專利名稱：制備磺酰氯衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明披露了 一種制備乙內(nèi)酰脲磺酰氯的新方法。本發(fā)明還披露了某 些新型中間體。Mosher等人(J. Org. Chem., 1958， 23, 1257-1261)披露了 一種合成 DL-5-((3-氯磺?；一?乙內(nèi)酰脲和L-5-(氯磺?；谆?乙內(nèi)酰脲的方法，該 方法是在含水介質(zhì)中分別氯化DL-高胱氨酸乙內(nèi)酰脲和L-胱氨酸乙內(nèi)酰脲 來完成的。WO 02/074767、 WO 2004/024698和WO 2006/065215 4皮露了多種含乙 內(nèi)酰脲的金屬蛋白酶抑制劑，這些抑制劑用于治療用途。用于合成在 WO02/074767、 WO2004/024698和WO2006/065215中4皮露的某些化合物的 重要中間體為具有如下通式的磺酰氯在WO 02/074767和/或WO 2004/024698和/或WO 2006/065215中披露 的具體的磺酰氯為(RS)-2-(2,5-二氧代-4-咪唑烷基)-l-乙基磺酰氯； (R)-(2,5-二氧代-4-咪唑烷基)曱基磺酰氯； (S)-p，5-二氧代-4-咪唑烷基)曱基磺酰氯； (RS)-(4-曱基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)曱基磺酰氯； (RS)-(4-乙基-2，5-二氧代4-咪唑烷基)曱基磺酰氯； (RS)-(4-曱基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基磺酰氯； (RSH4-乙基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基磺酰氯； (4S)-(4-曱基-2,5-二氧代-4-咪唑烷基)曱基磺酰氯；背景技術(shù)(4R)-(4-曱基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)曱基磺酰氯； (4S)-(4-乙基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)曱基磺酰氯；和 (48)-(4-環(huán)丙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)曱基磺酰氯。 在WO 02/074767、 WO 2004/024698和WO 2006/065215中7>開的具體 石黃酰氯通過如下方法制備(i) 主要如Mosher披露的那樣，在含水介質(zhì)中對相應(yīng)的二硫化物衍生 物進(jìn)行氯化反應(yīng)；或者(ii) 類似地在含水介質(zhì)中對相應(yīng)的,基硫化物(benzylsulphide)衍生物進(jìn) 行氯化反應(yīng)。本發(fā)明4皮露合成上述含乙內(nèi)酰脲的石黃酰氯(hydantoin-containing sulfonyl chlorides)的替 的、改進(jìn)的方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明披露一種制備通式(I)所示磺酰氯衍生物的方法:<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R代表CM烷基或C3-5環(huán)烷基；和 n代表整數(shù)1或2;所述方法包括將式(II)化合物與過氧化氫反應(yīng)，然后在含水介質(zhì)中進(jìn)行 氯化反應(yīng)，所述式(II)化合物為<formula>formula see original document page 5</formula>(II)其中，R'代表But、 PhCH2-、 Ph2CH-、 Ph3C-或(^.6烷?；?；和R和n如(I)所定義。所述過氧化氫通常釆用其水溶液形式。 一般地，可以采用其35% w/w 水溶液形式。典型地，采用0.95至1.05當(dāng)量的過氧化氫，特別是約1.0當(dāng) 量的過氧化氫。然而，也可采用更大量的過氧化氫。通常采用氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)。常規(guī)的是將氯氣通入快速攪拌的反應(yīng)混 合物中，直到溶液變?yōu)楹愣ǖ木G色，這表明反應(yīng)已經(jīng)完成。此時(shí)通常會觀 察到溫度有輕微的降低。 一般采用2.0至2.8當(dāng)量的氯。優(yōu)選地，用過氧化氫進(jìn)行氧化反應(yīng)和氯化反應(yīng)是在單個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn) 行的連續(xù)步驟。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'代表But。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R^代表PhCH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n代表整數(shù)l。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R代表CHs。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R代表CH3CH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R代表環(huán)丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri代表But， n代表整數(shù)l， R代表CH3或CH3CH2 或環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri代表PhCH2-, n代表整數(shù)l, R代表CH3或 CH3CH2或環(huán)丙基。所述方法在溶劑中進(jìn)行，如乙酸水溶液，或在水與合適的惰性溶劑如 氯仿或二氯曱烷的混合物中進(jìn)行，或在水與合適的惰性溶劑如氯仿或二氯 曱烷的混合物中進(jìn)行，該混合物額外地含有乙酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法在含有5至15體積％水的乙酸中進(jìn)行。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法在含有10至12%水的乙酸中進(jìn)行。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，所述方法在含有約11%水的乙酸中進(jìn)行，特別是在乙酸與 水的混合物中進(jìn)行，其中乙酸與水的體積比為8:1。所述方法在合適的溫度下進(jìn)行，如-10。C至+40。C之間，特別是在0。C至 十20。C之間。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解所述方法的兩個(gè)步驟都為劇烈的放熱 反應(yīng)，因此，根據(jù)進(jìn)行該反應(yīng)的規(guī)模，將會預(yù)期到一些溫度變化。與現(xiàn)有技術(shù)已知的方法相比，本發(fā)明的新方法的優(yōu)點(diǎn)主要是環(huán)保，其 中在氯化步驟采用的氯的當(dāng)量明顯減少。由此可顯著減少氯化氬的排放量。 本發(fā)明的氯化步驟通常采用約2.0至2.8當(dāng)量的氯氣。相反，現(xiàn)有技術(shù)公開的方法對式(II)的硫化物衍生物直接進(jìn)行氯化反應(yīng)(沒有先前的氧化反應(yīng))，這種情況下通常要使用約3.1至3.8當(dāng)量的氯氣?，F(xiàn)有技術(shù)公開的對硫化物或二硫化物衍生物直接進(jìn)行氯化的方法(特別 是在大規(guī)模操作中更是如此)的另一個(gè)主要缺點(diǎn)是，由于W基團(tuán)的特定性質(zhì) 導(dǎo)致產(chǎn)品磺酰氯(I)會被不同量的相應(yīng)的磺酸衍生物(III)污染，其中R和n如 上所定義。(III)因此，在對式(II)化合物(其中，W為PhCHO直接氯化的情況下，可以 以令人滿意的收率和純度得到式(I)的磺酰氯；但是直接氯化式(II)化合物(其 中，W為But)得到的磺酰氯產(chǎn)品(I)會被5%或更大量相應(yīng)的通式(111)所示的 磺酸衍生物污染。盡管這種被污染的產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)室操作時(shí)通常是可接受的， 但在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中是不可接受的。本發(fā)明的新方法的優(yōu)點(diǎn)是所述反應(yīng)對Ri基團(tuán)的性質(zhì)不敏感。因此，式 (II)化合物，無論其中W為PhCH2-或R!為Bu、都可以由其以優(yōu)異的收率 和純度得到所需的磺酰氯(I)。盡管不受理論限制，但認(rèn)為本發(fā)明的新方法是通過通式(IV)所示的亞砜 化物作為中間體進(jìn)行的。H R(IV)在通式(I)的磺酰氯的合成中用作中間體的通式(IV)的新型亞石風(fēng)化物構(gòu) 成了本發(fā)明的另一方面，其中R、 Ri和n如上所定義。特別地，本發(fā)明要 求保護(hù)通式(IV)的新型亞砜化物，其中R^代表But或PhCH2; n代表整數(shù)1; R代表CH3或CH3CH2或環(huán)丙基。同樣，盡管不受理論限制，但認(rèn)為對亞砜中間體(IV)進(jìn)行氯化得到磺酰 氯(I)的反應(yīng)可能或多或少地是通過式(V)的亞磺酸進(jìn)行的。<formula>formula see original document page 0</formula>(V)通式(I)所示的磺酰氯合成中用作中間體的式(v)所示的新型亞磺酸衍生物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面，其中R和n如上所定義。特別地，本發(fā)明 要求保護(hù)通式(V)的新型亞磺酸衍生物，其中n代表整數(shù)l， R代表CH3或 CH3CH2或環(huán)丙基。所述式(I)、 (11)、 (III)、 (IV)和(V)化合物可以以它們的對映體形式存在。 因此，所有對映體、非對映異構(gòu)體、外消旋體和它們的混合物都在本發(fā)明 的保護(hù)范圍內(nèi)。所述各種光學(xué)異構(gòu)體可以采用常規(guī)技術(shù)通過拆分外消旋混 合物而分離得到，所述常規(guī)技術(shù)如分級結(jié)晶或HPLC。或者，所述光學(xué)異構(gòu) 體可以通過非對稱合成得到，或者由光學(xué)活性原料合成得到。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明在此公開所有單獨(dú)的光 學(xué)活性形式和這些形式的混合物以及它們相應(yīng)的外消旋體作為本發(fā)明各個(gè) 具體的實(shí)施方案。無論所述原料或任何中間體的光學(xué)形式如何(如通式(IV)的潛在的手性亞￥1化物)，本發(fā)明方法都能令人滿意地進(jìn)行。本發(fā)明的具體公開內(nèi)容可由如下實(shí)施例得到說明。具體實(shí)施方案 通用方法!H NMR譜在Varian Unity 400 MHz或Varian Unity Inova 500 MHz儀器 上記錄。四氫呋喃-^ (5H 3.58 ppm)和二曱基亞砜-^ (SH 2.49 ppm)的中間峰光譜儀上記錄。除非另有說明，否則原料均為購得。所有溶劑和購得的試 劑都是實(shí)驗(yàn)室級的，購買后按原樣使用。 下述方法用于LC純度和LC/MS分析儀器 安裝有二極管陣列檢測器的Hewlett Packard 1100系列HPLC柱 Metachem Polaris CI8 3 jam x 150 mm x 3 mm流動相A : 0.05% TFA B : 0.04% TFA的乙腈溶液樣品稀釋劑乙腈柱溫45 °C流速0.42 ml/分鐘檢測220 nm注射體積1 pi梯度時(shí)間%B02090后處理時(shí)間5分鐘(Post time):運(yùn)行時(shí)間20分鐘下述方法用于測定對映體純度:儀器 安裝有二極管陣列檢測器的Hewlett Packard1100系列HPLC柱 Astec Chirobiotic V 50 mm x 4.6 mm流動相 70:30異己烷乙醇樣品稀釋劑 乙腈柱溫 55 。C流速 3.0ml/分鐘才全測 210 nm注射體積 10 |il運(yùn)行時(shí)間 5分鐘縮寫B(tài)ul 叔丁基DMSO 二曱基亞砜eq 當(dāng)量Ph 苯基STP 標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力THF 四氫p夫喃TFA 三氟乙酸實(shí)施例1 「(4SV4-曱基-2,5-二氣代咪唑烷-4-基l曱基磺酰氯(由 (5 S V5-「(芐硫基)甲基1-5-曱基咪唑烷-2,4-二酮制備)<formula>formula see original document page 10</formula>將(5S)-5-[(千硫基)甲基]-5-曱基咪唑烷-2，4-二酮(WO 02/074767) (1.00 eq， 61.1 mmol, 15.3 g)裝入250 mL帶護(hù)套的、裝備有機(jī)械攪拌器的容器 中。然后加入乙酸(2.14mo1， 122 mL， 128 g),將所得混合物在300 rpm撹 拌21分鐘。加入水(849mmo1, 15.3 mL， 15.3 g)，將所得溶液冷卻到9 。C。 護(hù)套溫度設(shè)定為10°C, —次性加入11.68M、 35。/。w/w過氧化氫水溶液(61.1 mmol, 5.23 mL, 5.94 g)。加入過氧化氬12分鐘后，混合物的溫度升到11.4 。C。然后在9至10。C將混合物攪拌17小時(shí)。通過HPLC對混合物進(jìn)行分析， 結(jié)果表明幾乎完全轉(zhuǎn)變?yōu)橐粚Ψ菍τ钞悩?gòu)體亞砜化物(剩余的S-千基原料 的面積小于3面積％)。將混合物在9至10。C攪拌6小時(shí)，然后冷卻到5至 6°C。將攪拌的速度增加到400rpm，向混合物中通入氯氣(10.5 g, 148mmo1, 3.32 L， STP條件)，持續(xù)55分鐘?；旌衔锏臏囟茸罡呱?0°C?；旌衔镱?色持續(xù)為綠色說明反應(yīng)結(jié)束，1分鐘內(nèi)溫度從9。C降到8°C。對此時(shí)的混合 物進(jìn)行HPLC分析表明亞砜中間體已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化。將混合物加熱到15°C， 并在此溫度攪拌23小時(shí)，然后加熱到35°C使懸浮的固體溶解，將所得混 合物倒出。減壓蒸發(fā)所得混合物至原始體積的25%。水浴溫度保持低于 55°C。向殘余物中加入甲苯(718 mmol, 76.5 mL， 66.2 g),再次對混合物 進(jìn)行蒸發(fā)以減少體積。再加入曱苯(718mmo1， 76.5 mL, 66.2 g)，并再次對 混合物進(jìn)行蒸發(fā)。向殘余物中加入異己烷(577mmo1, 76.5 mL， 49.7 g)得 到固體懸浮物，過濾收集該固體懸浮物。過濾過程很快，在過濾器上產(chǎn)生大量晶體。用異己烷(231 mmol, 30.6 mL， 19.9 g)洗滌所述晶體并在過濾器 上抽干得到16.32g因含溶劑而潮濕的固體。將產(chǎn)品40。C真空干燥72小時(shí) 得到白色固體狀的[(4S)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]曱基磺酰氯(0.967 eq， 59,1 mmol， 13.4 g),收率為97%。&畫R (399.98 MHz, THF-D8) 5 9.91 (s， 1H), 7,57 (s, 1H)， 4.53 (d, J=14.6Hz, 1H)， 4.44 (d, J^14.6Hz, 1H), 1.52 (s, 3H). FTIR(潔凈的)3192,3072， 1704, 1408， 1369, 1287, 1165， 875, 762 cm"。 HPLC 分析(面積％)表明純度為98.30%,相應(yīng)的磺酸為1.42%。實(shí)施例2 「(4SV4-曱基-2,5-二氣代咪唑烷-4-基l曱基磺酰氯(由 (5S)-5-r(叔丁基硫基)曱基l-5-曱基咪唑烷-2,4-二酮)將(5S)-5-[(叔丁基硫基)曱基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(WO 03/106689) (1.00叫，56.9 mmol， 12.3 g)裝入250 mL帶護(hù)套的容器中，然后加入乙酸(1.72 mol， 98.4 mL, 103 g)和水(683 mmol， 12.3 mL, 12.3 g)。將所得混合物在 300 rpm攪拌并加熱到35。C使所有固體溶解。將所得混合物冷卻到l(TC， 一次性加入11.68M、 35%w/w過氧化氬水溶液(56.9 mmol, 4.87 mL， 5.53 g),由此導(dǎo)致的放熱使溫度升到17°C。對反應(yīng)混合物的HPLC分析表明， 加入過氧化氬48分鐘后，原料轉(zhuǎn)化為亞砜化物的非對映異構(gòu)體混合物，同 時(shí)原料剩余4.6面積％。將混合物冷卻到6。C，在400rpm攪拌，歷時(shí)28分 鐘通入氯氣(159mmo1, 3.57 L， STP條件，2.80叫)(護(hù)套溫度恒為6°C)，直 到反應(yīng)混合物變?yōu)榫G色，同時(shí)觀察到反應(yīng)混合物的溫度急劇降低。對所得 混合物的HPLC分析表明，此時(shí)亞砜中間體已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化為所需的酰氯。 將混合物加熱到15。C并從容器中倒出，減壓濃縮到原始體積的約30%。然 后加入曱苯(577mmo1， 61.5 mL， 53.2 g)得到三相混合物，將該混合物再次 蒸發(fā)。再加入曱苯(798 mmol， 85.0 mL， 73.5 g)并再次蒸發(fā)。然后向所得 的粘稠殘余物中加入異己烷(464 mmol， 61.5 mL, 40.0g)得到懸浮物，過 濾收集該懸浮物，用異己烷(371 mmol, 49.2 mL, 32.0g)洗滌，在過濾器上 抽干。在真空箱中于40。C真空干燥所得潮濕的產(chǎn)品(16.27g),得到白色結(jié)晶固體狀的[(4S)-4-曱基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]曱基磺酰氯(0.868叫，49.4 mmol, 11.2 g)，收率為87%。JH畫R (399.98固z, THF畫D8) S 9.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H)， 4.53 (d, /二 14.6 Hz, 1H)， 4.44 (d, J= 14.4 Hz, 1H)， 1.52 (s, 3H)。FTIR(潔凈的)3191， 3072， 1704, 1409, 1369, 1287， 1166, 875,762 cm".HPLC分析(面積％)表明標(biāo)題化合物的純度為99.63°/。，含有0J7面積 %的[(4S)-4-曱基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]曱基磺酸。中間體[(4S)-4-曱基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基亞磺酸通過對在開始 加入氯氣17分鐘后收集的反應(yīng)混合物樣品進(jìn)行LC/MS分析而確認(rèn)的m/z 193(MH)+， 210(M + NH4)+, 385 (2M + H)+，術(shù)(2M + Na)+。實(shí)施例3 r(4S)-4-曱基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基l曱基磺酰氯(對 (5S)-5-IY叔丁基硫基)曱基l-5-曱基咪唑烷-2,4-二酮直接進(jìn)行氯化反應(yīng)，而沒 有進(jìn)行先前的氧化反應(yīng))<formula>formula see original document page 12</formula>將(5S)-5-[(叔丁基硫基)曱基]-5-曱基咪唑烷-2,4-二酮(1.00叫，83.7 mmol， 18.1 g)裝入帶護(hù)套的容器中，然后加入乙酸(2.53 mol， 145 mL， 152 g)和水(l.OOmol, 18.1 mL， 18.1 g)。開始攪拌(300 rpm),將所得混合物加熱 到30 。C直到固體完全溶解。然后用氮?dú)獯迪慈萜鞑⑷萜鲀?nèi)容物冷卻到約 4°C。停止氮?dú)饬?，將容器密封，將氯氣鼓泡通入混合物中，持續(xù)35分鐘 (Tmax13.8 °C)。當(dāng)混合物變?yōu)榫G色時(shí)停止通入氯氣。如果幾秒鐘過后綠色消 失說明反應(yīng)還沒有完全結(jié)束，再通入5分鐘氯氣，由此產(chǎn)生的放熱使溫度 從11.6。C升到13.3°C。停止通入氯氣后，溶液持續(xù)為綠色則說明反應(yīng)已經(jīng)結(jié) 束。所使用的氯氣總量為21.6 g (305 mmol, 6.82 L， STP條件)。將所述容 器與大氣相通，用氮?dú)獯迪床⒓訜岬?5°C。對反應(yīng)混合物的HPLC分析表 明原料已經(jīng)完全消耗掉，生成預(yù)期的產(chǎn)物和顯著量(IO面積％)的另一種副產(chǎn) 物。將反應(yīng)混合物倒出，將其加熱到環(huán)境溫度，然后蒸發(fā)減少體積。向混 合物中加入曱苯(850mmol， 90.5 mL， 78.3 g),再次蒸發(fā)。重復(fù)進(jìn)4亍所述的 加入曱苯/再蒸發(fā)步驟，然后向殘余物中加入異己烷(683 mmol， 90.5 mL，58.8 g)。將所得混合物放置一會后過濾。所得晶體用異己烷(273 mmo1， 36.2 mL, 23.5g)洗滌，然后在過濾器上抽干得到20.79 g潮濕產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物 進(jìn)一步在40。C真空干燥約21小時(shí)，得到白色固體狀的[(4S)-4-曱基-2,5-二氧 代咪唑烷-4-基]曱基磺酰氯(0.963叫，80.6 mmol， 18,3 g)，收率為96%， HPLC分析表明純度為93.80面積％。 &函R (399.98 MHz, THF-D8) 5 9.92 (s， 1H), 7.58 (s, 1H)， 4.53 (d, /=14.6Hz, 1H)， 4.44 (d, J:14.6Hz, 1H), 1.52 (s, 3H); HPLC表明含有6.20面積。/。的[(4S)-4-曱基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]曱基磺酸H NMR (399.98 MHz, THF-D8) 5 9.66 (s， 1H)， 7.21 (s， 1H)， 3.45 (d， 14.6 Hz, 1H)， 3.37 (d, /= 14.9 Hz， 1H), 1.46 (s， 3H)。實(shí)施例4 r(4S)-4-曱基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基l曱基磺酰氯，分離中間 體(5SV5-「(叔丁基亞磧酰基)曱基l-5-曱基咪唑烷-2,4-二酮將(5S)-5-[(叔丁基硫基)甲基]-5-曱基咪唑烷-2,4-二酮(l.OO叫，46.2 mmol, 10.0 g)裝入容器中，然后加入曱醇(2.64 mol, 107 mL， 84.5 g)。攪 拌所得透明溶液，加入4.40% w/w的硫酸在異丙醇中的溶液(6.22 mmol， 13.9 mL, 13.9 g)。然后向該混合物中一次性加入11.68M、 35。/。w/w過氧化氫水 (107 mmol, 9.13 mL， 10.4 g)溶液，沒有進(jìn)行外部冷卻(此時(shí)會觀察到在10 分鐘內(nèi)放熱使溫度從22。C升至41。C)。加入過氧化氬后約1.5小時(shí)對反應(yīng)混 合物HPLC分析表明原料消耗完全，出現(xiàn)兩個(gè)峰(非對映異構(gòu)體亞砜)。將 所述混合物用飽和氯化鈉水溶液(231 mL)稀釋，用二氯曱烷(2x250mL)萃 取。合并有機(jī)相，用水(2x200 mL)萃取。減壓將水相蒸干(水浴溫度為4(TC) 得到白色晶體狀的(5S)-5-[(叔丁基亞磺?；?曱基]-5-曱基咪唑烷-2，4-二酮 (0.497叫，23.0 mmol， 5.34 g)，收率為50%,其為非對映異構(gòu)體的71:29混 合物(通過比較& NMR積分得到)。主要異構(gòu)體畫R (499.914 MHz, DMSO畫D6) S 10.78 (s, 1H)， 8.28 (s， 1H), 3.25 (d, /= 14 Hz, 1H)， 2.39 (d， 《/= 14 Hz， 1H), 1.40 (s, 3H), 1.13 (s, 9H)。次要異構(gòu)體iHNMR (499.914 MHz, DMSO畫D6) S 10.78 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 2.85 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (s, 9H)?；旌衔锏腇TIR (潔凈的)3188， 3072, 2981, 2935， 2919, 1705, 1412， 1368, 1295, 1166, 1016， 877, 763, 599 cm國1。r(4SV4-曱基-2,5-二氣代咪唑烷-4-基l曱基磺酰氯，由對(5SV5-「(叔丁基 亞磺?；?甲基l-5-曱基咪唑烷-2,4-二酮進(jìn)行氯化反應(yīng)得到攪拌(350 rpm) (5S)-5-[(叔丁基亞磺?；?曱基]-5-曱基咪唑烷-2，4-二酮 (1.00 eq, 22.5 mmol， 5.22 g)的乙酸(1.75 mol, 100 mL， 105 g)和水(555 mmol， 10.0 mL， 10.0 g)溶液，冷卻到6 。C，用氮?dú)獯迪?。停止氮?dú)獯迪?后通入氯氣(59.2 mmol， 4.2 g， 1.33 L， STP條件)，對所述混合物鼓泡， 持續(xù)25分鐘，保持護(hù)套溫度為6。C。反應(yīng)混合物的溫度最高升至9.5i:。如 果反應(yīng)混合物的顏色持續(xù)為綠色且溫度在1分鐘內(nèi)從9.1。C降為7.8。C則說 明反應(yīng)結(jié)束。停止通入氯氣，用氮?dú)獯迪?。對所得混合物的HPLC分析表 明，此時(shí)亞砜中間體已經(jīng)轉(zhuǎn)化完全。將所述混合物加熱到15°C,從容器中 倒出，減壓濃縮(浴溫為45°C)。將殘余物懸浮在曱苯中(469mmo1, 50.0mL， 43.3 g)，蒸發(fā)減少體積。再加入曱苯(469mmo1, 50.0 mL, 43.3 g)并且重復(fù) 進(jìn)行蒸發(fā)步驟。殘余物用異己烷(377mmo1， 50.0 mL, 32.5 g)研磨(triturated)， 過濾收集。所得固體用異己烷(151 mmol, 20.0 mL， 13.0 g)洗滌，在過濾 器上抽干，40。C真空干燥24小時(shí)得到白色結(jié)晶固體狀的[(4S)-4-曱基-2,5-二 氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯(0.874 eq, 19.6mmo1, 4.45 g)，收率為87%。 !H麗R (399.98 MHz, THF-D8) S 9.81 (s， 1H)， 7.47 (s， 1H), 4.43 (d, /= 14.4 Hz， 1H), 4.34 (d， J= 14.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H)。FTIR(潔凈的)3191, 3073， 1704, 1408， 1377， 1369， 1287， 1166, 875， 762 cm"。 HPLC分析(面積％)表明純度為99.69%,含有0.31面積％的[(4S)-4-曱基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]曱基磺酸。
權(quán)利要求
1.制備通式(I)所示的磺酰氯衍生物的方法其中，R代表C1-4烷基或C3-5環(huán)烷基；和n代表整數(shù)1或2；所述方法包括使式(II)化合物與過氧化氫反應(yīng)，然后在含水介質(zhì)中進(jìn)行氯化反應(yīng)，式(II)化合物其中，R1代表But、PhCH2-、Ph2CH-、Ph3C-或C1-6烷?；缓蚏和n如式(I)所定義。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述用過氧化氫進(jìn)行的氧化反應(yīng)和氯化反 應(yīng)是在單個(gè)的反應(yīng)容器中進(jìn)行的連續(xù)步驟。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中所述反應(yīng)是在乙酸水溶液中進(jìn)行的。
4. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中R1代表But 。
5. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中W代表PhCH2-。
6. 權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中n代表整數(shù)l。
7. 權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的方法，其中R代表CH3或CH3CH2或環(huán)丙基。
8. 通式(IV)的亞砜化物，其用作合成通式(I)所示的磺酰氯的中間體，體，其中，R、 W和n如權(quán)利要求1所定義。
9. 權(quán)利要求8的亞砜化物，其中R代表CH3和代表Bu1或PhCH2-。
10. 通式(V)的亞磺酸衍生物，其用作合成通式(I)所示的磺酰氯的中間 (V)其中，R和n如權(quán)利要求1所定義。
11.權(quán)利要求10的亞磺酸衍生物，其中R代表CH3(
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)所示的乙內(nèi)酰脲磺酰氯的新方法，其中R和n如說明書所定義。本發(fā)明還披露了合成所述化合物的某些新型中間體。
文檔編號C07D233/76GK101405273SQ200780009298
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日
發(fā)明者丹尼爾·霍納, 菲利普·康沃爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司