專利名稱：用于制造維生素b1前體的方法
專利說明用于制造維生素B1前體的方法 本發(fā)明涉及一種采用離子交換樹脂對4-氨基-2-甲基-5-?；被谆?嘧啶的溶液進行處理來制備式I的Grewe二胺(GD；5-氨基甲基-2-甲基-嘧啶-4-基-胺；化合物I)的方法。


式I GD是合成維生素B1的重要前體(參見，例如Moine，G.和H.-P.Hohmann等的Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，第27A卷，515-517(1996))。
根據(jù)現(xiàn)有方法，可以通過如下方法來制備Grewe二胺昂貴的還原方法，例如將相應的5-次氮基或5-甲?；?嘧啶分別進行氫化或還原氨化；或者在催化劑的存在下將相應5-烷氧基甲基-嘧啶與氨在至少230℃的溫度下進行反應(參見EP 1138675A和US 6,365,740)。DE 3511273描述了采用氫氧化鈉水溶液對2-甲基-4-氨基-5-甲?；被谆?嘧啶進行水解并采用甲基異丁基-甲醇萃取Grewe二胺。為了得到純產(chǎn)物(產(chǎn)率為58.2-65.7％)，需要在130-220℃/1.5-2mbar下進行升華。
我們發(fā)現(xiàn)通過使用離子交換樹脂可以獲得一種簡單容易但卻非常有效的由水解5-?；被谆?嘧啶前體來制備Grewe二胺的方法。
因此本發(fā)明涉及一種用于制備式I的Grewe二胺的方法
所述方法的特征在于，采用離子交換樹脂對式II的4-氨基-2-甲基-5-酰基氨基甲基-嘧啶(化合物II)的溶液進行處理，
其中，R是氫或直鏈或支鏈C1-4烷基。
C1-4烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基?；衔颕I中的優(yōu)選?；羌柞；@相當于取代基R是氫。采用離子交換樹脂進行處理的4-氨基-2-甲基-5-?；被?甲基-嘧啶的優(yōu)選溶劑是水。在接觸含有化合物II的溶液以前，可以通過任何常規(guī)方式例如通過過濾或蒸餾來純化所述溶液。在蒸餾中，來自化合物II的合成中的工藝步驟的諸如鄰-氯苯胺的雜質(zhì)可以與水形成共沸混合物而被除去。所述反應優(yōu)選采用陰離子交換樹脂來實施，最優(yōu)選采用強堿陰離子交換樹脂，諸如季銨樹脂來實施。
該方法的基本步驟是，采用強堿陰離子交換樹脂進行處理來水解化合物II。然后通過任何常規(guī)方法將樹脂與溶液分離，并用水洗滌樹脂。洗滌液可以與分離的溶液合并。通過水解?；鵕-CO而生成的酰化物R-CO-O-被強堿陰離子交換樹脂保留下來。然后，在水解后含有Grewe二胺但不含羧酸鹽R-CO-O-的水性洗脫液和/或洗滌液可以以濃縮液或非濃縮液的形式用在進一步的化學反應中。可以通過完全濃縮溶液來分離GD。如果需要甚至更高純度的GD，那么可以通過本領(lǐng)域已知的方法，例如萃取和/或結(jié)晶，將其從溶液中分離出來。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于，可以通過單一操作分離出相對純的GD而不需額外的后處理步驟。盡管DE 3511273中描述了采用NaOH的堿來水解化合物II(尤其是5-甲酰基氨基甲基-嘧啶)，但是沒有實現(xiàn)將甲酸鈉副產(chǎn)物從所需Grewe二胺中直接分離出來，優(yōu)選使用強堿離子交換樹脂具有如下兩個作用水解化合物II并且樹脂的季銨基團吸附甲酸鈉。由此得到的Grewe二胺中沒有甲酸鈉，而甲酸鈉通過樹脂再生單獨得到。因此根據(jù)操作條件的細節(jié)，所需最終產(chǎn)物中?；c(具體是甲酸鈉)的含量可被容易地降至＜10％，優(yōu)選＜5％，更優(yōu)選＜2％，最優(yōu)選＜1％(基于GD的干重計算)。而且，可以避免使用有機溶劑，因而提供了一種環(huán)境友好且不需復雜的溶劑再生步驟的方法。因為GD水溶液是隨后合成維生素B1的合適原料，所以得到GD水溶液是本方法的另一個益處。不需進行溶劑交換或?qū)腆w形式的化合物進行復雜的處理。
原則上，可用在本反應中的離子交換樹脂是陰離子交換樹脂和陽離子交換樹脂，優(yōu)選陰離子交換樹脂，具體是強堿性陰離子交換樹脂。使用陰離子交換樹脂具有如下優(yōu)點樹脂保留了通過水解化合物II所產(chǎn)生的?；铮瑫rGD存在于洗脫液和洗滌液中。在使用陽離子交換樹脂的情況下，以相應羧酸的形式收集在洗脫液和洗滌液中的?；?。然而，需要第二步驟，即從樹脂中洗脫保留的GD。因此，使用陽離子交換樹脂不太優(yōu)選?？梢允褂盟幸阎铱缮藤彽碾x子交換樹脂。這特別包括所有的強堿性陰離子交換樹脂和所有的強酸性陽離子交換樹脂，諸如可得自BayerAG，Rohm & Haas Comp.，Dow Chemical Company和MitsubishiChemicals Corp等公司的Lewatits、Amberlites、Duolite、Dowex和Diaion樹脂?？捎糜诒景l(fā)明的樹脂并不局限于本段所列舉的這些。
根據(jù)本發(fā)明的水解可以在20-100℃的溫度下，優(yōu)選在35-90℃的溫度下，更優(yōu)選在45-80℃的溫度下，最優(yōu)選在55-75℃的溫度下實施。本方法使用的化合物II水溶液的濃度在2-30％(w/w)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在4-25％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6-20％的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在8-16％的范圍內(nèi)。將化合物II的水溶液與樹脂保持接觸一段反應時間，該反應時間依賴于反應容器的尺寸，通常為0.25-6小時，優(yōu)選為0.5-4小時，更優(yōu)選為0.75-3小時，最優(yōu)選為1-2小時。
樹脂用量相對于化合物II的當量為1-10當量，優(yōu)選為1.1-6當量，更優(yōu)選為1.2-4當量，最優(yōu)選為1.3-3當量。
本發(fā)明的方法可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以間歇方式或連續(xù)方式來實施。在間歇工藝中，化合物II的溶液與樹脂混合物在例如攪拌釜反應器的反應器中進行混合。樹脂和溶液在各自的反應時間期間混合，然后通過過濾除去樹脂并用水洗滌樹脂，從而得到全部GD。為了這個目的，在一次或數(shù)次運行過程中通常使用相對于樹脂的體積總共0.5-15體積、優(yōu)選1-10體積、更優(yōu)選1.5-8體積、最優(yōu)選2-5體積的水。洗滌液可以與濾出液混合，或者可以全部或部分回收用在進一步的實驗中。當樹脂幾乎被酰化物完全裝滿時，在所述樹脂容量被耗盡以前必須將其根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法再生，采用可水溶性堿的水溶液，優(yōu)選采用氫氧化鈉的水溶液進行再生。再生步驟的洗脫液包含?；?，在優(yōu)選的實施方式中包含?；c，這些物質(zhì)被適當?shù)厥占?、處理或丟棄。
在連續(xù)工藝中，將化合物II的預熱溶液加入固定床反應器中，例如加入采用樹脂填充的柱子中。將洗脫液收集起來，并采用上述特定量的水洗滌樹脂。然后，可以將含有GD的洗滌液與洗脫液組合從而得到GD的水溶液，或者可以單獨收集含有GD的洗滌液。可以回收全部或部分洗脫液或洗滌液從而用在進一步的實驗中。此外，采用可水溶堿(優(yōu)選NaOH)的水溶液對固定的離子交換床進行再生。
在使用酸性陽離子交換樹脂的情況下，進行必要的修正后可以采用相同的過程。
通過以下實施例進一步闡述本發(fā)明。
實施例1 間歇工藝在60℃下水解 將9.00g的N-甲?；鵊rewe二胺(NFGD，91.44w/w％；1.04w/w％鄰-氯-苯胺，1.80w/w％乙醇)在60℃的溫度下溶于103.5g軟化水(demineralized water)中。該溶液中加入107.1g Amberlyst

(OH-形式，2當量)。該反應混合物在60℃下攪拌3小時。在不同時間對反應混合物進行分析。結(jié)果列在下表中。

濾出樹脂，并用140g軟化水對樹脂進行洗滌。分別分析濾液(110.13g)和洗滌液(137.07g)。通過HPLC分析GD、NFGD和鄰-氯苯胺；通過離子色譜分析甲酸鈉。
濾液
洗滌液
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將94.59g濾液濃縮至干燥。所得固體在干燥器中干燥，得到3.95g含有0.004w/w％(HPLC)NFGD和1.82w/w％(離子色譜)甲酸鈉的GD，其純度為90.19w/w％(HPLC)。鄰-氯-苯胺檢測不到。
在室溫下采用1400g NaOH水溶液(4w/w％)來再生樹脂。將樹脂濾出，采用軟化水洗滌至中性并待用于下一個實驗中。
由再生得到的濾液包含如下化合物
實施例2 間歇工藝在75℃下水解 將230mL濕樹脂IRA

(Cl-形式)在總量2000g的NaOH水溶液(4w/w％)中搖動三次。濾出樹脂，并用軟化水洗滌樹脂直到洗滌液為中性。
將15.00g NFGD(93.90w/w％；0.35w/w％鄰-氯-苯胺)在75?！嫦氯苡?5.0g的軟化水中。該溶液中加入230mL IRA

(OH-形式，2當量)。該反應混合物在75℃下攪拌3小時。在不同時間對反應混合物進行分析。結(jié)果列在下表中。

濾出樹脂，并用230g軟化水洗滌樹脂。分別分析濾液(90.62g)和洗滌液(217.20g)。
濾液
洗滌液
在室溫下采用2036g NaOH水溶液(4w/w％)再生樹脂。將樹脂濾出，采用軟化水洗滌至中性并待用于下一個實驗中。
實施例3 連續(xù)工藝在75℃下固定床水解 在室溫下，將200mL濕離子交換樹脂IRA

(Cl-形式)裝入帶有加熱套的柱中(0.8mol Cl-/l樹脂)。柱子采用993.3g NaOH水溶液(4w/w％)沖洗一小時。采用1962.3g軟化水洗滌樹脂。將柱子的護套加熱至75℃。由此，制備樹脂為OH-形式的柱子。
將14.76g粗制NFGD(89.41w/w％；0.62w/w％鄰-氯-苯胺)在75℃下溶于85.62g軟化水中。通過過濾除去少量不可溶材料。
以3.33ml/min的流速，將預熱過的濾液(75℃，82.70g，含有57mmol NFGD)加載到柱子上。以每次3ml的量收集柱子的洗脫液。在加載完成后(收集了21批次)，采用300ml軟化水(預熱至75℃)洗滌柱子。此外，以每次3ml的量收集洗脫液。開始收集51次后，收集量為每次6ml。在78次時停止洗脫。
以下列出了收集的各級分的分析結(jié)果
合并級分1至78。對所得GD溶液(324.71g)進行分析。

采用總量1500g的NaOH水溶液(4w/w％)對柱子進行再生。分7個批次收集再生的洗脫液，并對其進行分析。結(jié)果列在下表中。

將柱子用軟化水洗滌至中性并待用于下一個實驗。
實施例4 連續(xù)工藝在60℃下固定床水解 將7.40g粗制NFGD(91.40w/w％；0.54w/w％鄰-氯-苯胺)在60℃下溶于79.89g軟化水中。通過過濾除去少量不可溶材料。
以3.33ml/min的流速，將預熱過的濾液(60℃，86.10g，含有35mmol NFGD)加載到柱子(含200ml的OH-形式的IRA

)上。分批收集柱子的洗脫液。在加載完成后，采用300ml軟化水(預熱至75℃)洗滌柱子。將分批收集的洗脫液進行分析。
下表列出了分析結(jié)果
合并級分1至4。對所得GD溶液(380.43g)進行分析。

采用總量1500g的NaOH水溶液(4w/w％)對柱子進行再生。洗脫液的分析結(jié)果列在下表中。

將柱子用軟化水洗滌至中性并待用于下一個實驗。
權(quán)利要求
1.一種用于制造式I的Grewe二胺(GD)的方法
所述方法的特征在于，采用離子交換樹脂對式II的4-氨基-2-甲基-5-?；被谆?嘧啶的溶液進行處理，
其中，R是氫或直鏈或支鏈C1-4烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，使用堿性離子交換樹脂。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，R是氫。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的方法，其中，以間歇方式實施所述方法。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的方法，其中，以連續(xù)工藝方式實施所述方法。
6.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中，在所述反應完成后，將所述樹脂從所述溶液中分離出來并進行洗滌，并且如果需要的話濃縮含有GD的洗脫液和/或洗滌液。
7.如權(quán)利要求1-3和5中任意一項所述的方法，其中，將加載后使用的柱子進行洗滌，如果需要的話濃縮含有GD的溶液和/或洗滌液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述方法得到的GD作為中間體在制備用作藥物或營養(yǎng)補充劑的化合物的方法中的用途。
9.如權(quán)利要求9所述GD的用途，用于制備維生素B1。
10.一種化合物，所述化合物根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述通過使用GD作為原料或中間體來制備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種采用離子交換樹脂對4-氨基-2-甲基-5-?；被谆?嘧啶的水溶液進行處理來制備Grewe二胺的方法。
文檔編號C07D239/42GK101627017SQ200780009190
公開日2010年1月13日 申請日期2007年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者弗蘭克·艾瑟利 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司