專利名稱：：作為CDK抑制劑的吡唑并[1,5-α]嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，其可用作具有治療如下疾病的潛在功效的蛋白激酶抑制劑，例如癌、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、神經(jīng)變性疾病(諸如阿耳茨海默病)、心血管疾病和真菌性疾病等。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶抑制劑包括諸如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3beta)等激酶的抑制劑。蛋白激酶抑制劑可參見例如M.Hale等，WO02/22610Al和Y.Mettey等，CTem.,(2003)46222-236。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其為細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖的推動(dòng)力。各種CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、CDK9等在細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮不同的作用，并可被分類為Gl期、S期或G2M期的酶。不受控制的增殖是癌細(xì)胞的標(biāo)志，而對(duì)CDK功能的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)在許多重要的實(shí)體瘤中頻繁發(fā)生。CDK2和CDK4的活性尤其引人關(guān)注，因?yàn)槠湓诙喾N人癌癥中頻繁受到錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。CDK2活性是細(xì)胞周期由Gl期進(jìn)入S期所必需的，而且CDK2是G1檢查點(diǎn)的關(guān)鍵成份之一。檢測(cè)點(diǎn)用于維持細(xì)胞周期事件的固有順序，并使得細(xì)胞對(duì)損傷或增殖信號(hào)做出應(yīng)答，而癌細(xì)胞中正確檢查點(diǎn)監(jiān)控的喪失則促進(jìn)腫瘤發(fā)生。CDK2途徑在月中瘤抑制功負(fù)b(tumorsuppressorftmction)(例如p52、p53、RB和p27)和致癌基因活化(細(xì)胞周期蛋白E)水平上影響腫瘤發(fā)生。許多報(bào)道已證實(shí)，CDK2輔活化蛋白(細(xì)胞周期蛋白E)和CDK2抑制蛋白(p27)這二者各自在乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和其它癌癥中過度表達(dá)或表達(dá)不足。已顯示它們經(jīng)改變的表達(dá)與增加的CDK2活性水平和低總體存活率相關(guān)。這一觀察結(jié)果使CDK2及其調(diào)節(jié)途徑成為藥物開發(fā)中引人注目的目標(biāo)，已在文獻(xiàn)中報(bào)道許多腺苷5'-三磷酸(ATP)竟?fàn)幮缘挠袡C(jī)小分子以及肽作為用于潛在的癌癥治療的CDK抑制劑。U.S.6,413,974第1欄第23行-第15欄第10行，對(duì)各種CDK及其與各類癌癥的關(guān)系作了充分的描述。CDK抑制劑是已知的。例如黃酮吡多(Flavopiridol，結(jié)構(gòu)式如下)是一種非選擇性CDK抑制劑，目前正在對(duì)其進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，A,M.Sanderowicz等，C"w.(1998)Ji，2986-2999。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>黃酮吡多其它已知的CDK抑制劑，包括例如奧羅莫星(olomoucine)(J.Vesely等，￡W".,說oc/^肌，(1994)224,771-786)和洛斯可維汀(roscovitine)(I.Meijer等，五wr.5/oc/柳"(1997)241，527-536)。U.S.6,107,305描述了某些作為CDK抑制劑的吡唑并[3,4-b]吡啶化合物。所述U.S.6,107,305專利中的一個(gè)示例性化合物具有下列結(jié)構(gòu)式K.S.Kim等，CAem.(2002)3905-3927和WO02/10162公開了某些作為CDK抑制劑的氨基噻唑化合物。已知吡唑并嘧啶化合物。例如，WO92/18504、WO02/50079、W095/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于美國專利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、CAem.Sw〃.，(1999)42928、Meo.C/ew.,(1977)2Q,296、Me乂C/^肌，(1976)B517和C/ew.5w〃.，(1962)辺620，公開了各種吡峻并嘧咬化合物。其它感興趣的出版物為WO03/101993(2003年12月11日公布)、WO03/091256(2003年11月6日公布)和DE10223917(2003年12月11日公布)。發(fā)明概述在其許多具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有作為蛋白激酶抑制劑、尤其是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的功效的吡唑并[l，5-a]嘧啶化合物、和所述化合物的制備方法。在此公開的化合物可為在共同待審的于2003年9月3曰提交的美國專利申請(qǐng)10/654,546號(hào)(2004年3月18日作為WO2004/022561公布)和于2004年2月11日申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)10/776,988號(hào)(2004年10月21日作為US2004/0209878公布)中公開的某些吡唑并[l，5-a]嘧啶的前藥。將所述美國專利申請(qǐng)10/654,546號(hào)和10/776,988號(hào)的公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。美國專利申請(qǐng)10/654,546號(hào)和10/776,988號(hào)美國專利申請(qǐng)10/776,988號(hào)和10/654,546號(hào)一般性地公開了化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑合物，所述化合物具有下式所示的通式結(jié)構(gòu)RVNNH'N其中R為H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基(或所述雜芳基的N-氧化物)、-(CHRS)n-芳基、-(CHRS)n-雜芳基、V(chrV^n—r81-2-(chr5)n-nr5r8-(CHR5)n-N:.N—R8-(CHR;5、_h-(CHR5)n-N:-(CHR5)n_N、O或0其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基可各自未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的部分任選取代，各部分獨(dú)立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、陽OR5、-NR5R10、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5Rm、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、->^(115)(:(0)117和^(115)(:(0)"1151110;f選自R9;烷基；烯基；炔基；CF3;雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；卣素；卣代烷基；芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；炔基烷基；環(huán)烷基；雜芳基；被1-6個(gè)可相同或不同，并且獨(dú)立選自下文所列舉R9的W基團(tuán)取代的烷基；被1-3個(gè)可相同或不同，并且獨(dú)立選自苯基、吡。定基、漆吩基、呋喃基和p塞唑基(thiazologroup)的芳基或雜芳基取代的芳基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；被1-3個(gè)可相同或不同，并且獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中就在上文關(guān)于W的定義中的一個(gè)或多個(gè)芳基和/或一個(gè)或多個(gè)雜芳基可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自囟素、陽CN、-OR5、陽SR5、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-NR5R6、-C(0)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3;R3選自H、卣素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(0)N(R5R6)、烷基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、(r8)n、和其中用于W的所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基以及結(jié)構(gòu)顯示于緊連的上文中的用于R3的雜環(huán)基部分可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選獨(dú)立取代，各部分獨(dú)立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R6、-SR6、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R6,前提條件是，雜環(huán)基環(huán)上與氮原子相鄰的碳原子不帶有-0115部分；W為H、卣素或烷基；RS為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；116選自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R1Q、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R1()、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10;R^選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(0)NR4R5、-C(O)R5、-S03H、-SR5、-S(02)R7、-S(02)NR4R5、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R>-N(R5)C(0)NR4R5;或者(i)-NR5R1Q部分中的R5和R1()、或(ii)^115116部分中的R5和R6可任選結(jié)合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基部分可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)任選獨(dú)立取代；W選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選獨(dú)立取代，各部分獨(dú)立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NRSR10,-CH2OR5、-C(02)R5、-C(。)NR5R1Q、-C(O)R5、-SR10、-S(02)R10、-s(02)nr5r'"、-n(r5)s(02)r'u、->^(115)(:(0)11'()和-:^115)(:(0^51110;rs逸自r6、-or6、-c(0)nr5rm、-s(o2)nr5r10、-c(o)r7、-c(=n-cn)-nh2、-c(=nh)-nhr5、雜環(huán)基和-s(02)R7;r9選自卣素、陽cn、-nr5r10、-c(02)r6、-c(o)nr5r10、-or6、-sr6、-s(02)r7、-s(02)nr5r10、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)c(0)r7和-n(r5)c(0)nr5r10;m為0-4;n為1-4;且p為1-4，前提條件是，當(dāng)W為苯基時(shí)，W不為烷基、炔基或鹵素，而當(dāng)W為芳基時(shí)，r不』一(eHR5)n一NR5R8，且進(jìn)一步的前提條件是，當(dāng)r為芳基烷基時(shí)，則所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基都含有至少三個(gè)雜原子。此外，美國專利申請(qǐng)10/654,546號(hào)和10/776,988號(hào)還特別公開了一些吡唑并嘧，定化合物。本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了式i吡唑并嘧啶化合物或其可藥用鹽、溶劑合物和酯其中r為h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基(或所述雜芳基的n-氧化物)、-(011115)11-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基可各自未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R'0、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和順5)(:(0)服51110;112選自R9、烷基、烯基、炔基、CF3、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、被1-6個(gè)W基團(tuán)取代的烷基(所述取代基可以相同或不同，并且獨(dú)立選自下文所列舉的R9)、被1-3個(gè)芳基或雜芳基取代的芳基(所述取代基可以相同或不同，并且獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基)、與芳基或雜芳基稠合的芳基、被1-3個(gè)芳基或雜芳基取代的雜芳基(所述取代基可以相同或不同，并且獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基)、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中在上文關(guān)于W的定義中的一個(gè)或多個(gè)芳基和/或一個(gè)或多個(gè)雜芳基可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自卣素、-CN、-OR5、陽SR5、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-NR5R6、-C(0)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3;R選自如下雜環(huán)基部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(CR"R12)p-0-C(0)-X]nX選自-(CHR4)卜3-NH2、-(CH^-NHR8,《CH2),-3-N(R8)2、-(CH^-rO-PfOXOHVZNMG,-P(0)(OH)2'2麗G、-(CH2),-3-(O-CH2CH2)5000-OCH3、-CH(CH2OH)(NH2)、-CH(CH2CH2NH2)(NH2)、-(CHdw-NHR8,-0-,)卜3畫率8)2、-(CH^-HO-CHsCHsWOCH"-(CHR4)-OP03H2.2NMG、-(CHR4)-OP03H2、和-O-CXOhOR11;R"為H或烷基；R'2選自H、卣素、烷基、芳基烷基-,其中所述烷基、芳基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自卣素、羥基、烷氧基、氨基、-0-P(0)(OH)2或-0-P(0)(OH)2'2NMG的部分任選取代；R8選自H、烷基、-(CH^NHr-C(O)-NH:W為H、卣素或烷基；RS為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；W選自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、畫艦5111()、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、陽(CR4r5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R1Q、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10;R"選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(0)NR4R5、-C(O)R5、-S03H、-SR5、-S(02)R7、-s(02)nr4r5、-n(r5)s(02)r7、-N(R5)C(0)r7和陽N(R5)C(0)NR4r5;或者(i)-NR5r^部分中的115和R10、或(ii)^115116部分中的R5和r6可任選結(jié)合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基部分可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)r9基團(tuán)任選獨(dú)立取代；w選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選獨(dú)立取代，各部分獨(dú)立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、cf3、ocf3、cn、-or5、-nr5riq、-ch2or5、-c(02)r5、-c(0)nr5r1q、-c(o)r5、-sr'°、-s(02)r10、-s(o2)nr5r10、-n(r5)s(o2)r10、->1(115)(:(0)1110和^(115)(3(0^1151110;r9選自卣素、隱cn、-nr5r10、-c(02)r6、-c(o)nr5r10、-or6、陽sr6、-s(02)r7、-s(02)nr5r10、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)c(0)r7和-n(r5)c(0)nr5r10;r"s為h、卣素或烷基；m為0-4;n=i-4,其可以相同或不同，并被獨(dú)立選擇；且p=l_3，其可以相同或不同，并被獨(dú)立選擇；前提條件是，當(dāng)rs為芳基時(shí)，r不』一,^——wf^8，且進(jìn)一步的前提條件是，當(dāng)r為芳基烷基時(shí)，則所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基都含有至少三個(gè)雜原子。在此處的說明中，nmg指n-曱基葡萄糖胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中X選自-(CHR4)卜3-NH2、-(CH^w-NHR8,和在另一個(gè)實(shí)施方案中，尺3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>或n其中X為-(CHRV3-NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>[(CR"R12)P-0-C(0)-X]n(<、n或nnNn[(CR"R12)p-0-C(0)-X]n或nN.NnNnn或[(CR"R，勺p-O-C(O)-Xl其中X為-(CH2VrO-P(0)(OH)2'2NMG或-P(0)(OH)2'2NMG。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，118為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，尺3為！[(CR"R12)p-0-C(0)-X]r其中x選自-(CHR4)"3畫NH2、-(CH2)"3-NHR8、和-(CH2;h-3-N(R8)2;R"為H;且R。為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，尺3為nnNrn或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>畫(CH2)卜3-N(R8)2;R"為烷基；且R'2為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為鹵素或烷基;R3為其中X選自-(CHR4)w-麗2、-(CH^-NHR^和-(,卜3曙N(R8)2;R"為H;R'2為H;n為1;p為1或2;R8選自H、烷基、-(CH2)"3-麗2、-C(0)-NH2、且1113為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為卣素或烷基;R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中X為-(CH2)M-N(R8)2;R"為H;R'2為H;n為1;p為1或2;R8選自H、烷基、-(CH2)卜rNH2、-C(0)-NH2,OHNNHNNMeN.和且1113為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為卣素或烷基；R3為rN.N、0nJ-2Nnr或HN[(CR"R12)p-0-C(0)-X]n其中X為-(CHR、-3-NH2;RH為H;R'2為H;n為1;p為1或2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>R8選自H、烷基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>和且1113為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為卣素或烷基；R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>[(CR"R12)p-0-C(0)-X]nVA2Nnr或吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、漆吩并嘧啶基、p比咯并吡p定基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語"雜芳基，，也指部分飽和雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉等。"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中所述芳基和烷基如上定義。優(yōu)選芳烷基包含低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括苯曱基、2-苯乙基和萘?xí)趸Ｍㄟ^烷基連接至母體部分。"烷基芳基"是指烷基-芳基-,其中烷基和芳基如上定義。優(yōu)選烷基芳基包含低級(jí)烷基。合適的烷基芳基的非限制性實(shí)例為曱苯基。通過芳基連接至母體部分。"環(huán)烷基"是指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其含有約3個(gè)-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5個(gè)-約10個(gè)碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5個(gè)-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如上文定義的"環(huán)體系取代基"任選取代。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括l-十氫萘基、降水片烷基、金剛烷基等。"環(huán)烷基烷基"是指通過烷基部分(如上文定義)連接至母核的如上文定義的環(huán)烷基部分。合適的環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基曱基、金剛烷基曱基等。"環(huán)烯基"是指含有約3個(gè)-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5個(gè)-約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含有約5個(gè)-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如上文定義的"環(huán)體系取代基"任選取代。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-l,3-二烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。"環(huán)烯基烷基"是指通過烷基部分(如上文定義)連接至母核的如上文定義的環(huán)烯基部分。合適的環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基曱基等。"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。"環(huán)體系取代基"是指連接至芳族或非芳族環(huán)體系的取代基，例如該取代基置換所述環(huán)體系上可用的氫。環(huán)體系取代基可以相同或不同，并各自獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；⒇端?、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、Y,Y2N-、Y,Y2N-烷基-、YJzNCXO)-、YiY2NS02-和-S02NY,Y2，其中Y,和Y2可以相同或不同，并且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。"環(huán)體系取代基"也可指同時(shí)在環(huán)體系兩個(gè)相鄰碳原子上置換兩個(gè)可用的氫(每個(gè)碳上1個(gè)H)的單一部分。這類部分的實(shí)例為亞曱二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分"雜芳基烷基，，是指通過烷基部分(如上文定義)連接至母核的上文所定義的雜芳基部分。合適的雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基曱基、喹啉基曱基等。"雜環(huán)基"是指含有約3個(gè)-約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5個(gè)-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中在此環(huán)體系中的一個(gè)或多個(gè)原子為單獨(dú)或組合的除碳以外的元素，例如氮、氧或硫。此環(huán)體系中不存在相鄰的氧原子和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5個(gè)-約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少存在一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可被保護(hù)成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等基團(tuán)而存在；這樣的保護(hù)也視為本發(fā)明的組成部分。雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文所定義的"環(huán)體系取代基"任選取代。雜環(huán)基的氮原子或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。"雜環(huán)基"也可指同時(shí)置換環(huán)體系同一碳原子上兩個(gè)可用的氯的單一部分(例如羰基)。這類部分的實(shí)例為吡咯烷酮"雜環(huán)基烷基"是指通過烷基部分(如上文定義)連接至母核的上文所定義的雜環(huán)基部分。合適的雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基曱基等。"雜環(huán)烯基"是指含有約3個(gè)-約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5個(gè)-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中在此環(huán)體系中的一個(gè)或多個(gè)原子為單獨(dú)或組合的除碳以外的元素，例如氮原子、氧原子或硫原子，并且此環(huán)體系中還含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。此環(huán)體系中不存在相鄰的氧原子和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)含有約5個(gè)-約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烯基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少存在一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)烯基可被一個(gè)或多個(gè)環(huán)體系取代基任選取代，其中"環(huán)體系取代基"如上文定義。雜環(huán)烯基的氮原子或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1,2,3,4-四氫吡咬基、1,2-二氫吡啶基、1，4-二氬吡啶基、1,2，3,6-四氫吡啶基、1,4,5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-吡喃基、二氬呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。"雜環(huán)烯基"也可指同時(shí)置換環(huán)體系同一碳原子上兩個(gè)可用的氫的單一部分(例如羰基)。這類部分的實(shí)例為吡咯啉酮(pyrrolidinone):61"雜環(huán)烯基烷基"是指通過烷基部分(如上文定義)連接至母核的上文所定義的雜環(huán)烯基部分。應(yīng)當(dāng)注意，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)體系中，沒有羥基處于與N、0或S相鄰的碳原子上，并且沒有N或S基團(tuán)處于與另外的雜原子相鄰的碳上。因此，例如在以下環(huán)中沒有-OH直接連接至編號(hào)為2與5的碳。還應(yīng)當(dāng)注意，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，認(rèn)為互變異構(gòu)形式例如以下部分相等"炔基烷基"是指炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基和烷基均如上定義。優(yōu)選炔基烷基含有低級(jí)炔基和低級(jí)烷基。通過烷基連接至母體部分。合適的炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基曱基。"雜芳基烷基"是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基均如上定義。優(yōu)選雜芳基烷基含有低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基曱基和喹啉-3-基曱基。通過烷基連接至母體部分。"羥烷基"是指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如上定義。優(yōu)選羥烷基含有低級(jí)烷基。合適的羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥曱基和2-羥乙基。"?；?是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各基團(tuán)均如上定義。通過羰基連接至母體部分。優(yōu)選?；械图?jí)烷基。合適的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括曱?；?、乙?；捅；?。"芳?；?是指芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基如上定義。通過羰基連接至母體部分。合適的芳?；姆窍拗菩詫?shí)例包括苯曱酰基和1-萘?xí)貂；?烷氧基"是指烷基-o-基團(tuán)，其中烷基如上定義。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧連接至母體部分。"芳氧基"是指芳基-o-基團(tuán)，其中芳基如上定義。合適的芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧連接至母體部分。"芳烷氧基"是指芳烷基-o-基團(tuán)，其中芳烷基如上定義。合適的芳烷氧基的非限制性實(shí)例包括芐氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通過醚氧連接至母體部分。"烷硫基"是指烷基-s-基團(tuán)，其中烷基如上定義。合適的烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。通過^5克連接至母體部分。"芳硫基"是指芳基-s-基團(tuán)，其中芳基如上定義。合適的芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過疏連接至母體部分。"芳烷硫基"是指芳烷基-s-基團(tuán)，其中芳烷基如上定義。合適的芳烷硫基的非限制性實(shí)例為苯曱基硫基。通過硫連接至母體部分。"烷氧基羰基"是指烷基-o-co-基團(tuán)。合適的烷氧基羰基的非限制性實(shí)例包括曱氧羰基和乙氧羰基。通過羰基連接至母體部分。"芳氧基羰基"是指芳基-o-c(o)-基團(tuán)。合適的芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-o-c(o)-基團(tuán)。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例為苯曱氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。"烷基磺酰基"是指烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選烷基磺?；瞧渲械耐榛鶠榈图?jí)烷基者。通過磺?；B接至母體部分。63"芳基磺?；?是指芳基-S(02)-基團(tuán)。通過磺?；B接至母體部分。術(shù)語"被取代"是指在所指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氬被經(jīng)選擇的所說明的基團(tuán)置換，前提條件是，不會(huì)超過所指定原子于存在情況下的正常化合價(jià)，且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。僅當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，這樣的組合才可行。"穩(wěn)定化合物"或"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"是指足夠穩(wěn)定的化合物，該化合物可經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離至有用程度的純度和調(diào)配成有效治療劑的過程。術(shù)語"被任選取代"是指使用特定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分的任選取代。關(guān)于化合物的術(shù)語"純化(的)"、"純化形式(的)"或"分離和純化形式(的)"是指所述化合物在自合成過程(例如自反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合中分離后的物理狀態(tài)。因此，關(guān)于化合物的術(shù)語"純化(的)"、"純化形式(的)"或"分離純化形式(的)"是指所述化合物在經(jīng)本文所述的一種或多種純化方法或熟練技術(shù)人員熟知的方法(例如色語法、重結(jié)晶等)獲取后的物理狀態(tài)，其具有足夠純度，可通過本文所述或熟練技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征。還應(yīng)當(dāng)注意，假定在本說明書的正文、流程、實(shí)施例及表格中出現(xiàn)任何未滿足化合價(jià)的碳原子和雜原子都具有足夠數(shù)目的氫原子以滿足化合價(jià)。當(dāng)化合物中的官能團(tuán)稱為"被保護(hù)"時(shí)，這是指該基團(tuán)為經(jīng)修飾的形式，以便在將此化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)避免在被保護(hù)位置處出現(xiàn)不希望的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知，并可參見才示準(zhǔn)教牙牛書，仿H口T.W.Greene等，/Vo&c"veorgam'c柳toZs(1991),Wiley,NewYork。當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、W等)在任何組成或式I中出現(xiàn)不止一次時(shí)，每種情況下所述變量的定義都獨(dú)立于它在其它情況下的定義。本文所用的術(shù)語"組合物"意圖包括含有特定劑量的特定成分的產(chǎn)品以及由特定劑量的特定成分直接或間接地組合而獲得的任何產(chǎn)卩tr0術(shù)語"前藥"是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化而得到的另一種化合物或所述化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。此轉(zhuǎn)化可通過各種機(jī)制(例如通過代謝或化學(xué)過程)而發(fā)生，例如通過血液中的水解作用。有關(guān)前藥的論述可參見T.Higuchi和V.Stella,尸n-dn/gscwA/ove/Z)e//ve/7^Wews(1987)JiA.C.S.學(xué)術(shù)討論會(huì)叢刊，和載于5/oz^ve/^7.Z/eCfl/77'e/^"Z)n/gZ)e^7'g"，(1987)EdwardB.Roche纟扁著,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress。例如，如果(例如美國專利申請(qǐng)10/654,546號(hào)中的)化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，則前藥可包括通過將該酸基的氫原子用以下基團(tuán)置換所形成的酯例如，(d-Cs)烷基、(CVQ2)烷酰氧基曱基、具有4-9個(gè)碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個(gè)碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7個(gè)碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、丫-丁內(nèi)酯-4-基、N,N-二(C,-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如P-二曱氨基乙基)、氨基曱酰基-(d-C2)烷基、N，N-二(CVC2)烷基氨基曱?；?(C,-C2)烷基、以及哌啶代-(Q-C3)烷基、吡咯烷代-(CVC3)烷基或嗎啉代(CVC3)烷基等。同樣，如果(例如美國專利申請(qǐng)10/776,988號(hào)中的)化合物含有醇官能團(tuán)，則前藥可通過將該醇基團(tuán)的氫原子用以下基團(tuán)置換而形成例如，(d-C6)烷酰氧基甲基、l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、l-曱基-l-((d-C6)烷酰氧基)乙基、(C廣C6)烷氧基羰基氧基曱基、N-(Q-C6)烷氧基羰基氨基曱基、琥珀?；?d-C6)烷?；?、a-氨基(CrCO烷基、芳基?；?、和a-氨?；?、或a-氨酰基-a-氨?；?，其中各a-氨?；?dú)立選自天然存在的L-氨基酸、p(o)(OH)2、屮(0)(0((:1-(:6)烷基)2或糖基(由半縮醛形式的糖類去掉一個(gè)羥基而形成的基團(tuán))等。如果(例如美國專利申請(qǐng)10/776,988號(hào)中的)化合物摻入胺官能團(tuán)，則前藥可通過將該胺基團(tuán)中的氫原子用以下基團(tuán)置換而形成例如，R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨(dú)立為(C,-C一烷基、(C3-C》環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然a-氨酰基或天然a-氨?；?-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(d-C6)烷基或芐基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(C廣C0烷基，Y3為(C廣C6)烷基、羧基(Q-C6)烷基、氨基(C廣C4)烷基、或N-(C廣C6)烷基氨基烷基或N,N-二(C廣C6)烷基氨基烷基；-C(Y^Y5，其中r^為H或曱基，Y5為N-(C,-C6)烷基氨基嗎啉代、N，N-二(d-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基；等。本發(fā)明的一種或多種化合物可作為非溶劑化形式存在，也可與可藥用溶劑(例如水、乙醇等)作為溶劑化形式存在，本發(fā)明意圖涵蓋溶劑化形式和非溶劑化形式這兩者。"溶劑合物"是指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合作用。此物理締合作用包括不同程度的離子鍵和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物可分離，例如，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。"溶劑合物"涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物這兩者。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"是溶劑分子為H20的溶劑合物?？扇芜x將一種或多種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備是公知的。因此，例如M.Caira等，《/尸/mrmflcew"cfl/5W.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯以及水中制備抗真菌藥氟康唑的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備，可參見E.C.vanTonder等，A4PS尸/wm^c/rec/.,l￡jQ,論文12(2004);和A.L.Bingham等，Ozem.Co/rww".,603-604(2001)。一種典型的非限制性方法涉及在高于環(huán)境溫度下使所需量的本發(fā)明化合物溶于所需要的溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)中，并在足以-使溶液形成晶體的速率下冷卻，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離所得晶體。諸如I.R.光譜等的"有效量"或"治療有效量"是指有效抑制上述疾病并因此產(chǎn)生所需要的治療、改善、抑制或預(yù)防效果的本發(fā)明化合物或組合物的用量。本發(fā)明化合物可形成鹽，這也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，否則應(yīng)理解提及本發(fā)明的化合物包括提及它的鹽。本文所用的術(shù)語"鹽"表示與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無機(jī)磁^和/或有機(jī)i威形成的堿式鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物同時(shí)含有石威性部分(例如但不限于吡吱或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時(shí)，則可形成兩性離子("內(nèi)鹽")，且所述兩性離子涵蓋于本文所用術(shù)語"鹽"。優(yōu)選藥學(xué)上可接受(即無毒、生理上可接受)的鹽，盡管其它鹽也可使用。本發(fā)明化合物的鹽可以按如下方式形成例如，通過使本發(fā)明化合物與一定量(例如1當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)(例如鹽在其中析出的介質(zhì))中反應(yīng)，或者在水性介質(zhì)中反應(yīng)，隨后冷凍干燥。示例性酸加成鹽，包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽(也稱為曱笨磺酸鹽)等。此外，在如下文獻(xiàn)中討論了一般認(rèn)為在堿性藥用化合物中適用于形成藥用鹽的酸，例如P.Stahl等，CamilleG.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等，Jbwma/。/尸Aar謹(jǐn)cew"ca/5Wewces(1977)66(1)1-19;P.Gould,/"&m加'o"a/0/尸/wrmacew"'cs(1986)201-217;Anderson等，尸ra"Zceo/MeAc/wa/C7^脂、^y(1996),AcademicPress,NewYork;和TheOrangeBook(載于Food&67DrugAdministration,Washington,D.C.的網(wǎng)站上)。這些公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽與鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)(例如二環(huán)己基胺、叔丁胺)所成的鹽、以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)所成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用以下試劑季銨化例如，低級(jí)烷基卣化物(例如曱基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長鏈卣化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和石典化物)、芳烷基囟化物(例如苯曱基和苯乙基的溴化物)等。對(duì)于本發(fā)明目的而言，所有這些酸式鹽及堿式鹽都意欲作為本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，所有的酸式鹽及堿式鹽均被視為等同于相應(yīng)化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的可藥用酯包括以下組(l)通過輕基的酯化而獲得的羧酸酯，其中所述酯基羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如苯曱基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如，被如下基團(tuán)任選取代的苯基例如卣素、CL4烷基或d-4烷氧基或氨基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺?；蚍纪榛酋；?例如曱烷磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯；和(5)單、二或三磷酸酯。所述磷酸酯可進(jìn)一步被例如C,-20醇或其反應(yīng)性衍生物、或被2，3-二((:6-24)?；视王セ?。本發(fā)明化合物及其鹽、溶劑合物和酯可以其互變異構(gòu)形式存在(例如作為酰胺或亞氨基醚)。在此處，將所有這些互變異構(gòu)形式都作為本發(fā)明的組成部分。本發(fā)明化合物可含有不對(duì)稱或手性中心，因此以不同的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式及其混合物(包括外消旋混合物)都構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果本發(fā)明化合物含有雙鍵或稠環(huán)，則其順式和反式形式這兩者及其混合物都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？筛鶕?jù)非對(duì)映異構(gòu)體的理化差異，通過色語和/或分級(jí)結(jié)晶等本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離成其單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體?？赏ㄟ^使對(duì)映體混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體混合物而分離所述對(duì)映體，通過與合適的光學(xué)活性化合物(例如手性助劑，諸如手性醇或Mosher酰氯)反應(yīng)，分離所述非對(duì)映異構(gòu)體，并使各非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成其相應(yīng)的純對(duì)映體。另外，一些本發(fā)明化合物可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如被取代的聯(lián)芳基化合物)，且認(rèn)為所述異構(gòu)體是本發(fā)明的組成部分。對(duì)映體也可利用手性HPLC柱進(jìn)行分離。本發(fā)明化合物也可作為不同的互變異構(gòu)形式存在，所有這些形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇式和亞胺-烯胺式化合物也包含在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物(包括本發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥，以及所述前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可因各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的異構(gòu)體，包括對(duì)映體形式(其甚至可在無不對(duì)稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，都認(rèn)為涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)，位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)亦如是。(例如，如果本發(fā)明化合物含有雙鍵或稠環(huán)，則其順式形式和反式形式兩者及其混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，化合物的所有酮-烯醇式和亞胺-烯胺形式也包含在本發(fā)明中)。例如，本發(fā)明化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體可基本上不含其它異構(gòu)體，或例如，可作為外消旋物摻混、或與所有其它或經(jīng)選擇的其它立體異構(gòu)體摻混。本發(fā)明的手性中心可具有i!/尸^C7974Aeco附mem/a/z'ora所定義的S構(gòu)型或R構(gòu)型。所用的術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"等也意欲同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置69異構(gòu)體、或外消旋物的鹽、溶劑合物和酯。本發(fā)明也包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，除了以下事實(shí)之外其與本文所述的那些等同一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然界所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換?？蓳饺氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、l5N、180、170、31P、32P、35S、，和36C1。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如用311與"C標(biāo)記的化合物)可用于化合物和/或底物的組織分布檢測(cè)中。特別優(yōu)選氚化(即3H)和碳-14(即"C)同位素，因其易于制備和檢測(cè)。另外，用較重的同位素例如氘(即2印進(jìn)行取代，可因較高的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)勢(shì)(例如體內(nèi)半衰期延長或劑量需要量減少)，因此在一些情況中可優(yōu)選。同位素標(biāo)記的式(I)化合物一般可按照與下文流程和/或?qū)嵤├泄_的那些相類似的步驟制成，其方式是用合適的同位素標(biāo)記的試劑來替換未用同位素標(biāo)記的試劑。本發(fā)明化合物的多晶型物、以及本發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物和酯的多晶型物都意欲包含于本發(fā)明中。術(shù)語"藥物組合物"也意欲涵蓋含有多于一種(例如兩種)的藥用活性劑(例如，本發(fā)明化合物和選自本文所描述其它藥物列表中的其它藥物)以及任何藥學(xué)上無活性的賦形劑的散裝組合物(bulkcompasition)和單獨(dú)劑量單位這兩者。所述散裝組合物和各單獨(dú)劑量單位可含有固定量的上述"多于一種的藥用活性劑"。散裝組合物是還沒有制成單獨(dú)劑量單位的原料。示例性的劑量單位是口服劑量單位，例如片劑、丸劑等。同樣地，本文所述通過給予本發(fā)明藥物組合物治療患者的方法也包括給予上述散裝組合物和單獨(dú)劑量單位。本發(fā)明化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)；具體而言，本發(fā)明化合物可為蛋白激酶的抑制劑，例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3(3)等的抑制劑。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。預(yù)期本發(fā)明的新型化合物可用于治療增殖性疾病，例如癌癥、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)科疾病/神經(jīng)變性疾病、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增殖性疾病(例如眼部視網(wǎng)膜病)、神經(jīng)元疾病、脫發(fā)和心血管疾病。這些疾病和病癥中有許多已在前文引用的U.S.6,413,974中列舉，將該專利所公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。更具體而言，本發(fā)明化合物可用于治療多種癌癥，包括但不限于下列癌癥癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、頭頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌、和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；淋系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血病；間充質(zhì)起源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾胞癌和卡波西肉瘤。由于CDK通常在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖上起到關(guān)鍵作用，所以抑制劑可作為可逆的細(xì)胞生長抑制劑，所述抑制劑可用于治療特征為異常細(xì)胞增殖的任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動(dòng)脈粥樣硬化、肺纖維變性、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腎小球性腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、增生性瘢痕形成、炎性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克和真菌性感染。根據(jù)CDK5參與T蛋白磷酸化作用的最新發(fā)現(xiàn)(丄說oc/e/w,(1995)HZ,741-749)的啟示，本發(fā)明化合物還可用于治療阿爾茨海默病。本發(fā)明化合物可誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞凋亡。在多種人類疾病中細(xì)胞凋亡反應(yīng)異常。作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥(包括但不限于上文所提及的癌癥類型)、病毒性感染(包括但不限于皰滲病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)，預(yù)防HIV感染者的AIDS發(fā)展、自身免疫性疾病(包括但不限于系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、自身免疫介導(dǎo)的腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸疾病和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)的癡呆癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞、中風(fēng)和再灌注損傷相關(guān)的缺血性損傷、心律不齊、動(dòng)脈粥樣硬化、毒素所致或酒精相關(guān)的肝病、血液病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌肉骨骼系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、嚢性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌癥疼痛。作為CDK的抑制劑，本發(fā)明化合物可調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA和DNA合成水平。因此，這樣的藥物可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人乳頭瘤病毒、皰滲病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。本發(fā)明化合物也可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防?；瘜W(xué)預(yù)防定義為或者通過阻斷起始致突變事件或者通過阻斷已遭受侵入的惡變前細(xì)胞的進(jìn)程，而抑制侵入性癌癥的發(fā)展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)。本發(fā)明化合物也可用于抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。本發(fā)明化合物也可用作其它蛋白激酶(例如蛋白激酶C、her2、rafl、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl)的抑制劑，因此可有效治療與其它蛋白激酶相關(guān)的疾病。本發(fā)明的另一方面是通過對(duì)哺乳動(dòng)物給予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物、或所述化合物的可藥用鹽或溶劑合物，以治療患有CDK相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如人)的方法。優(yōu)選劑量為約0.001-500mg/Kg體重/天的本發(fā)明化合物。特別優(yōu)選的劑量為約0.01-25mg/Kg體重/天的本發(fā)明化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑合物。本發(fā)明化合物也可與一種或多種抗癌治療法(例如放療)和/或一種或多種以下抗癌藥組合使用(共同以固定劑量同時(shí)給藥、序貫給藥，或以一種或多于一種形式(例如劑型))，所述抗癌藥選自細(xì)胞生長抑制劑、細(xì)胞毒劑(例如但不限于DNA相互作用劑(例如順鉑或多柔比星))；紫杉烷類(例如泰索帝、泰素)；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(例如依托泊苷)；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(例如伊立替康(或CPT-ll)、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑(camptostar)或托泊替康)；微管蛋白相互作用劑(例如紫杉醇、多西他賽或埃博霉素(epothilone));激素類藥(例如他莫昔芬)；胸苷酸合酶抑制劑(例如5-氟尿嗜啶)；抗代謝藥(例如曱氨蝶呤)；烷化劑(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey)、環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如SARASAR(4-[2-[4-[(llR)-3,10-二溴-8-氯-6，ll-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[l，2-b]吡啶-ll-基-]-l-哌啶基]-2-氧乙基]-l-哌啶曱酰胺，或SCH66336，得自Schering-PloughCorporation,Kenilworth，NewJersey)、替吡法尼(tipifarnib)(Zarnestra⑧或Rl15777,得自JanssenPharmaceuticals),L778123(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Merck&Company,WhitehouseStation,NewJersey),BMS214662(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,NewJersey);信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如易瑞沙(Iressa⑧)(或吉非替尼(gefitinib),得自AstraZenecaPharmaceuticals,英國)、特羅凱0^1^6￥3@)(鹽酸埃羅替尼)(EGFR激酶抑制劑)、抗EGFR抗體(例如C225)、格列衛(wèi)(GLEEVEC⑧)(依馬替尼(imatinib),C-abl激酵抑制齊寸，得自NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NewJersey);干擾素，例如甘樂能(Intron)(得自Schering-PloughCorporation)、佩樂能(Peg-Intron)(得自Schering-PloughCorporation);激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺和吉西他濱。其它抗癌藥(也稱為抗腫瘤藥)包括但不限于烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰噤呤、6-硫鳥噤呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利柏(ELOXATINTm，得自Sanofi-SynthelaboPharmaeuticals,法國)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟曱睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸曱地孕酮、曱潑尼龍、曱睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸曱羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱、瑞羅沙吩(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(Avastin)、赫賽汀、百克沙(Bexxar)、萬珂(velcade)、澤娃靈(Zevalin)、Trisenox、希羅達(dá)、長春瑞濱、卟吩姆(Porfimer)、愛必妥(Erbitux)(西妥昔單抗(cetuximab)，得自Bristol-MyersSquibb)、Liposomal、塞替派、六曱蜜胺(Altretamine)、美法侖、曲妥單抗、來曲唑(LerozoIe)、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225(得自MerckKGaA,Darmstadt,德國)和Campath。本發(fā)明化合物尤其可與替莫唑胺和/或放療組合使用(同時(shí)或序貫74共同給予)。如果作為固定劑量配制，則采用本文所描述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物、以及在其它在劑量范圍內(nèi)的藥物活性劑或治療。例如，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑奧羅莫星與已知細(xì)胞毒藥物協(xié)同作用導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(/CW/5H，(1995)iM，2897)。當(dāng)組合制劑不適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明化合物也可與已知抗癌藥或細(xì)胞毒藥物序貫給予。本發(fā)明并不限制給藥順序；本發(fā)明化合物可在已知抗癌藥或細(xì)胞毒藥物給予前或給予后給予。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑黃酮吡多，其細(xì)胞毒活性受抗癌藥給予順序的影響(Ca"ceri^seflrc/(1997)2,3375)。這些技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員和主治醫(yī)師的技術(shù)范圍內(nèi)。因此，一方面，本發(fā)明包括如下組合所述組合包含一定量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或溶劑合物以及一定量的上述一種或多種抗癌療法和抗癌藥，其中所述化合物/療法的量產(chǎn)生所需療效。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可通過多種藥理學(xué)檢測(cè)來證實(shí)。已用本發(fā)明化合物及其鹽進(jìn)行了如下所述的示例性藥理學(xué)檢測(cè)。本發(fā)明也涉及藥物組合物，所述組合物包含至少一種本發(fā)明化合物或所述化合物的可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及至少一種可藥用載體。為了用本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物，惰性可藥用載體可為固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。粉劑和片劑可包含約5%-約95%的活性成份。合適的固體載體為本領(lǐng)域所知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁嚢劑和膠嚢劑可作為供口服給藥用的固體劑型?？伤幱幂d體的實(shí)例和各種組合物的制備方法可參見A.Gennaro(編著),Wewz'wgtowS尸/mr函cew"ca/5Wewcas,第18版(1990)，MackPublishingCo,Eastern,Pennsylvania。液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實(shí)例可提及用于胃腸外注射劑的水或水-丙二醇溶液，或用于口服溶液劑、混懸劑和乳劑添加的甜味劑和遮光劑。液體形式制劑也可包括供鼻內(nèi)給藥的溶液劑。適于吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可與可藥用載體(例如氮?dú)獾榷栊詨嚎s氣體)聯(lián)用。還包括在臨用前轉(zhuǎn)化成供口服或注射給藥用的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮組合物可采取乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并可包含在骨架型或貯庫型經(jīng)皮貼劑中，正如本領(lǐng)域用于此目的之常規(guī)做法一樣。本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮下遞送。優(yōu)選化合物經(jīng)口服或靜脈內(nèi)給藥。也可使用組合給藥方法，尤其是當(dāng)將組合活性劑用于治療時(shí)。優(yōu)選藥物制劑為單位劑型。在這樣的形式中，將制劑細(xì)分為含有適當(dāng)劑量活性成份的大小適當(dāng)?shù)膯挝粍┝?，例如達(dá)到所需目的的有效量。根據(jù)具體用途，可將活性化合物在制劑的單位劑量中的量于約1mg-約100mg、優(yōu)選于約1mg-約50mg、更優(yōu)選于約1mg-約25mg之間改變或調(diào)整。所用的實(shí)際劑量可因患者的需要量和所治療病癥的嚴(yán)重程度而改變。在具體情況下確定適當(dāng)?shù)膭┝糠桨冈诒绢I(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，可視需要將總?cè)談┝糠珠_并在一天內(nèi)分次給予。本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽的給藥量和給藥頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)師對(duì)以下因素的判斷進(jìn)行調(diào)整例如，患者年齡、狀態(tài)和體重以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度。對(duì)于口服給藥，通常推薦的日劑量方案的范圍可介于約1mg/天-約500mg/天、優(yōu)選1mg/天-200mg/天的范圍，按2-4份分劑量給予。本發(fā)明的另一方面是藥盒，所述藥盒包含治療有效量的至少一76種本發(fā)明化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑合物，以及可藥用載體、溶媒或稀釋劑。本發(fā)明的又一方面是藥盒，所述藥盒包含一定量的至少一種本發(fā)明化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑合物，以及一定量的上述至少一種抗癌療法和/或抗癌藥，其中一定量的兩種或多種成份產(chǎn)生所需療效。這些制備方法和實(shí)施例不應(yīng)視為對(duì)所公開內(nèi)容范圍的限制。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，備選的機(jī)制途徑和類似結(jié)構(gòu)顯而易見。實(shí)施例1將N-Boc-丙氨酸(0.09g)的四氫呋喃("THF，)(O.lmL)溶液用羰二咪唑(0.88g)于室溫處理1小時(shí)。將起始原料的醇(0.2g)(按WO2004/022561制備)和咪唑鈉(sodiumimidazolide)(0.012g)加入反應(yīng)混合物，并將所得混合物在熔封管中于50。C加熱過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，然后用飽和NH4C1淬滅。用水和飽和NaCl洗滌有才幾層，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。通過制備薄層色譜法精制粗產(chǎn)物，使用10:1CH2C12溶液作為洗脫液，獲得純化產(chǎn)物(0.05g，收率19%)。LCMS:M+H=619。將精制產(chǎn)物(0.05g)在4MHC1(0.5mL)的MeOH溶液中攪拌過夜，然后濃縮。將殘?jiān)?0%MeOH的CH2Cl2溶液稀釋，然后和0.2gNaHC03攪拌。將混合物減壓濃縮，然后通過制備薄層色譜法精制成純化產(chǎn)物(O.Olg，收率25%)。LCMS:M+H=519。77通過相似的程序，僅代入表2第2欄的化合物和表2第3欄的適當(dāng)?shù)陌被?，即可制備?第4欄中所示的化合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>6BrOHHN0B。cHN^。HBr一、N、N》C^OHNi"V7一、N、NOHHN0BocHN^^h一、N、N》C^OHNH2N8工、0BocHN^A。hC^OHN、H2N、9一、N、N》OHHN0BocHN、人一、N、N》10OHHN"0-0BocHN^A。h0;^0HNH2Nf1^NV79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>測(cè)定:本發(fā)明化合物的測(cè)定法可按如下方法完成。測(cè)定細(xì)節(jié)在U.S.7,119,200中也有描述。桿狀病毒構(gòu)建:通過PCR將細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白E克隆入pVL1393(Pharmingen，LaJolla，California),在氨基末端加入5個(gè)組氨酸殘基，以便在鎳樹脂上精制。所表達(dá)的蛋白大致為46kDa(細(xì)胞周期蛋白E)和50kDa(細(xì)胞周期蛋白A)。通過PCR將CDK2也克隆入pVL1393,在羧基末端(YDVPDYAS)加入血細(xì)胞凝聚素附加表位(haemaglutininepitopetag)。所表達(dá)的蛋白的大小大致為34kDa。86酶的制備:在相等的感染復(fù)數(shù)(M0P5)下，將表達(dá)細(xì)胞周期蛋白A、E和CDK2的重組桿狀病毒同時(shí)感染SF9細(xì)胞48小時(shí)。在100RPM下離心IO分鐘收集細(xì)胞，然后在冰浴上將含有細(xì)胞周期蛋白(E或A)的片狀沉淀物在相當(dāng)于片狀沉淀物體積5倍的裂解緩沖液中裂解30分鐘，所述裂解緩沖液包含50mMTris(pH8.0)、150mMNaCl、1%NP40、1mMDTT和蛋白酶抑制劑(RocheDiagnosticsGmbH，Mannheim,德國)。將裂解產(chǎn)物在15000RPM下旋轉(zhuǎn)沉淀10分鐘，保留上清液。將5ml鎳珠(對(duì)于1LSF9細(xì)胞)在裂解緩沖液(QiagenGmbH,Germany)中洗滌3次。將咪唑加入上述桿狀病毒上清液，使終濃度達(dá)到20mM，然后與上述4臬珠于4'C孵育45分鐘。用含有250mM咪唑的裂解緩沖液洗脫上述蛋白質(zhì)。將洗脫物在含有50mMTris(pH8.0)、1mMDTT、10mMMgCl2、100pM原釩酸鈉和20%甘油的2L激酶緩沖液中透析過夜。將酶在-70。C下以等分保存。體外激酶測(cè)定:在低蛋白結(jié)合的96孔板(96-we11plates)(CorningInc，Corning,NewYork)中進(jìn)行細(xì)胞周期蛋白E/CDK2激酶測(cè)定。將酶在含有50mMTris(pH8.0)、10mMMgCl2、1mMDTT和0,1mM原釩酸鈉的激酶緩沖液中稀釋至50嗎/ml的終濃度。用于這些反應(yīng)中的底物是衍生自組蛋白Hl(得自Amersham，UK)的生物素?；?。將所述底物在冰浴上解凍，然后在激酶緩沖液中稀釋至2|liM。將化合物在10%DMSO中稀釋至所需濃度。對(duì)于每個(gè)激酶反應(yīng)，將20pi50lag/ml酶溶液(l嗎酶)和20jal2pM底物溶液混合，然后在每個(gè)孔中與10^經(jīng)稀釋的化合物混合用于試驗(yàn)。通過添加50|xl2ATP和0.1|iCi33P-ATP(得自Amersham,UK)開始激酶反應(yīng)。將該反應(yīng)于室溫進(jìn)行1小時(shí)。通過添加200pi包含0.1%TritonX-IOO、1mMATP、5mMEDTA以及5mg/ml鏈霉抗生物素包被的SPA珠(得自Amersham,UK)的終止緩沖液15分鐘，終止反應(yīng)。然后使用Filtermate通用收集器(Packard/PerkinElmerLifeSciences.)將所述SPA珠收集至96孔GF/B濾板(Packard/PerkinElmerLifeSciences.)上。將所述珠用2MNaCl洗滌2次，然后用含有1%磷酸的2MNaCl溶液洗滌2次，以消除非特異性信號(hào)。然后用TopCount96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器(得自Packard/PerkinElmerLifeSciences.)測(cè)定放射性信號(hào)。ICg^的測(cè)定:根據(jù)由抑制性化合物的8個(gè)點(diǎn)的系列稀釋所得抑制數(shù)據(jù)繪制劑量-反應(yīng)曲線，各一式兩份。將化合物濃度對(duì)％激酶活性作圖，所述濃度通過將經(jīng)處理樣品的CPM除以未經(jīng)處理樣品的CPM計(jì)算。為得出ICso值，隨后將劑量-反應(yīng)曲線擬合為標(biāo)準(zhǔn)S形曲線，通過非線性回歸分析推導(dǎo)ICso值。雖然結(jié)合上述具體實(shí)施方案描述本發(fā)明，但對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，本發(fā)明的大量替換、修改和其它變化顯而易見。所有這些替換、修改和變化均落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種化合物或所述化合物的可藥用鹽、溶劑合物或酯，所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)式其中R為H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基(或所述雜芳基的N-氧化物)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基可各自未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9；烷基；烯基；炔基；CF3；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；鹵素；鹵代烷基；芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；炔基烷基；環(huán)烷基；雜芳基；被1-6個(gè)可相同或不同，并且獨(dú)立選自下文所列舉R9的R9基團(tuán)取代的烷基；被1-3個(gè)可相同或不同，并且獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的芳基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；被1-3個(gè)可相同或不同，并且獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；其中在上文關(guān)于R2的定義中的一個(gè)或多個(gè)芳基和/或一個(gè)或多個(gè)雜芳基可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自如下雜環(huán)基部分其中X選自-(CHR4)1-3-NH2、-(CH2)1-3-NHR8、-(CH2)1-3-N(R8)2、-(CH2)1-3-O-P(O)(OH)2·2NMG、-P(O)(OH)2·2NMG、-(CH2)1-3-(O-CH2CH2)5000-OCH3、-CH(CH2OH)(NH2)、-CH(CH2CH2NH2)(NH2)、-(CH2)1-3-NHR8、-O-(CH2)1-3-N(R8)2、-(CH2)1-3-(O-CH2CH2)2000-OCH3、-(CHR4)-OPO3H2·2NMG、-(CHR4)-OPO3H2、和-O-C(O)-OR11；R11為H或烷基；R12選自H、鹵素、烷基、芳基烷基-，其中所述烷基、芳基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、烷氧基、氨基、-O-P(O)(OH)2或-O-P(O)(OH)2·2NMG的部分任選取代；R8選自H、烷基、-(CH2)1-3NH2、-C(O)-NH2、id="icf0006"file="A2007800280090005C1.tif"wi="30"he="18"top="102"left="140"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R4為H、鹵素或烷基；R5為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；R6選自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可各自未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選取代，各部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或者(i)-NR5R10部分中的R5和R10、或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可任選結(jié)合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基部分可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)任選獨(dú)立取代；R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基可各自未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同部分任選獨(dú)立取代，各部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R13為H、鹵素或烷基；m為0-4；n＝1-4，其可相同或不同，并被獨(dú)立選擇；且p＝1-3，其可相同或不同，并被獨(dú)立選擇；前提條件是，當(dāng)R2為芳基時(shí)，R不為id="icf0008"file="A2007800280090007C1.tif"wi="43"he="9"top="31"left="105"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>且進(jìn)一步的前提條件是，當(dāng)R為芳基烷基時(shí)，則所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基都含有至少三個(gè)雜原子。2.權(quán)力要求1的化合物，其中W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中x選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>,和-(CH2)'-3-N(R8)2。3.權(quán)力要求1的化合物，其中W為[(CR11R12)p-O-C(O)-XL[(CR"R12)P-0-C(0)-X]nN[(CR11R12)p-0-C(0)-Xn[(CR"R12)P-0-C(0)-X]r和[(CR"R12)P-O-C(O)-X]n其中X為-(CHR4),—3-NH2。4.權(quán)力要求1的化合物，其中仗3為[(CR"R12)P-O-C(O)-XL[(CR"R12)p-O-C(O)-X]nN[(CR"R12)p-0-C(0)-X]n[(CR"R12)P-0-C(0)-X]r和[(CR"R12)P-0-C(0)-X]n其中X為-(CH2),.rNHR8。5.權(quán)力要求1的化合物，其中W為[(CR"R12)p-O-C(O)-X]n其中X為-(CH2)L3-N(R8)2。6.權(quán)力要求1的化合物，其中R"為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[(CR11R1V0-C(0)-X]n和[(CR"R12)P-0-C(0)-X]n其中X為-(CH2))—3-0-P(0)(OH)2'2NMG或-P(0)(OH)2'2N!VKL7.權(quán)力要求1的化合物，其中RM為H。8.權(quán)力要求1的化合物，其中R"為烷基。9.權(quán)力要求1的化合物，其中R"為H。10.權(quán)力要求1的化合物，其中R。為烷基。11.權(quán)力要求1的化合物，其中118為H。12.權(quán)力要求1的化合物，其中W為烷基。13.權(quán)力要求1的化合物，其中W為[(CR11R12)p-o-c(o)-x]n[(CR"R12)p-0-C(0)-X〗n[(CR"R12)p-0-C(0)-X]n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和[(CR"R12)p-0-C(0)-X]n其中x選自-(CHR4)'-3-NH2、-(CH^-rNHR8,和R"為H;且R'2為H。14.權(quán)力要求1的化合物，其中W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>15.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>[(CR"R12)P-O-C(O)誦X]n或[(CR"R12)p-0-C(0)-X]n其中X選自-(CHR4^—rNH2、-(CHA.rNHR8、和-(CH^.sN(R8)2;RH為H;R)2為H;n為1;p為1或2;R8選自H、烷基、-(CH2)卜3-NH2、-C(0)-NH2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>和且R"為H。16.權(quán)力要求1的化合物，其中f為卣素或烷基；R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>且1113為H。17.權(quán)力要求1的化合物，其中W為卣素或烷基；R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中X為-(CHR4),-rNH2;R11為H;R'2為H;n為1;p為1或2;R8選自H、烷基、-(CH2),-3畫麗2、-C(0)-NH2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>和且R'3為H。18.權(quán)力要求1的化合物，其中W為囟素或烷基；R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>N其中X為-(CH2),-3-NHR8;R"為H;R'2為H;n為1;p為1或2;R8選自H、烷基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>和且1113為H。19.一種具有選自下述的結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物和酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>20.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥用于制造抑制患者的一種或多種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的藥物的用途。21.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥用于制造治療患者的一種或多種與激酶相關(guān)疾病的藥物的用途。22.權(quán)利要求21的用途，其中所述激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。23.權(quán)利要求22的用途，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶是CDK1、CDK2或CDK9。24.權(quán)利要求23的用途，其中所述激酶是CDK2。25.權(quán)利要求21的用途，其中所述激酶是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)。26.權(quán)利要求21的用途，其中所述激酶是糖原合酶激酶3(GSK3P)。27.權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病選自膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌、和皮膚癌包括鱗狀細(xì)^^癌；白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金'淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血??；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；頭頸部癌、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾胞癌和卡波西肉瘤。28.包含(i)一定量的第一化合物，和(ii)一定量的至少一種第二化合物的組合用于制造治療哺乳動(dòng)物的一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶相關(guān)疾病的藥物的用途，所述第一化合物是權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，所述第二化合物是抗癌藥。29.權(quán)利要求28的用途，所述用途還包括放療。30.權(quán)利要求28的方法，其中所述抗癌藥選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778123、BMS214662、易瑞沙⑧、特羅凱⑧、抗EGFR抗體、格列衛(wèi)⑧、甘樂能、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴。秦、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、ELOXATIN、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苦17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟曱睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸曱地孕酮、曱潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸曱羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、Trisenox、希羅達(dá)、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和Campath。31.—種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及至少一種可藥用載體。32.權(quán)利要求31的藥物組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下的抗癌藥細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊普、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778123、BMS214662、易瑞沙⑧、特羅凱、抗EGFR抗體、格列衛(wèi)⑧、甘樂能、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞普、6-巰基噤呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、ELOXATINTM、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟曱睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸曱地孕酮、曱潑尼龍、曱睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬、六曱蜜胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、Trisenox、希羅達(dá)、長春瑞濱、p卜吩姆、愛必妥⑧、Liposomal、塞替派、六曱蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和Campath。33.權(quán)利要求31的藥物組合物用于制造抑制患者的一種或多種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的藥物的用途。34.包含(i)一定量的第一化合物，和(ii)替莫唑胺的組合用于制造治療哺乳動(dòng)物的一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶相關(guān)疾病的藥物的用途，所述第一化合物是權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。35.權(quán)利要求34的用途，其中所述用途還包括放療。36.—種藥物組合物，所述組合物包含(i)治療有效量的權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，和(ii)替莫唑胺。37.權(quán)利要求36的藥物組合物用于制造抑制患者的一種或多種激酶的藥物的用途。38.權(quán)利要求37的用途，其中所述激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。39.權(quán)利要求36的藥物組合物用于制造治療一種或多種與激酶相關(guān)疾病的藥物的用途。40.權(quán)利要求36的藥物組合物用于制造治療癌癥的藥物的用途。41.治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥用于制造治療癌癥的藥物的用途。42.權(quán)利要求41的用途，其中所述癌癥選自膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌、和皮膚癌包括鱗狀細(xì)胞癌；白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血??；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；頭頸部癌、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾胞癌和卡波西肉瘤。43.包含(i)治療有效量的一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，和(ii)第二化合物的組合用于治療癌癥的用途，所述第二化合物是抗癌藥。44.權(quán)利要求43的用途，所述用途還包括放療。45.權(quán)利要求43的用途，其中所述抗癌藥選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH、R115777、L778123、BMS214662、易瑞沙⑧、特羅凱⑧、抗EGFR抗體、格列衛(wèi)⑧、甘樂能、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥噤呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、ELOXATINTM、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苦17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟曱睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸曱地孕酮、曱潑尼龍、曱睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸曱羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬、六曱蜜胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、Trisenox、希羅達(dá)、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥⑧、Liposomal,塞替派、六曱蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和Campath。46.包含(i)治療有效量的一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)替莫唑胺的組合用于治療癌癥的用途。47.—種藥物組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求19的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。48.權(quán)利要求47的藥物組合物，所述組合物還包含抗癌藥。49.權(quán)利要求48的藥物組合物，其中所述抗癌藥選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、Rl15777、L778123、BMS214662、易瑞沙⑧、特羅凱、抗EGFR抗體、格列衛(wèi)⑧、甘樂能、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴。秦、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基噪呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、ELOXATINTM、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟曱睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸曱地孕酮、曱潑尼龍、曱睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸曱羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬、六曱蜜胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、Trisenox、希羅達(dá)、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥⑧、Liposomal、塞替派、六曱蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和Campath。50.至少一種權(quán)利要求19的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥用于制造抑制患者的一種或多種激酶的藥物的用途。51.權(quán)利要求47的藥物組合物用于制造抑制患者的一種或多種激酶的藥物的用途。全文摘要在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，提供可作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(“CDK”)抑制劑的某些式(I)吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，以及所述化合物的制備方法。所述化合物可具有治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與CDK相關(guān)的疾病的潛在功效。文檔編號(hào)C07D487/04GK101495481SQ200780028009公開日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年5月21日優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日發(fā)明者A·A·諾梅爾,R·J·多爾,T·J·古滋申請(qǐng)人:先靈公司