het4取代的C1-5烷基；Het4表示包含1～2個(gè)選自氧和氮雜原子的五～十員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-2烷基和-C(O)-C1-4烷基的取代基取代；R8a和R8b獨(dú)立地表示H、C1-5烷基或-D-(苯基)，后一基團(tuán)的苯基部分任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1～3)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；D表示C1-3亞烷基(例如CH2或C(CH3)2)；R2表示-S(O)2R3a或-C(O)N(R3d)R3e；R3a表示C1-4烷基(任選被苯基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代)、苯基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1～3)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代)或Het9；Het9表示包含1～3個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的五～十員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被1～3個(gè)選自鹵素、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代；R3d和R3e獨(dú)立地表示H或C1-3烷基(后一基團(tuán)任選被苯基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代)、苯基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1～3)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代)；A表示C2n-亞烷基或C3n-亞烷基，后一基團(tuán)任選在相對(duì)于連接氧雜雙哌啶N原子的2-位置被-OH取代；B表示-Z1-、-Z2-N(H)-、-Z2-C(O)N(R19b)-、-Z2-S(O)2-或-Z2-O-(在后四個(gè)基團(tuán)中，Z2連接攜帶著R2的氮原子)；Z1表示C1-4亞烷基；Z2表示C2-3亞烷基；R19b，與在苯基或吡啶基的基團(tuán)B所連接位置的鄰位上單個(gè)R4取代基一起，表示C2-3亞烷基；G表示CH；R4不存在(即表示H)或表示1～2個(gè)氰基，其位于相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位和/或特別是對(duì)位，或替代性地，當(dāng)B表示-Z2-C(O)N(R19b)-時(shí)，(i)位于苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上的R4取代基，與R19b一起，可表示C2-3亞烷基，且(ii)R4可進(jìn)一步表示相對(duì)于基團(tuán)B連接位置的對(duì)位上的硝基。
特別的本發(fā)明的化合物包括，例如式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，除非另有說(shuō)明，每個(gè)可變基團(tuán)具有上文限定的定義或下文(a)～(d)限定的含義中的任何一個(gè)(a)R1表示任選被選自苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，6-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙?；交?、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、3-吡啶、4-吡啶、2-氯-3-吡啶、6-甲氧基-3-吡啶、2，6-二氯-4-吡啶、4，5-二甲基-2-呋喃、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(甲磺?；?苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二甲基-4-異唑、2，4-二甲基-5-(1，3-噻唑)、(1-甲基-2-(1H-咪唑)、2，6-二甲基苯基、4-叔丁基苯基或2-氟-4-(三氟甲基)苯基取代和/或任選被氧原子間斷或結(jié)尾的C1-C5烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、丙基或戊基)；(b)R41～R46是氫；(c)R2表示甲磺酰基、氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、苯基磺?；?、乙基磺?；-甲基氨基羰基、三氟甲磺?；?、乙?；虍惐酋；?；
(d) 基團(tuán)表示苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括如下R1表示直鏈或支鏈或部分環(huán)/無(wú)環(huán)的C1-6烷基，該烷基任選被氧間斷，和/或被(i)一個(gè)或多個(gè)鹵素或OR5b基團(tuán)；和/或(ii)選自苯基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1～3)選自鹵素、氰基、C1-4烷基(例如甲基或C4烷基，例如叔丁基)、C1-2烷氧基(所述C1-4烷基和C1-2烷氧基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代)、-C(O)-C1-2烷基和-S(O)2-C1-2烷基的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-N(R6)R5c、-C(O)N(H)R8a和-S(O)2-C1-4烷基的一個(gè)基團(tuán)取代；Het1表示包含1～2個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的五或六員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1～2)選自鹵素(例如氯)、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代；R5a和R5b獨(dú)立地表示任選被1～3個(gè)選自鹵素、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代的苯基；R5c表示被苯基或苯氧基取代的C1-3烷基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被1～2個(gè)氰基取代)；R6表示H、C1-4烷基、-C(O)O-C1-5烷基、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10c；R10c和R10d獨(dú)立地表示H或C1-2烷基(例如甲基)；R10e表示C1-3烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)；R8a表示C1-4烷基(例如叔丁基)或-D-(苯基)；R2表示-S(O)2R3a或-C(O)N(R3d)R3e；R3a表示C1-2烷基(任選被苯基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代)；R3d和R3e獨(dú)立地表示H或C1-2烷基(例如甲基)；A表示C2或C3n-亞烷基；B表示-Z1-或-Z2-O-(在后一基團(tuán)中，Z2連接攜帶著R2的氮原子)
Z1表示C1-3亞烷基；Z2表示C2-3n-亞烷基(例如C2n-亞烷基)；R4不存在(即表示H)或表示位于基團(tuán)B所連接位置的對(duì)位的氰基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物包括如下化合物，其中R1表示被OR5b、苯基(后一基團(tuán)任選被1～2個(gè)選自鹵素(例如氟或氯)、氰基、叔丁基、甲基、甲氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被1～3個(gè)氟原子取代)、-C(O)CH3和-S(O)2CH3的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-N(R6)R5c、-N(H)C3-4烷基或-C(O)N(H)R8a取代的直鏈或支鏈C1-3烷基；Het1表示包含1～2個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的五或六員芳香雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被1～2個(gè)選自氯、甲基和甲氧基的取代基取代；R5a和R5b獨(dú)立地表示任選被1～2個(gè)甲基或甲氧基取代的苯基；R5c表示H或苯甲基；R6表示-C(O)O-C3-4烷基、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2CH3；R10c和R10d獨(dú)立地表示甲基，或優(yōu)選H；R8a表示叔丁基、CH2-苯基或C(CH3)2-苯基；R2表示-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)NH2或特別是-S(O)2CH3；A表示-(CH2)2-；B表示-(CH2)1-3-(例如-CH2-或-(CH2)3-)或-(CH2)2-O-(在后一基團(tuán)中，-(CH2)2-部分連接攜帶著R2的氮原子)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下文實(shí)施例公開(kāi)的化合物。在這方面，可能提及的本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括(i)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(ii){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(iv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；
(v)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(vi)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(vii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-(叔丁基)乙酰胺；(viii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-苯甲基乙酰胺；(ix)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(x)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xi)N-苯甲基-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xii)2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(xiii)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xiv)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xv)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰胺；(xvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xix)N-(2-{7-[2-(4-乙?；交?乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(xx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；
(xxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xxii)N-(2-{7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvii)N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(甲磺酰基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，4-二氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，5-二氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxv)N-{2-[7-(2-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；
(xxxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-4-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xl)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xli)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xliii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xliv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，6-二甲基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xlvii)N-{2-[7-(4-叔丁基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xlviii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]卜N′，N′-二甲基脲；(xlix)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(l)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(li)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(lii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；
(liii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(liv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(lv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(lvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(lvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；
(lxix)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lxx)N-(4-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxi)N-(2-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxxiii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(3-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]甲磺酰胺；(lxxv)N-(4-氯苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxvi)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙磺酰胺；(lxxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′-甲基脲；(lxxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(lxxix)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxxi)N-苯甲基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxxii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(lxxxiii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺；(lxxxiv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；
(lxxxv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺；和(lxxxvi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)脲；或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
制備本發(fā)明還提供一種用于制備式I化合物的方法，其包括(a)使式II化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G定義如上，與式III的化合物R1-L1III其中L1表示離去基團(tuán)，例如鹵素、烷烴磺酸酯、全氟烷烴磺酸酯、芳烴磺酸酯、-OC(O)XR7、咪唑或R23O-(其中R23表示，例如C1-10烷基或芳基，所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或硝基取代)，且X、R1和R7定義如上，例如在室溫和回流溫度之間，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺、碳酸鉀、或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉)和合適的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、水、低級(jí)烷基醇(例如乙醇)或其混合物)存在下發(fā)生反應(yīng)；(b)對(duì)于式I化合物，其中R1表示-C(O)XR7或-C(O)N(R8a)R5d，使式IV的化合物
其中R2、R4、R41～R46、A、B、G和L1定義如上，與式V的化合物R24-H V其中R24表示-XR7或-N(R8a)R5d，且R5d、R7、R8a和X定義如上，例如在上文描述(工藝步驟(a))的相似條件下反應(yīng)；(c)對(duì)于化合物，其中R1表示-C(O)N(H)R8a，使如上定義的式II化合物與式VI的化合物R8a-N＝C＝O VI其中R8a定義如上，例如在0℃與回流溫度之間，在合適的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，或在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下經(jīng)由固相合成，發(fā)生反應(yīng)；(d)使式VII化合物 其中R1和R41～R46定義如上，與式VIII的化合物
其中L2表示離去基團(tuán)，例如鹵素、烷烴磺酸酯(例如甲磺酸鹽)、全氟烷烴磺酸酯或芳烴磺酸酯(例如苯磺酸酯、2-或4-硝基苯磺酸酯或，特別是甲苯磺酸酯)，且R2、R4、A、B和G定義如上，例如在高溫下(例如35℃和回流溫度之間)，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺或碳酸鉀)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低級(jí)烷基醇(例如乙醇)、醋酸異丙酯或其混合物)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(e)對(duì)于式I化合物，其中A表示在2-位置(相對(duì)于氧雜雙哌啶N原子)被-OH或氨基取代的C3-6亞烷基，使如上定義的式VII的化合物，與式IX的化合物或其被保護(hù)的衍生物 其中Y表示O或NH，且R2、R4、B和G定義如上，例如在高溫下(例如60℃至回流溫度)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如低級(jí)烷基醇(例如IPA)、乙腈、或低級(jí)烷基醇與水的混合物)存在下發(fā)生反應(yīng)；(f)對(duì)于式I化合物，其中B表示-Z2-O-，使式X的化合物
其中R1、R2、R41～R46、A和Z2定義如上，與式XI的化合物 其中R4和G定義如上，例如在Mitsunobu型條件下，例如在環(huán)境溫度(例如25℃)和回流溫度之間，在三級(jí)膦(例如三丁基膦或三苯基膦)、偶氮二羧酸酯衍生物(例如偶氮二羧酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)以及適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷或甲苯)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(g)對(duì)于式I的化合物，其中G表示N，且B表示-Z2-O-，使如上定義的式X的化合物與式XII的化合物 其中R4和L2定義如上，例如在10℃和回流溫度之間，在適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(h)對(duì)于式I的化合物，其中B定義如上(除了不表示直接鍵外)，使式XIII的化合物 其中R1、R2、R41～R46和A定義如上，與式XIV的化合物
其中Ba表示如上定義的B(除了不表示直接鍵外)，且R4、G和L2定義如上，例如在高溫(例如35℃和回流溫度之間)，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺或碳酸鉀)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低級(jí)烷基醇(例如乙醇)、醋酸異丙酯或其混合物)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(i)使式XV化合物 其中R1、R4、R41～R46、A、B和G定義如上，與式XVI的化合物R2-L3XVI其中L3表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如鹵素、-OS(O)2R3a、-OC(O)OR3b、-OC(O)R3c或-NH2)，且R2定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如(1)當(dāng)R2表示-S(O)2R3a、-C(O)N(R3d)(R3c)或S(O)2N(R3f)(R3g)，且L3表示鹵素或-OS(O)2R3a時(shí)，在亞環(huán)境溫度(例如0～10℃)和環(huán)境溫度(例如20～30℃)之間，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如DCM)的存在下進(jìn)行反應(yīng)；(2)當(dāng)R2表示-C(O)N(R3d)(R3e)且L3表示-N(R3d)(R3e)時(shí)，在高溫(例如110～150℃，例如130℃)下反應(yīng))發(fā)生反應(yīng)；(j)對(duì)于式I的化合物，其中R2表示-C(O)N(H)R3d，使如上定義的式XV的化合物，與式XVII的化合物O＝C＝N-R XVII
其中R表示單價(jià)金屬陽(yáng)離子(例如堿金屬陽(yáng)離子，例如鉀離子)，或R表示如上定義的R3d(除了它不表示H外)，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如當(dāng)R表示鉀離子時(shí)，在環(huán)境溫度(例如15～30℃)，在適當(dāng)?shù)乃?例如乙酸)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，4-二氧六環(huán)、水或其混合物)的存在下)發(fā)生反應(yīng)；(k)對(duì)于式I的化合物，其中R1表示被一個(gè)或多個(gè)上述有關(guān)R1定義的取代基取代的C1-12烷基，所述取代基是/包括-N(R9b)S(O)2R9d，使式XVIII的化合物 其中R1a表示C1-12亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)上述有關(guān)R1定義的取代基取代，且R2、R4、R9b、R41～R46、A、B和G定義如上，與式XIX的化合物L(fēng)2-S(O)2R9dXIX其中R9d和L2定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如環(huán)境溫度(例如15～30℃)下，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如DCM、CHCl3、乙腈、DMF、THF、甲苯或其混合物)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(l)對(duì)于式I的化合物，其中R1表示被一個(gè)或多個(gè)上述有關(guān)R1定義的取代基取代的C1-12烷基，所述取代基是/包括-S(O)2N(R9b)R9c或-N(R9b)S(O)2R9d，使如上定義的式II的化合物與式XIXA或式XIXB的化合物L(fēng)1-R1a-SO2-N(R9b)R9cXIXAL1-R1a-N(R9b)-SO2-R9dXIXB其中L1、R1a、R9b、R9c和R9d定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在環(huán)境溫度至回流溫度，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如DCM、CHCl3、乙腈、DMF、THF、甲苯或其混合物)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(m)對(duì)于式I的化合物，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a，使式XX的化合物 其中R1a表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a，且R5d、R7、R8a、R9a、R41～R46和L2定義如上，與式XXI的化合物 其中R2、R4、A、B和G定義如上，例如在室溫和回流溫度之間，在適當(dāng)?shù)膲A(例如碳酸氫鈉或碳酸鉀)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如乙腈)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(n)對(duì)于作為氧雜雙哌啶-氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如mCPBA)存在下，在例如0℃，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，氧化相應(yīng)的式I化合物的相應(yīng)的氧雜雙哌啶氮；(o)對(duì)于作為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式I化合物，其中所述烷基連接氧雜雙哌啶氮，在該氧雜雙哌啶氮上，使相應(yīng)的式I化合物與式XXII的化合物R25-L4XXII其中R25表示C1-4烷基，且L4為離去基團(tuán)，例如鹵素、烷烴磺酸酯或芳烴磺酸酯，例如在室溫下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反應(yīng)，隨后在適當(dāng)?shù)目购怆x子提供者(例如NH4OAc)的存在下純化(使用例如HPLC)；(o)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)將一個(gè)R4取代基轉(zhuǎn)化為其他；(p)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)(例如氯化)將一個(gè)或多個(gè)(另外的)R4取代基引入芳環(huán)；(q)對(duì)于式I的化合物，其中R1表示任選被一個(gè)或多個(gè)上述有關(guān)R1定義的取代基取代的C1-12亞烷基，使式II的化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G定義如上，與適當(dāng)?shù)娜?，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如室溫，例如15～30℃)，在還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或類似化合物)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(r)使式VII的化合物 其中R1和R41～R46定義如上，與式XXIII的化合物
其中R2、R4、B和G定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如室溫，例如15～30℃)，在還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或類似氫負(fù)離子供體化合物(hybride donating compound))和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(s)使如上定義的式I化合物的被保護(hù)的衍生物脫保護(hù)。
式II、IV、VII、VIII、IX、X、XIII、XV、XVIII、XX和XXI的化合物可以按照WO 01/28992、WO 02/28863、WO 02/28864、WO02/83690和WO 02/83691中描述或引述的方法或與之類似的方法來(lái)制備，這些文獻(xiàn)所公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用的方式合并在本申請(qǐng)中。
式III、V、VI、XI、XII、XIV、XVI、XVII、XIX、XIXA、XIXB、XXII的化合物及其衍生物要么可以購(gòu)買(mǎi)，在文獻(xiàn)中已知，要么可以通過(guò)本文描述的方法或與之類似的方法，或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)通過(guò)常規(guī)的合成方法，從易得的起始原料，使用適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件合成得到。
本文定義的在芳基(例如苯基)和(如果合適)雜環(huán)基上的取代基，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)轉(zhuǎn)化成其他被要求權(quán)利的取代基。例如，羥基可以變成烷氧基、苯基可以鹵化得到鹵代苯基、硝基可以還原為氨基、鹵素可以被氰基置換，等等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道，在某些式I化合物內(nèi)，不同的標(biāo)準(zhǔn)取代基或官能團(tuán)互變和轉(zhuǎn)換將得到其他的式I化合物。例如羰基可還原成羥基或亞烷基，羥基可以轉(zhuǎn)化成鹵素。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)傳統(tǒng)的技術(shù)從其反應(yīng)混合物中進(jìn)行分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該了解，在上述方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可通過(guò)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)或可能需要通過(guò)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。
希望保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。合適的羥基保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。合適的氨基保護(hù)基包括苯甲基、磺酰胺基(例如苯磺酰胺基)、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧羰基或苯甲氧基羰基。合適的脒基和胍基保護(hù)基包括苯甲氧基羰基。合適的羧酸保護(hù)基包括C1-6烷基酯或苯甲酯。
對(duì)官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可以發(fā)生在上述任何反應(yīng)步驟的之前或之后。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)和如下文的描述除去保護(hù)基。
保護(hù)基的使用在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie編，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中進(jìn)行了充分的描述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，為了以替代性的和(有時(shí))更方便的方式得到本發(fā)明的化合物，本文提及的各個(gè)工藝步驟可以按不同的順序進(jìn)行，和/或各個(gè)反應(yīng)可以在總路線的不同階段進(jìn)行(即，可將取代基引入與上述和特定反應(yīng)關(guān)聯(lián)的那些所不同的中間體，和/或在這樣的中間體上進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換)。這將特別取決于一些因素，例如存在于特定底物中的其他官能團(tuán)的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可用性以及要采取的保護(hù)基對(duì)策(如果有的話)。很明顯，涉及的化學(xué)類型將影響所述合成步驟中使用的試劑的選擇、被采用的保護(hù)基的需求性和類型、以及完成合成的順序)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可理解，盡管式I化合物的某些被保護(hù)的衍生物(可能在最后的脫保護(hù)階段之前制得)可能本身不具有藥理活性，但它們可以進(jìn)行非腸道或口服給藥，然后在體內(nèi)代謝形成具有藥理活性的本發(fā)明的化合物。這種衍生物也因此稱為“前藥”。此外，某些式I的化合物可以充當(dāng)其他式I化合物的前藥。
式I化合物的所有前藥均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
上文引用的一些中間體是新的。因此本發(fā)明的另一方面提供(a)如上定義的式II化合物或其被保護(hù)的衍生物；(b)式IV的化合物或其被保護(hù)的衍生物；(c)式VIII的化合物或其被保護(hù)的衍生物；(d)式IX的化合物或其被保護(hù)的衍生物；(e)式X的化合物或其被保護(hù)的衍生物；(f)式XIII的化合物或其被保護(hù)的衍生物；(g)式XV的化合物或其被保護(hù)的衍生物，前提是A被-S(O)2N(R18a)-或-N(R18b)S(O)2-間斷，和/或B表示-Z1-[C(O)]aC(H)(R19a)-、-Z2-[C(O)]cN(R19b)-、-Z2-N(R18c)S(O)2-或-Z2-S(O)2N(R18d)-，其中R19a不為H，且R19b不為H或C1-6烷基；(h)式XVIII的化合物或其被保護(hù)的衍生物；和(i)式XXI的化合物或其被保護(hù)的衍生物。
醫(yī)學(xué)和藥學(xué)用途由于本發(fā)明的化合物具有藥理活性，因此它們是有用的。因此其可被指示作為藥物。
因此，本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明的化合物，其用作藥物。
特別是本發(fā)明的化合物顯示心肌電生理學(xué)的活性，例如如在下面的試驗(yàn)中所證明。
因此，本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)可用于預(yù)防和治療心律不齊，特別是房性和室性心律不齊。
因此，本發(fā)明的化合物被指示用于治療或預(yù)防其中心律不齊被認(rèn)為起了重要作用的心臟疾病或與心臟疾病有關(guān)的征兆，包括缺血性心臟病、突發(fā)性心臟病發(fā)作、心肌梗塞、心力衰竭、心臟手術(shù)和血栓栓塞性事件。
在治療心律不齊中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物選擇性延遲心臟再極化并提高不應(yīng)性。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療心律不齊的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物對(duì)患或易患該病癥的人給藥。
藥物制劑本發(fā)明的化合物通常可以口服、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、通過(guò)吸入或通過(guò)任何其他腸胃外的路徑，以包含作為游離堿或無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽的活性成分的藥物制劑的形式，以藥學(xué)上可接受的劑型給藥。根據(jù)治療的病癥和患者以及給藥途徑，可以不同的劑量將該組合物給藥。
本發(fā)明的化合物可以與任何其他可用于治療心律不齊和/或其他心血管病癥的藥物組合。特別是本發(fā)明的化合物可以與抗凝血?jiǎng)┙M合。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗凝血?jiǎng)卑ㄟx自下列組的一種物質(zhì)阿司匹林、華法林、依諾肝素、肝素、低分子量肝素、西洛他唑、氯吡格雷、噻氯匹定、替羅非班、阿昔單抗、雙嘧達(dá)莫、血漿蛋白質(zhì)級(jí)分、人白蛋白、低分子量右旋糖酐、羥乙基淀粉、瑞替普酶、阿替普酶、鏈激酶、尿激酶、達(dá)肝素(dalteparin)、非爾司亭(filgrastin)、immunoglogulin、銀杏內(nèi)酯(ginkolide)B、水蛭素、福羅帕泛、羅塞帕泛、比伐盧定、硫酸皮膚素mediolanum、eptilibatide、替羅非班、血栓調(diào)節(jié)素(thrombomodulin)、abcxmab、低分子量硫酸皮膚素-opocrin、依他凝血素(eptacog)α、阿加曲班、fondaparinux鈉、替法可近(tifacogin)、來(lái)匹盧定、地西盧定、OP2000、羅昔非班(roxifiban)、帕肝素鈉、人血紅蛋白(Hemosol)、牛血紅蛋白(Biopure)、人血紅蛋白(Northfield)、抗凝血酶III、RSR13、肝素-口服(Emisphere)轉(zhuǎn)基因抗凝血酶III、H37695、依諾肝素鈉、mesoglycan、CTC111、比伐盧定、和它們的任何衍生物和/或組合。
可以提及的特別抗凝血?jiǎng)┌ò⑺蛊チ趾腿A法林。
術(shù)語(yǔ)“抗凝血?jiǎng)边€包括凝血酶抑制劑?？商峒暗哪敢种苿┌ǖ头肿恿康哪敢种苿?。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解術(shù)語(yǔ)“低分子量的凝血酶抑制劑”，并包括任何抑制凝血酶至實(shí)驗(yàn)可測(cè)定程度(通過(guò)體內(nèi)和/或體外試驗(yàn)確定)且其分子量小于約2000、優(yōu)選小于約1000的物質(zhì)組合物(例如化合物)。
優(yōu)選的低分子量的凝血酶抑制劑包括基于低分子量肽的、基于氨基酸的和/或基于肽類似物的凝血酶抑制劑及其衍生物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很理解術(shù)語(yǔ)“基于低分子量肽的、基于氨基酸的和/或基于肽類似物的凝血酶抑制劑”包括帶1～4個(gè)肽鍵的低分子量凝血酶抑制劑，和包括Claesson，Blood Coagul.Fibrin.5，411(1994)綜述文章中描述的那些，以及US專利4,346,078，國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/11152、WO 93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/03374、WO 96/06832、WO96/06849、WO 96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO 97/40024、WO 97/46577、WO98/06740、WO 97/49404、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 98/06741、WO99/37668、WO 99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297、WO 99/29670、WO 99/40072、WO 99/54313、WO 96/31504、WO00/01704和WO 00/08014；和歐洲專利申請(qǐng)648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459和623596所公開(kāi)的那些，所有這些文件中公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用的方式合并在本申請(qǐng)中。
本申請(qǐng)中，凝血酶抑制劑的衍生物包括任一所述凝血酶抑制劑的化學(xué)改性物，例如活性或者惰性酯、前藥和代謝物，和藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物例如水合物，和任何所述這些鹽的溶劑合物。
優(yōu)選的基于低分子量肽的凝血酶抑制劑包括總稱為“加群(gatrans)”的凝血酶抑制劑?？梢蕴峒暗奶貏e加群包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(稱為伊諾加群)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(稱為美拉加群)(分別參考國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/11152和WO 94/29336，及其中的縮寫(xiě)列表)。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/23499公開(kāi)了很多已發(fā)現(xiàn)可用作凝血酶抑制劑前藥的化合物。所述的前藥具有通式RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb其中Ra表示H、苯甲基或C1-10烷基，Rb(其替換Pab-H的脒基單元中的一個(gè)氫原子)表示OH、OC(O)Rc或C(O)ORd、Rc表示C1-17烷基、苯基或2-萘基，且Rd表示C1-12烷基、苯基、C1-3烷基苯基或2-萘基。優(yōu)選的化合物包括RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中Ra表示苯甲基或C1-10烷基，例如乙基或異丙基，特別是EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。在WO 94/29336中公開(kāi)了活性凝血酶抑制劑自身。
本發(fā)明的另一方面提供一種藥物制劑，包括與藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的化合物用于治療性地治療人類的合適日劑量，口服時(shí)約0.005～50.0mg/kg體重，腸胃外給藥時(shí)約0.005～15.0mg/kg體重。本發(fā)明的化合物用于治療性地治療人類的優(yōu)選日劑量范圍，口服時(shí)約0.005～20.0mg/kg體重，腸胃外給藥約0.005～5.0mg/kg體重。
本發(fā)明的化合物具有有效抗心律不齊的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的化合物還可具有以下優(yōu)點(diǎn)，與先有技術(shù)已知的化合物相比，它們可能是更加有效、更低毒性、更寬活性范圍(包括顯示I級(jí)、II級(jí)、III級(jí)和/或IV級(jí)活性的任何組合(尤其是，除III級(jí)活性以外，還顯示I級(jí)和/或IV級(jí)活性))、更強(qiáng)效、更持久作用、產(chǎn)生更少副作用(包括促心律不齊作用的更低發(fā)生率，例如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速)、更容易吸收的，或者它們可能具有其他有用的藥理特性。
生物試驗(yàn)試驗(yàn)A在麻醉豚鼠中的主要電生理學(xué)效果使用重量為500～1000g的豚鼠。試驗(yàn)前至少圈養(yǎng)動(dòng)物一周，在該期間內(nèi)自由攝取食物和飲用水。
通過(guò)腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(50～60mg/kg)進(jìn)行麻醉，并將導(dǎo)管導(dǎo)入一個(gè)頸動(dòng)脈(用于記錄血壓并采血)和一個(gè)頸靜脈(用于輸注藥物)。針電極置于肢上用于記錄ECGs(lead II)。熱敏電阻位于直腸，動(dòng)物置于加熱墊上，加熱墊設(shè)置為使得直腸溫度為37.5～38.5℃。
進(jìn)行氣管切開(kāi)手術(shù)，并使用小動(dòng)物呼吸器用室內(nèi)空氣進(jìn)行人工換氣，呼吸器設(shè)置成用以保持血液氣體在人類的正常范圍內(nèi)。為減少自主神經(jīng)的影響，切除頸部?jī)蓷l迷走神經(jīng)，并在試驗(yàn)開(kāi)始前15分鐘靜脈注入0.5mg/kg心得安。
通過(guò)左側(cè)開(kāi)胸術(shù)暴露出左室心外膜，將專門(mén)設(shè)計(jì)的記錄單相動(dòng)作電位(MAP)的吸力電極施加于左室游離壁上。只要可以記錄到可接受的信號(hào)就保持該電極位置不動(dòng)，否則電極轉(zhuǎn)移到新的位置。用于起搏(pacing)的雙極電極夾在左心房上。使用定制的恒定電流刺激器進(jìn)行起搏(持續(xù)1ms，舒張閾的兩倍)。整個(gè)研究中，每個(gè)第5分鐘在30s內(nèi)使心臟以恰高于自發(fā)竇速率的頻率起搏。
在每個(gè)30s起搏序列的最后10s期間和在竇性節(jié)律的后一分鐘的最后10s期間，在個(gè)人電腦上收集MAP信號(hào)、血壓信號(hào)和lead IIECG(采樣頻率為1000Hz，每個(gè)采樣期為10s)。使用專門(mén)設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)程序(PharmLab v 4.0)處理所述信號(hào)。
該試驗(yàn)步驟，在起搏和竇性節(jié)律期間，由兩個(gè)基礎(chǔ)對(duì)照記錄組成，相隔3分鐘。第二對(duì)照記錄后，第一劑量的試驗(yàn)物質(zhì)以0.2mL/kg體積輸注入頸靜脈導(dǎo)管，持續(xù)30秒。3分鐘后開(kāi)始起搏并進(jìn)行新的記錄。使用先前劑量5分鐘后，將下一劑量的試驗(yàn)物質(zhì)給藥。每次試驗(yàn)期間給予6～10個(gè)連續(xù)劑量。
數(shù)據(jù)分析此分析中測(cè)量的各種變量中，有三個(gè)被選出是最重要的，用于對(duì)比和選擇活性化合物。選擇的三個(gè)變量是起搏期間在75％再極化的MAP持續(xù)時(shí)間、起搏期間房-室(AV)傳導(dǎo)時(shí)間(定義為房起步脈沖與室MAP開(kāi)始之間的間隔)、和心率(定義為竇性節(jié)律期間的RR間隔)。測(cè)量收縮血壓和舒張血壓，以判斷麻醉動(dòng)物的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。另外，檢查ECG，針對(duì)心律不齊和/或形態(tài)學(xué)改變。
兩個(gè)對(duì)照記錄的平均值設(shè)為0，施用連續(xù)劑量的試驗(yàn)物質(zhì)后記錄的效果以自該值的百分比改變表示。通過(guò)將這些百分比值對(duì)每次記錄前累積給藥劑量作圖，可構(gòu)建劑量反應(yīng)曲線。以此方式，每一試驗(yàn)產(chǎn)生三條劑量反應(yīng)曲線，一條針對(duì)MAP持續(xù)時(shí)間、一條針對(duì)AV-傳導(dǎo)時(shí)間、一條針對(duì)竇頻率(RR間隔)。計(jì)算出使用試驗(yàn)物質(zhì)的全部試驗(yàn)的平均曲線，由平均曲線得到效力值。通過(guò)線性連接所得到的數(shù)據(jù)點(diǎn)，構(gòu)建該試驗(yàn)中的全部的劑量反應(yīng)曲線。自基線延長(zhǎng)MAP持續(xù)時(shí)間10％的累積劑量被用作評(píng)價(jià)所研究藥劑的III級(jí)電生理學(xué)效力的指標(biāo)(D10)。
試驗(yàn)B用于檢測(cè)HERG通道阻滯劑的Rb+-外向通量試驗(yàn)人類ether-a-go-go相關(guān)基因(HERG)編碼的電壓門(mén)控K+通道，強(qiáng)調(diào)出心臟快速校正電流IKr。使用基于來(lái)自穩(wěn)定表達(dá)HERG通道的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞的由去極化誘導(dǎo)的Rb+-外向通量的高通量功能試驗(yàn)，測(cè)定阻斷HERG通道的IC50值。
細(xì)胞在補(bǔ)充10％FBS和0.6mg/mL潮霉素B的Ham F12(LifeTechnologies 31765-027)中生長(zhǎng)，并每半周常規(guī)性傳代。對(duì)于實(shí)驗(yàn)研究，將細(xì)胞以15,000細(xì)胞/孔的密度種植在Falcon，384-孔組織培養(yǎng)物處理的黑壁、透明底的板中，然后在細(xì)胞培養(yǎng)溫育器中在37℃下溫育一整夜。
在溫育一整夜后，洗滌細(xì)胞板，并加入Rb+-負(fù)荷緩沖液(一種含Rb+的生理緩沖劑)。然后溫育細(xì)胞板3小時(shí)，然后洗滌。洗滌后加入試驗(yàn)化合物。然后再溫育細(xì)胞板10分鐘，在此培育期后，增加外部K+濃度以便使細(xì)胞去極化并激活HERG通道。暴露于提高的K+濃度下10分鐘的期間之后，將上清液轉(zhuǎn)入新的微量板，用于后續(xù)Rb+含量測(cè)定，使用原子吸收光譜法分析進(jìn)行。
基礎(chǔ)的Rb+外向通量(只接收洗滌緩沖劑的孔的上清液中Rb+含量(mg/L))定義為100％抑制，受激的Rb+外向通量(僅暴露于提高的外部鉀濃度下的孔的上清液中Rb+含量(mg/L))定義為0％抑制。
以如下公式表示出化合物活性100×[1-A-BC-B]]]>A接收試驗(yàn)化合物+提高的外部K+的孔中Rb+含量B基礎(chǔ)的Rb+外向通量C受激的Rb+外向通量本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例一般試驗(yàn)程序在下列一種儀器上記錄質(zhì)譜MUX(8)-LCT，ZQ Masspectrometer和Quattro micro，全部購(gòu)自Waters Micromass。
LC-MS使用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525泵在ACT(Advanced Chromatography Technologies)ACE C8 3×50mm 3μm上梯度洗脫以進(jìn)行分離。
使用Waters 2700 Sample Manager注入樣品。
移動(dòng)相使用的通用梯度為5％～95％乙腈。
使用含10mM乙酸銨或5mM甲酸銨/5mM甲酸的緩沖劑。
使用裝備有電噴射接口的Waters ZQ2000或Waters ZMD，切換正負(fù)電離模式記錄質(zhì)譜。通過(guò)Agilent 1100 PDA或Waters 2996 DAD收集UV譜，并通過(guò)Sedere Sedex 55或75收集蒸發(fā)的光散射(ELS)信號(hào)。
使用MassLynx軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和評(píng)估。
使用BRUKER ACP 300和Varian 300、400、500和600Mercury，Unity plus和Inova分光計(jì)上進(jìn)行1H NMR和13C NMR測(cè)量，1H操作頻率為300、400、500和600MHz，13C的操作頻率為75.4、100.6、125.7和150.9MHz。
旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體可能或可能不表示于光譜中，取決于是否容易進(jìn)行光譜解釋。除非另有說(shuō)明，溶劑作為內(nèi)標(biāo)，以ppm給出化學(xué)位移。中間體合成下列中間體不能從市場(chǎng)購(gòu)得，并因此是根據(jù)下述的方法制備的。
制備A甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺?；?氨基}乙酯(i)3-(4-氰基苯基)丙烯酸乙酯在氬氣氛中，向4-溴芐腈(50g，0.275mol)和丙烯酸乙酯(35.4g，0.412mol)的干燥DMF(250mL)溶液中加入乙酸鈀(0.61g，0.0027mol)、三-鄰甲苯基膦(3.34g，0.011mol)和三乙胺(57.3mL，0.412mol)，并在95～100℃下回流2小時(shí)。加入水(250mL)淬滅反應(yīng)并用乙醚萃取(3次各250mL)。用1.5N HCl(250mL)、水和鹽水洗滌該合并的萃取物，并在硫酸鈉(無(wú)水)上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，使用柱色譜法，在中性氧化鋁上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液進(jìn)行純化，得到55g(90％)灰白色固體的副標(biāo)題化合物。
(ii)3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯在氮?dú)夥罩校?-(4-氰基苯基)丙烯酸乙酯(50g，0.25mol；參考上述步驟(i))的干燥乙酸乙酯(500mL)溶液中加入Pd/C(5g，10％)，隨后加入三乙胺(50.3g，0.5mol)和甲酸(57.2g，1.24mol)?；旌衔镌诘?dú)夥罩谢亓饕徽?。反?yīng)完成后(通過(guò)TLC監(jiān)視)，過(guò)濾混合物，用水、5％NaHCO3溶液和鹽水洗滌濾液，在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到50g(99％)淺黃色油的副標(biāo)題化合物。
(iii)4-(3-羥基丙基)芐腈向LiBH4(14g，0.65mol)的干燥乙醚(400mL)溶液中加入3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯(50g，0.249mol；參考上述步驟(ii))，隨后逐滴加入甲醇(27mL)。反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC監(jiān)視)，加入冷的飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應(yīng)，隨后加入水(300mL)。分離各層。用乙醚萃取水層(2次各100mL)并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。置于無(wú)水硫酸鈉上干燥后，濃縮有機(jī)層得到粗制品。該粗制品使用柱色譜法在硅膠上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液進(jìn)行純化。得到16.5g(42％)淺黃液體的副標(biāo)題化合物。
(iv)4-(3-溴丙基)芐腈在0～5℃下，向4-(3-羥基丙基)芐腈(13g，0.081mol；參考上述步驟(iii))和三苯基膦(42.3g，0.16mol)的DCM(150mL)溶液中逐滴加入CBr4(53.5g，0.16mol)的DCM(100mL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌一整夜。濃縮反應(yīng)化合物，并使用柱色譜法在硅膠上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液進(jìn)行純化，得到12.5g(69％)黃色液體的副標(biāo)題化合物。
(v)4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈向4-(3-溴丙基)芐腈(8g，0.0357mol；參考上述步驟(iv))的干燥乙腈(150mL)溶液中加入無(wú)水K2CO3(7.4g，0.0535mol)和乙醇胺(10.9g，0.179mol)。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜，然后過(guò)濾并濃縮。所得的粗制品使用柱色譜法在硅膠上，使用甲醇溶于氯仿作為洗脫液進(jìn)行純化，得到4.2g(57.5％)淺黃固體的副標(biāo)題化合物。
(vi)甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺?；?氨基}乙酯在0～5℃下，向4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈(4g，0.0196mol；參考上述步驟(v))的干燥DCM(80mL)溶液中加入三乙胺(5.9g，0.0588mol)和甲磺酰氯(5.6g，0.049mol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入水(50mL)淬滅反應(yīng)。用DCM萃取所得水層(2次各50mL)并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。在減壓下除去溶劑，粗制品在甲醇中重結(jié)晶得到4.2g(62％)白色固體的標(biāo)題化合物。
制備BN-[3-(4-氰基苯基)丙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺，鹽酸鹽(i)7-(2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺?；被鶀乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯在55～60℃下，9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.35g，0.01mol；參考WO 01/28992)、甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺?；被鶀乙酯(3.7g，0.01mol；參考上述制備A)和無(wú)水K2CO3(2.1g，0.015mol)的干燥乙腈(70mL)混合物在氮?dú)夥障聰嚢?天。然后過(guò)濾并濃縮，粗制品使用柱色譜法(硅膠60-120目，洗脫液石油醚-乙酸乙酯50∶50)進(jìn)行純化，產(chǎn)量3.25g(66％)。
(ii)N-[3-(4-氰基苯基)丙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基l甲磺酰胺，鹽酸鹽將7-(2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺?；被鶀乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(3.8g，0.0095mol；參考上述步驟(i))加入HCl(g)乙酸乙酯(50mL)的飽和溶液中，所得混合物攪拌一整夜。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC確定)，將乙酸乙酯潷去，產(chǎn)物在高真空中干燥得到標(biāo)題混合物。產(chǎn)量1.5g(54％)。
制備CN-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺(i)4-(2-溴乙氧基)芐腈向4-羥基芐腈(100g，0.84mol)的DMF(700mL)溶液中加入無(wú)水碳酸鉀(233g，1.68mol)，所得混合物在N2氣氛中攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物緩慢加入1，2-二溴-乙烷(362mL，4.2mol)，然后在55～60℃下攪拌一整夜。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取(3次各750mL)。用水洗滌合并的有機(jī)層并濃縮。粗制品使用柱色譜法(硅膠60-120目，洗脫液∶石油醚-乙酸乙酯90∶10)進(jìn)行純化，產(chǎn)量60g(32％)。
(ii)4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基]芐腈在氮?dú)夥罩校?-(2-溴乙氧基)芐腈(30g，0.133mol；參考上述步驟(i))和乙醇胺(48mL，0.78mol)混合并在約120℃下回流3小時(shí)。向混合物中加入氫氧化鈉溶液淬滅反應(yīng)。使用DCM萃取(2次各250mL)副標(biāo)題化合物，并置于無(wú)水硫酸鈉上干燥，然后濃縮。產(chǎn)量13.1g(48％)。
(iii)甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺?；?氨基}乙酯在0～5℃下，向4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基]芐腈(14g，0.068mol；參考上述步驟(ii))的干燥DCM(200mL)溶液中加入三乙胺(28.4mL，0.2mol)，然后加入甲磺酰氯(13mL，0.17mol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC確定)，加入水(250mL)，分離有機(jī)層。用DCM萃取水層(2次各100mL)并用水洗滌合并的有機(jī)層。濃縮后，粗制品使用柱色譜法(硅膠60-120目，洗脫液∶氯仿-甲醇98.5∶1.5)進(jìn)行純化，產(chǎn)量18.2g(74％)。
(iv)N-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基l甲磺酰胺向甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-甲磺?；被鶀乙酯(10g，0.028mol；參考上述步驟(iii))的干燥丙酮(100mL)溶液中加入溴化鋰(4.8g，0.055mol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩谢亓饕徽梗^(guò)濾、濃縮得到標(biāo)題混合物。產(chǎn)量10g(97％)。
制備D甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙酯(i)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-羥基乙基)脲室溫下，向4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基]芐腈(5g，0.0242mol參考上述制備C(ii))的二氧六環(huán)(65mL)水和(65mL)溶液中加入氰酸鉀(4.92g，0.0606mol)，然后加入乙酸(4.36g，0.0726mol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜，在減壓下濃縮。所得殘留物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，置于硫酸鈉上干燥，然后濃縮。該粗制品使用柱色譜法進(jìn)一步純化。產(chǎn)量3.5g。
(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基乙基]脲基}乙酯在-78℃下，向中間體1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基-乙基)脲(4.7g，0.0188mol；參考上述步驟(i))的干燥THF(150mL)溶液中加入正丁基鋰(18.89mL，1.1M)。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后逐滴加入新結(jié)晶的對(duì)甲苯磺酰氯(4.3g，0.023mol)的THF(50mL)溶液。在-78℃下再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后升溫至-30℃，并再攪拌2小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，在Na2SO4上干燥、濃縮，殘留物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到灰白色固體的標(biāo)題化合物。產(chǎn)量3.5g。
制備EN-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲
(i)7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯在N2中，甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-脲基}乙酯(15g，0.0372mol，1.0eq.；參考上述制備D)，9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(8.525g，0.0372mol，1.0eq.；參考WO 01/28992)，經(jīng)熔融的K2CO3(7.7g，0.0558mol，1.5eq.)和溴化鋰(9.6g，0.1116mol，3.0eq.)的干燥乙腈(350mL)混合物加熱至40℃，4天。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，在減壓下濃縮濾液。所得殘留物使用柱色譜法在硅膠上，使用3％甲醇和DCM作為洗脫液進(jìn)行純化，得到白色固體的副標(biāo)題化合物。產(chǎn)量7g，40.9％。
(ii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲0℃下，向HCl飽和的干燥二氧六環(huán)(300mL)溶液中加入7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(6.44g；參考上述步驟(i))。在室溫下攪拌1小時(shí)。所得沉淀在N2中過(guò)濾，用干燥乙醚洗滌，并在真空中干燥得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量6g。
制備F甲苯-4-磺酸2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]脲基}乙酯(i)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羥基乙基)脲4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈(6.7g，0.0328mol；參考上述制備A(v))和脲(2g，0.0328mol)混合，并在130℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水。過(guò)濾所得固體、干燥得到5.9g(72％)白色固體的副標(biāo)題化合物。
(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]脲基}乙酯1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羥基乙基)脲(5.9g，0.0238mol；參考上述步驟(i))放入干燥吡啶(20mL)。然后在0℃下，逐份加入新制備的對(duì)甲苯磺酰氯(4.9g，0.02627mol)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(從產(chǎn)物中除去吡啶)，過(guò)濾所得固體。產(chǎn)物使用柱色譜法使用甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行純化，然后在異丙醇中結(jié)晶。得到2.7g(62％)無(wú)色晶體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz；CD3OD)δ7.76-7.70(m，4H)，7.45(d，2H)，7.27(d，2H)，4.75(t，2H)，3.95(t，2H)，3.52(t，2H)，2.83(t，2H)，2.41(s，3H)，2.0(m，2H)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ163.46、148.78、144.13、142.18、133.91、131.06、130.34、127.41、120.34、111.47、70.52、48.65、46.13、34.05、29.20、21.81。
制備G1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(i)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基乙基)-3，3-二甲基脲4-{2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基}芐腈(5g，0.0242mol；參考上述制備C步驟(ii))加入干燥的二氯甲烷(50mL)并冷卻至0℃。加入三乙胺(4mL，0.03mol)，然后加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(3.9g，0.03mol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜。反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。使用柱色譜法使用二氯甲烷溶于甲醇進(jìn)行純化，得到6g淺黃液體的副標(biāo)題化合物。
(ii)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲在-78℃下，向攪拌的DMSO(7.6g，0.094mol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中逐滴加入草酰氯(6.3g，0.0497mol)。在相同溫度下攪拌15分鐘后，加入1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基乙基)-3，3-二甲基脲(6g，0.0325mol；參考上述步驟(i))溶于二氯甲烷，并在氮?dú)夥罩羞B續(xù)攪拌3小時(shí)。逐滴加入三乙胺(16.4mL，0.1625mol)，并將反應(yīng)混合物緩慢升溫至-30℃。使用檸檬酸的水溶液淬滅反應(yīng)，所得混合物用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到4.5g標(biāo)題混合物的粗制品，其無(wú)需純化即可用于下一步。
制備H1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(6.5g；參考下面的實(shí)施例5)加入HCl的二氧六環(huán)(50mL)溶液中，并攪拌30分鐘。潷析反應(yīng)混合物，固體放入二氯甲烷和NaHCO3水溶液雙相混合物中。分離有機(jī)層，用水洗滌，置于硫酸鈉上干燥并濃縮。使用柱色譜法純化，得到1.3g淺黃固體的標(biāo)題化合物。
制備I甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}-乙酯(i)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基乙基)-3-甲基脲4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基]芐腈(1g，0.009mol；參考上述制備C，步驟(ii))和N，N’-二甲基脲(0.43g，0.0049mol)在130℃下加熱并攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)直接用柱色譜法純化，得到0.7g灰白色固體的副標(biāo)題化合物。
(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基-脲基}乙酯在-78℃下，在氮?dú)夥罩?，向良好攪拌?-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基-乙基)-3-甲基脲(6.6g，0.0257mol；參考上述步驟(i))的干燥THF(70mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.85N，1.766g，0.0276mol)。然后在相同溫度下攪拌45分鐘，(一滴一滴)加入溶于干燥THF的對(duì)甲苯磺酰氯(5.25g，0.0276mol)，然后在-40℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。用50mL水淬滅反應(yīng)并升溫至室溫。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后在硅膠上使用柱色譜法(使用15-25％甲醇溶于氯仿)，得到1.36g棕色膠粘液體的標(biāo)題化合物。
制備J1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基-1-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-3-基)乙基]脲，鹽酸鹽7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(920mg；參考下面的實(shí)施例6)溶于10mL干燥的二氧六環(huán)，向其中加入10mL用HCl飽和的二氧六環(huán)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。過(guò)濾形成的固體，用干燥的乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到400mg黃色固體的標(biāo)題化合物。
制備K1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(i)4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈4-(3-溴丙基)芐腈(20g，0.089mol)溶于乙腈，加入用力攪拌的乙醇胺(27.2g，0.447mol)和碳酸鉀(18.5g，0.133mol)的300mL干燥乙腈的混合物中。在氮?dú)夥罩校谑覝叵吕^續(xù)攪拌一整夜。反應(yīng)混合物過(guò)濾并在減壓下濃縮。所得的粗制品使用柱色譜法(使用甲醇溶于氯仿)純化得到15g副標(biāo)題化合物。
(ii)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羥基乙基)-3，3-二甲基脲在0℃下，向4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈(5g，0.025mol；參考上述步驟(i))和三乙胺(3.7g，0.368mol)的二氯甲烷(100mL)混合物中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(3.9g，0.0368mol)。在室溫下繼續(xù)攪拌一整夜。該反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用柱色譜法(使用4％甲醇溶于二氯甲烷)純化，得到7g淺黃膠粘液體的副標(biāo)題化合物。
(iii)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲在-78℃下，向攪拌的DMSO(5.9g，0.0763mol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中逐滴加入草酰氯(4.84g，0.038mol)。在相同溫度下15分鐘后，加入1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羥基乙基)-3，3-二甲基脲(7g，0.0254mol)二氯甲烷溶液，并在氮?dú)夥罩羞B續(xù)攪拌3小時(shí)。逐滴加入三乙胺(12.8g，0.127mol)，并將反應(yīng)混合物緩慢升溫至-30℃。使用10％的檸檬酸的水溶液淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮，得到6.5g標(biāo)題化合物的粗制品，其無(wú)需純化即可用于下一步。
制備L1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲，鹽酸鹽7-(2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(7.5g；參考下面的實(shí)施例7)溶于二氧六環(huán)(20mL，用HCl氣體飽和)，并攪拌2小時(shí)。潷析有機(jī)層，用干燥的乙醚洗滌殘留物，并在真空中干燥，得到3g淺黃固體的標(biāo)題化合物。
制備MN-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-甲磺酰胺(i)7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯4-氰芐基溴(2g，0.01mol)、9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.33g，0.01mol；參考WO 01/28992)、碳酸鉀(3.52g，0.026mol)加入干燥的乙腈(25mL)中，并在氮?dú)夥罩?，?0℃下攪拌一整夜。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。所得殘留物使用柱色譜法(使用5％乙酸乙酯溶于石油醚)純化，得到2.6g白色固體的副標(biāo)題化合物。
(ii)4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.2g)溶于二氧六環(huán)(25mL，用HCl氣體飽和)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。潷析二氧六環(huán)，用二乙醚洗滌固體產(chǎn)物，在真空中干燥，得到1.82g白色固體的副標(biāo)題化合物。
(iii)N-(2-溴乙基)甲磺酰胺2-溴乙基胺氫溴酸鹽(15g，0.0724mol)懸浮于二氯甲烷(220mL)的懸浮液，用三乙胺(18.31g，0.181mol)處理30分鐘。在0℃下，向所得混合物中逐滴加入甲磺酰氯(9.11g，0.0796mol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后用水淬滅。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用2％乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液)純化，得到4.5g淺黃油的副標(biāo)題化合物。
(iv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}甲磺酰胺4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽(1g，3.1mmol；參考上述步驟(ii))，N-(2-溴乙基)甲烷-磺酰胺(0.75g，3.72mmol；參考上述步驟(iii))和碳酸鉀(1.07g，7.75mmol)加入干燥的乙腈(20mL)，并在氮?dú)夥罩?，在室溫下攪?5分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物在水和二氯甲烷之間分配。用水和然后鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑，隨后在真空中干燥殘留物得到0.9g棕色固體的標(biāo)題化合物。
制備NN-苯甲基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺鹽酸鹽(i)N-苯甲基乙醇胺溴化芐(15g，0.0872mol)和乙醇胺(26.5g，0.436mol)的混合物在120℃下攪拌3小時(shí)。用鹽水稀釋反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物使用硅膠柱色譜(使用4％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到液體的N-苯甲基乙醇胺(12g)。
(ii)甲磺酸2-(苯甲基-甲磺?；?氨基)-乙酯在0℃下，甲磺酰氯(18.9g，0.1655mol)逐滴加入N-苯甲基乙醇胺(10g，0.0662mol，上述步驟(i)中)和三乙胺(27.6ml，0.1987mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在室溫下，在氮?dú)夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)，并在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到固體的副標(biāo)題化合物(12g)。
(iii)7-[2-(苯甲基-甲磺?；?氨基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯在N2中，在60℃下，甲磺酸2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙酯(4g，0.0130mol；上述步驟(ii))、9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(3g，0.013mol；參考WO 01/28992))、干燥K2CO3(3.6g，0.026mol)和溴化鋰(2.2g，0.026mol)懸浮于干燥乙腈(50ml)的懸浮液攪拌一整夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮濾液。殘留物使用硅膠柱色譜(使用4％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到固體的副標(biāo)題化合物(5g)。
(iv)N-苯甲基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺 鹽酸鹽7-[2-(苯甲基-甲磺?；?氨基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(5g，0.011mol，上述步驟(iii)中)加入20mL二氧六環(huán)(HCl氣體飽和)，并在室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾沉淀固體，用干燥乙醚洗滌，并在真空中干燥，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(3g)。
制備O甲磺酸2-(甲磺?；?苯乙基-氨基)-乙酯(i)2-苯乙基氨基-乙醇乙醇胺(10g，0.162mol)和1-苯乙基溴(5g，0.027mol)的混合物在120℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮。殘留物使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷)純化，得到所需的固體產(chǎn)物(2.5g)。
(ii)甲磺酸2-(甲磺酰基-苯乙基-氨基)-乙酯在0℃下，甲磺酰氯(4.3g，0.037mol)逐滴加入良好攪拌的2-苯乙基氨基-乙醇(2.5g，0.015mol，上述步驟(i))和三乙胺(4.6g，0.045mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮。殘留物使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到固體化合物(3g)。
制備P甲磺酸2-[甲磺?；?(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯(i)(2-溴-乙氧基)-苯在氮?dú)夥罩?，?0℃下，苯酚(5g，0.053mol)、1，2-二溴乙烷(60g，0.319mol)和K2CO3(22g，0.16mol)懸浮于干燥的乙腈(100ml)攪拌一整夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物使用硅膠柱色譜(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液)純化，得到固體的副標(biāo)題化合物(10g)。
(ii)2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙醇乙醇胺(18.2g，0.298mol)和(2-溴乙氧基)-苯(10g，0.0497mol，上述步驟(i))的混合物在120℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮。殘留物使用硅膠柱色譜(使用4％甲醇溶于二氯甲烷)純化，得到固體的副標(biāo)題化合物(3.8g)。
(iii)甲磺酸2-[甲磺?；?(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯在0℃下，甲磺酰氯(5.5g，0.058mol)逐滴加入良好攪拌的2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙醇(3.5g，0.0193mol，上述步驟(ii))和三乙胺(5.85g，0.058mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮。殘留物使用硅膠柱色譜(使用2％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(4g)。
制備Q三氟-甲磺酸2-(苯甲基-三氟甲磺?；?氨基)-乙酯(i)在氮?dú)夥罩?，?℃下，三氟甲磺酸酐(11.18g，6.5ml，39mmol)溶于90ml DCM，逐滴加入良好攪拌的N-苯甲基乙醇胺(2g，13.2mmol)和二異丙基乙基胺(5.1g，6.9ml，39.7mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)化合物并用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到500mg油的標(biāo)題化合物。
制備R甲苯-4-磺酸2-(1-苯甲基-3-甲基-脲基)-乙酯(i)1-苯甲基-1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲N-苯甲基乙醇胺(3g，0.0198mol)和N，N’-二甲基脲的混合物在130℃下攪拌一整夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，粗制品使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到3.5g液體的副標(biāo)題化合物。
(ii)甲苯-4-磺酸2-(1-苯甲基-3-甲基-脲基)-乙酯在氮?dú)夥罩性?78℃下，n-BuLi(2.8N，1.01g，0.0157mol)加入到1-苯甲基-1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲(3g，0.0143mol，上述(i))的30ml干燥THF溶液中，并在相同溫度下，攪拌30分鐘。在-78℃下，在氮?dú)夥罩兄鸬渭尤肴苡袑?duì)甲苯磺酰氯(3g，0.0157mol)的20mL干燥THF。反應(yīng)用甲醇淬滅，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗制品使用硅膠柱色譜(使用12％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到2.5g固體的標(biāo)題化合物。
制備S乙磺酸2-(苯甲基-乙磺?；?氨基)-乙酯在0℃下，乙磺酰氯(2.1g，16.6mmol)逐滴加入到良好攪拌的N-苯甲基乙醇胺(1g，6.6mmol)和三乙胺(2.8ml，19mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取化合物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用2％甲醇溶于氯仿)純化，得到液體的標(biāo)題化合物(0.8g)。
實(shí)施例實(shí)施例1N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲3-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷(0.18g，0.82mmol；參考WO 01/28992)和甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-脲基}乙酯(0.50g，1.24mmol；參考上述制備D)在干燥的乙腈(15mL)中混合并在60℃下攪拌一整夜。加入DCM(10mL)和0.5g PS-NCO(聚合物承載的異氰酸酯)。攪拌混合物2小時(shí)，然后過(guò)濾、蒸發(fā)。粗制品放在SCX-II(陽(yáng)離子交換者)柱塞上，其柱塞用DCM∶MeOH(NH3飽和的)，80∶20洗脫。產(chǎn)物另外在Horizon制備柱(40g，ADCM(1％MeOH)，BDCM/MeOH(NH3飽和的)，80∶20.梯度0-30％B，總計(jì)1080mL)上純化。另外，產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化，最后用DCM/Na2CO3水溶液萃取，得到193mg(51.9％)標(biāo)題化合物。
13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ162.2、161.5、136.2、134.3、129.9、128.6、127.7、119.3、115.3、104.4、68.6、67.9、64.2、61.4、57.3、56.1、49.2、48.7
實(shí)施例2N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺，酒石酸鹽甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺?；?氨基}乙酯(0.60g，1.65mmol；參考上述制備C(iii))和3-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷(0.36g，1.65mmol；參考WO 01/28992)在乙腈(12mL)中混合。所得溶液被分成3等份，并放入微波容器。向每個(gè)容器加入K2CO3(0.11g，0.46mmol)，且反應(yīng)在160℃的微波反應(yīng)器進(jìn)行10分鐘。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后放在5g SCX柱塞上。柱塞用DCM、乙腈和DCM∶MeOH(80∶20)洗滌，直到所有的(相對(duì))非極性材料已經(jīng)洗脫。產(chǎn)物用DCM∶MeOH(NH3飽和)80∶20洗脫。通過(guò)1H NMR顯示分析剩余的氧雜雙哌啶原材料，產(chǎn)品溶于DCM(30mL)，并加入300mg聚合物承載的異氰酸酯。攪拌混合物一整夜。過(guò)濾、蒸發(fā)得到450mg純的游離堿產(chǎn)物。然后將產(chǎn)物溶于乙醇，向其中加入1當(dāng)量(148.6mg)的酒石酸。蒸發(fā)所得混合物并溶于水。凍干一整夜得到623mg(59％)無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。
13C NMR(游離堿，100.6MHz，CDCl3)δ161.7、137.7、134.3、129.3、128.5、127.3、119.2、115.3、104.8、68.6、67.6、63.8、59.0、56.6、56.4、47.0、44.9、39.3實(shí)施例3N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺(i)7-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺?；被鶀乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯向N-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲烷-磺酰胺(6g，0.019mol；參考上述制備C)和無(wú)水碳酸鉀(3.6g，0.026mol)懸浮于干燥的乙腈(100mL)的懸浮液中加入9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(4.35g，0.019mol；參考WO 01/28992)，所得混合物在50～55℃下攪拌一整夜。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC測(cè)定)，過(guò)濾混合物并濃縮。粗制品使用柱色譜法(硅膠60-120目，洗脫液∶氯仿-甲醇99∶1)進(jìn)一步進(jìn)行純化。產(chǎn)量4.2g(46％)。
(ii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺向HCl(g)的飽和二氧六環(huán)(100mL)溶液中加入7-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺?；被鶀乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(3.5g，0.0070mol；參考上述步驟(i))，之后攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC測(cè)定)，潷析二氧六環(huán)，產(chǎn)物(半固體)溶于甲醇(25mL)。濃縮甲醇后，加入干燥的乙醚(50mL)并再次濃縮溶劑。重復(fù)兩次，最后產(chǎn)物在真空中干燥。產(chǎn)量3.0g(99％)。
(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺(0.079g，0.2mmol；參考上述步驟(ii))和1-溴甲基-4-氟苯(0.040g，0.21mmol)和K2CO3(0.041g，0.3mmol)在微波容器中混合，然后在160℃下在微波反應(yīng)器中加熱15分鐘。過(guò)濾混合物并置于SCX-II柱塞上。柱塞用DCM、乙腈和DCM∶MeOH(80∶20)洗滌，之后產(chǎn)物用DCM∶MeOH(NH3飽和)80∶20洗脫。產(chǎn)物在9gHorizon制備柱色譜法(ADCM(1％MeOH)，BDCM/MeOH(NH3飽和的)，80∶20。梯度0-25％B，270mL(9mL各份))，得到63mg(62.7％)標(biāo)題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ160.5、159.1、158.6、131.8、130.9、128.1、128.0、116.6、112.8、112.7、112.6、102.3、65.9、65.0、60.3、56.3、54.0、53.7、44.4、42.6、36.6實(shí)施例4N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺(79mg，0.2mmol；參考上述實(shí)施例3(ii))和吡啶-3-甲醛(36mg，0.34mmol)溶于DCM(4mL)，并振蕩1.5小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(144mg，0.68mmol)，混合物振蕩一整夜。反應(yīng)用1M K2CO3(2mL)淬滅，然后分離各相。用DCM洗滌水層(3次各3mL)，合并有機(jī)層并蒸發(fā)。殘留物用二氧化硅上的色譜法純化，得到66mg(68％)的標(biāo)題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ161.7、150.6、148.7、136.7、134.4、133.4、123.5、119.2、115.35、104.8、68.5、67.6、60.9、58.8、58.5、56.9、56.6、56.3、47.1、45.4、39.1實(shí)施例57-(2-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(4.5g；參考上述制備G)加入二氯甲烷(100mL)。加入9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.9g，0.013mol；參考WO 01/28992)，然后加入冰醋酸(1.47g，0.0245mol)并攪拌1小時(shí)。在0℃下，加入NaBH3CN(1.54g，0.024mol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌一整夜。用水稀釋反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑，隨后使用柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(6.5g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.59(d，2H)，6.95(d，2H)，4.14-4.08(m，4H)，3.82-3.77(m，2H)，3.58-3.49(3H，m)，3.30-3.27(m，4H)，2.92-2.80(m，7H)，2.6-2.3(m，4H)，1.45(s，9H)實(shí)施例67-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙酯(1.35g，3.233mmol；參考上述制備I)、9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(1.48g，6.466mmol；參考WO 01/28992)和碳酸鉀(1.34g，9.7mmol)在干燥乙腈(15mL)中混合，并在45℃下攪拌24小時(shí)。用20mL水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用2～2.5％甲醇溶于二氯甲烷)純化，并通過(guò)制備HPLC另外純化，得到920mg白色固體的標(biāo)題化合物。
MS474(M++H)計(jì)算值C24H35N5O5(M++H)474。
實(shí)施例7
7-(2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(6.5g；參考上述制備K)加入到二氯甲烷(100mL)，向其中加入9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(4.36g，0.019mol；參考WO 01/28992)，隨后加入冰醋酸(2.14g，0.0357mol)。在0℃下加入NaBH3CN(2.24g，0.0357mol)后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。在室溫下繼續(xù)攪拌一整夜。反應(yīng)混合物用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用2％甲醇溶于二氯甲烷)純化，得到7.5g黃色膠粘的液體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ7.57(d，2H)，7.28(d，2H)，4.09-3.9(m，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.23-3.1(m，6H)，2.88-2.78(m，4H)，2.75(s，6H)，2.63(t，2H)，2.52(t，2H)，2.3-2.1(m，2H)，1.83(t，2H)，1.44S，9H)實(shí)施例8N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}甲磺酰胺NaH(60％于油中，0.039g，1.64mmol)懸浮于干燥的DMF(10mL)，在0℃下，向其中加入N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬-3-基]乙基}甲磺酰胺(0.3g，0.82mmol；參考上述制備M)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。在0℃下加入溴化芐(0.155g，0.9mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。該反應(yīng)用水淬滅，并用二氯甲烷萃取，用水和鹽水洗滌然后置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物隨后使用硅膠柱色譜(使用5％甲醇溶于氯仿作為洗脫液)純化，得到160mg淺黃固體的標(biāo)題化合物。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.76、136.07、132.059、129.30、128.74、128.14、128.04、118.83、110.74、68.17、62.60、57.70、56.24、55.94、53.32、51.38、43.89、39.18。
實(shí)施例9N-(2-{7-[3-(4-氰基-苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-N-(2-苯氧基-乙基)-甲磺酰胺(i)在氮?dú)夥罩?，?0℃下攪拌4-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-丙氧基]-芐腈(1.5g，5.5mmol，參考WO 01/28992)、甲磺酸2-[甲磺酰基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯(1.51g，4.5mmol，參考上述制備P)和干燥的K2CO3(1.69g，12.3mmol)懸浮于干燥乙腈(100ml)的懸浮液一整夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮溶劑。殘留物使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到液體的標(biāo)題化合物(1.4g)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ7.57(2H，d)，7.30(2H，d)，7.03-6.89(5H，m)，4.22-4.12(8H，m)，4.03-4.00(3H，bt)，3.79-3.71(4H，m)，3.37(2H，m)，3.12(2H，m)，3.00(3H，s)2.85(2H，m)，2.83-2.76(2H，m)，2.50(2H，bs)實(shí)施例10N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-苯磺酰胺(i)苯磺酸2-(苯磺?；?苯甲基-氨基)-乙酯在0℃下，苯磺?；然?2.2ml，0.0175mol)逐滴加入到良好攪拌的N-苯甲基乙醇胺(1g，0.7mmol)和三乙胺(2.4ml，0.0175mol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取化合物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到0.6g所需的固體產(chǎn)物。其可直接用于下一步而無(wú)需進(jìn)一步純化。
(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-苯磺酰胺在氮?dú)夥罩校?0℃下，攪拌苯磺酸2-(苯磺酰基-苯甲基-氨基)-乙酯(0.33g，1.04mmol，來(lái)自上述步驟(i))、4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽(0.5g，1.16mmol，來(lái)自上述制備M(ii))和碳酸鉀(0.64g，4.64mmol)懸浮于干燥乙腈(10ml)的懸浮液一整夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物使用硅膠柱色譜(使用10％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到80mg液體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.63(1H，m)，7.58-7.50(6H，m)，7.30-7.27(5H，m)，4.45(2H，s)，3.85(2H，bt)，3.72-3.64(2H，bm)，3.37(2H，m)，3.0-2.89(4H，bm)，2.75-2.16(6H，bm)實(shí)施例11N-{2-[7-(2-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-N-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺向N-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺(0.079g，0.20mmol)、2-溴-甲基-芐腈(0.041g，0.21mmol)和無(wú)水碳酸鉀(0.042g，0.30mmol)中加入干燥乙腈(4mL)。混合物通過(guò)微波照射進(jìn)行加熱(15分鐘160℃)然后過(guò)濾。濾液裝入陽(yáng)離子交換柱(SCX-2，IsoluteTM，2g)。用二氯甲烷、乙腈和二氯甲烷/甲醇80∶20洗滌該柱，然后用20％甲醇(氨飽和)于二氯甲烷中洗脫該粗制品。濾液在真空中濃縮，粗制品使用硅膠柱色譜(使用甲醇(氨飽和)于二氯甲烷中作為洗脫液)純化，得到57mg(55.9％)標(biāo)題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ159.06、139.57、131.78、130.64、130.24、127.71、125.27、116.56、115.58、112.75、110.56、102.33、65.84、64.92、58.67、55.85、53.80、53.58、44.66、43.17、36.36實(shí)施例12N-(4-氰基-苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-甲磺酰胺氫化鈉(0.013g，60％懸浮于礦物油，經(jīng)戊烷洗滌)懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在0℃下，向其中加入N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-甲磺酰胺(0.109g，0.30mmol)。攪拌混合物2小時(shí)，同時(shí)使溫度升溫至室溫。在0℃下，加入4-溴乙基-芐腈(0.065g，0.33mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，然后向其中加入水(5mL)。用二氯甲烷萃取水層(3次各5mL)，合并的有機(jī)層置于硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。粗制品使用硅膠柱色譜(使用甲醇(氨飽和)于二氯甲烷中作為洗脫液)純化，得到79mg(54.9％)標(biāo)題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ143.69、142.72、132.69、132.46、129.68、128.63、119.13、118.74、112.01、111.11、68.40、63.27、57.99、56.38、51.57、44.95、39.06實(shí)施例13N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲(i)1-苯甲基-1-(2-羥基-乙基)-3，3-二甲基-脲在氮?dú)夥罩?，?℃下，N，N-二甲基氨基甲酰氯(2.55g，0.0238mol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(3g，0.0198mol)和三乙胺(3g，0.0298mol)溶于25ml DCM(干燥)的溶液中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)用水淬滅，用二氯甲烷萃取，用水和鹽水洗滌，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用3.5％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到4g液體的副標(biāo)題化合物。
(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲在-78℃下，草酰氯(1.14g，9mmol)加入到DMSO(1.05g，13.5mmol)溶于干燥二氯甲烷(10ml)的溶液中，并攪拌30分鐘。1-苯甲基-1-(2-羥基-乙基)-3，3-二甲基-脲(1.05g，13.5mmol；來(lái)自上述步驟(i))溶于干燥的二氯甲烷(10ml)。在相同溫度下逐滴加入(1g，4.5mmol)，并在相同溫度下連續(xù)攪拌3小時(shí)。在-78℃下，加入三乙胺(1.8ml，12.9mmol)，并將反應(yīng)混合物升溫至-30℃。反應(yīng)混合物用10％檸檬酸水溶液(10ml)淬滅，并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到0.79g液體的粗制醛。
在0℃下，以上產(chǎn)物(0.75g，3.4mmol)加入到DCM(25ml)、4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈(960mg，3.4mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜，用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，然后用硅膠柱色譜(6.5％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到0.5g所需產(chǎn)物。另外通過(guò)制備HPLC純化產(chǎn)物得到0.3g灰白色固體的標(biāo)題化合物。
API-MS(M+1)＝448
實(shí)施例14N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺(i)N-苯甲基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺在氮?dú)夥罩?，?℃下，乙酰氯(0.858g，10.8mmol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(1.5g，9.9mmol)和三乙胺(1.5g，14.9mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中，并在室溫下攪拌一整夜。該反應(yīng)用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水、10％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用5％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到0.68g油的所需產(chǎn)物。
(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺在-78℃下，草酰氯(0.57g，4.5mmol)加入到DMSO(0.63ml，9mmol)的干燥二氯甲烷(5ml)溶液中，并攪拌15分鐘。N-苯甲基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺(0.58g，3mmol；來(lái)自上述步驟(i))溶于干燥二氯甲烷(5ml)，在相同溫度下逐滴加入，并在相同溫度下連續(xù)攪拌3小時(shí)。在-78℃下，加入三乙胺(2.1ml，15mmol)，并將反應(yīng)混合物升溫至-30℃。反應(yīng)混合物用10％檸檬酸水溶液(10ml)淬滅，并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到0.51g粗制醛。在0℃下，以上產(chǎn)物(0.51g，2.6mmol)加入到DCM(10ml)、4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽(0.57g，2.6mmol；來(lái)自上述步驟M(ii))和分子篩(500mg)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。在氮?dú)夥罩校?℃下，加入NaBH3CN(0.24g，3.9mmol)并連續(xù)攪拌一整夜。該反應(yīng)用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(2次)(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到430mg所需產(chǎn)物。產(chǎn)物(430mg)再次使用制備HPLC純化(使用1％乙酸溶于乙腈作為洗脫液)。然后在減壓下蒸發(fā)乙腈，殘留物在10％NaHCO3和DCM之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑得到(150mg)液體的標(biāo)題化合物。
API-MS(M+1)＝419
實(shí)施例15N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺(i)苯甲基-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)夥罩?，?℃下，(Boc)2O(7.9g，0.036mol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(5g，0.033mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中，并在室溫下攪拌一整夜。該反應(yīng)用水淬滅，并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，然后置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液)純化，得到油的副標(biāo)題化合物(3.2g)。
(ii)苯甲基-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，干燥的DMSO(1.8g，0.0237mol)加入到草酰氯(1.5g，0.01185mol)的干燥二氯甲烷(25ml)溶液中，并攪拌10分鐘。在相同溫度下逐滴加入苯甲基-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，0.0079mol；來(lái)自上述(i))于15ml DCM的溶液并在相同溫度下連續(xù)攪拌3小時(shí)。加入三乙胺(5.5ml)，將反應(yīng)混合物升溫至-30℃，并用10％檸檬酸水溶液淬滅。用二氯甲烷萃取化合物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(2.5g)液體所需的醛。該產(chǎn)物(2.5g，10mmol)加入到4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽(1.98g，8mmol，來(lái)自上述M(i))和MgSO4(2g)的干燥二氯甲烷(10ml)的混合物中，并在氮?dú)夥罩袛嚢?小時(shí)。加入甲醇(10ml)，然后加入NaBH3CN(0.76g，12mmol)，并攪拌反應(yīng)混合物一整夜。該反應(yīng)用水淬滅，并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，然后置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于氯仿作為洗脫液)純化，得到灰白色固體的所需產(chǎn)物(1.1g)。
(iii)4-[7-(2-苯甲基氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基]-芐腈HCl氣體飽和的二氧六環(huán)(10ml)加入到苯甲基-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.65g，來(lái)自上述步驟(ii))5mL的二氧六環(huán)溶液中，并在氮?dú)夥罩?，在室溫下攪?小時(shí)。用干燥的二乙醚稀釋反應(yīng)混合物，并潷析溶劑。用干燥二乙醚洗滌固體沉淀(4次)并在真空中干燥，得到粉末的副標(biāo)題化合物的HCl鹽(0.5g)。
(iv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺4-[7-(2-苯甲基氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基]-芐腈(0.5g，1.33mmol，來(lái)自上述步驟(iii))加入到30ml的DCM/10％NaHCO3水溶液(1∶1)，并攪拌15分鐘。加入異丙烷磺酰氯(0.28g，1.99mmol)，并在室溫下連續(xù)攪拌1.5小時(shí)。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液)純化，得到(280mg)所需的白色固體產(chǎn)物。產(chǎn)物進(jìn)一步使用制備HPLC純化(使用1％TFA溶于乙腈作為洗脫液)。然后在減壓下蒸發(fā)，殘留物在飽和NaHCO3和DCM之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，并置于硫酸鈉上干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑得到(140mg)灰白色固體的標(biāo)題化合物。
API-MS(M+1)＝483實(shí)施例16下列化合物可以從適當(dāng)?shù)闹虚g體(例如上文所描述的那些)，根據(jù)本文描述的方法或與之類似的方法來(lái)制備(i)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(ii){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(iv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(v)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-]-N-(叔丁基)乙酰胺；(vi)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-苯甲基乙酰胺；(vii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(viii)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(ix)N-苯甲基-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(x)2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(xi)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xii)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xiii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰胺；(xiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xvii)N-(2-{7-[2-(4-乙?；交?乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(xviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(xix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xx)N-(2-{7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxiv)N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(甲磺?；?苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，4-二氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，5-二氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-4-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-甲磺酰胺；(xxxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xl)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，6-二甲基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xli)N-{2-[7-(4-叔丁基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xlii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(xliii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(xliv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(xlv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(xlvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(xlvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(xlviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(xlix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(l)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(li)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(liii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(liv)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lviii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lix)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lx)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxi)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxiii)N-(2-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，％二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(3-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxvi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]甲磺酰胺；(lxvii)N-(4-氯苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙磺酰胺；(lxix)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′-甲基脲；(lxx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxi)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxii)N-苯甲基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxiii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(lxxiv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；和(lxxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)脲；或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
實(shí)施例17上述實(shí)施例的標(biāo)題化合物在上述試驗(yàn)A中被發(fā)現(xiàn)D10值超過(guò)5.5。
實(shí)施例18上述實(shí)施例的標(biāo)題化合物在上述試驗(yàn)B中被測(cè)試并發(fā)現(xiàn)pIC50值大于4.5。實(shí)際上，實(shí)施例2、3和9(xlvi)的化合物被發(fā)現(xiàn)pIC50值分別為5.55、5.8和5.38.
縮寫(xiě)Ac＝乙?；鵄PI＝大氣壓電離(關(guān)于MS)aq.＝含水的br＝寬(關(guān)于NMR)Bt＝苯并三唑t-BuOH＝叔丁醇CI＝化學(xué)電離(關(guān)于MS)mCPBA＝間-氯過(guò)苯甲酸d＝雙峰(關(guān)于NMR)DBU＝二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCM＝二氯甲烷dd＝雙二重峰(關(guān)于NMR)DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EDC＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯eq.＝當(dāng)量ES＝電噴霧(關(guān)于MS)FAB＝快原子轟擊(關(guān)于MS)FBS＝胎牛血清h＝小時(shí)HCl＝鹽酸HEPES＝4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HPLC＝高效液相色譜法IMS＝工業(yè)用甲醇變性酒精I(xiàn)PA＝異丙醇(丙-2-醇)m＝多重峰(關(guān)于NMR)Me＝甲基MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇min.＝分鐘m.p.＝熔點(diǎn)MS＝質(zhì)譜NADPH＝還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸OAc＝乙酸酯Pd/C＝碳載鈀q＝四重峰(關(guān)于NMR)rt＝室溫s＝單峰(關(guān)于NMR)t＝三重峰(關(guān)于NMR)TEA＝三乙胺THF＝四氫呋喃tlc＝薄層色譜法前綴n-、s-、i-、t-和tert-為其常見(jiàn)意義正、仲、異和叔。
權(quán)利要求
1.式I的化合物， 其中R1表示C1-12烷基(該烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的基團(tuán)取代)或R1表示-C(O)XR7，-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a；R5a～R5e當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Het2、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基或Het3，或R5d或R5e分別與R8a或R8b一起可表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代)；R6表示H、C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10a～R10e獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R10a、R10c或R10d表示H；R7在當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示C1-12烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、Het4、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)；R8a和R8b獨(dú)立地表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12b、-D-C(O)N(R11c)R11d，或R8a或R8b分別與R5d或R5e一起可表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代)；R11a～R11d獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R11c和R11d一起表示C3-6亞烷基；R12a和R12b獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；D當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示直接鍵或C1-6亞烷基；X表示O或S；R9a當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)或芳基；R9b當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R9c和R9d當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基取代)、芳基或Het7，或R9c表示H；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c、-C(O)N(R3d)(R3e)或-S(O)2N(R3f)(R3g)；R3a～R3g獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R16a、-C(O)OR16b和-C(O)N(R16c)R16d的取代基取代)、芳基或Het9，或R3c和R3d～R3g獨(dú)立地表示H；R16a～R16d當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基和Het10的取代基取代)、芳基、Het11，或R16c和R16d一起表示任選被O原子間斷的C3-6亞烷基；E當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示直接鍵或C1-4亞烷基；Het1～Het11獨(dú)立地表示包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的五～十二員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R17a)R17b、-C(O)R17c、-C(O)OR17d、-C(O)N(R17e)R17f、-N(R17g)C(O)R17h、-S(O)2N(R17i)R17j和-N(R17k)S(O)2R17l的取代基取代；R17a～R17l獨(dú)立地表示C1-6烷基、芳基或R17a～R17k獨(dú)立地表示H；A表示任選被-S(O)2N(R18a)-或-N(R18b)S(O)2-間斷和/或任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代的C2-6亞烷基；B表示-Z1-{[C(O)]aC(H)(R19a)}b-、-Z2-[C(O)]cN(R19b)-、-Z2-S(O)n-、-Z2-N(R18c)S(O)2-、-Z2-S(O)2N(R18d)-或-Z2-O-(在這六個(gè)基團(tuán)中，Z1或Z2連接攜帶著R2的氮原子)；Z1表示直接鍵或C1-4亞烷基，其任選被-N(R18e)S(O)2-或-S(O)2N(R18f)-間斷；Z2當(dāng)在此使用時(shí)各自表示任選被-N(R18g)S(O)2-或-S(O)2N(R18h)-間斷的C2-4亞烷基；a、b和c獨(dú)立地表示0或1；n表示0、1或2；R18a～R18h獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R19a表示H，或者，與在苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上單個(gè)R4取代基一起，R19a表示任選被O、S或N(R20)間斷或結(jié)尾的C2-4亞烷基；R19b表示H、C1-6烷基，或者與在苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上單個(gè)R4取代基一起，R19b表示C2-4亞烷基；R20表示H或C1-6烷基；G表示CH或N；R4表示一個(gè)或多個(gè)選自-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選被-N(H)C(O)OR21a結(jié)尾)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、-OS(O)2R21d和芳基的任選取代基，且在苯基或吡啶基的基團(tuán)B所連接位置的鄰位上的R4取代基可以(i)與R19a一起表示任選被O、S或N(R20c)間斷或結(jié)尾的C2-4亞烷基，或(ii)與R19b一起表示C2-4亞烷基；R21a～R21d獨(dú)立地表示C1-6烷基；R22a和R22b獨(dú)立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，形成一個(gè)四～七員含氮環(huán)；R22c～R22o獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R41～R46獨(dú)立地表示H或C1-3烷基；除非另有說(shuō)明，其中每個(gè)芳基和芳氧基是任選取代的；或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中芳基和芳氧基的任選取代基是一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、和-OS(O)2R21d(其中R21b～R21d和R22a～R22o如權(quán)利要求1的定義)的取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1表示C1-8烷基(該烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-5烷基、C1-4烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)、-C(O)R22c和-S(O)2R21c的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(H)R9c和-N(H)S(O)2R9d的基團(tuán)取代)，或R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a。
4.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R5a～R5e當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自氰基、硝基、任選取代的芳基和任選取代的芳氧基的取代基取代)、芳基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、N(R22a)R22b(在后一基團(tuán)中R22a和R22b一起表示C3-6亞烷基)、C1-5烷基和C1-5烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)取代)、Het3或R5d與R8a一起表示C4-5亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷)。
5.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R6表示H、C1-6烷基、任選取代的芳基-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e。
6.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R10a、R10b和R10e獨(dú)立地表示C1-5烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和任選取代的芳基的取代基取代)或任選取代的芳基。
7.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R10c和R10d獨(dú)立地表示H或C1-4烷基。
8.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R7表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、任選取代的芳基、C1-4烷氧基和Het4的取代基取代)。
9.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R8a和R8b獨(dú)立地表示H、C1-6烷基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基的取代基取代)、-D-(任選取代的芳基)、-D-(任選取代的芳氧基)、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-C(O)R11b，或R8a與R5d一起表示C4-5亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷)。
10.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R11a和R11d獨(dú)立地表示C1-4烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基和任選取代的芳基的取代基取代)或任選取代的芳基。
11.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中D當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示直接鍵或C1-4亞烷基。
12.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R9a表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或任選取代的芳基。
13.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R9c和R9d當(dāng)在此使用時(shí)各自獨(dú)立地表示C1-5烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、任選取代的芳基和Het6的取代基取代)、任選取代的芳基或Het7，或R9c表示H。
14.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c或-C(O)N(R3d)(R3e)。
15.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R3a～R3e獨(dú)立地表示C1-5烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、任選取代的芳基和Het8的取代基取代)、任選取代的芳基或Het9，或R3d表示H。
16.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Het1和Het3～Het9獨(dú)立地表示包含1～4個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的四～十員雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、氧代、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、-N(H)R17a、-C(O)R17c、-N(H)C(O)R17h和-N(H)S(O)2R17j的取代基取代。
17.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R17a、R17c、R17h和R17j獨(dú)立地表示C1-4烷基或任選取代的芳基，或R17a、R17c和R17h獨(dú)立地表示H。
18.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH和氨基的取代基取代的C2-4亞烷基。
19.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中B表示-Z1-、-Z2-N(H)-、-Z2-C(O)N(R19b)-、-Z2-S(O)2-、-Z2-N(H)S(O)2-、-Z2-S(O)2N(H)-或-Z2-O-(在后六個(gè)基團(tuán)中，Z2連接攜帶著R2的氮原子)。
20.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z1表示直接鍵或C1-4亞烷基。
21.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z2表示C2-4亞烷基。
22.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R19b表示H、C1-4烷基，或者，與在苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上單個(gè)R4取代基一起，R19b表示C2-4亞烷基。
23.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G表示N時(shí)，G位于相對(duì)于B所連接的位置的鄰位、或?qū)ξ弧?br> 24.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G表示N時(shí)，R4不存在或表示單個(gè)氰基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1～23任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4不存在或表示一個(gè)或多個(gè)選自-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R22e)R22f和-N(R22m)S(O)2-C1-4烷基的取代基，或位于苯基或吡啶基的相對(duì)于基團(tuán)B所連接位置的鄰位上的R4取代基與R19b一起表示C2-4亞烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1～23和25任一項(xiàng)所述的化合物，其中R21c表示C1-4烷基，R22c、R22e、R22f和R22m獨(dú)立地表示H或C1-4烷基。
27.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R41～R46獨(dú)立地表示H。
28.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中芳基和芳氧基上的任選取代基是一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)、-N(H)S(O)2R21b和-S(O)2N(H)R22o的取代基，除非另有說(shuō)明。
29.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，除非另有說(shuō)明，烷基和烷氧基可以是(i)直鏈或支鏈或環(huán)或部分環(huán)/無(wú)環(huán)的；(ii)飽和或不飽和的；(iii)被一個(gè)或多個(gè)氧原子間斷；和/或(iv)被一個(gè)或多個(gè)氟或氯原子取代。
30.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為(i)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(ii){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(iv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(v)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(vi)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(vii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-(叔丁基)乙酰胺；(viii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-苯甲基乙酰胺；(ix)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(x)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xi)N-苯甲基-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xii)2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(xiii)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xiv)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xv)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰胺；(xvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xix)N-(2-{7-[2-(4-乙?；交?乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(xx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(xxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xxii)N-(2-{7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvii)N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(甲磺酰基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，4-二氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，5-二氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxv)N-{2-[7-(2-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-4-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xl)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xli)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xliii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xliv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，6-二甲基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xlvii)N-{2-[7-(4-叔丁基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xlviii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(xlix)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(l)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(li)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(lii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(liii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(liv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(lv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(lvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(lvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxix)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lxx)N-(4-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxi)N-(2-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxxiii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(3-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]甲磺酰胺；(lxxv)N-(4-氯苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxvi)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙磺酰胺；(lxxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′-甲基脲；(lxxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(lxxix)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxxi)N-苯甲基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxxii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(lxxxiii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺；(lxxxiv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(lxxxv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺；或(lxxxvi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)脲；或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其為N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
32.包含與藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的如權(quán)利要求1～31任一項(xiàng)定義的化合物的藥物制劑。
33.包含如權(quán)利要求1～31任一項(xiàng)定義的化合物的用于預(yù)防或治療心律不齊的藥物制劑。
34.如權(quán)利要求1～31任一項(xiàng)定義的化合物，其用作藥物。
35.如權(quán)利要求1～31任一項(xiàng)定義的化合物，其用于預(yù)防或治療心律不齊。
36.如權(quán)利要求1～31任一項(xiàng)定義的化合物作為活性成分生產(chǎn)用于預(yù)防或治療心律不齊的藥物的用途。
37.如權(quán)利要求36所述的用途，其中心律不齊為房性或室性心律不齊。
38.預(yù)防或治療心律不齊的方法，該方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1～31任一定義的化合物對(duì)患有或易患該病癥的人給藥。
39.如權(quán)利要求1～31任一項(xiàng)定義的化合物，其與用作治療心律不齊或心血管病癥的藥物的任何其他藥物組合。
40.一種制備如權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，包括(a)使式II化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G如權(quán)利要求1的定義，與式III的化合物反應(yīng)R1-L1III其中L1表示離去基團(tuán)，和X，R1和R7如權(quán)利要求1的定義；(b)對(duì)于式I化合物，其中R1表示-C(O)XR7或-C(O)N(R8a)R5d，使式IV的化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G如權(quán)利要求1的定義，L1定義如上，與式V的化合物反應(yīng)R24-HV其中R24表示-XR7或-N(R8a)R5d，且R5d、R7、R8a和X如權(quán)利要求1的定義；(c)對(duì)于化合物，其中R1表示-C(O)N(H)R8a，使如上定義的式II化合物與式VI的化合物反應(yīng)R8a-N＝C＝OVI其中R8a如權(quán)利要求1的定義；(d)使式VII化合物 其中R1和R41～R46如權(quán)利要求1的定義，與式VIII的化合物反應(yīng) 其中L2表示離去基團(tuán)，且R2、R4、A、B和G如權(quán)利要求1的定義；(e)對(duì)于式I化合物，其中A表示在2-位置(相對(duì)于氧雜雙哌啶N原子)被-OH或氨基取代的C3-6亞烷基，使如上定義的式VII的化合物，與式IX的化合物或其被保護(hù)的衍生物反應(yīng) 其中Y表示O或NH，且R2、R4、B和G如權(quán)利要求1的定義；(f)對(duì)于式I化合物，其中B表示-Z2-O-，使式X的化合物 其中R1、R2、R41～R46、A和Z2如權(quán)利要求1的定義，與式XI的化合物反應(yīng) 其中R4和G如權(quán)利要求1的定義；(g)對(duì)于式I的化合物，其中G表示N，且B表示-Z2-O-，使如上定義的式X的化合物與式XII的化合物反應(yīng) R4如權(quán)利要求1的定義，L2定義如上；(h)對(duì)于式I的化合物，其中B如權(quán)利要求1的定義，除了不表示直接鍵外，使式XIII的化合物 其中R1、R2、R41～R46和A如權(quán)利要求1的定義，與式XIV的化合物反應(yīng) 其中Ba表示如權(quán)利要求1的定義的B，除了不表示直接鍵外，且R4和G如權(quán)利要求1的定義，L2定義如上；(i)使式XV化合物 其中R1、R4、R41～R46、A、B和G如權(quán)利要求1的定義，與式XVI的化合物反應(yīng)R2-L3XVI其中L3表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，且R2如權(quán)利要求1的定義；(j)對(duì)于式I的化合物，其中R2表示-C(O)N(H)R3d，使如上定義的式XV的化合物，與式XVII的化合物反應(yīng)O＝C＝N-R XVII其中R表示單價(jià)金屬陽(yáng)離子，或R表示如權(quán)利要求1的定義的R3d，除了不表示H外；(k)對(duì)于式I的化合物，其中R1表示被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1有關(guān)R1定義的取代基取代的C1-12烷基，所述取代基是/包括-N(R9b)S(O)2R9d，使式XVIII的化合物 其中R1a表示C1-12亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1有關(guān)R1的定義的取代基取代，且R2、R4、R9b、R41～R46、A、B和G如權(quán)利要求1的定義，與式XIX的化合物反應(yīng)L2-S(O)2R9dXIX其中R9d如權(quán)利要求1的定義，L2定義如上；(l)對(duì)于式I的化合物，其中R1表示被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1有關(guān)R1定義的取代基取代的C1-12烷基，所述取代基是/包括-S(O)2N(R9b)R9c或-N(R9b)S(O)2R9d，使如上定義的式II的化合物與式XIXA或式XIXB的化合物反應(yīng)L1-R1a-SO2-N(R9b)R9cXIXAL1-R1a-N(R9b)-SO2-R9dXIXB其中L1和R1a定義如上，R9b、R9c和R9d如權(quán)利要求1的定義；(m)對(duì)于式I的化合物，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a，使式XX的化合物 其中R1a表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a，且R5d、R7、R8a、R9a、R41～R46如權(quán)利要求1的定義，L2定義如上，與式XXI的化合物反應(yīng) 其中R2、R4、A、B和G如權(quán)利要求1的定義；(n)對(duì)于作為氧雜雙哌啶-氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在氧化劑存在下，氧化相應(yīng)的式I化合物的相應(yīng)的氧雜雙哌啶氮；(o)對(duì)于作為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式I化合物，其中所述烷基連接氧雜雙哌啶氮，使相應(yīng)的式I化合物在氧雜雙哌啶氮上與式XXII的化合物反應(yīng)R25-L4XXII其中R25表示C1-4烷基，且L4為離去基團(tuán)；(o)將一個(gè)R4取代基轉(zhuǎn)化為其他；(p)將一個(gè)或多個(gè)(另外的)R4取代基引入芳環(huán)；(q)對(duì)于式I的化合物，其中R1表示任選被一個(gè)或多個(gè)上述有關(guān)R1定義的取代基取代的C1-12亞烷基，使式II的化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G定義如上，與適當(dāng)?shù)娜?，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如室溫，例如15～30℃)，在還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或類似化合物)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(r)使式VII的化合物 其中R1和R41～R46定義如上，與式XXIII的化合物 其中R2、R4、B和G定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如室溫，例如15～30℃)，在還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或類似氫負(fù)離子供體化合物)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下發(fā)生反應(yīng)；(s)使如權(quán)利要求1的定義的式I化合物的被保護(hù)的衍生物脫保護(hù)。
41.如權(quán)利要求40所定義的式II的化合物，或其被保護(hù)的衍生物。
42.如權(quán)利要求40所定義的式IV的化合物，或其被保護(hù)的衍生物。
43.如權(quán)利要求40所定義的式X的化合物，或其被保護(hù)的衍生物。
44.如權(quán)利要求40所定義的式XIII的化合物，或其被保護(hù)的衍生物。
45.如權(quán)利要求40所定義的式XVIII的化合物，或其被保護(hù)的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/5386GK1968957SQ200580019875
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月15日
發(fā)明者A·布喬里, U·格蘭, G·斯特蘭德倫德 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司