哌嗪類衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新型的具有哌嗪結(jié)構(gòu)的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑式(I)化合物。這類化合物及其各光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病以及其他與DPP-4相關(guān)的疾病。其中通式(I)中各取代基的定義同說明書中的定義相同。。
【專利說明】哌嗪類衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種具有哌嗪結(jié)構(gòu)的二肽基肽酶IV (以下簡稱DPP-4)抑制劑類化合物和用于治療和預(yù)防糖尿病等與DPP-4相關(guān)疾病的用途。
【背景技術(shù)】[0002]糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用而引起的慢性代謝疾病，臨床上以高血糖為主要特點。可分為I型糖尿病(胰島素依賴型)、2型糖尿病(非胰島素依賴型)、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%。
[0003]目前主要的口服降糖藥有:磺脲類(SU)、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、非磺脲類促胰島素分泌藥物和胰島素增敏劑:噻唑烷二酮類。這些藥物不能有效控制糖尿病的發(fā)展，而且耐受性有限。隨著研究的深入，出現(xiàn)了一系列可作用于新靶點并且能持續(xù)控制血糖水平的新型抗糖尿病藥物。近期最受關(guān)注的是胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和二肽基肽酶Iv(DPPI)tjGLP-1刺激胰島素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依賴性，是一種比胰島素更好的控制血糖的體內(nèi)活性物質(zhì)。但是，DPP-4在體內(nèi)可以迅速裂解GLP-1肽鏈N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，導(dǎo)致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延長其有利作用；在胰島方面，它可以在刺激β細(xì)胞分泌胰島素的同時抑制胰高糖素的分泌，而且這種作用機制是具有葡萄糖濃度依賴性的，因而可以最大限度地防止低血糖的發(fā)生；另外，它還可以抑制食欲中樞，因而可以在很好控制血糖的同時不增加體重；它還可以輕度抑制胃排空，延緩糖吸收并具有一些心臟保護(hù)作用?；谀c促胰素機制研制的二肽基肽酶IV是經(jīng)臨床證實的治療2型糖尿病的新靶點，成為極具前景的2型糖尿病新治療方法。
[0004]自2003年DPP-4的晶體結(jié)構(gòu)報道之后，近年來許多新結(jié)構(gòu)類型、強效、選擇性高的DPP-4抑制劑相繼上市，如默克公司研發(fā)的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate, 2006年10月在美國上市)，諾華公司研究開發(fā)的維達(dá)列汀(vildagliptin，2007年9月獲歐盟委員會批準(zhǔn))及百時美施貴寶公司與阿斯利康公司合作開發(fā)的沙格列汀(saxagliptin,2009年8月美國FDA批準(zhǔn)上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, 2010年4 月在日本上市)Boehringer Ingeheim 公司的 Linagliptin (B1-1356, 2011 年 5 月美國上市)。
[0005]由默克公司開發(fā)的上市的DPP-4抑制劑西他列汀(W02003 / 04498)，對DPP-4具有選擇性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有較好的安全性和可溶解性，并且不會引起體重
增加，不會引起水腫和低血糖風(fēng)險。其結(jié)構(gòu)式如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于式(I)中 X 代表-OX1、-NHX2 或者
3.如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于X1選自氧原子、Cu烷基、C5_8環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于X2選自苯基、吡啶基、Cy烷基、-NH2，其中苯基、吡啶基、CV4烷基進(jìn)一步被一個或多個選自氟、氯、三氟甲基或-NH2的基團所取代。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于Q為取代或非取代的哌嗪基，所述的取代基選自-C (O) X3、苯基，其中X3為鹵代苯基或-NH2。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于R1、R2分別獨立地選自Ch烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于化合物選自:
8.—種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求I至6中任意一項所定義的化合物作為活性成分；一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀釋劑。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，以及其他與DPP-4相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療藥物。
【文檔編號】A61K31/5377GK103664962SQ201310716759
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】張孝清, 宋志春, 包金遠(yuǎn), 蔣玉偉 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司