專利名稱：新穎的雜環(huán)NF-κB抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ia)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體。

其中 R獨(dú)立地是氫、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R1獨(dú)立地是烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； X是CO、CS或SO2； Y是CO、CS或SO2； Z是NR2’、S或O； R2’是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Re、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； Rc獨(dú)立地是H、OH、SH、NROR1、NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； Rd是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R7、R7’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R8是H、NH2、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； Re獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、芳基、羥基烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’-苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基或雜芳基； R4’、R4”、R5’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基 p是1至6； q是1至6； R2獨(dú)立地是
R5獨(dú)立地是H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-NH2、烴基胺、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R6獨(dú)立地是H、烴基、環(huán)烴基、氨基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、芳基或雜芳基； 其中 如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基部分可選自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R”)3、-C2(R’)5、-CH2-C(R’)3、-C3(R’)7、-C2H4-C(R’)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH 、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5； R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基； 環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子、優(yōu)選4個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被E基團(tuán)取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定義；所述C3-C8環(huán)烴基部分可選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15、嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烴基哌嗪-4-基； 烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述烴氧基基團(tuán)優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基； 烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴基基團(tuán)優(yōu)選-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴氧基基團(tuán)優(yōu)選-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵素基團(tuán)是氯、溴、氟或碘； 芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；所述芳基優(yōu)選芐基、苯基、-鄰-C6H4-R’、-間-C6H4-R’、-對(duì)-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基； 雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可與其它芳環(huán)稠合。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并異噻唑-4-基、苯并異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異氮雜茚基、3-異氮雜茚基、4-異氮雜茚基、5-異氮雜茚基、6-異氮雜茚基、7-異氮雜茚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、四氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶或4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并噠嗪基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
本發(fā)明涉及通式(Ib)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體。

其中 R1是-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7； R9獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、芳基、羥基烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’-苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、-(CH2)pNR7COR8或雜芳基； R4是H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； 或者R1和R4及與其連接的X形成3元至8元的、飽和或至少部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、N、S的雜原子，并且所述環(huán)任選地具有一個(gè)或多個(gè)取代基R9； X是N或CR2’； Y是CO、CS或SO2； Z是NR2”、S或O； R2”是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Re、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R2’是H、烴基、-C(O)NR4’、-C(O)R4’、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R4’、R4”、R5’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基； p是1至6； q是1至6； Ra獨(dú)立地是H、OH、SH、NH2、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基； Rb獨(dú)立地是H、OH、SH、NH2、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基； Rc獨(dú)立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； Rd是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R7、R7’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R8是H、NH2、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； Re獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、芳基或雜芳基； R2獨(dú)立地是
A是N、O或CR2’； R5獨(dú)立地是H、SOR7、SO2R7、SO3R7、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R7’、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； n是0至2； 其中 如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基部分可選自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R”)3、-C2(R’)5、-CH2-C(R’)3、-C3(R’)7、-C2H4-C(R’)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5； R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基； 環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子、優(yōu)選4個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被E基團(tuán)取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定義；所述C3-C8環(huán)烴基部分可選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15、嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烴基哌嗪-4-基； 烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述烴氧基基團(tuán)優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基； 烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴基基團(tuán)優(yōu)選-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴氧基基團(tuán)優(yōu)選-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵素基團(tuán)是氯、溴、氟或碘； 芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；所述芳基優(yōu)選芐基、苯基、-鄰-C6H4-R’、-間-C6H4-R’、-對(duì)-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基； 雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可與其它芳環(huán)稠合。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并異噻唑-4-基、苯并異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異氮雜茚基、3-異氮雜茚基、4-異氮雜茚基、5-異氮雜茚基、6-異氮雜茚基、7-異氮雜茚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、四氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并噠嗪基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
本發(fā)明涉及通式(Ic)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體。

其中 R1獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； X是CO、CS或SO2； Y是CO、CS或SO2； Z是NR2”、S或O； R2”是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Re、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R4’、R4”、R5’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基； p是1至6； q是1至6； m是0至4； r是0或1； t是0或1； s是0或1； Rb獨(dú)立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； Rc獨(dú)立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； Rd是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R7、R7’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R8是H、NH2、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； Re獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、芳基或雜芳基； R3獨(dú)立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羥基烴基氨基、烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； 如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基部分可選自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R”)3、-C2(R’)5、-CH2-C(R’)3、-C3(R’)7、-C2H4-C(R’)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH 、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5； R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基； 環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子、優(yōu)選4個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被E基團(tuán)取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定義；所述C3-C8環(huán)烴基部分可選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15、嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烴基哌嗪-4-基； 烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述烴氧基基團(tuán)優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基； 烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴基基團(tuán)優(yōu)選-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴氧基基團(tuán)優(yōu)選-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵素基團(tuán)是氯、溴、氟或碘； 芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；所述芳基優(yōu)選芐基、苯基、-鄰-C6H4-R’、-間-C6H4-R’、-對(duì)-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基； 雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可與其它芳環(huán)稠合。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并異噻唑-4-基、苯并異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異氮雜茚基、3-異氮雜茚基、4-異氮雜茚基、5-異氮雜茚基、6-異氮雜茚基、7-異氮雜茚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、四氫異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并噠嗪基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
本發(fā)明還涉及通式(III)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體。

其中 R1是-C(O)R7a、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7b； R2是H、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基， 或者R1和R2及與其連接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、飽和或至少部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系，其中所述環(huán)上的至少一個(gè)或多個(gè)碳原子是選自O(shè)、N或S的雜原子，并且所述環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代； R4a是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基； R3是H、-C(O)NRaRb、鹵素、烴基、鹵代烴基、芳基、雜芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羥基烴基氨基、烴基氨基、烴氧基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、羥基烴基或鹵代烴氧基； R4是H、OH、SH、NH2、烴氧基、鹵代烴氧基、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R5是鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； Ra是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； Rb獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、烴硫基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羥基烴基、羥基-環(huán)烴基、羥基烴基氨基、雜環(huán)烴基、芳基或雜芳基； R4’、R4”、R5’獨(dú)立地是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、鹵代烴基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R7、R7’、R8獨(dú)立地是H、鹵素、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、芳基氨基、雜芳基或芳基； R7a是環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、雜芳基或芳基； R7b是H、鹵素、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、雜芳基或芳基； A是CO或SO2； X是NR2’、O或S； Z是N或CR2’； R2’是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Rb、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； p是1至6； q是1至6； R9獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、烴氧基、烴硫基、-CO2R4’、-C(O)R4a、-C(O)NR7R8、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、鹵素、鹵代烴基、烴基氨基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羥基環(huán)烴基、羥基烴基氨基、鹵代烴氧基、雜環(huán)烴基、-(CH2)pNR7COR8、芳基或雜芳基； 其中 如果沒有另外說(shuō)明，C1-C6烷基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 如果沒有另外說(shuō)明，C2-C6烯基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C2-C6烯基，優(yōu)選2個(gè)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基基團(tuán)，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基； 環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子、優(yōu)選4個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被如上文所定義的R’基團(tuán)取代；所述C3-C8環(huán)烴基部分可選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15； 雜環(huán)烴基表示含有2個(gè)至10個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被如上文所定義的R’基團(tuán)取代；優(yōu)選的雜環(huán)烴基基團(tuán)是嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烴基哌嗪-4-基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)庚烷-1-基； 烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述烴氧基基團(tuán)優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基； 烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴基基團(tuán)優(yōu)選-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴氧基基團(tuán)優(yōu)選-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵素基團(tuán)是氟、氯、溴或碘； 芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；所述芳基優(yōu)選芐基、苯基、-鄰-C6H4-R’、-間-C6H4-R’、-對(duì)-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基，R’如上文所定義； 芳基氨基基團(tuán)表示HN-芳基或N-二芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)如上文所定義； 雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可與其它芳環(huán)稠合。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并異噻唑-4-基、苯并異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異氮雜茚基、3-異氮雜茚基、4-異氮雜茚基、5-異氮雜茚基、6-異氮雜茚基、7-異氮雜茚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、四氫異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代基三氮茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并噠嗪基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
以下化合物由通式(III)中被排除
其中 R1獨(dú)立地表示氫、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基； R2獨(dú)立地表示-NR3R4、
R3獨(dú)立地表示烴基、環(huán)烴基、烴氧基、烴基胺、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基， R4獨(dú)立地表示烴基、環(huán)烴基、烴氧基、烴基胺、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R5獨(dú)立地表示H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-NH2、烴基胺、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R6獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、-NH2、烴基胺、芳基或雜芳基； R7獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、芳基或雜芳基； p是0或1； q是0或1； X是CO或SO2。
本發(fā)明還涉及通式(Ih)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體，
其中 A是NR2’、S或O； t是0至4； r是0或1； R2a獨(dú)立地是H、OH、SH、NH2、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基； R3a是H、OH、SH、NH2、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基； Rd是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R1是-C(O)R7a、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7b； R2是H、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基或雜芳基； 或者R1和R2及與其連接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、飽和或至少部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系，其中所述環(huán)上的至少一個(gè)或多個(gè)碳原子是選自O(shè)、N或S的雜原子，并且所述環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代； R4a是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基； R3是H、-C(O)NRaRb、鹵素、烴基、鹵代烴基、芳基、雜芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羥基烴基氨基、烴基氨基、烴氧基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、羥基烴基或鹵代烴氧基； Ra是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； Rb獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、烴硫基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羥基烴基、羥基-環(huán)烴基、羥基烴基氨基、雜環(huán)烴基、芳基或雜芳基； R4’、R4”、R5’獨(dú)立地是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、鹵代烴基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R7、R7’、R8獨(dú)立地是H、鹵素、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、芳基氨基、雜芳基或芳基； R7a是環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、雜芳基或芳基； R7b是H、鹵素、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、雜芳基或芳基； X是NR2’、O或S； Z是N或CR2’； R2’是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Rb、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； p是1至6； q是1至6； R9獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、烴氧基、烴硫基、-CO2R4’、-C(O)R4a、-C(O)NR7R8、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、鹵素、鹵代烴基、烴基氨基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羥基環(huán)烴基、羥基烴基氨基、鹵代烴氧基、雜環(huán)烴基、-(CH2)pNR7COR8、芳基或雜芳基； 其中 如果沒有另外說(shuō)明，C1-C6烷基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 如果沒有另外說(shuō)明，C2-C6烯基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C2-C6烯基，優(yōu)選2個(gè)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基基團(tuán)，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基； 環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子、優(yōu)選4個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被R’基團(tuán)取代，R’如上文所定義；所述C3-C8環(huán)烴基部分可選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15； 雜環(huán)烴基表示含有2個(gè)至10個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被如上文所定義的R’基團(tuán)取代；優(yōu)選的雜環(huán)烴基基團(tuán)是嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烴基哌嗪-4-基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)庚烷-1-基； 烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述烴氧基基團(tuán)優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基； 烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴基基團(tuán)優(yōu)選-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴氧基基團(tuán)優(yōu)選-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2C(R10)3、-OCH2CR10(R10’)2、-OCH2CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵素基團(tuán)是氟、氯、溴或碘； 芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；所述芳基優(yōu)選芐基、苯基、-鄰-C6H4-R’、-間-C6H4-R’、-對(duì)-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基，R’如上文所定義； 芳基氨基基團(tuán)表示HN-芳基或N-二芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)如上文所定義； 雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可與其它芳環(huán)稠合。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并異噻唑-4-基、苯并異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異氮雜茚基、3-異氮雜茚基、4-異氮雜茚基、5-異氮雜茚基、6-異氮雜茚基、7-異氮雜茚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、四氫異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基、以及三唑并噠嗪基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
以下化合物由通式(Ih)中被排除
其中 R1獨(dú)立地表示氫、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基； R2獨(dú)立地表示-NR3R4、
R3獨(dú)立地表示烴基、環(huán)烴基、烴氧基、烴基胺、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R4獨(dú)立地表示烴基、環(huán)烴基、烴氧基、烴基胺、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R5獨(dú)立地表示H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-NH2、烴基胺、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R6獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、-NH2、烴基胺、芳基或雜芳基； R7獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、芳基或雜芳基； p是0或1； q是0或1； X是CO或SO2。
在通式(Ih)中優(yōu)選單獨(dú)的或組合的以下取代基 X優(yōu)選S或O，更優(yōu)選S。
R3a優(yōu)選H。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是CR2’且R1和R2及與其連接的C原子形成6元飽和環(huán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是N且R1和R2及與其連接的N原子形成6元飽和環(huán)。
R9優(yōu)選雜芳基、芳基或芐基，更優(yōu)選雜芳基。R9還更優(yōu)選噻吩并嘧啶、喹唑啉、嘌呤、吡唑并嘧啶或三唑嘧啶。甚至更優(yōu)選地，R9是噻吩并嘧啶。
t優(yōu)選0。
r優(yōu)選1。
R2a優(yōu)選OH、烴基、芳基或雜芳基、更優(yōu)選烴基、尤其是甲基。
本發(fā)明還涉及通式(II)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體，
其中 R1是-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7； R2是H、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基或雜芳基； 或者R1和R2及與其連接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、飽和或至少部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系，其中所述環(huán)上的至少一個(gè)或多個(gè)碳原子是選自O(shè)、N或S的雜原子，并且所述環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代； R3是H、-C(O)NRaRb、鹵素、烴基、鹵代烴基、芳基、雜芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羥基烴基氨基、烴基氨基、烴氧基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、羥基烴基或鹵代烴氧基； Ra是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； Rb獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜環(huán)、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、烴硫基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羥基烴基、羥基烴基氨基、芳基、雜環(huán)烴基或雜芳基； R6是鹵素、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R7’、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R7、R7’、R8獨(dú)立地是H、鹵素、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-NH芳基、雜芳基或芳基； A是CO或SO2； X是NR2’、O或S； Y是N、CR2’或者如果Y是O則不存在R6； Z是N或CR2’；如果Z是CH則X是O或NR2’ R2’是H、烴基、-C(O)NR2、-C(O)Rb、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； n是0至2； p是1至6； q是1至6； R9獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4a、-C(O)NR7R8、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、烴硫基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、羥基烴基氨基、羥基烴基、羥基環(huán)烴基、芳基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、-(CH2)pNR7COR8或雜芳基； R4’、R4”、R5’獨(dú)立地是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基； R4a是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基； 其中 如果沒有另外說(shuō)明，C1-C6烷基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 如果沒有另外說(shuō)明，C2-C6烯基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C2-C6烯基，優(yōu)選2個(gè)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； 如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選1個(gè)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基基團(tuán)，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代； R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基； R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基； 雜環(huán)表示雜環(huán)烴基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)； 環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子、優(yōu)選4個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被R’基團(tuán)取代，R’如上文所定義；所述C3-C8環(huán)烴基部分可選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15； 雜環(huán)烴基表示含有2個(gè)至10個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被如上文所定義的R’基團(tuán)取代；優(yōu)選的雜環(huán)烴基基團(tuán)是嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烴基哌嗪-4-基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)庚烷-1-基； 烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述烴氧基基團(tuán)優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基； 烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴基基團(tuán)優(yōu)選-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10”、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；所述鹵代烴氧基優(yōu)選-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2C(R10)3、-OCH2CR10(R10’)2、-OCH2CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選F； 羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義； 鹵素基團(tuán)是氟、氯、溴或碘； 芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；所述芳基優(yōu)選芐基、苯基、-鄰-C6H4-R’、-間-C6H4-R’、-對(duì)-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基，R’如上文所定義； 雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可與其它芳環(huán)稠合。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并異噻唑-4-基、苯并異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異氮雜茚基、3-異氮雜茚基、4-異氮雜茚基、5-異氮雜茚基、6-異氮雜茚基、7-異氮雜茚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、四氫異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并噠嗪基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(Ia)化合物中，Z是S，Y是CO，X是CO，R是H，Rc是H且R1是芳基、芐基或雜芳基，R2是

且R5任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(Ia)化合物中，Z是O，Y是CO，X是CO，R是H，Rc是H且R1是芳基、芐基或雜芳基，R2是

且R5任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(Ib)化合物中，Z是S，Y是CO，X與R1和R4一起形成哌啶環(huán)，Ra和Rb是H，Rc是H或甲基，R2是

且R5任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(Ib)化合物中，Z是O，Y是CO，X與R1和R4一起形成哌啶環(huán)，Ra和Rb是H，Rc是H或甲基，R2是

且R5任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是O，t是0，s是1，X是CO，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烴基氨基、嗎啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF，R2是

且R5任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是S，t是0，s是0，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烴基氨基、嗎啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF，R2是

且R5任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是S，t是0，s是1，X是CO，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烴基氨基、嗎啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF，R2是

且R5任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是O，t是0，s是0，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烴基氨基、嗎啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF，R2是

且R5任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
通式(III)化合物中，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為通式(IIIa)化合物
R3、R4、R5、R7a和Z如上文所定義。
優(yōu)選地，R3是H、Me、OMe、CF3、OCF3、Cl、OH或SH，更優(yōu)選H、Me、OMe、CF3、OCF3，還更優(yōu)選H。
優(yōu)選地，Z是N。
優(yōu)選地，R4是H。
優(yōu)選地，R7a是芳基或雜芳基，更優(yōu)選芳基，還更優(yōu)選苯基。進(jìn)一步優(yōu)選地，R7a被一個(gè)或兩個(gè)取代基R’取代，更優(yōu)選被一個(gè)取代基R’取代。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7a是2-三氟甲氧基苯基。在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7a是2-甲氧基苯基。在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7a是2-氯苯基。并且還在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7a是2-甲基苯基。
優(yōu)選地，R5是芳基或雜芳基，更優(yōu)選雜芳基。所述雜芳基優(yōu)選含有2個(gè)氮原子并且特別優(yōu)選2-咪唑基或2-苯并咪唑基，還更優(yōu)選2-苯并咪唑基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雜芳基含有1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子并且特別優(yōu)選2-噻唑基或2-苯并噻唑基，還更優(yōu)選2-苯并噻唑基。所述雜芳基進(jìn)一步優(yōu)選被1至4個(gè)取代基R’取代，更優(yōu)選被1個(gè)或2個(gè)取代基R’取代。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基。在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是5，6-二甲基-1H-苯并噻唑-2-基。
優(yōu)選地，R’是-SO2-烴基、-NO2、鹵素、-CO2H、-OH、鹵代烴氧基、烴氧基或烴基。R’特別優(yōu)選甲磺?；⑾趸?、氟、氯、溴、羧基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或三氟乙基。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是O。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是S。還在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是NR2’。
在通式(IIIa)化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；R4、R5、R7a如以上所定義；X是NR2’、O或S；并且Z如以上所定義。
通式(III)化合物中，本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案為通式(IIIa)化合物，R7a＝-NH-芳基。
通式(III)化合物中，本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案為通式(IIIb)化合物，
其中 R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；R5如以上所定義；X是NR2’、O或S；如果Z是N則X是NR2’、O或S；如果Z是CR2’則X是O；Y’是O或NR2’、R2’如上文所定義。
通式(III)化合物中，本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案為通式(IIIc)化合物，
其中 R11、R12獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基羥基烴基、羥基環(huán)烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基、芳基烴基或雜環(huán)；R4’、R4”、R5’如上文所定義；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；X是NR2’、O或S；R4如上文所定義； R7和R7’如上文所定義；R11’、R12’獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基羥基烴基、羥基環(huán)烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基、芳基烴基或雜環(huán)；并且R4’、R4”、R5’如上文所定義。
通式(III)化合物中，本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(IIId)化合物，
其中 R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；X是NR2’、O或S；R4如上文所定義；R7和R7’如上文所定義；Y”和R11’、R12’如以上通式(IIIc)中所定義；Y’是O或NR2’并且R2’如上文所定義。
通式(III)化合物中，本發(fā)明另一更優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(IIIe)化合物，
其中 R3、R4和R5如上文所定義；X是O或S；R11和R12如以上通式(IIIc)中所定義；并且如果Z是N，X是NR2’、O或S；如果Z是CH，X是O。
通式(III)化合物中，本發(fā)明另一更優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(IIIf)化合物，
其中 Z是N或CH；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；X是NR2’、O或S；R4如上文所定義；R7和R7’如上文所定義；R2’如上文所定義；Y”和R11、R11’、R12、R12’如以上通式(IIIc)中所定義。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(Iha)化合物，
其中 R1是COR7a； R2和R3a是H； A是NH； R7如上文所定義； Z是N； X是NR2’、O或S； R3是H、甲基、乙基、甲氧基、胺、烴基胺、嗎啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF3； t是0； r是1；并且 R2a任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
通式(Ih)化合物中，本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(Iha)化合物，其中R7a任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
通式(Ih)化合物中，本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(Ihb)化合物，
其中 R3a是H； A是NH； X是NR2’、O或S； Y’是O或NR2’； R2’如上文所定義； R3是H、甲基、乙基、甲氧基、胺、烴基胺、嗎啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF3； t是0； r是1；并且 R2a任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在通式(Ihb)中，優(yōu)選單獨(dú)的或組合的以下取代基 Z優(yōu)選CR2’。
Y’優(yōu)選NR2’。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y’的NR2’中的R2’優(yōu)選是取代或未取代的雜芳基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y’的NR2’中的R2’是芳基。還在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y’的NR2’中的R2’是芐基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y’的NR2’中的R2’是嘧啶或三嗪。在另一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y’的NR2’中的R2’是取代的或未取代的雙環(huán)雜芳基，更優(yōu)選噻吩并嘧啶、喹唑啉、嘌呤、吡唑并嘧啶或三唑并嘧啶，還更優(yōu)選噻吩并嘧啶。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是S。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是O。還在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是NR2’。
R3優(yōu)選H。
R2a優(yōu)選芳基或雜芳基，更優(yōu)選苯基。
通式(Ih)化合物中，本發(fā)明另一更優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(Ihe)化合物，
其中 R3a是H；A是NH；X是NR2’、O或S； R11和R12獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基羥基烴基、羥基環(huán)烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基、芳基烴基或雜環(huán)； R4’、R4”、R5’如上文所定義； R2’如上文所定義； R3是H、甲基、乙基、甲氧基、胺、烴基胺、嗎啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF3； t是0； r是1；并且 R2a任選地是取代的芳基、芐基或雜芳基。
在通式(Ihe)中，優(yōu)選單獨(dú)的或組合的以下取代基 Z優(yōu)選CR2’。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是S。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是O。還在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是NR2’。
R11優(yōu)選-H、-CN、-OH、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基，更優(yōu)選-CN。
R12優(yōu)選H。
R2a優(yōu)選芳基或雜芳基，更優(yōu)選苯基。
在通式(II)化合物中，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(IIa)化合物，
其中 R1和R2如上文所定義；Z如上文所定義；X是O或S；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；R11和R12如以上通式(IIIc)中所定義。
在通式(II)化合物中，本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(IIb)化合物，
其中 R1和R2如上文所定義；Z如上文所定義；X是O或S；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3。
在通式(II)化合物中，本發(fā)明另一更優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(IIc)化合物，
其中 X是O或S；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；Y’是NR2’。
在通式(II)化合物中，本發(fā)明另一更優(yōu)選的實(shí)施方案為通式(IId)化合物，
其中 Z如上文所定義；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；R11、R11’以及R12、R12’如上文所定義。
此外，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，例如通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物的制備方法。
可通過(guò)多種方法獲得通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物。
能夠通過(guò)文獻(xiàn)中描述的多種方法制備哌啶-4-基-噻唑-4-羧基甲酰胺。一個(gè)這樣的實(shí)例為如Houben-Weyl，2002，730中所述的合適的2，5-二氫噻唑的氧化。二氫噻唑也能夠通過(guò)相同參考文獻(xiàn)中所述的方法合成，或通過(guò)You，S.，Razavi，H.，Kelly，J.W.Angew.Chem.2003，115，87或Katritzky，AR.，Cai，C，Suzuki，K.，Singh，SK.J.Org.Chem.2004，69，811-814以及這兩篇論文的參考文獻(xiàn)中所述的方法合成。另外的方法在Yasuchika，S.et al.Heterocycles，Vol.57，No.5，2002中描述。
在雜環(huán)上帶有更多取代基的通式(II)、(Ic)和(III)化合物能夠通過(guò)以下文獻(xiàn)中所述的方法獲得Organic Syntheses、Coll，Vol.9，p.155；以及Vol.74，p.229；J.Org.Chem.，1975，Vol.40，No.10，1521；J.Am.Chem.Soc.9619/1974年9月18日；J.Org.Chem.，1990，55，4484-4487；ChemischeBerichte 1968，101(1)，302-307；Agricultural Chemistry and Biotechnology，2002，45(1)，37-42。
通式(III)的取代的苯并咪唑取代基的一種可能的合成方法在Synthesis，2006，4，597-602中描述。
通式(IIIa、c和IIa、b)化合物的一種可能的合成方法(參見方案1)包括在經(jīng)典的酰胺偶聯(lián)條件下，例如HBTU、iPr2NEt、DMF、0℃至室溫下，使通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應(yīng)以獲得中間體(VII)。該步驟的另一選擇可以是(V)和與(VI)相應(yīng)的酰氯反應(yīng)以得到(VII)。在第二步驟，將化合物(VII)用1M NaOH溶液皂化，幾乎定量地得到預(yù)期的酸(VIII)。該步驟也能夠在酸性條件下實(shí)現(xiàn)。最后，與上述步驟1類似地，另一酰胺偶聯(lián)步驟(與伯胺或仲胺)完成類型(IIIa、c和IIa、和b)化合物的合成。

方案1類型(IIIa、c)和(IIa、b)衍生物的合成 涉及結(jié)構(gòu)(IIIb、d、e、f)化合物和結(jié)構(gòu)(IIc、d)化合物能夠按照方案2中所示的方法合成。在這里，雜環(huán)(IX)與溴代化合物(X)通過(guò)親和取代反應(yīng)得到雙環(huán)酯(XI)，然后該雙環(huán)酯在標(biāo)準(zhǔn)的且公知的條件下皂化為酸(XII)，用另一如以上方案1所述的偶聯(lián)步驟完成該合成。

方案2類型(IIIb、d、e、f)和(IIc、d)的衍生物的合成，其中Z＝N 如果Z＝CH，按照方案3概述的方案能夠容易地合成結(jié)構(gòu)為(IIIb、d、e、f)和(IIc、d)類型的化合物，其中，通過(guò)環(huán)化縮合步驟將雜環(huán)(XIII)轉(zhuǎn)化為化合物(XV)。皂化反應(yīng)后，將(XVI)與胺偶聯(lián)得到所需產(chǎn)品(IIIb、d、e、f)或(IIc、d)。

方案3類型(IIIb、d、e、f)和(IIc、d)的衍生物的合成，Z＝CH 在噻唑環(huán)的2位帶有哌啶-4-基取代基的本發(fā)明化合物能夠例如通過(guò)如以下的方案制備。在WO 2004/058750中部分地描述了該合成路線。

2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)噻唑-4-羧酸能夠在DMF中通過(guò)與HBTU、DIPEA偶聯(lián)而被轉(zhuǎn)化為合適的R1酰胺。不同的R1胺是可商購(gòu)的或能夠容易地合成。Boc保護(hù)基能夠在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去，例如在0℃下用TFA處理2小時(shí)至3小時(shí)或在二噁烷中用4N HCl處理2小時(shí)至3小時(shí)。然后，脫保護(hù)的哌啶基衍生物HCl鹽能夠如下被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺、脲和N-雜環(huán)類似物。
脲取代的哌啶基化合物能夠通過(guò)在DIPEA存在下與可商購(gòu)的異氰酸酯偶聯(lián)而合成。雜環(huán)取代的哌啶基化合物能夠通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法合成，例如在堿存在下與相應(yīng)的氯代雜環(huán)偶聯(lián)?；蛘?，雜環(huán)取代的哌啶基化合物能夠通過(guò)鈀介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)而獲得。作為更多的選擇，羥基吡啶衍生物能夠通過(guò)HBTU偶聯(lián)方法與哌啶基化合物偶聯(lián)。
在噻唑環(huán)的2位帶有哌啶-4-基取代基的本發(fā)明化合物的另一路線如以下方案所示。

能夠在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去Boc保護(hù)基，例如在0℃下用TFA處理2小時(shí)至3小時(shí)或在二噁烷中用4N HCl處理2小時(shí)至3小時(shí)。然后，脫保護(hù)的哌啶基衍生物HCl鹽能夠通過(guò)如上所述的多種方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N雜環(huán)類似物。
對(duì)于以上的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指順/反或E/Z異構(gòu)。更具體地，存在于本發(fā)明化合物的各種取代基中的可能的雙鍵可以是E或Z構(gòu)型。這些純的或不純的幾何異構(gòu)體單獨(dú)地或以混合物形式形成通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物的完整部分。術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”還包括由分子中的一種或多種對(duì)稱軸和/或?qū)ΨQ中心的存在產(chǎn)生的并導(dǎo)致偏振光束旋轉(zhuǎn)的、單獨(dú)的或作為混合物的全部異構(gòu)體形式。更具體地，其包括純的或作為混合物形式的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明而使用的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物能夠與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或堿形成鹽。藥物可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于無(wú)毒的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，例如衍生自乙酸的乙酸鹽、衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽、衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽、衍生自苯甲酸酸的苯甲酸鹽、衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽、衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽、衍生自雙羥萘酸的雙羥萘酸鹽、衍生自庚酸的庚酸鹽、衍生自甲酸的甲酸鹽、衍生自富馬酸的富馬酸鹽、衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽、衍生自羥基乙酸的羥乙酸鹽、衍生自鹽酸的氯化物、衍生自氫溴酸的溴化物、衍生自乳酸的乳酸鹽、衍生自馬來(lái)酸的馬來(lái)酸鹽、衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽、衍生自硝酸的硝酸鹽、衍生自高氯酸的高氯酸鹽、衍生自磷酸的磷酸鹽、衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽、衍生自水楊酸的水楊酸鹽、衍生自山梨酸的山梨酸鹽、衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽、衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽、衍生自硫酸的硫酸鹽、衍生自酒石酸的酒石酸鹽、衍生自對(duì)-甲苯磺酸的對(duì)-甲苯磺酸鹽以及其它。這樣的鹽能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且在現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法產(chǎn)生。
不被視為藥物可接受的其它的鹽，例如衍生自草酸的草酸鹽，可適于作為產(chǎn)生通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或其立體異構(gòu)體的中間體。
如上所示，本發(fā)明包含藥物可接受的鹽，還包含允許通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物適當(dāng)分離或結(jié)晶的鹽，例如與手性胺所得的鹽。
以上的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物還包括這些化合物的前藥。本文使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”是指這樣的化合物一旦被給予患者時(shí)，其自身不是藥物活性的(“前藥”)，但在體內(nèi)，即在化合物給予的對(duì)象內(nèi)，其化學(xué)地和/或生物地轉(zhuǎn)化為其藥物活性的形式(通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物)。前藥包括，例如，本發(fā)明的化合物，其中，羥基、胺或巰基基團(tuán)與當(dāng)給予患者時(shí)分解而形成羥基、胺或巰基的任一基團(tuán)相結(jié)合。因此，前藥的典型實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物的醇、巰基和胺官能團(tuán)的乙酸鹽/酯、甲酸鹽/酯和苯甲酸鹽/酯衍生物。此外，對(duì)于羧酸(-COOH)的情況，可使用酯，例如甲酯、乙酯、雙酯等。酯可以是自身活性的和/或是可在人體的體內(nèi)條件下水解的。
本發(fā)明的化合物和由其制備的藥物通常用于治療細(xì)胞增殖病癥、用于治療或預(yù)防免疫疾病和疾病狀況(例如炎性疾病、神經(jīng)免疫性疾病、自身免疫性疾病或其它)。
本發(fā)明化合物可用于治療由惡性細(xì)胞增殖引起的疾病，例如實(shí)體瘤、白血病和淋巴瘤。因此，本發(fā)明化合物與由其制備的藥物通常用于調(diào)節(jié)細(xì)胞活化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞成熟和細(xì)胞死亡或者用于誘導(dǎo)代謝中的系統(tǒng)變化，例如糖、脂質(zhì)或蛋白代謝中的變化。其還能夠用于維持細(xì)胞產(chǎn)生，包括在由于例如毒劑、輻射、免疫療法、生長(zhǎng)缺陷、營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良、免疫調(diào)節(jié)異常、貧血等造成的細(xì)胞耗盡或細(xì)胞破壞之后的血細(xì)胞生長(zhǎng)和產(chǎn)生(促造血作用)，或者用于提供組織產(chǎn)生與降解的治療性控制以及細(xì)胞與組織維護(hù)與血細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的治療性修正。
這些疾病和疾病狀況包括但不限于癌癥，例如血液腫瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)或?qū)嶓w瘤的(例如乳腺、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、結(jié)腸直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、胰腺、腦部、子宮、結(jié)腸、頭與頸部、宮頸和卵巢、黑素瘤、星形細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、如卡波西肉瘤和骨肉瘤的肉瘤)或用于治療通過(guò)抑制一種或多種激酶和/或磷酸酶而治療或減輕的疾病。本發(fā)明的化合物和由其制備的藥物特別可用于治療前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌和多發(fā)性骨髓瘤。
本發(fā)明中的“治療”意指完全或部分治愈疾病或緩解疾病或阻止給定疾病的進(jìn)展。
因此，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其藥物可接受的鹽或藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體，如果需要，與合適的佐劑和添加劑在產(chǎn)生用于治療或預(yù)防以角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞的過(guò)度增殖為特征的疾病的藥劑中的用途，所述疾病尤其是炎性病癥和免疫病癥，優(yōu)選地選自阿狄森氏病、斑禿、強(qiáng)直性脊柱炎、溶血性貧血、惡性貧血、口瘡、口瘡性口炎、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、aspermiogenese、支氣管哮喘、自身免疫性哮喘、自身免疫性溶血病、黑奇特氏病、伯克氏病、炎癥性腸病、伯基特淋巴瘤、克羅恩病、脈絡(luò)膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、冷球蛋白血癥、皰疹樣皮炎、皮肌炎、胰島素依賴的I型糖尿病、青少年糖尿病、特發(fā)性尿崩癥、胰島素依賴型糖尿病、自身免疫性脫髓鞘病、杜普伊特倫攣縮、腦脊髓炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、晶狀體過(guò)敏性眼內(nèi)炎、變應(yīng)性腸炎、自身免疫性腸病綜合征、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、特發(fā)性面神經(jīng)麻痹、慢性疲勞綜合征、風(fēng)濕性發(fā)熱(febris rheumatica)、腎小球性腎炎、古德帕斯徹綜合征、格雷夫斯病、黑-里二氏疾病、橋本病、橋本甲狀腺炎、突發(fā)性聽力缺失、神經(jīng)性聽力損失、慢性肝炎、何杰金病、陣發(fā)性血紅蛋白尿、性腺功能減退癥、局部性回腸炎、虹膜炎、白細(xì)胞減少癥、白血球過(guò)多癥、播散性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚紅斑狼瘡、惡性淋巴肉芽腫、傳染性單核細(xì)胞增多癥、重癥肌無(wú)力、橫貫性脊髓炎、原發(fā)性特發(fā)性粘液性水腫、腎變病、交感性眼炎、肉芽腫性睪丸炎、胰腺炎、天皰瘡、尋常天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、原發(fā)性慢性多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、急性多發(fā)性神經(jīng)根炎、牛皮癬、紫癜、壞疽性膿皮癥、奎爾萬(wàn)甲狀腺炎、萊特爾綜合征、肉樣瘤病、共濟(jì)失調(diào)硬化癥、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥、鞏膜炎、韌帶硬化、多發(fā)性硬化癥、播散性硬化癥、獲得性脾萎縮、由抗精子抗體導(dǎo)致的不育癥、血小板減少、原發(fā)性血小板減少性紫癜、胸腺瘤、急性前眼色素層炎、白癜風(fēng)、諸如斯耶格倫綜合征的與AIDS、HIV、SCID和愛潑斯坦-巴爾病毒相關(guān)的疾病、與病毒(AIDS或EBV)相關(guān)的B細(xì)胞淋巴瘤、諸如利什曼原蟲的寄生蟲病、以及諸如同種異體移植物移植后的病毒感染的免疫抑制性疾病狀態(tài)、AIDS、癌癥、慢性活動(dòng)性肝炎糖尿病、毒性休克綜合征或食物中毒。
本發(fā)明的化合物與由其制備的藥物尤其可用于治療自身免疫病和炎性疾病，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病(尤其是結(jié)腸炎和克羅恩病)、炎性皮膚病(尤其是神經(jīng)性皮炎和牛皮癬)以及紅斑狼瘡。
此外，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防疾病的方法，其包括將有效量的(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其藥物可接受的鹽或藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體給藥。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含游離形式或藥物可接受的鹽與藥物可接受的前藥形式的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物以及為此的藥物可接受的稀釋劑或載體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其藥物可接受的鹽或藥物可接受的前藥或立體異構(gòu)體，如果需要，與合適的佐劑和添加劑在產(chǎn)生用于治療或預(yù)防其中T細(xì)胞起作用的皮膚病的藥物中的用途，所述皮膚病尤其優(yōu)選地選自牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、斑禿、全部脫發(fā)、次全禿(alopecia subtotalis)、全身脫毛、彌散性脫發(fā)(alopecia diffusa)、皮膚紅斑狼瘡、扁平苔癬、皮肌炎、特應(yīng)性濕疹、局限性硬皮病、sklerodermia、牛皮癬、頭部牛皮癬(psoriasis capitis)、滴狀牛皮癬、反常性牛皮癬(psoriasis inverse)、蛇形斑禿、雄激素性禿發(fā)、過(guò)敏性接觸性濕疹、刺激性接觸性濕疹、接觸性濕疹、尋常天皰瘡、葉狀天皰瘡、增殖性天皰瘡、瘢痕性粘膜類天皰瘡(scarring mucosalpemphigoid)、大皰性類天皰瘡、粘液性類天皰瘡(mucous pemphigoid)、皮炎、皰疹樣皮炎杜林病(dermatitis herpetiformis duhring)、蕁麻疹、脂性漸進(jìn)性壞死、結(jié)節(jié)性紅斑、維達(dá)爾苔癬(lichen vidal)、單純癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、急性癢疹、線狀I(lǐng)gA皮膚病、多形性日光皮膚病、太陽(yáng)紅斑、硬化萎縮苔癬、皮膚疹、藥疹、慢性進(jìn)行性紫癜、出汗障礙性濕疹、濕疹、固定型藥疹、光變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、eriorale單純苔癬(lichen simplexeriorale)、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤瘡、紅斑痤瘡、瘢痕化、瘢痕瘤以及白癜風(fēng)。
此外，本發(fā)明的化合物能夠用于治療由器官和/或身體的部分的缺血和/或再灌注損傷引起的疾病，所述器官和/或身體的部分選自心臟、腦、外周肢體、腎臟、肝臟、脾臟或肺，和/或其中所述內(nèi)皮功能障礙與選自諸如心肌梗塞的梗塞、嚴(yán)重肢體缺血的疾病有關(guān)，和/或其中所述內(nèi)皮功能障礙與選自缺血性疾病、心肌梗塞或器官缺血性疾病的疾病有關(guān)，所述缺血性疾病例如周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，如嚴(yán)重的腿部局部缺血；所述器官如腎臟、脾臟、腦、肺。
本發(fā)明的化合物還能夠用于預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥(與腦或神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病或病癥)，包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森氏癥、克-雅二氏病、路易體癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、中風(fēng)、癲癇、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、杭廷頓舞蹈病、唐氏綜合征、神經(jīng)性聾以及美尼爾病。其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的并且包括在用于本發(fā)明的定義中。本發(fā)明的化合物及由其制備的藥物特別可用于治療中風(fēng)、再灌注損傷和阿爾茨海默病。
本發(fā)明的化合物還能夠用于人和動(dòng)物中由原生動(dòng)物感染引起的疾病。這類牲畜或人致病性原生動(dòng)物優(yōu)選頂復(fù)門或肉鞭蟲門的細(xì)胞內(nèi)活性寄生蟲，尤其是錐蟲屬、瘧原蟲、利什曼原蟲、巴貝蟲和泰勒蟲、隱孢子蟲屬、肉孢子蟲科、阿米巴蟲、球蟲類和毛滴蟲目。這些活性物質(zhì)或相應(yīng)的藥物特別適于治療由鐮狀瘧原蟲引起的熱帶瘧疾、由間日瘧原蟲或卵形瘧原蟲引起的間日瘧以及治療由三日瘧原蟲引起的三日瘧。其還適于治療由鼠弓形體引起的弓形體病、由例如貝氏等孢子球蟲引起的球蟲病、由豬-人肉孢子蟲引起的腸肉孢子蟲病、由溶組織內(nèi)阿米巴引起的痢疾、由小球隱孢子蟲引起的隱孢子蟲病、由克氏錐蟲引起的查加斯病、由布氏羅德西亞錐蟲或布氏岡比亞錐蟲引起的昏睡病、表皮的和內(nèi)臟的以及其它形式的利什曼病。其還適于治療感染牲畜致病性原生動(dòng)物的動(dòng)物，所述牲畜致病性原生動(dòng)物例如，引起牛二梨漿貝蟲病的病原體，小泰累爾梨漿蟲；在非洲引起家畜非洲錐蟲病的病原體，剛果錐蟲剛果亞種或活動(dòng)錐蟲間日亞種、布氏錐蟲指名亞種；引起蘇拉病的布氏錐蟲伊氏亞種；引起家畜和水牛中得克薩斯熱的病原體，二聯(lián)巴貝蟲；引起歐洲牛巴貝斯蟲病以及狗、貓和綿羊的巴貝斯蟲病的病原體，牛巴貝蟲；引起綿羊、家畜和豬的肉孢子蟲病的病原體，綿羊犬住肉孢子蟲和Sarcocystis ovifelis；引起家畜和鳥類隱孢子蟲病的病原體，隱孢子蟲屬；引起兔、家畜、綿羊、山羊、豬和鳥類中、尤其是雞和火雞中的球蟲病的病原體，艾美球蟲屬和等孢子球蟲屬。本發(fā)明化合物尤其優(yōu)選用于治療球蟲病或瘧疾感染，或者用于制備用于治療這些疾病的藥物或飼料。該治療可以是預(yù)防性的或治療性的。在治療瘧疾時(shí)，本發(fā)明化合物可與其它抗瘧疾試劑結(jié)合。
本發(fā)明的化合物還能夠用于預(yù)防和/或治療由細(xì)菌和病毒等等引起的感染性疾病，包括哺乳動(dòng)物中的、包括人類中的機(jī)會(huì)性感染。所述方法包括以有效預(yù)防和/或治療所述感染性疾病和/或機(jī)會(huì)性感染的量給予哺乳動(dòng)物至少一種通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物和/或其藥物可接受的鹽。
所述感染性疾病可選自AIDS、泡狀棘球蚴病(AHD，包蟲病)、阿米巴病(溶組織內(nèi)阿米巴感染)、血管圓線蟲屬感染、異尖線蟲病、炭疽、巴貝斯蟲病(巴貝蟲感染)、小袋纖毛蟲感染(纖毛蟲病)、拜林蛔蟲感染(浣熊蛔蟲)、裂體吸蟲屬(裂體吸蟲病)、人酵母菌感染(酵母病)、Boreliosis、肉毒桿菌中毒、布雷納德腹瀉(Brainerd Diarrhea)、布氏菌病、BSE(牛海綿樣腦病)、念珠菌病、毛細(xì)腺蟲病(毛細(xì)線蟲屬感染)、CFS(慢性疲勞綜合征)、查加斯病(美洲錐蟲病)、水痘(水痘-帶狀皰疹病毒)、肺炎衣原體感染、霍亂、慢性疲勞綜合征、CJD(克-雅二氏病)、支睪吸蟲病(支睪吸蟲屬感染)、CLM(皮膚幼蟲移行癥，鉤蟲感染)、球孢子菌病、結(jié)膜炎、柯薩基病毒A16(手足口病)、隱球菌病、隱孢子蟲屬感染(隱孢子蟲病)、庫(kù)蚊(西尼羅病毒帶菌者)、皮膚幼蟲移行癥(CLM)、圓孢球蟲病(圓孢球蟲感染)、囊蟲病(神經(jīng)囊蟲病)、巨細(xì)胞病毒感染(CMV)、登革/登革熱、復(fù)孔絳蟲屬感染(狗和貓的跳蚤絳蟲)、埃博拉病毒出血熱、包蟲病(泡狀棘球蚴病)、腦炎、結(jié)腸內(nèi)阿米巴感染、不相稱內(nèi)阿米巴感染、哈特曼內(nèi)阿米巴感染、溶組織內(nèi)阿米巴感染(阿米巴病)、波氏內(nèi)阿米巴感染、蟯蟲病(蟯蟲感染)、腸道病毒感染(非脊髓灰質(zhì)炎)、愛潑斯坦-巴爾病毒感染、大腸桿菌感染、經(jīng)食物傳播的感染、口蹄疫、真菌性皮炎、腸胃炎、A族鏈球菌病、B族鏈球菌病、由葡萄球菌(金黃色葡萄球菌和其它葡萄球菌種)感染引起的疾病、由銅綠假單胞菌和其它假單胞菌種感染引起的疾病、洋蔥伯克霍爾德菌感染、漢森病(麻風(fēng)病)、漢坦病毒肺綜合征、頭虱侵染(虱病)、幽門螺旋桿菌感染、血液病、亨德拉病毒感染、肝炎、帶狀皰疹(Herpes Zoster)(帶狀皰疹(Shingles))、HIV感染、人埃利希體病、人副流感病毒感染、流行性感冒、等孢子球蟲病(等孢子球蟲屬感染)、拉沙熱、利什曼病、黑熱病(黑熱病，利什曼原蟲感染)、麻風(fēng)病、虱(體虱、頭虱、陰虱)、萊姆病、馬爾堡出血熱、麻疹、腦膜炎、蚊傳播的疾病、鳥分枝桿菌復(fù)合物(MAC)感染、耐格里屬感染、醫(yī)院內(nèi)感染、非病原性腸內(nèi)阿米巴感染、盤尾絲蟲病(河盲)、后睪吸蟲病(后睪吸蟲屬感染)、微小病毒感染、瘟疫、PCP(間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎)、脊髓灰質(zhì)炎、Q熱、狂犬病、呼吸道合胞病毒(RSV)感染、風(fēng)濕熱、立夫特山谷熱、河盲(盤尾絲蟲病)、輪狀病毒感染、蛔蟲感染、沙門菌病、腸炎沙門菌、疥瘡、志賀菌病、帶狀皰疹、昏睡病、天花、鏈球菌感染、絳蟲(Tapeworm)感染(絳蟲(Taenia)感染)、破傷風(fēng)、中毒性休克綜合征、肺結(jié)核、潰瘍(消化性潰瘍病)、山谷熱、副溶血性弧菌感染、創(chuàng)傷弧菌感染、病毒性出血熱、疣、水傳播的傳染性疾病、西尼羅病毒感染(西尼羅腦炎)、百日咳、黃熱病。本發(fā)明的化合物及由其制備的藥物特別用于治療病毒病，例如乙型肝炎、丙型肝炎、流感病毒感染(尤其是甲型流感病毒感染)、AIDS(HIV感染)以及人乳頭狀瘤病毒感染。
本發(fā)明的化合物及由其制備的藥物還特別用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明的化合物及由其制備的藥物還特別地用于治療骨質(zhì)疏松。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或組合物在制備用于治療或預(yù)防以細(xì)胞過(guò)度增殖為特征的疾病的藥物中的用途。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或組合物在制備用于治療或預(yù)防由器官和/或身體的部分的局部缺血和/或再灌注損傷引起的疾病的藥劑中的用途，所述器官和/或身體的部分選自心臟、腦、外周肢體、腎臟、肝臟、脾臟和肺，和/或其中所述內(nèi)皮功能障礙與選自諸如心肌梗塞的梗塞、嚴(yán)重肢體缺血的疾病有關(guān)，和/或其中所述內(nèi)皮功能障礙與選自缺血性疾病、心肌梗塞或器官缺血性疾病等疾病有關(guān)。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或組合物在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥劑中用途，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥選自阿爾茨海默病、帕金森氏癥、克-雅二氏病、路易體癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、中風(fēng)、癲癇、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、杭廷頓舞蹈病、唐氏綜合征、神經(jīng)性聾以及美尼爾病。
通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物及其藥物可接受的鹽能夠本身作為治療劑、以相互的混合物形式或以藥物制劑形式對(duì)動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，且具體為人類、狗和雞進(jìn)行給藥，所述藥物制劑允許腸內(nèi)或腸外使用，并且包含有效劑量的至少一種通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其鹽作為活性成分，加上通常的藥物無(wú)害的賦形劑和添加劑。通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物還能夠以其鹽的形式給藥，所述鹽可通過(guò)使單各自的化合物與生理上可接受的酸和堿反應(yīng)而獲得。
含有本發(fā)明通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物的藥物的生產(chǎn)及其應(yīng)用可按照公知的制藥方法進(jìn)行。
當(dāng)用于治療的本發(fā)明的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物可以未加工化合物的形式進(jìn)行給藥時(shí)，優(yōu)選與一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖液、稀釋劑、和/或其它常規(guī)的藥物助劑一起，任選地，以在藥物組合物中生理可接受的鹽的形式引入該活性成分。所述化合物的這樣的鹽可以是無(wú)水的或溶劑化的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有本發(fā)明通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或其立體異構(gòu)體，連同其一種或多種藥物可接受的載體，以及任選地，其它治療和/或預(yù)防成分的藥物。載體必須是“可接受的”意指與制劑中的其它成分是相容的并且對(duì)其受體無(wú)害。
本發(fā)明的藥物可以是適于口服、直腸、支氣管、經(jīng)鼻、局部、口腔、舌下、經(jīng)皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、大腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或注入)給藥的藥物，或是適于通過(guò)吸入法或吹入法給藥，包括粉劑和液體煙霧劑給藥，或通過(guò)緩釋體系給藥的形式的藥物。緩釋體系的合適的實(shí)例包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物半透性基質(zhì)，所述基質(zhì)可以是定形制品的形式，例如膜或微膠囊。
因此，本發(fā)明的化合物連同常規(guī)的佐劑、載體或稀釋劑可置入藥物形式及其單位劑量。這樣的形式包括固體形式，尤其是片劑、填充膠囊、粉劑和丸劑的形式；和液體形式，尤其是含水或不含水的溶液、懸浮液、乳液、酏劑以及填充相同物質(zhì)的膠囊，其均可用于口服、直腸給藥的栓劑和用于腸胃外的無(wú)菌可注射溶液。這樣的藥物及其單位劑型可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含額外的活性化合物或要素，并且這樣的單位劑型可包含與要使用的每日計(jì)劃劑量范圍相對(duì)應(yīng)的任何合適的有效劑量的活性成分。
本發(fā)明可用的化合物能夠以多種口服或腸胃外劑型給藥。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地，以下劑型可包括本發(fā)明通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其藥物可接受的鹽或立體異構(gòu)體作為活性組分。
為了由通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物制備藥劑，藥物可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散粒劑。固體載體能夠是一種或多種物質(zhì)，其還可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、藥片崩解劑或封裝材料。
在粉劑中，所述載體是在與磨碎的活性組分形成的混合物中的磨碎的固體。在片劑中，所述活性組分與具有必要粘合能力的載體以合適的比例混合并被壓縮呈所需的形狀和尺寸。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)石蠟、可可油等。術(shù)語(yǔ)“制劑”旨在包括活性化合物以及作為提供膠囊的載體的封裝材料的制劑，其中含有或不含載體的所述活性組分被載體環(huán)繞并因此與其結(jié)合。同樣，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑能夠作為適于口服給藥的固體形式使用。
為了制備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可油的低熔點(diǎn)石蠟熔化，然后將所述活性組分在其中均勻分散，例如通過(guò)攪拌。然后將熔融的均勻混合物傾入方便尺寸的模具中，冷卻并因此而固化。適于陰道給藥的組合物可呈現(xiàn)為陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫體或噴霧劑，其中除了活性成分還含有如本領(lǐng)域公知的合適的載體。液體制劑包括溶液、混懸液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射的液體制劑能夠配制為在聚乙二醇溶液的水溶液中的溶液。
因此，本發(fā)明的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物可以配制為用于腸胃外給藥(例如通過(guò)注射，如彈丸注射或持續(xù)灌注)并且可呈現(xiàn)為在安瓿、預(yù)裝注射器、小容量灌注中或與添加的防腐劑在多劑量容器中的單位劑型。所述組合物可采取諸如在油性載體或水性載體中的混懸液、溶液或乳液形式，并且可包含諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配方試劑。或者，所述活性成分可以粉劑形式在使用前用合適的載體，例如無(wú)菌的、無(wú)熱原的水配制，所述粉劑通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或通過(guò)從溶液中凍干而獲得。
能夠通過(guò)將活性組分溶于水然后根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)闹珓⑾懔?、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備適于口服的水溶液。能夠通過(guò)將磨碎的活性組分連同粘性材料分散于水中而制備適于口服的水混懸液，所述粘性材料例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它公知的懸浮劑。
還包括固體形式的制劑，計(jì)劃在使用前不久將其轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式的制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳液。除了活性組分，這些制劑還可包含著色劑、香料、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造的和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，將所述藥物局部應(yīng)用或全身應(yīng)用或通過(guò)該兩種途徑結(jié)合應(yīng)用。
在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述藥物局部應(yīng)用。這樣減少了可能的副作用并將必要的治療限制在那些感染的區(qū)域。
優(yōu)選地，將所述藥物制備為軟膏、凝膠、石膏、乳劑、洗劑、泡沫、混合相或兩親的乳液體系(油/水-水/油混合相)的乳膏、脂質(zhì)體、傳遞體、糊劑或粉劑等形式。
例如，軟膏和乳膏可用水性或油性的堿并添加合適的增稠劑和/或膠凝劑而配制。洗劑可用水性或油性的堿配制并且通常還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適于在口中局部給藥的組合物包括錠劑，其在通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠的香味基質(zhì)中包含活性劑；芳香熏劑，其在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠的惰性基質(zhì)中包含活性成分；以及口腔洗劑，其在合適的液態(tài)載體中包含活成分。
通過(guò)常規(guī)方法，例如用滴管、移液管或噴霧器，將溶液或混懸液直接施用于鼻腔?？梢詥蝿┝炕蚨鄤┝啃问教峁┧鼋M合物。對(duì)于滴管或移液管的多劑量形式的情況，這可以由患者給予合適的、預(yù)先設(shè)定體積的溶液或混懸液而實(shí)現(xiàn)。對(duì)于噴霧器的情況，這可通過(guò)例如計(jì)量霧化噴霧泵(metering atomising spray pump)的方法而實(shí)現(xiàn)。
對(duì)呼吸道的給藥也可以通過(guò)氣霧劑的方法實(shí)現(xiàn)，其中用合適的推進(jìn)劑在加壓包裝中提供所述活性組分，所述推進(jìn)劑例如含氯氟烴(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。所述氣霧劑還可便利地含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物劑量可通過(guò)提供計(jì)量閥而控制。
或者，可以干粉形式提供所述活性成分，所述干粉例如所述化合物在合適的粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、諸如羥丙基甲基纖維素的淀粉衍生物以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。便利地，所述粉末載體會(huì)在鼻腔內(nèi)形成凝膠。所述粉末組合物可以單位劑型存在，例如在諸如明膠的膠囊或藥筒中，或存在于泡罩包裝中，粉末可通過(guò)吸入器的方式由該泡罩包裝給藥。
在包括鼻內(nèi)組合物的計(jì)劃對(duì)呼吸道給藥的組合物中，所述化合物通常具有較小的粒徑，例如5微米或更小的數(shù)量級(jí)。這樣的粒徑可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法獲得，例如通過(guò)微粉化。
在需要時(shí)，可使用適應(yīng)于提供活性成分緩釋的組合物。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這樣的形式中，制劑被細(xì)分為含有合適量的活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是封裝的制劑，該包裝含有分立的制劑量，例如在藥瓶或安瓿中封裝的片劑、膠囊和粉劑。單位劑量形式自身還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，或者其可以是封裝形式的、合適數(shù)量的任意這些劑量形式。組合物優(yōu)選用于口服給藥的片劑或膠囊以及用于靜脈內(nèi)給藥和持續(xù)灌注的液體。
配藥和給藥技術(shù)的更多細(xì)節(jié)可見于最新版本的Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明頓制藥學(xué))(Maack Publishing Co.Easton，Pa.)。
藥物組合物還可包含兩種或多種通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其藥理上可接受的鹽以及其它治療活性的物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的化合物能夠以單獨(dú)的一種化合物的形式使用或與其它活性化合物組合使用，例如與已公知可用于治療前述疾病的藥物組合使用，從而在后一情況下，注意到了有益的附加放大效應(yīng)。對(duì)人類給藥的合適的量可以是5mg至500mg。
能夠使用制藥上惰性的無(wú)機(jī)賦形劑或有機(jī)賦形劑制備所述藥物制劑。例如，能夠使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等來(lái)制備丸劑、片劑、包衣的片劑和硬明膠膠囊。用于軟明膠膠囊和栓劑的賦形劑為例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。適于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的適當(dāng)賦形劑是例如水、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、多元醇等。適于生產(chǎn)注射溶液劑的適當(dāng)賦形劑是例如水、醇、甘油、多元醇或植物油。
所述劑量可在很寬范圍內(nèi)變化，并應(yīng)在每種個(gè)體情況下的適應(yīng)個(gè)體的疾病狀態(tài)。對(duì)上述用途，適合的劑量將根據(jù)給藥方式、待治療的具體疾病狀態(tài)及所需效果而改變。然而，通常在約1mg/kg至100mg/kg動(dòng)物體重、優(yōu)選1mg/kg至50mg/kg動(dòng)物體重的劑量速率可得到滿意的效果。通常，適用于大型哺乳動(dòng)物例如人的劑量速率約為10mg/天至3g/天的數(shù)量級(jí)，很方便地每天給藥一次、以分開劑量每天給藥2至4次，或以緩釋形式給藥。
通常，在口服給藥情況下，每一人類個(gè)體約10mg至5000mg、優(yōu)選50mg至500mg的日劑量是合適的。在其它給藥方式的情況下，日劑量也為類似的范圍。對(duì)于局部輸送，取決于皮膚的滲透性、疾病的類型和嚴(yán)重性以及取決于制劑類型和施用頻率，藥物內(nèi)不同濃度的活性化合物可足以通過(guò)局部應(yīng)用引起治療效果。優(yōu)選地，在本發(fā)明的藥物中的活性化合物或其藥物可接受的鹽或生理功能性衍生物或其立體異構(gòu)體的濃度為1μmol/l至100mmol/l。
包含以下的實(shí)施例和圖以說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，以下實(shí)施例中公開的技術(shù)代表本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)的、在本發(fā)明的實(shí)踐中運(yùn)行良好的技術(shù)，并因此能夠視為其實(shí)踐的優(yōu)選方式。然而根據(jù)本公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在公開的具體實(shí)施方案中能夠作出很多改變而不偏離如附加的權(quán)利要求中陳述的本發(fā)明的精神和范圍。所有引用的參考文獻(xiàn)都以參考的方式引入本文。
實(shí)施例 縮寫詞min，分鐘；h，小時(shí)；r.t.，室溫；t-，叔-。
NMR譜Bruker Avance 300MHz。使用殘留溶劑峰作為內(nèi)標(biāo)(DMSO-d6，δH＝2.49；CD3OD，δH＝3.31；CDCl3，δH＝7.26；CD3CN，δH＝1.93；(CD3)2CO，δH＝2.05)，在300MHz(1H-NMR)分別記錄譜圖。
分析LC/ESI-MS2x Waters 600多溶劑輸送系統(tǒng)。50μl進(jìn)樣圈。色譜柱，Chromolith Speed ROD RP18e(Merck，Darmstadt)，50×4.6mm，帶有2μm預(yù)濾器(Merck)。洗脫液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脫液B，MeCN。梯度，5min內(nèi)5％B至100％B；流速，3ml/min。帶有電噴霧源的WatersLCZ單四級(jí)桿質(zhì)譜儀。MS方法，MS8minPM-80-800-20V；正/負(fù)離子模式掃描，1s內(nèi)m/z 80至800；毛細(xì)管，3.5kV；錐電壓，20V；倍增器電壓，400V；探頭和去溶劑化氣體溫度分別為120℃和350℃。Waters2487雙λ吸光度檢測(cè)器，設(shè)置為254nm。
制備HPLC-MS帶有制備泵頭的Waters 600多溶劑輸送系統(tǒng)。2000μl或5000μl進(jìn)樣圈。色譜柱，Waters X-Terra RP18，7μm，19×150mm，帶有7μm，19×10mm的X-Terra RP18保護(hù)柱；在20ml/min的流速下使用，或者YMC ODS-A，

40×150mm，帶有7μm，19×10mm的X-TerraRP18保護(hù)柱；在50ml/min的流速下使用。補(bǔ)充溶劑MeCN-H2O-HCO2H80∶20∶0.05(v∶v∶v)。洗脫液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脫液B，MeCN。適應(yīng)于樣品，采用5％至100％洗脫液B的不同線型梯度。注射體積500μl-2000μl，取決于樣品。帶有電噴霧源的Waters ZQ單四級(jí)桿質(zhì)譜儀。正離子或負(fù)離子模式掃描，1s內(nèi)m/z 80至800；毛細(xì)管，3.5kV或3.0kV；錐電壓，20V；倍增器電壓，400V；探頭和去溶劑化氣體溫度分別為120℃和350℃。帶有質(zhì)量引發(fā)碎片收集的(mass-triggered fraction collection)Waters碎片收集器II。Waters 996光二極管陣列檢測(cè)器。
4-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成 將哌啶-1，4-二羧酸單叔丁酯(1.0eq，21.8mmol)在惰性條件下溶解于35ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。加入O，N-二甲基-羥胺鹽酸鹽(1.03eq，22.5mmol)、苯并三唑-1-醇一水合物(1.03eq，22.5mmol)和三乙胺(1.5eq，32.7mmol)。將反應(yīng)混合物冷至0℃，在10分鐘的時(shí)間內(nèi)加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.0eq，21.8mmol)然后將混合物在0℃下劇烈攪拌1h并在r.t.劇烈攪拌18h。
真空除去溶劑并將殘余物懸浮于400ml乙酸乙酯中。將有機(jī)層用100ml 1M檸檬酸、碳酸鈉水溶液萃取3次并用100ml鹽水萃取2次，用MgSO4干燥并過(guò)濾。除去溶劑并通過(guò)蒸餾純化殘余物，得到80％的收率。
4-甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成 在惰性氣氛下將4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0eq，16.4mmol)溶解于100ml干燥的四氫呋喃中。在-50℃下于1h的時(shí)間內(nèi)向該溶液中逐滴加入氫化鋁鋰(3.0eq，49.6mmol)在70ml干燥四氫呋喃中的懸浮液。在添加混合物期間，溫度保持在-50℃，然后允許其在3h內(nèi)升溫至0℃。
將該混合物冷至-78℃并用100ml 1M檸檬酸小心淬滅。將該混合物升溫至r.t.并用400ml乙酸乙酯稀釋。分離各相并將水相用70ml乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用100ml 1M檸檬酸、碳酸鈉水溶液萃取3次并用100ml鹽水萃取2次，用MgSO4干燥并過(guò)濾。除去溶劑并通過(guò)蒸餾純化殘余物，得到85％的收率。
4-(4-乙氧羰基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成 在惰性條件下將4-甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0eq，13mmol)溶解于40ml甲苯。向該溶液中加入L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽(1.6eq，21mmol)和三乙胺(1.6eq，21mmol)。將該混合物回流14h。用迪安-斯脫克分水器除去產(chǎn)生的水。
除去溶劑并將殘余物溶解于100ml乙酸乙酯。將有機(jī)層用50ml 1M檸檬酸、碳酸氫鉀水溶液萃取3次并用50ml鹽水萃取2次，用MgSO4干燥并過(guò)濾。除去溶劑并通過(guò)硅膠色譜法使用PE/EA 4∶1的梯度來(lái)純化殘余物。收率75％。
4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成 在惰性條件下將4-(4-乙氧羰基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0eq，8.7mmol)溶解于160ml甲苯。向該溶液中加入MnO2(15.0eq，130mmol)。將反應(yīng)在攪拌下加熱至70℃維持5h。用硅藻土過(guò)濾該混合物并用30ml甲苯和乙酸乙酯洗滌濾劑3次。真空蒸餾合并的有機(jī)層。通過(guò)硅膠色譜法使用DCM/MeOH 95∶5的梯度來(lái)純化殘余物。收率30％。
C-端官能化 在惰性氣體下將4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0eq，2.9mmol)溶解于40ml二噁烷。在攪拌下經(jīng)10min逐滴加入1.5ml 2NNaOH水溶液。然后在室溫下攪拌該混合物2h。
用2N HCl中和該反應(yīng)并在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于50ml乙酸乙酯。將有機(jī)層用10ml 1M檸檬酸和水萃取3次，用MgSO4干燥并過(guò)濾。除去溶劑并真空干燥殘余物。收率95％。
在惰性條件下將4-(4-羧基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1eq)溶解于干燥的二甲基乙酰胺(0.03mmol/ml)。向該溶液中加入芳基胺或烴基胺(1eq)、二異丙基乙胺(2eq)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(2eq)。將反應(yīng)混合物在r.t.下攪拌12h。
真空除去溶劑并將殘余物溶解于乙酸乙酯。將有機(jī)層用1M檸檬酸、碳酸氫鉀水溶液萃取3次并用鹽水萃取2次，用MgSO4干燥并過(guò)濾。除去溶劑并通過(guò)硅膠色譜法使用DCM/MeOH 95∶5的梯度來(lái)純化殘余物。收率40％至80％。
N-端官能化 在惰性條件下用4M HCl/二噁烷處理N保護(hù)的底物(濃度為在1mLHCl/二噁烷中0.03mmol底物)并在r.t.下攪拌2h。
真空除去溶劑，在沒有進(jìn)一步純化的情況下得到游離胺的HCl鹽。
在惰性條件下將該游離胺化合物(1eq)溶解于干燥的二甲基乙酰胺(0.03mmol/ml)。向該溶液中按順序加入芳基羧酸或烴基羧酸(1eq)、二異丙基乙胺(2eq)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(2eq)，并將反應(yīng)混合物在r.t.下攪拌12h。
真空除去溶劑并將殘余物溶解于乙酸乙酯。將有機(jī)層用1M檸檬酸、碳酸氫鉀水溶液萃取3次并用鹽水萃取2次，用MgSO4干燥并過(guò)濾。除去溶劑并通過(guò)硅膠色譜法使用DCM/MeOH 95∶5的梯度來(lái)純化殘余物。收率40％至80％。
類型(III)和(II)化合物的通用合成方法 類型(IIIa)、(IIIc)、(IIa)和(IIb)化合物的合成操作 將7.3×10-4mol苯甲酸衍生物(VI)溶解于5ml DMF中并加入1eq.Hünig’s堿，將反應(yīng)混合物攪拌數(shù)分鐘，然后加入1eq.HBTU并在r.t.下再攪拌2min。然后加入1eq.2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯，在相同溫度下將該混合物攪拌過(guò)夜。接著，通過(guò)過(guò)濾除去溶劑并將殘余物再次溶解于5ml二噁烷中，然后用0.5ml 1M NaOH溶液處理。反應(yīng)完全后，用1M HCl溶液將pH降至1-2，過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物(VII)并真空干燥。對(duì)于下一步驟，將中間體(VII)溶解于3ml DMF并加入1eq.Hünig’s堿，將反應(yīng)混合物攪拌數(shù)分鐘，然后加入1eq.HBTU并在r.t.下再攪拌2min。然后加入1eq.的胺組分，在相同溫度下將該混合物攪拌過(guò)夜。接著，通過(guò)過(guò)濾除去溶劑并將粗產(chǎn)品再次溶解于10ml乙酸乙酯中，用10ml檸檬酸(1M溶液)、10ml飽和NaHCO3溶液和10ml水洗滌2次。然后將有機(jī)相蒸發(fā)并用MgSO4干燥殘余物。除去溶劑，然后通過(guò)如上所述的制備HPLC完成最終的純化。
作為第一步驟的第二種變化，能夠使用1.1eq.Hünig’s堿使(VI)的相應(yīng)酰氯衍生物與2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(1∶1)發(fā)生反應(yīng)。
類型(IIIb、d、e、f)和(IIc、d)化合物的合成操作 將6.3×10-4mol 2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯(X)以及2.2eq.各種哌嗪(IX)溶解于10ml THF，使其回流過(guò)夜。然后真空除去溶劑并通過(guò)pTLC(PE/EE2/1)純化殘余物。
以如上所述的類型(IIIa)和(IIIc)化合物的合成步驟完成反應(yīng)的第二步和第三步。
對(duì)于Z＝CH的類型(IIIb、d、e、f和IIc、d)化合物的合成方案，參見WO 2004/058750。
本發(fā)明的通式(Ia)的示例性化合物包括，但不限于以下 1)生物數(shù)據(jù)是指由NF-κB炎癥測(cè)試獲得的結(jié)果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制] 本發(fā)明的通式(Ib)的示例性化合物包括，但不限于以下 1)生物數(shù)據(jù)是指由NF-κB炎癥測(cè)試獲得的結(jié)果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制] 本發(fā)明的通式(Ic)的示例性化合物包括，但不限于以下 1)生物數(shù)據(jù)是指由NF-κB炎癥測(cè)試獲得的結(jié)果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制] 本發(fā)明的通式(II)的示例性化合物包括，但不限于以下 1)生物數(shù)據(jù)是指由NF-κB炎癥測(cè)試獲得的結(jié)果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制] 本發(fā)明的通式(III)的示例性化合物包括，但不限于以下 1)生物數(shù)據(jù)是指由NF-κB炎癥測(cè)試獲得的結(jié)果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制] 本發(fā)明的通式(Ih)的示例性化合物包括，但不限于以下 1)生物數(shù)據(jù)是指由NF-κB炎癥測(cè)試獲得的結(jié)果。
[“+”表示30μM至100μM的EC50，“++”表示10μM至30μM的EC50并且“+++”表示小于10μM的EC50] 本發(fā)明的通式(IIIa)的示例性化合物包括，但不限于以下 1)生物數(shù)據(jù)是指由NF-κB炎癥測(cè)試獲得的結(jié)果。
[“+”表示30μM至100μM的EC50，“++”表示10μM至30μM的EC50并且“+++”表示小于10μM的EC50] 蛋白酶體測(cè)定 使用Tecan超級(jí)酶標(biāo)儀(Tecan Ultra plate reader)與作為底物的Suc-LLVT-AMC(Bachem)測(cè)定20S蛋白酶體(Immatics，Tübingen)的糜蛋白酶活性。在黑色96孔聚丙烯板的孔中，將2μl溶解于DMSO的各種抑制劑與50μl底物溶液(20℃下pH 7.5的25mM HEPES、0.5mM EDTA和Suc-LLVT-AMC)(以合適的濃度)混合，然后通過(guò)添加150μl蛋白酶體溶液(20℃下pH 7.5的25mM HEPES中的1.3μg/ml 20S蛋白酶體、0.5mM EDTA、0.033％(w/v)SDS)引發(fā)反應(yīng)。在30℃下用熒光光譜法(激發(fā)波長(zhǎng)360nm；發(fā)射波長(zhǎng)465nm)跟蹤底物水解20min，然后計(jì)算初速度并且表達(dá)為每秒鐘相對(duì)熒光單位(RFU)的變化。
為了測(cè)定IC50值(50％抑制所需的抑制劑濃度)，使用至少4種不同的抑制劑濃度。每一數(shù)據(jù)點(diǎn)記錄3次。用合適的程序擬合曲線。
T淋巴細(xì)胞增殖測(cè)定 對(duì)受激外周血單核細(xì)胞(PBMC)的抑制作用。
通過(guò)ACCUSPINTM系統(tǒng)

-1077管的幫助，從健康志愿者的血液中分離PBMC，將其洗滌并以106細(xì)胞/ml再次懸浮于含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的達(dá)氏修正依氏培養(yǎng)基(Dulbecco’s modifiedEagle′s medium)中。在待測(cè)化合物或空白載體存在下，用2μg/ml植物血球凝集素刺激細(xì)胞72小時(shí)。孵育期結(jié)束前4h，加入5-溴-2’-去氧尿苷(BrdU)以標(biāo)記增殖細(xì)胞。孵育后，通過(guò)離心法分離細(xì)胞并除去培養(yǎng)上清液。用酶連接的免疫吸附劑測(cè)試來(lái)量化結(jié)合的BrdU。為了測(cè)定IC50值(50％抑制所需的抑制劑濃度)，使用至少4種不同的抑制劑濃度。每一數(shù)據(jù)點(diǎn)記錄3次。用合適的程序擬合曲線。
基于在T淋巴細(xì)胞增殖測(cè)試中獲得的結(jié)果，本發(fā)明的化合物適于治療炎性疾病或與T細(xì)胞相關(guān)的疾病。
對(duì)NF-κB誘導(dǎo)的發(fā)炎的抑制 為了測(cè)定化合物的消炎活性，使用來(lái)自Cell Culture Service GmBH的

NINA即時(shí)測(cè)試。該測(cè)試基于在96孔平底板中預(yù)接種的重組A549-NF-κB-SEAP報(bào)道細(xì)胞。由于SEAP(分泌的胚胎堿性磷酸酶)的轉(zhuǎn)染報(bào)道基因是在NF-κB-應(yīng)答要素的轉(zhuǎn)錄控制下，該指針的表達(dá)在TNF-α刺激下而活化。能夠通過(guò)化學(xué)發(fā)光的底物

檢測(cè)SEAP向培養(yǎng)液清液中的分泌。抑制NF-κB活性的待測(cè)化合物顯示出降低的SEAP活性和降低的發(fā)光讀數(shù)。
在37℃、5％CO2和90％相對(duì)濕度下再活化18h后，在用2ng/mlTNF-α刺激前，將細(xì)胞用0.01μM高至100μM的待測(cè)化合物孵育4.5h。在用TNF-α刺激22h后，使內(nèi)源性磷酸酶滅活并提供

底物40min。然后通過(guò)使用Tecan超級(jí)板讀數(shù)器測(cè)量以相對(duì)發(fā)光值(RLU)表示的發(fā)光來(lái)量化SEAP活性。每一數(shù)據(jù)點(diǎn)記錄4次并且通過(guò)擬合函數(shù)和微軟ExcelSolver計(jì)算EC50值。
權(quán)利要求
1.通式(Ih)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或其立體異構(gòu)體，
其中
A是NR2’、S或O；
t是0至4；
r是0或1；
R2a獨(dú)立地是H、OH、SH、NH2、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基；
R3a是H、OH、SH、NH2、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基；
Rd是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R1是-C(O)R7a、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7b；
R2是H、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基或雜芳基、
或者R1和R2及與其連接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、飽和或至少部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系，其中所述環(huán)上的至少一個(gè)或多個(gè)碳原子是選自O(shè)、N、S的雜原子，并且所述環(huán)能被一個(gè)或多個(gè)R9取代；
R3是H、-C(O)NRaRb、鹵素、烴基、鹵代烴基、芳基、雜芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羥基烴基氨基、烴基氨基、烴氧基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、羥基烴基或鹵代烴氧基；
Ra是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、芳基、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基或雜芳基；
Rb獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、烴硫基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羥基烴基、羥基-環(huán)烴基、羥基烴基氨基、雜環(huán)烴基、芳基或雜芳基；
R4’、R4”、R5’獨(dú)立地是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、鹵代烴基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R7、R7’、R8獨(dú)立地是H、鹵素、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、芳基氨基、雜芳基或芳基；
R7a是環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、雜芳基或芳基；
R7b是H、鹵素、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、雜芳基或芳基；
X是NR2’、O或S；
Z是N或CR2’；
R2’是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Rb、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
R9獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、烴氧基、烴硫基、-CO2R4’、-C(O)R4a、-C(O)NR7R8、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、鹵素、鹵代烴基、烴基氨基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羥基環(huán)烴基、羥基烴基氨基、鹵代烴氧基、雜環(huán)烴基、-(CH2)pNR7COR8、芳基或雜芳基；
R4a是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基；
其中
如果沒有另外說(shuō)明，C1-C6烷基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，其能任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；
R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；
如果沒有另外說(shuō)明，C2-C6烯基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C2-C6烯基，其能任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；
如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基基團(tuán)，其能任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；R’如上文所定義；
環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子能被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；R’如上文所定義；
雜環(huán)烴基表示含有2個(gè)至10個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子能被如上文所定義的R’基團(tuán)取代；
烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵素基團(tuán)是氟、氯、溴或碘；
芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，其能任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；
芳基氨基基團(tuán)表示HN-芳基或N-二芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)如上文所定義；
雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五元至十元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)可與另一環(huán)稠合并且所述雜環(huán)基團(tuán)或所述稠合環(huán)均能獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；
前提條件是排除以下化合物
其中
R1獨(dú)立地表示氫、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基；
R2獨(dú)立地表示-NR3R4、
R3獨(dú)立地表示烴基、環(huán)烴基、烴氧基、烴基胺、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R4獨(dú)立地表示烴基、環(huán)烴基、烴氧基、烴基胺、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R5獨(dú)立地表示H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-NH2、烴基胺、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R6獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、-NH2、烴基胺、芳基或雜芳基；
R7獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、芳基或雜芳基；
p是0或1；
q是0或1；
X是CO或SO2。
2.通式(Ia)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或其立體異構(gòu)體，
R獨(dú)立地是氫、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R1獨(dú)立地是烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
X是CO、CS或SO2；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2’、S或O；
R2’是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Re、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
Rc獨(dú)立地是H、OH、SH、NROR1、NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
Rd是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R7、R7’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R8是H、NH2、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
Re獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、芳基、羥基烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基或雜芳基；
R4’、R4”、R5’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
R2獨(dú)立地是
R5獨(dú)立地是H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-NH2、烴基胺、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R6獨(dú)立地是H、烴基、環(huán)烴基、氨基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、芳基或雜芳基；
其中
如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基，其能被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；R’如上文所定義；
R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；
環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子能被基團(tuán)E取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定義；
烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵素基團(tuán)是氟、氯、溴或碘；
芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，其能被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；
雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的五元至十元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)可與另一環(huán)稠合并且所述雜環(huán)基團(tuán)或所述稠合環(huán)均能獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
3.通式(Ib)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或其立體異構(gòu)體，
其中
R1是-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7；
R9獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、雜芳基、羥基烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、芳基、羥基烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、-(CH2)pNR7COR8或烴基；
R4是H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
或者R1和R4及與其連接的X一起形成3元至8元的、飽和或至少部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、N或S的雜原子，并且所述環(huán)任選地具有一個(gè)或多個(gè)取代基R9；
X是N或CR2’；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2”、S或O；
R2”是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Re、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R2’是H、烴基、-C(O)NR4’、-C(O)R4’、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R4’、R4”、R5’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
Ra獨(dú)立地是H、OH、SH、NH2、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基；
Rb獨(dú)立地是H、OH、SH、NH2、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基；
Rc獨(dú)立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
Rd是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R7、R7’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R8是H、NH2、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
Re獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、芳基或雜芳基；
R2獨(dú)立地是
A是N、O或CR2’；
R5獨(dú)立地是H、SOR7、SO2R7、SO3R7、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R7’、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、-NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
n是0至2；
其中
如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基基團(tuán)，其能被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；R’如上文所定義；
R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；
環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子能被E基團(tuán)取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定義；
烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；；
烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵素基團(tuán)是氟、氯、溴或碘；
芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳基，其能被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；
雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N、S的雜原子的五元至十元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)可與另一環(huán)稠合并且所述雜環(huán)基團(tuán)或所述稠合環(huán)均能獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
4.通式(Ic)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽或其藥物可接受的前藥或其立體異構(gòu)體，
其中
R1獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
X是CO、CS或SO2；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2”、S或O；
R2”是H、烴基、-C(O)NR7、-C(O)Re、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R4’、R4”、R5’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、鹵素、雜芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
m是0至4；
r是0或1；
t是0或1；
s是0或1；
Rb獨(dú)立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
Rc獨(dú)立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
Rd是H、鹵素、烴基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R7、R7’獨(dú)立地表示H、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
R8是H、NH2、烴基、環(huán)烴基、鹵代烴基、羥基烴基、羥基烴基氨基、烴基氨基、雜芳基或芳基；
Re獨(dú)立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烴基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR4’-SO2-鹵代烴基、-NR4’-SO2-烴基、-NR4’-CO-烴基、-NR4’(CH2)p雜芳基、烴基、羥基烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、烴氧基、烴硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、芳基或雜芳基；
R3獨(dú)立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羥基烴基氨基、烴基氨基、鹵素、CONRdRe、烴氧基、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
其中
如果沒有另外說(shuō)明，烴基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者直鏈或支鏈的C2-C6炔基基團(tuán)，其能被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；R’如上文所定義；
R’獨(dú)立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基或雜芳基；
R”獨(dú)立地是H、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；
環(huán)烴基基團(tuán)表示含有3個(gè)至8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)體系，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子能被E基團(tuán)取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定義；
烴氧基基團(tuán)表示O-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；；
烴硫基基團(tuán)表示S-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵代烴基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
羥基烴基基團(tuán)表示HO-烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵代烴氧基基團(tuán)表示被1個(gè)至5個(gè)鹵原子取代的烴氧基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
羥基烴基氨基基團(tuán)表示(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
烴基氨基基團(tuán)表示HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基基團(tuán)如上文所定義；
鹵素基團(tuán)是氟、氯、溴或碘；
芳基基團(tuán)表示具有5個(gè)至15個(gè)碳原子的芳基，其能被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義；
雜芳基基團(tuán)表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N、S的雜原子的五元至十元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)可與另一環(huán)稠合并且所述雜環(huán)基團(tuán)或所述稠合環(huán)均能獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
5.用作藥物的權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物。
6.組合物，其包含權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
7.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求6所述的組合物，其用于治療或預(yù)防以細(xì)胞過(guò)度增殖為特征的疾病。
8.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求6所述的組合物，其用于治療或預(yù)防由器官和/或身體的部分的局部缺血和/或再灌注損傷引起的疾病，所述器官和/或身體的部分選自心臟、腦、外周肢體、腎臟、肝臟、脾臟和肺，和/或其中所述內(nèi)皮功能障礙與選自諸如心肌梗塞的梗塞、嚴(yán)重肢體缺血的疾病有關(guān)，和/或其中所述內(nèi)皮功能障礙與選自缺血性疾病、心肌梗塞、器官缺血性疾病等疾病有關(guān)。
9.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求6所述的組合物，其用于治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥選自阿爾茨海默病、帕金森氏癥、克-雅二氏病、路易體癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、中風(fēng)、癲癇、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、杭廷頓舞蹈病、唐氏綜合征、神經(jīng)性聾以及美尼爾病。
10.如權(quán)利要求7所述的化合物或組合物，其中所述疾病選自牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、斑禿、全部脫發(fā)、次全禿、全身脫毛、彌散性脫發(fā)(alopeciadiffusa)、皮膚紅斑狼瘡、扁平苔癬、皮肌炎、特應(yīng)性濕疹、局限性硬皮病、sklerodermia、牛皮癬、頭部牛皮癬(psoriasis capitis)、滴狀牛皮癬、反常性牛皮癬(psoriasis inverse)、蛇形斑禿、雄激素性禿發(fā)、過(guò)敏性接觸性濕疹、刺激性接觸性濕疹、接觸性濕疹、尋常天皰瘡、葉狀天皰瘡、增殖性天皰瘡、瘢痕性粘膜類天皰瘡(scarring mucosal pemphigoid)、大皰性類天皰瘡、粘液性類天皰瘡(mucous pemphigoid)、皮炎、皰疹樣皮炎杜林病(dermatitis herpetiformis duhring)、蕁麻疹、脂性漸進(jìn)性壞死、結(jié)節(jié)性紅斑、維達(dá)爾苔癬(lichen vidal)、單純癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、急性癢疹、線狀I(lǐng)gA皮膚病、多形性日光皮膚病、太陽(yáng)紅斑、硬化萎縮苔癬、皮膚疹、藥疹、慢性進(jìn)行性紫癜、出汗障礙性濕疹、濕疹、固定型藥疹、光變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、eriorale單純苔癬(lichen simplex eriorale)、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤瘡、紅斑痤瘡、瘢痕化、瘢痕瘤、白癜風(fēng)、光化性角化癥、諸如表皮松解性角化過(guò)度癥、持久性豆?fàn)罱腔^(guò)度癥、毛發(fā)角化癥或魚鱗病的角化過(guò)度癥。
11.如權(quán)利要求7所述的化合物或組合物，其中所述疾病選自血液腫瘤或?qū)嶓w瘤。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或組合物，其中所述疾病選自前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌或多發(fā)性骨髓瘤。
13.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求6所述的組合物，其用于治療或預(yù)防自身免疫病或炎性疾病。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物或組合物，其中所述疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、炎性皮膚病或紅斑狼瘡。
15.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求6所述的組合物，其用于治療或預(yù)防中風(fēng)、再灌注損傷和阿爾茨海默病。
16.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求6所述的組合物，其用于治療或預(yù)防病毒病。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物或組合物，其中所述病毒病是乙型肝炎、丙型肝炎、流感病毒感染、AIDS(HIV感染)以及人乳頭狀瘤病毒感染。
18.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求6所述的組合物，其用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
19.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求6所述的組合物，其用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ih)化合物或其與酸或堿形成的藥物可接受的鹽，或其藥物可接受的前藥或其立體異構(gòu)體，其中A是NR2’、S或O；R3a是H、OH、SH、NH2、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、烴基、環(huán)烴基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴氧基、烴氧基、烴基氨基、羥基烴基氨基、鹵素、芳基或雜芳基；R3是H、-C(O)NRaRb、鹵素、烴基、鹵代烴基、芳基、雜芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羥基烴基氨基、烴基氨基、烴氧基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、羥基烴基或鹵代烴氧基；X是NR2’、O或S；Z是N或CR2’。
文檔編號(hào)C07D417/14GK101405278SQ200780009233
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者約翰·萊班, 哈拉爾德·施米特, 克里斯蒂娜·沃爾夫, 斯蒂凡諾·彼格拉羅, 安德烈亞斯·伍茲克, 羅爾夫·卡爾尤斯 申請(qǐng)人:4Sc股份公司