專利名稱：用于治療CNS疾病的作為α7－NACHR配體的3－(雜芳基－氧基)－2－烷基－1－氮雜－二 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1-氮雜-二環(huán)烷基衍生物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。
更具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物， 其中A和B彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C7烷基，條件是A和B不能同時(shí)都表示氫，或者A和B與它們所連接的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基；且X表示CH2或單鍵；Y表示下式的基團(tuán) 或 其中左面的鍵與氧連接，右面的鍵與基團(tuán)R連接；R表示被取代的或未被取代的C5-C10芳基；被取代的或未被取代的C5-C10雜芳基、基團(tuán)N(R1)(R5)或基團(tuán)N(R2)(CHR3R4)；R1表示氫、C1-C4烷基或CF3；R2表示氫、C1-C4烷基或CF3；
R3表示氫、C1-C4烷基或CF3；R4表示被取代的或未被取代的C5-C10芳基或者被取代的或未被取代的C5-C10雜芳基；R5表示被取代的或未被取代的C5-C10芳基或者被取代的或未被取代的C5-C10雜芳基。
除非另有說明，否則在本公開物的語境中，上下文所用的一般術(shù)語優(yōu)選具有以下含義本文所用的術(shù)語“未被取代的或被取代的”指的是各基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選不超過三個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。所述取代基優(yōu)選地選自氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、C3-C5環(huán)烷基氨基、二(C3-C5)環(huán)烷基氨基、N-C1-C4烷基-N-C3-C5環(huán)烷基氨基、鹵素、C1-C4烷基、C4-C6環(huán)烷基、羥基、C1-C4烷氧基、C3-C5環(huán)烷基氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)-氨基C1-C4烷氧基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基-氨基甲?；?、N，N-二(C1-C4烷基)-氨基甲?；⑾趸?、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷酰氧基、苯甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、C1-C4烷硫基、吡啶基、苯基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、苯硫基、苯基-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；?、苯基磺?；?、C1-C4烷基苯基磺酰基、C1-C4鏈烯基、C1-C4烷?；?、在環(huán)的毗連C-原子上鍵合的C1-C4亞烷基二氧基和被鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷?；駽1-C4烷酰氧基取代的C1-C4烷基。
術(shù)語“C5-C10芳基”、“C5-C10雜芳基”應(yīng)理解為這樣的芳族基團(tuán)，其在每種情況下是未被取代的或者被上面所提供的取代基取代，優(yōu)選在每種情況下是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代鹵素、CN或烷基，所述烷基可以是未被取代的或者被鹵素(例如三氟甲基)或C1-C4烷氧基取代，或者其是稠合的，例如稠合成苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯或2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯和/或稠合成另外的雜環(huán)。C5-C10雜芳基是其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子代替的芳族雜環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選含有1、2或3個(gè)雜原子的5至9元環(huán)系。上述C5-C10芳基或C5-C10雜芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、異苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基。
術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選地表示直鏈或支鏈的C1-7烷基，特別優(yōu)選地表示直鏈或支鏈的C1-4烷基；例如，甲基、乙基、正-或異-丙基、正-、異、仲-或叔-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一烷基、正-十二烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正-丙基和異-丙基。
“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“鹵素烷基”中的各烷基部分具有與上述“烷基”定義中所述含義相同的含義。烷氧基尤其是C1-C4烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基或正-丙氧基。
“雜原子”是除碳和氫之外的原子，優(yōu)選氮(N)、氧(O)或硫(S)。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選地表示氟、氯或溴，特別優(yōu)選地表示氯。
考慮到式I化合物和其鹽中存在的不對(duì)稱碳原子，所述化合物可以以旋光活性形式或者以旋光異構(gòu)體混合物的形式存在，例如可以以外消旋混合物的形式存在。所有旋光異構(gòu)體和它們的包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物都是本發(fā)明的一部分。
鑒于游離形式的該新化合物與其鹽形式(包括可用作中間體、例如在所述新化合物的純化或鑒定中用作中間體的那些鹽)之間的密切關(guān)系，在適宜和有利的情況下，上下文中任何對(duì)游離化合物的指代均應(yīng)理解為也指代相應(yīng)的鹽。
在提及化合物、鹽等使用復(fù)數(shù)形式時(shí)，也指單數(shù)的化合物、鹽等。
式(I)和相應(yīng)中間體化合物中存在的優(yōu)選的取代基、優(yōu)選的數(shù)值范圍或優(yōu)選的基團(tuán)范圍如下文所定義。這些取代基、優(yōu)選的數(shù)值范圍或優(yōu)選的范圍是獨(dú)立地、集體地或者以任何組合或亞組合的形式優(yōu)選的X優(yōu)選表示CH2。
A和B優(yōu)選與它們所連接的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基。
A和B特別優(yōu)選與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。
A和B優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C4烷基，條件是A和B不能同時(shí)都表示氫。
A和B特別優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C2烷基，條件是A和B不能同時(shí)都表示氫。
A十分特別優(yōu)選表示氫，且B表示甲基。
Y優(yōu)選表示以下基團(tuán)之一 Y特別優(yōu)選表示以下基團(tuán) R優(yōu)選表示C5-C10芳基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素；NO2；CN；未被取代的或被鹵素取代的C1-C4烷氧基；未被取代的或被鹵素、C1-C4烷基C(O)NH、C1-C4烷基磺?；〈腃1-C4烷基。
R優(yōu)選表示雜-C5-C10芳基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素；C1-C2烷氧基；CN或者未被取代的或被鹵素取代的C1-C2烷基。
R優(yōu)選表示N(R1)(R5)或N(R2)(CHR3R4)。
R特別優(yōu)選表示苯基或被取代的苯基，所述取代基選自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、乙酰胺、甲基磺?；?。
R特別優(yōu)選表示未被取代的或被取代的雜-C5-C10芳基，所述雜-C5-C10芳基選自咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、唑基、異唑基(isocazolyl)、噻唑基、異噻唑基、1-異苯并呋喃基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，2，5]二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基，所述取代基選自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、乙酰胺。
R十分特別地表示5-吲哚基。
R十分特別地表示5-甲基-2-噻吩基。
R1、R2和R3優(yōu)選獨(dú)立地表示H、C1-C4烷基或CF3。
R4優(yōu)選表示C5-C10芳基或雜-C5-C10芳基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷氧基、CN或者未被取代的或被鹵素取代的C1-C2烷基。
R5優(yōu)選表示C5-C10芳基或雜-C5-C10芳基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷氧基、CN或者未被取代的或被鹵素取代的C1-C2烷基。
優(yōu)選其中A表示氫、B表示甲基且B位于氧的反式-位置的式(I)化合物。
此外，還優(yōu)選其中式(III)的起始材料是(-)醇且式(II)的化合物是噠嗪或嘧啶衍生物的式(I)化合物。
此外，還優(yōu)選其中式(III)的起始材料是(+)醇且式(II)的化合物是吡啶衍生物的式(I)化合物。
特別優(yōu)選其中各基團(tuán)定義如下的式I化合物X是CH2或單鍵，Y是下式的基團(tuán) 或 A和B彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C7烷基，條件是A和B不能同時(shí)都表示氫，或者A和B與它們所連接的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基，R是C5-C10芳基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、NO2、CN、未被取代的或被鹵素取代的C1-C4烷氧基或者未被取代的或被鹵素取代的C1-C4烷基；雜-C5-C10芳基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷氧基、CN或者未被取代的或被鹵素取代的C1-C2烷基；N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；R1、R2和R3各自獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或CF3；且R4是C5-C10芳基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷氧基、CN或者未被取代的或被鹵素取代的C1-C2烷基；或雜-C5-C10芳基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷氧基、CN或者未被取代的或被鹵素取代的C1-C2烷基。
此外，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及其中各基團(tuán)定義如下的式I化合物X是CH2或單鍵，Y是下式的基團(tuán) A和B彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C4烷基，條件是A和B不能同時(shí)都表示氫，或者A和B與它們所連接的碳原子一起形成C3-C4環(huán)烷基，R是苯基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、NO2、未被取代的或被鹵素取代的C1-C4烷氧基或者未被取代的或被鹵素取代的C1-C4烷基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是實(shí)施例的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，該方法包括以下步驟將式II化合物與式III化合物進(jìn)行反應(yīng)，以游離堿或酸加成鹽形式回收由此獲得的式I化合物，所述的式II化合物是Z-Y-R(II)
其中Y和R如以上式I化合物中所定義，Z是離去基團(tuán)，例如F、Cl、Br、I或OSO2CF3，所述的式III化合物是 其中A、B、X和Y具有式I化合物中所定義的含義。
該反應(yīng)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作、例如如實(shí)施例中所述的那樣進(jìn)行。
式II化合物是已知的或者可以由相應(yīng)的已知化合物來進(jìn)行制備，例如可以如實(shí)施例所述的那樣來進(jìn)行制備，例如可以與Coates WJ，McKillop A(1992)Synthesis 334-342所述方法相似地來進(jìn)行制備。式III化合物是已知的(Vorob′eva，V.Ya.；Bondarenko，V.A.；Mikhlina，E.E.；Turchin，K.F.；Linberg，L.F.；Yakhontov，L.N.2-亞甲基-3-氧代奎寧環(huán)與親核試劑的反應(yīng)(Reaction of 2-methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophilic reagents).Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii(1977)，(10)，1370-6)。
或者，式I’的化合物 其中A、B、X和R如以上式I化合物中所定義，且Y’表示以下基團(tuán)之一 或 可以通過包括以下步驟的方法制備將式IV化合物與式V化合物進(jìn)行反應(yīng)，以游離堿或酸加成鹽形式回收由此獲得的式I’化合物，所述的式IV化合物是
其中A、B和X如以上式I化合物中所定義，且Y’如以上式I’化合物中所定義，Z′表示所述的式V化合物是 其中R如以上式I化合物中所定義，B表示硼原子。
式IV化合物是已知的或者可以由相應(yīng)的已知化合物來進(jìn)行制備，例如可以通過將式III化合物與式II’化合物進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備；所述的式II’化合物是Z-Y′-OH(II’)；其中Y’表示以下基團(tuán)之一 Z如以上所定義。
式V化合物(例如未被取代的或被取代的苯基硼酸)是已知的或者可以由相應(yīng)的已知化合物來進(jìn)行制備。
以下考慮適用于上述的各個(gè)反應(yīng)步驟a)起始材料中的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)例如羧基、羥基、氨基或巰基可能需要用保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。所用的保護(hù)基團(tuán)可能已經(jīng)存在于前體中并且可以保護(hù)所述官能團(tuán)防止其發(fā)生不希望的副反應(yīng)，如?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑解和類似的反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)的特征在于其本身可容易地被除去，即在不發(fā)生不希望的副反應(yīng)的情況下被除去，通常通過溶劑解、還原、光解被除去，或者還可以通過酶活性被除去，例如在與生理學(xué)條件相似的條件下被除去，并且其不存在于終產(chǎn)物中。專業(yè)人員知道或者可以容易地確定哪些保護(hù)基團(tuán)適用于上下文所述的反應(yīng)。用這類保護(hù)基團(tuán)對(duì)這類官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)本身以及它們的除去反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)參考著作如J.F.W.McOmie，“Protectivegroups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London and New York，1973、T.W.Greene，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley，New York 1981、“The Peptides”；第3卷(主編E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(有機(jī)化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白質(zhì))，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach，Basel 1982和Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(碳水化合物化學(xué)單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中有描述。
b)酸加成鹽可以用已知方式由游離堿來制備，反之亦然?；蛘?，可以使用光學(xué)純的起始材料。用于本發(fā)明的適宜的酸加成鹽包括例如鹽酸鹽。
c)可以用本身已知的方式利用適宜的分離方法將立體異構(gòu)體混合物、例如非對(duì)映體混合物分離成其相應(yīng)的異構(gòu)體。例如，可以利用分級(jí)結(jié)晶法、色譜法、溶劑分配法和類似的方法將對(duì)映體混合物分離成其各個(gè)非對(duì)映體。該分離可以在起始化合物的階段或者在式I化合物本身的階段進(jìn)行?？梢酝ㄟ^形成非對(duì)映體鹽、例如通過與對(duì)映體純的手性酸形成鹽或者利用色譜法例如HPLC用具有手性配體的色譜底物來分離對(duì)映體。或者，可以使用光學(xué)純的起始材料。
d)用于進(jìn)行上述反應(yīng)的適宜稀釋劑尤其是惰性有機(jī)溶劑。其特別包括脂族、脂環(huán)族或芳族的任選地被鹵化的烴類，如例如，汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類，如乙醚、二異丙醚、二烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類，如丙酮、丁酮或甲基異丁基酮；腈類，如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜類，如二甲基亞砜；醇類，如甲醇、乙醇、正-或異-丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚。此外，還可以使用稀釋劑的混合物。根據(jù)起始材料，可以使用適宜的反應(yīng)條件和助劑、水或包含水的稀釋劑。還可以使用既可以作為起始材料同時(shí)又可以作為稀釋劑的物質(zhì)。
e)反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。一般而言，所述方法在0℃至150℃、優(yōu)選在10℃至120℃的溫度下進(jìn)行。去質(zhì)子反應(yīng)可以在較寬的范圍內(nèi)變化。一般而言，所述方法在-150℃至+50℃、優(yōu)選在-75℃至0℃的溫度下進(jìn)行。
f)反應(yīng)一般在大氣壓力下進(jìn)行。但是，也可以在升高的或降低的壓力—一般為0.1巴至10巴的壓力下進(jìn)行本發(fā)明的方法。
g)起始材料一般是以適宜的等摩爾量被使用的。但是，也可以使用相對(duì)過量較多的一種組分。反應(yīng)一般在適宜的稀釋劑中于存在反應(yīng)助劑的情況下進(jìn)行，并且一般將反應(yīng)混合物在所需的溫度下攪拌數(shù)小時(shí)。
h)可以用已知的方法對(duì)以上方法的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理并對(duì)由此獲得的化合物進(jìn)行純化(參見制備實(shí)施例)。
式(I)化合物和其可藥用的酸加成鹽在下文被稱為本發(fā)明的活性劑，表現(xiàn)出有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，因此可用作藥物。
當(dāng)進(jìn)行體外試驗(yàn)和用動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的化合物和其可藥用的酸加成鹽(在下文被稱為本發(fā)明的化合物)表現(xiàn)出有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，因此可用作藥物。
因此，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是nAChR的膽堿能配體。此外，本發(fā)明優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出選擇性α7-nAChR活性。特別是發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是所述受體的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于其藥理學(xué)性質(zhì)，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療許多不同的疾病或病癥，如與CNS有關(guān)的疾病、與PNS有關(guān)的疾病、與炎癥有關(guān)的疾病、疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用引起的戒斷癥狀，所述與CNS有關(guān)的疾病或障礙包括廣泛性焦慮癥(general anxiety disorders)、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)和記憶能力缺失及功能障礙、阿爾茨海默病、ADHD、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、ALS、朊病毒神經(jīng)變性疾病(prionic neurodegenerative disorder)如克-雅病和庫(kù)魯病、吉勒德拉圖雷綜合征、精神病、抑郁癥和抑郁性障礙、躁狂癥、躁狂抑郁癥、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、進(jìn)食障礙、發(fā)作性睡眠、傷害感覺、AIDS-癡呆、老年性癡呆、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知功能障礙、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇和驚厥性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、短暫缺氧、假性癡呆、經(jīng)前期綜合征、晚黃體期綜合征(late luteal phase syndrome)、慢性疲勞綜合征和時(shí)差綜合征(jet lag)。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療內(nèi)分泌障礙，如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常以及心絞痛、運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療炎性障礙(Wang等人，Nature2003，421，384)、包括炎性皮膚病、克隆病、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉在內(nèi)的障礙或病癥。本發(fā)明的化合物還可用于治療由停止使用成癮性物質(zhì)引起的戒斷癥狀，所述的成癮性物質(zhì)如煙草、尼古丁、阿片樣物質(zhì)、苯并二氮雜類和酒精。最后，本發(fā)明的化合物可用于治療疼痛，例如由偏頭痛引起的疼痛、手術(shù)后疼痛、幻肢痛或與癌癥有關(guān)的疼痛。所述疼痛可包括炎性或神經(jīng)性疼痛、中樞性疼痛、慢性頭痛、與糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛。
此外，可以治療的變性性眼病包括可能直接或間接涉及視網(wǎng)膜細(xì)胞變性的眼疾病，一般包括缺血性視網(wǎng)膜病變、前部缺血性視神經(jīng)病變、所有形式的視神經(jīng)炎、干性(干AMD)和濕性(濕AMD)年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑囊樣水腫(CME)、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、青年遺傳性黃斑變性(Stargardt′s disease)、Best卵黃樣視網(wǎng)膜變性(Best′s vitelliform retinal degeneration)、萊伯先天性黑矇和其它遺傳性視網(wǎng)膜變性、病理性近視、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和萊伯遺傳性視神經(jīng)病。
另一方面，本發(fā)明的化合物被用作診斷劑和/或PET配體，例如用于鑒定和定位各種組織中的煙堿受體。進(jìn)行了適宜同位素標(biāo)記的本發(fā)明的活性劑表現(xiàn)出有價(jià)值的作為用于選擇性標(biāo)記nAChR的組織病理學(xué)標(biāo)記劑、顯像劑和/或生物標(biāo)記物(在下文中稱為“標(biāo)記物”)的性質(zhì)。更特別地，本發(fā)明的活性劑可用作用于體外或體內(nèi)標(biāo)記α7 nAChR受體的標(biāo)記物。特別地，進(jìn)行了適宜同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物可用作PET標(biāo)記物。該類PET標(biāo)記物是用一個(gè)或多個(gè)選自11C、13N、15O、18F的原子標(biāo)記的。
因此，本發(fā)明的活性劑可用于例如測(cè)定作用于nAChR的藥物的受體占據(jù)水平或者診斷由nAChR失衡或功能障礙所導(dǎo)致的疾病，并且可用于監(jiān)測(cè)該類疾病的藥物療法的有效性。
根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明提供了用作用于神經(jīng)影像的標(biāo)記物的本發(fā)明的活性劑。
另一方面，本發(fā)明提供了用于體內(nèi)或體外標(biāo)記涉及nAChR的腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的組合物，其包含本發(fā)明的活性劑。
另一方面，本發(fā)明提供了體外或體內(nèi)標(biāo)記涉及nAChR的腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的方法，其包括使腦組織與本發(fā)明的活性劑接觸。
本發(fā)明的方法可包括旨在確定本發(fā)明的活性劑是否標(biāo)記了靶結(jié)構(gòu)的另外的步驟。所述的另外的步驟可以通過用正電子發(fā)射斷層成象術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成象術(shù)(SPECT)或使得可以探測(cè)放射性輻射的任何裝置觀察靶結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)。
特別地，本發(fā)明的活性劑是α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nAChR)激動(dòng)劑。
如以下試驗(yàn)中所顯示的那樣，在功能測(cè)定中，本發(fā)明的活性劑對(duì)α7nAChR表現(xiàn)出高親和性a)用穩(wěn)定表達(dá)α7 nAChR的大鼠腦垂體細(xì)胞系進(jìn)行對(duì)α7 nAChR的親和性的功能測(cè)定。簡(jiǎn)言之，在實(shí)驗(yàn)前72小時(shí)，將重組表達(dá)nAChRα7的GH3細(xì)胞接種到黑色96-孔板上并將其于37℃下在濕潤(rùn)的氣氛(5％CO2/95％空氣)中進(jìn)行孵育。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，通過輕彈板除去培養(yǎng)基并在存在2.5mM丙磺舒(probenicid)(Sigma)的情況下代之以100μl包含af熒光鈣敏感染料的生長(zhǎng)培養(yǎng)基。將細(xì)胞于37℃下在濕潤(rùn)的氣氛(5％CO2/95％空氣)中孵育1小時(shí)。輕彈板以除去過量的Fluo-4，用Hepes-緩沖的鹽溶液(以mM為單位NaCl 130，KCl 5.4，CaCl22，MgSO40.8，NaH2PO40.9，葡萄糖25，Hepes 20，pH 7.4；HBS)洗滌兩次，再裝入100μl酌情包含拮抗劑的HBS。在存在拮抗劑的情況下孵育持續(xù)3至5分鐘。然后，將板放到成像板讀數(shù)器(imaging plate reader)中并記錄熒光信號(hào)。在該測(cè)定中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出約5至約9的pEC50值。在該試驗(yàn)中部分和有效激動(dòng)劑是優(yōu)選的。
b)為了評(píng)估本發(fā)明的化合物對(duì)人神經(jīng)元nAChRα4β2的拮抗活性，用穩(wěn)定表達(dá)人α4β2亞型的人上皮細(xì)胞系進(jìn)行類似的功能測(cè)定(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366，235)。在該測(cè)定中，本發(fā)明優(yōu)選的化合物對(duì)α7 nAChR亞型表現(xiàn)出選擇性。
c)為了評(píng)估本發(fā)明的化合物對(duì)“神經(jīng)節(jié)亞型”(α3β4)、肌肉型煙堿性受體(α1 β1γδ)和5-HT3受體的拮抗活性，用穩(wěn)定表達(dá)人神經(jīng)節(jié)亞型的人上皮細(xì)胞系、內(nèi)源性表達(dá)人肌肉型煙堿性受體的細(xì)胞系或內(nèi)源性表達(dá)鼠5-HT3受體的細(xì)胞系進(jìn)行與上文a)項(xiàng)下所述相似的功能試驗(yàn)(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366，235)。尤其優(yōu)選的是對(duì)α3β4 nAChR、肌肉亞型的煙堿性受體以及5-HT3受體幾乎沒有活性或沒有活性的化合物。
在S.Leonard等人，Schizophrenia Bulletin 22，431-445(1996)所述的表現(xiàn)出感覺門控缺損的小鼠(DBA/2-小鼠)模型中，本發(fā)明的化合物在約10至約40μM的濃度下誘導(dǎo)顯著的感覺門控。
在嚙齒類動(dòng)物的注意力試驗(yàn)(Robbins，J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.(2001)13，326-35)、即5-選擇系列反應(yīng)時(shí)間試驗(yàn)(5-CSRTT)中，可以證明本發(fā)明的化合物增強(qiáng)注意力。在該試驗(yàn)中，大鼠必須觀察一面有5個(gè)洞的墻壁。當(dāng)在其中一個(gè)洞中出現(xiàn)閃光時(shí)，大鼠必須在5秒內(nèi)做出將鼻子伸入正確洞中的反應(yīng)以便獲得飼養(yǎng)者在墻對(duì)面向其傳遞的作為獎(jiǎng)勵(lì)的食物小丸。
在用小鼠和大鼠進(jìn)行的社會(huì)認(rèn)可(social recognition)試驗(yàn)(Ennaceur和Delacour，Behav.Brain Res.(1988)31，47-59)中，本發(fā)明的化合物也表現(xiàn)出學(xué)習(xí)/記憶力增強(qiáng)作用。
因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療(包括減輕和預(yù)防)各種障礙，尤其是上述的那些。在文獻(xiàn)中，例如在Wang等人，J.Biol.Chem.275，5626-5632(2000)中，證明了α7 nAChR激動(dòng)劑在神經(jīng)變性中的有用性。
對(duì)于上述障礙和其它障礙的治療而言，本發(fā)明的化合物(活性成分)的適宜劑量當(dāng)然將根據(jù)例如主體、施用方式和被治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所使用的具體的本發(fā)明的活性劑的相對(duì)效力而變化。例如，所需活性劑的量可以基于已知的體外和體內(nèi)技術(shù)通過測(cè)定特定活性劑血漿濃度保持在療效可接受的水平上多長(zhǎng)時(shí)間來確定。一般而言，表明在約0.01至約30.0mg/kg p.o.的日劑量下可在動(dòng)物中獲得令人滿意的結(jié)果。在人中，適用的日劑量為約0.7至約1400mg/天p.o.，例如約50至200mg(70kg的人)，其可以方便地被每天施用一次或者以每天不超過4次的分劑量形式被施用或者以緩釋形式被施用。因此，口服劑型適宜地包含約1.75或2.0至約700或1400mg本發(fā)明的化合物以及與之混合的適宜的可藥用的稀釋劑或載體。
藥物組合物包含例如約0.1％至約99.9％、優(yōu)選約20％至約60％一種或多種活性劑。
包含本發(fā)明的化合物的組合物的實(shí)例包括例如固體分散體、水溶液(例如包含增溶劑的水溶液)、微乳和混懸液，例如0.1至1％、例如0.5％的式I化合物的鹽或游離形式的式I化合物的固體分散體、水溶液、微乳和混懸液?？梢杂眠m宜的緩沖劑將組合物緩沖至例如3.5至9.5的pH，例如緩沖至pH4.5。
本發(fā)明的化合物也可以在商業(yè)上用作研究化學(xué)品。
對(duì)于本發(fā)明所述的用途而言，式I化合物和/或其可藥用鹽可以以單一活性劑的形式被施用或者可以與一種或多種其它式I的活性劑和/或其可藥用鹽或尤其是其它常用于治療本文所述的障礙或其它障礙的活性劑組合施用，可以以任何常規(guī)方式施用，例如口服施用，例如以片劑、膠囊劑的形式口服施用，或者以鼻噴霧劑的形式施用，或者胃腸外施用，例如以注射溶液或混懸液的形式胃腸外施用。該類組合中所用的該類其它活性劑優(yōu)選地選自苯并二氮雜類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、常規(guī)抗精神病藥、非經(jīng)典抗精神病藥、丁螺旋酮、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁和普加巴林。
適用于本發(fā)明的SSRI尤其選自氟西汀、氟伏沙明(fuvoxamine)、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭和依他普侖。適用于本發(fā)明的SNRI尤其選自文拉法辛和度洛西汀。本文所用的術(shù)語“苯并二氮雜類”包括但不限于氯硝西泮、地西泮和勞拉西泮。本文所用的術(shù)語“常規(guī)抗精神病藥”包括但不限于氟哌啶醇、氟奮乃靜、氨砜噻噸(thiotixene)和氟哌噻噸。本文所用的術(shù)語“非經(jīng)典抗精神病藥”涉及氯氮平(clozaril)、利哌利酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑。
丁螺旋酮可以以游離形式或以鹽形式被施用，例如可以以其鹽酸鹽形式被施用，例如可以以其市售形式、例如以商標(biāo)BusparTM或BesparTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如US 3,717,634中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。氟西汀可以例如以其市售的鹽酸鹽形式、例如以商標(biāo)ProzacTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如CA 2002182中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。帕羅西汀((3S，4R)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶)可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)PaxilTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如US 3,912,743中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。舍曲林可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZoloftTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如US 4,536,518中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。氯硝西泮可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AntelepsinTM進(jìn)行市售的形式被施用。地西泮可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)Diazepam DesitinTM進(jìn)行市售的形式被施用。勞拉西泮可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)TavorTM進(jìn)行市售的形式被施用。西酞普蘭可以以游離形式或鹽形式被施用，例如以鹽酸鹽形式被施用，例如可以以其市售形式、例如以商標(biāo)CipramilTM進(jìn)行市售的形式被施用。依他普侖可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CipralexTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如AU623144中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。文拉法辛可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)TrevilorTM進(jìn)行市售的形式被施用。度洛西汀可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CymbaltaTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如CA1302421中所述的那樣進(jìn)行制備和施用?？R西平可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)TegretalTM或TegretolTM進(jìn)行市售的形式被施用。奧卡西平可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)TrileptalTM進(jìn)行市售的形式被施用。奧卡西平在文獻(xiàn)中是眾所周知的[參見例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]。加巴噴丁可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NeurontinTM進(jìn)行市售的形式被施用。氟哌啶醇可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)Haloperidol STADATM進(jìn)行市售的形式被施用。氟奮乃靜可以例如以其市售的二鹽酸鹽形式、例如以商標(biāo)ProlixinTM進(jìn)行市售的形式被施用。氨砜噻噸可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NavaneTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如US 3,310,553中所述的那樣進(jìn)行制備。氟哌噻噸可以例如以其二鹽酸鹽形式被施用，例如可以以其市售形式、例如以商標(biāo)EmergilTM進(jìn)行市售的形式被施用，或者可以以其癸酸鹽形式被施用，例如可以以其市售形式、例如以商標(biāo)DepixolTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如BP 925,538中所述的那樣進(jìn)行制備。氯氮平可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)LeponexTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如US 3,539,573中所述的那樣進(jìn)行制備。利哌利酮可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)RisperdalTM進(jìn)行市售的形式被施用。奧氮平可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZyprexaTM進(jìn)行市售的形式被施用。喹硫平可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)SeroquelTM進(jìn)行市售的形式被施用。齊拉西酮可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)GeodonTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如GB281,309中所述的那樣進(jìn)行制備。阿立哌唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AbilifyTM進(jìn)行市售的形式被施用。其可以例如如US 5,006,528中所述的那樣進(jìn)行制備。
用代號(hào)、通用名或商品名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)匯編“The Merck Index”或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如Patents International(例如IMS World Publications)。將其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠確定所述活性成分，并且根據(jù)這些參考資料也能夠制造這些活性成分并在體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?duì)其藥學(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)。
在組合的情況下，本發(fā)明的用于分開施用組合伴侶的藥物組合物和/或用于以固定組合、即包含至少兩種組合伴侶的單一蓋侖組合物的形式施用的藥物組合物可以用本身已知的方式進(jìn)行制備，并且是適于腸內(nèi)(例如口服或直腸)和胃腸外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的那些，其包含單獨(dú)的或者與一種或多種可藥用載體、尤其是適于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的可藥用載體組合的治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性組合伴侶。如果在本文中沒有另外提及，當(dāng)所用的組合伴侶作為單個(gè)藥物以市售形式被應(yīng)用時(shí)，它們的劑量和施用方式可以按照各市售藥物的包裝說明書上所提供的信息進(jìn)行以便產(chǎn)生本文所述的有益作用。
用于腸內(nèi)或胃腸外施用的組合療法的藥物制劑是例如單位劑型，如糖衣片、片劑、膠囊劑或栓劑，或者還可以是安瓿劑。如果沒有另外說明，這些制劑是以本身已知的方式制備的，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥方法制備的。應(yīng)當(dāng)理解的是，每個(gè)劑型的各劑量中所包含的組合伴侶的單位含量本身不必須構(gòu)成有效量，因?yàn)楸匦璧挠行Я靠梢圆挥脝蝹€(gè)劑量來達(dá)到，其也可以通過施用兩個(gè)或兩個(gè)以上劑量單位來達(dá)到。
特別地，各組合伴侶的治療有效量可以被同時(shí)施用或者以任何順序被相繼施用，并且這些組分可以被分開施用(例如在固定或可變的時(shí)期后被相繼施用)或者可以以固定組合的形式被施用。例如，本發(fā)明的治療(包括減輕)障礙的方法可以包括以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選以協(xié)同有效量、例如以相當(dāng)于本文所述量的日劑量同時(shí)或者以任何順序相繼(i)施用游離或可藥用鹽形式的組合伴侶(a)(本發(fā)明的化合物)和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的組合伴侶(b)(例如不同的本發(fā)明的化合物或不同結(jié)構(gòu)式的活性成分)。各個(gè)組合伴侶可以在治療過程中的不同時(shí)間被分開施用或者以分割的或單個(gè)的組合形式被同時(shí)施用。此外，術(shù)語“施用”還包括使用可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成組合伴侶本身的組合伴侶的前體藥物。因此，本發(fā)明應(yīng)被理解為包括所有該類同時(shí)和/或交替治療方案，并且術(shù)語“施用”應(yīng)作相應(yīng)解釋。
所用的組合伴侶的有效劑量可以例如根據(jù)所用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的障礙和/或所治療障礙的嚴(yán)重程度而變化。因此，劑量方案是根據(jù)多種因素來進(jìn)行選擇的，所述因素包括施用途徑、患者的代謝以及患者的腎和肝功能。普通技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定和開具預(yù)防、減輕、抵消或阻止所述障礙所需的單個(gè)活性成分的有效量。達(dá)到位于產(chǎn)生功效但無毒性范圍內(nèi)的活性成分濃度的最佳精度需要以靶部位對(duì)活性成分的利用度的動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的方案。
根據(jù)上文所述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了(1)式I化合物和/或其鹽，其用于哺乳動(dòng)物、尤其是人的診斷性或治療性處理；尤其是用作α-7受體激動(dòng)劑，例如用于治療(包括減輕)任何一種或多種障礙，尤其是上下文所述的任何一種或多種特定障礙。
(2)包含作為活性成分的式I化合物和/或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
(2’)用于治療或預(yù)防在其治療中α-7受體活化發(fā)揮作用或涉及α-7受體活化和/或其中涉及α-7受體活性的障礙、尤其是上下文所述的任何一種或多種障礙的藥物組合物，其包含式I化合物和/或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
(3)在需要該類治療的個(gè)體中治療障礙、尤其是上文所述的任何一種或多種特定障礙的方法，其包括施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
(3’)治療或預(yù)防在其治療中α-7受體活化發(fā)揮作用或涉及α-7受體活化和/或其中涉及α-7受體活性的障礙的方法，其包括對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物和/或其可藥用鹽。
(4)式I化合物和/或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防在其治療中α-7受體活化發(fā)揮作用或涉及α-7受體活化和/或其中涉及α-7受體活性的疾病或病癥，尤其是上文所述的一種或多種障礙。
(5)上文所定義的方法，其包括共同施用、例如同時(shí)或相繼施用治療有效量的式I的α-7激動(dòng)劑和/或其可藥用鹽和第二種藥學(xué)活性化合物和/或其可藥用鹽，所述的第二種藥學(xué)活性化合物和/或其鹽尤其是用于治療上下文所述的任何一種或多種障礙。
(6)一種組合，其包含治療有效量的式I的α-7激動(dòng)劑和/或其可藥用鹽以及第二種藥學(xué)活性化合物和/或其可藥用鹽，所述的第二種藥學(xué)活性化合物尤其是用于治療上文所述的任何一種或多種特定障礙。
(7)用上述方法獲得的產(chǎn)品，其特征在于用(+)-反式-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇作為起始材料且Y表示嘧啶基或噠嗪基。
(7’)用上述方法獲得的產(chǎn)品，其特征在于用(-)-反式-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇作為起始材料且Y表示吡啶基。
以下實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但是并不限制本發(fā)明的范圍。
使用了下列縮寫AcOEt乙酸乙酯aq. 含水DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DMF 二甲基甲酰胺EtOH 乙醇FC 快速色譜法HV 高真空MeOH MeOHRP-HPLC 反相高效液相色譜法rt 室溫rac. 外消旋物
soln.溶液溫度的量度為攝氏度。除非另有說明，否則反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的。用標(biāo)準(zhǔn)分析方法、例如微量分析和光譜學(xué)特性(例如MS、IR、NMR)來確定終產(chǎn)物、中間體和起始材料的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例1外消旋-反式-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷的制備將外消旋-反式-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(1.3mmol)在DMF(5ml)中的溶液用氫化鈉(60％位于礦物油中；1.3mmol)進(jìn)行處理。在rt下1小時(shí)后，加入3-氯-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪(1.5mmol)在DMF(30ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物加熱至50℃達(dá)16小時(shí)。冷卻至rt后，將DMF溶液用10％NaCl溶液淬熄，用二氯甲烷(2×15ml)、然后用氯化鈉溶液(20ml)萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余的油狀物用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2∶CH3OH∶NH3；95∶5∶0.1)，得到無色固體形式的外消旋-反式-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷。MS(ES+)m/e＝328.4(MH+)。
實(shí)施例2用適宜的起始材料以類似的方式制備了下列化合物外消旋-反式-2-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝296.4(MH+)實(shí)施例3用適宜的起始材料根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法可以制備下列化合物3a)(2S，3R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝328.4(MH+)3b)(2R，3S)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝328.4(MH+)3c)(2RS，3RS)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝328.4(MH+)3d)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝296.4(MH+)3e)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝316(MH+)；m.p.148-150℃，3f)(2S，3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3g)(2R，3S)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3h)(2SR，3RS)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝334.4(MH+)3i)(+)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝334.4(MH+)，[α]D(25)＝+210(c＝1，MeOH)3j)(-)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝334.4(MH+)，[α]D(25)＝-1 50(c＝1，MeOH)3k)(2SR，3RS)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝335(MH+)，m.p.210-213℃，手性色譜法[色譜柱Chiralpak AD，250-4.6mm，10μm；洗脫劑己烷/EtOH 60∶40+0.1％TFA；流速1.0ml/min.；檢測(cè)器UV 254nm]，色譜峰15.533min.，色譜峰29.258min3l)(2S，3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3m)(2R，3S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3n)(2SR，3RS)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝335(MH+)，m.p.219-222℃3o)(2S，3R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝335(MH+)
3p)(2R，3S)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3q)(2SR，3RS)-3-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝363(MH+)3r)(2SR，3RS)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝335.4(MH+)3s)(2SR，3RS)-3-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝346(MH+)3t)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(6-對(duì)-甲苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝310(MH+)3u)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(6-間-甲苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝310(MH+)3v)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(6-對(duì)-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝309(MH+)3w)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[6-(3-硝基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝341(MH+)3x)(2SR，3RS)-N-{3-[6-(2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯基}乙酰胺，MS(ES+)m/e＝353(MH+)3y)(2SR，3RS)-3-[6-(5-乙基-2-氟-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝342(MH+)3z)(2SR，3RS)-3-(6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噠嗪-3-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝340(MH+)3aa)(2SR，3RS)-3-[6-(3-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝326(MH+)3ab)(2SR，3RS)-3-[6-(2-氯-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝344(MH+)3ac)(2SR，3RS)-N-{4-[6-(2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，MS(ES+)m/e＝353(MH+)
3ad)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝349(MH+)3ae)(2SR，3RS)-3-[6-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝358(MH+)3af)(2SR，3RS)-3-[5-(3，5-二甲基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝323.2(MH+)3ag)(2SR，3RS)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝331.1(MH+)3ah)(2SR，3RS)-3-[6-(3，4-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝324(MH+)3ai)(2SR，3RS)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝328.4(MH+)3aj)(2SR，3RS)-3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝314(MH+)3ak)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝380(MH+)2al)(2SR，3RS)-3-[6-(4-乙基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝324(MH+)3am)(2SR，3RS)-3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝356(MH+)3an)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(5-苯基-吡啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝295.5(MH+)3ao)(2SR，3RS)-3-[6-(3-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝328(MH+)3ap)(2SR，3RS)-(2RS，3RS)-2-甲基-3-(6-對(duì)-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝309(MH+)3aq)(2SR，3RS)-3-[6-(2，5-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝356(MH+)
3ar)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝302(MH+)3as)(2SR，3RS)-3-[6-(3-氯-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝330(MH+)3at)(2SR，3RS)-3-[5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝328(MH+)3au)(2RS，3RS)-3-[6-(4-乙基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝324(MH+)3av)(2RS，3RS)-3-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝346(MH+)3aw)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[6-(3-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝364(MH+)3ax)(2RS，3RS)-2-甲基-3-(6-對(duì)-甲苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝310(MH+)3ay)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(5-間-甲苯基-吡啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝309.1(MH+)3az)(2SR，3RS)-3-(5-呋喃-3-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝285.1(MH+)3ba)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝339.1(MH+)3bb)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(5-對(duì)-甲苯基-吡啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝309.2(MH+)3bc)(2SR，3RS)-3-[5-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝334.2(MH+)3bd)(2SR，3RS)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝327(MH+)3be)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝367.4(MH+)
3bg)(2SR，3RS)-3-[6-(3，4-二氯-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝364(MH+)3bh)(2SR，3RS)-3-[5-(2-氟-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝314(MH+)3bi)(2RS，3RS)-2-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝302(MH+)3bj)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝348.2(MH+)3bk)(2SR，3RS)-3-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝313.1(MH+)3bl)(2SR，3RS)-3-[6-(3-氯-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝330(MH+)3bm)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝296(MH+)3bn)(2SR，3RS)-2-甲基-3-(5-對(duì)-甲苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝310(MH+)3bo)(2RS，3RS)-3-[6-(5-乙基-2-氟-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝342(MH+)3bp)(2RS，3RS)-3-[6-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝358(MH+)3bq)(2SR，3RS)-3-[5-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝362.1(MH+)3br)(2RS，3RS)-3-[6-(3-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝328(MH+)3bs)(2SR，3RS)-3-[6-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝346(MH+)3bt)(2SR，3RS)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝325.2(MH+)
3bu)(2SR，3RS)-3-[5-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝375.4(MH+)3bv)(2RS，3RS)-3-[6-(3，4-二氯-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝364(MH+)3bw)(2SR，3RS)-3-(5-聯(lián)苯-4-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝371.1(MH+)3bx)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[6-(3-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝364(MH+)3by)(2SR，3RS)-3-[5-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝345.2(MH+)3bz)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙炔基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝363.9(MH+)3ca)(2SR，3RS)-5-[6-(2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉，MS(ES+)m/e＝346.4(MH+)3cb)(2RS，3RS)-3-[6-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝346(MH+)3cc)(2SR，3RS)-3-[5-(2-氟-4-甲基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝327.3(MH+)3cd)(2RS，3RS)-2-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝296.4(MH+)3ce)(2RS，3RS)-3-[6-(3，4-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝324(MH+)3cg)(2RS，3RS)-2-甲基-3-(6-間-甲苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝310(MH+)3cg)(2SR，3RS)-3-[6-(4-甲烷磺?；?苯基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝374(MH+)3ch)(2SR，3RS)-3-[6-(2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-比啶-3-基乙炔基]-喹啉，MS(ES+)m/e＝370.0(MH+)
3ci)(2SR，3RS)-(2RS，3RS)-2-甲基-3-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝380(MH+)3cj)(2SR，3RS)-3-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，MS(ES+)m/e＝337.1(MH+)3ck)(2SR，3RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷MS(ES+)m/e＝345.1(MH+)3cl)(2SR，3RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cm)(2SR，3RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cn)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷辛烷3co)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[b]噻吩-3-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cp)(2SR，3RS)-3-(5-二苯并噻吩-4-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cq)(2SR，3RS)-3-(5-二苯并呋喃-4-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cr)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[5-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cs)(2SR，3RS)-3-{5-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基氧基}-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3ct)(2SR，3RS)-3-[5-(1H-吲哚-7-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cu)(2SR，3RS)-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cv)(2SR，3RS)-3-[5-(1H-吲哚-3-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cw)(2SR，3RS)-3-[5-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷
3cx)(2SR，3RS)-3-[5-(1-苯磺?；?1H-吲哚-2-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cy)(2SR，3RS)-3-[5-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3cz)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[b]噻吩-4-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3da)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3db)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[b]噻吩-6-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3dc)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3dd)(2SR，3RS)-3-(5-苯并呋喃-5-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3de)(2SR，3RS)-3-(5-苯并呋喃-6-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3df)(2SR，3RS)-3-(5-苯并呋喃-7-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3dg)(2SR，3RS)-3-(5-苯并呋喃-4-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3dh)(2SR，3RS)-3-(5-苯并呋喃-2-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3di)(2SR，3RS)-3-(5-苯并呋喃-2-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3dj)(2SR，3RS)-3-(5-苯并[1，2，5]二唑-5-基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3dk)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷
3dl)(2SR，3RS)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3dm)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3dn)(2SR，3RS)-3-[6-(1-芐基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷3do)(2SR，3RS)-2-甲基-3-[5-(5-甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷實(shí)施例4軟膠囊如下制備5000粒軟明膠膠囊，每粒膠囊包含0.5g前面實(shí)施例中所述的式I化合物之一作為活性成分組成活性成分 250gLauroglycol 2升制備方法將粉碎的活性成分混懸于Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法國(guó))中，在濕粉碎機(jī)中進(jìn)行研磨，得到約1至3μm的粒度。然后，用膠囊灌裝機(jī)將0.419g份的該混合物引入到軟明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物， 其中A和B彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C7烷基，條件是A和B不能同時(shí)都表示氫，或者A和B與它們所連接的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基；且X表示CH2或單鍵；Y表示下式的基團(tuán) 或 其中左面的鍵與氧連接，右面的鍵與基團(tuán)R連接；R表示被取代的或未被取代的C5-C10芳基；被取代的或未被取代的C5-C10雜芳基、基團(tuán)N(R1)(R5)或基團(tuán)N(R2)(CHR3R4)；R1表示氫、C1-C4烷基或CF3；R2表示氫、C1-C4烷基或CF3；R3表示氫、C1-C4烷基或CF3；R4表示被取代的或未被取代的C5-C10芳基或者被取代的或未被取代的C5-C10雜芳基；R5表示被取代的或未被取代的C5-C10芳基或者被取代的或未被取代的C5-C10雜芳基。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中X是CH2。
3.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Y是下式的基團(tuán)
4.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其鹽的方法，其包括以下步驟將式II化合物與式III化合物進(jìn)行反應(yīng)，以游離堿或酸加成鹽形式回收由此獲得的式I化合物，所述的式II化合物是Z-Y-R (II)其中Y和R如權(quán)利要求1中所定義，Z是離去基團(tuán)，所述的式III化合物是
5.用作藥物的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物。
6.用于預(yù)防和治療精神病性和神經(jīng)變性性障礙的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物。
7.包含游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物以及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
8.游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物作為用于預(yù)防和治療精神病性和神經(jīng)變性性障礙的藥物的用途。
9.游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于預(yù)防和治療精神病性和神經(jīng)變性性障礙的藥物中的用途。
10.在需要該類治療的個(gè)體中預(yù)防和治療精神病性和神經(jīng)變性性障礙的方法，其包括對(duì)該類個(gè)體施用治療有效量的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物。
11.用于治療或預(yù)防其中α7 nAChR活化發(fā)揮作用或涉及α7 nAChR活化的疾病或病癥的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物。
12.游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物作為治療或預(yù)防其中α7 nAChR活化發(fā)揮作用或涉及α7nAChR活化的疾病或病癥的藥物的用途。
13.在需要該類治療的個(gè)體中治療或預(yù)防其中α7 nAChR活化發(fā)揮作用或涉及α7 nAChR活化的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)該類個(gè)體施用治療有效量的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物。
14.用權(quán)利要求4所述的方法獲得的產(chǎn)品，其特征在于用(+)-反式-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇作為起始材料，且Y表示嘧啶基或噠嗪基。
15.用權(quán)利要求4所述的方法獲得的產(chǎn)品，其特征在于用(-)-反式-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇作為起始材料，且Y表示吡啶基。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中取代基的定義如說明書所述的式(I)的1－氮雜－二環(huán)烷基衍生物、它們的制備方法、它們作為藥物在預(yù)防和治療精神病性和神經(jīng)變性性障礙中的用途。要求保護(hù)的化合物作為煙堿型乙酰膽堿受體(NACHR)配體發(fā)揮作用。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1984911SQ200580023328
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月14日
發(fā)明者D·費(fèi)爾巴哈, B·L·羅伊, K·胡爾特, M·弗雷德里克森 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司