專利名稱：：苯并二氫吡喃衍生物的制作方法苯并二氫吡喃衍生物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及涉及苯并二氫吡喃衍生物。此類化合物具有選擇性酸泵抑制活性。本發(fā)明還涉及藥物組合物、治療和使用方法，所述藥物組合物包含用于治療由酸泵調(diào)節(jié)活性特別是酸泵抑制活性介導(dǎo)的病癥的上述衍生物。已經(jīng)充分地確定質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是前藥，所述前藥經(jīng)歷酸催化的化學(xué)重排從而允許它們通過與H+/K+-ATP酶的半胱氨酸殘基的共價結(jié)合來抑制該酶(Sachs，G.爭入，//ge"/「e"/sease"/3"c/e/7cei，1995，40,3S-23S;Sachs爭乂，^廳齡戶力ar脂o/7b;r/co厶1995,35，277-305.)。然而，和PPIs不同，酸泵拮抗劑通過H+/K+-ATP酶的可逆鉀竟?fàn)幮砸种谱饔脕硪种扑岱置凇CH28080是此類可逆抑制劑中的一個，且已進(jìn)行了廣泛研究。其他更新的試劑(revaprazan、soraprazan、AZD-0865和CS-526)已進(jìn)入確認(rèn)其在人中的功效的臨床試驗(Pope,A.;Parsons,M.，7!re/7C^//Aa_nnaco/o^/ca/Sc/e/7ces，1993，14，323-5;Vakil，N.，^//邁e/2^ry戶力fl纖co/。^a/7d7^era/7e""^，2004，19，1041-1049.)。通常，酸泵拮抗劑用于治療多種疾病，包括胃腸疾病、胃食管疾病、胃食管返流疾病(GERD)、咽喉返流疾病(laryngopharyngealrefluxdisease)、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非類固醇抗炎藥(NSAID)引發(fā)的潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)的感染、消化不良、功能性消化不良、佐林格-埃利森綜合征、非糜爛性返流疾病(NERD)、內(nèi)臟疼痛、癌癥、胃灼熱、惡心、食道炎、吞咽困難、唾液分泌過多、氣道病癥或津p為(在下文中，稱為"APA病，，；Kiljander,Toni0，J/zer/ca/2o尸廳/c2'/2e，2003，115(Suppl.3A)，65S-71S;Ki-BaikHahm等人，/.C/i.".A/oc力e瓜jVw".，2006，38，(1)，1-8.)。WO99/55705、WO99/55706和WO04/046144乂>開了報道可作為酸泵拮抗劑的化合物。它們?yōu)榫哂羞溥虿l，2-a]吡啶結(jié)構(gòu)的某些化合物。存在對提供新的酸泵拮抗劑的需要，所迷新的酸泵拮抗劑是用于治療疾病的良好的藥物候選物，且解決PPI未滿足的需要。特別地，優(yōu)選化合物應(yīng)當(dāng)有效地結(jié)合酸泵同時顯示對于其他受體的極小的親和力和顯示作為胃中酸分泌的抑制劑的活性。它們應(yīng)當(dāng)在胃腸道被充分吸收，是代謝穩(wěn)定的且具有有利的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。它們應(yīng)當(dāng)是無毒性的。此外，理想的藥物候選物可以以穩(wěn)定的、不吸濕性的和容易配制的物理形式存在。發(fā)明概述在本發(fā)明中，已發(fā)現(xiàn)一類具有苯并二氫吡喃部分和咪唑并[1，2-a]吡啶結(jié)構(gòu)、且在第3位上被(羥基或可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的部分)-甲基取代的新化合物顯示酸泵抑制活性和作為藥物候選物的有利性質(zhì)，從而用于治療由酸泵抑制活性介導(dǎo)的病癥例如APA病。本發(fā)明提供具有下式(I)的化合物^R1或其藥學(xué)上可接受的鹽類，其中-A+代表-0-CH2-或-CH2-0-；RM戈表羥基，或可于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的部分；R2代表d-C6烷基；W和Rl蟲立地代表d-Ce烷基或C3-C環(huán)烷基，該C「C6烷基與該C3-C7環(huán)烷基未被取代，或被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自卣素原子、羥基、C廣C6烷氧基，以及C3-C7環(huán)烷基；或113與114和與它們所連接的氮原子共同形成4至7元雜環(huán)基，其未被取代或被1至3個選自羥基、d-G烷基、C「C6烷氧基，以及羥基-C「Cs烷基的取代基取代；以及R5、R6、R'與R8獨立地代表氫原子、g素原子或C廣C6烷基。此外，本發(fā)明還提供了包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，每一個如本文中所描述以及用于所述化合物的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。此外，本發(fā)明還提供了包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，每一個如本文中所描述的藥物組合物，其還包含其他藥物活性劑。此外，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物對象的由酸泵抑制活性介導(dǎo)的病癥的方法，其包括對需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，每一個如本文中所描述。由酸泵抑制活性介導(dǎo)的病癥的實例包括但不限于APA病。此外，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，每一個如本文中所描述用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療由酸泵抑制活性介導(dǎo)的病癥。此外，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于醫(yī)藥。優(yōu)選，本發(fā)明還提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，每一個如本文中所描述用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療選自APA病的疾病。本發(fā)明化合物可顯示良好的酸泵抑制活性、較低的毒性、良好的吸收性、良好的分布、良好的溶解性、對不同于酸泵的蛋白質(zhì)更低的結(jié)合親和力、較小的藥物-藥物相互作用和良好的代謝穩(wěn)定性。發(fā)明詳述在本發(fā)明的化合物中當(dāng)R2、R3、R4、R5、R6、R7和118是C「Cs烷基時，該C廣Cs烷基可以是具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈基團(tuán)，且實例包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基和己基。在這些基團(tuán)中，d-C2烷基是優(yōu)選的；甲基是更優(yōu)選的。當(dāng)W或W是C廣C7環(huán)烷基，或該基團(tuán)代表具有3至7個碳原子的環(huán)烷基時，實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在這些基團(tuán)中，C「C5環(huán)烷基是優(yōu)選的；環(huán)丙基是更優(yōu)選的。其中W和W的取代基為d-Ce烷氧基，其代表該d-Ce烷基上有氧原子取代，實例包括但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基與己氧基。在這些基團(tuán)中，d-C4烷氧基是優(yōu)選的；C廣C2烷氧基是更優(yōu)選的；甲氧基是更加優(yōu)選的。當(dāng)R3和R4與它們連接的氮原子一起形成4至7元雜環(huán)基時，該4至7元雜環(huán)基代表除了所述氮原子外具有3至6個選自碳原子、氮原子、硫原子和氧原子的環(huán)原子的飽和雜環(huán)基，且實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌溱基、六氫氮雜環(huán)丁烷基、六氫二氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基和高嗎啉代基。在這些基團(tuán)中，氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉代基和高嗎啉代基是優(yōu)選的；嗎啉代基是更優(yōu)選的。當(dāng)4至7元雜環(huán)基的取代基是羥基-C廣Cs烷基時，其代表所述d-C6烷基是被羥基取代的，實例包括但不限于羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2-羥基-l-甲基乙基、4-羥丁基、3-羥丁基、2-羥丁基、3-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-l-甲基丙基、5-羥基戊基和6-羥基己基。在這些基團(tuán)中，羥基-d-C3烷基是優(yōu)選的；羥基甲基是更優(yōu)選的。其中R5、R6、R'與Rs為鹵素原子，可為氟、氯、溴或碘原子。在這些原子中，氟原子和氯原子是優(yōu)選的。其中"可于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的片段"指一部分，其可在體內(nèi)通過如水解及/或酶如酯酶，轉(zhuǎn)化為羥基基團(tuán)。該部分的實例包括但不局限于酯類與醚類基團(tuán)，其可于體內(nèi)容易地被水解。這樣的部分具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的"前驅(qū)部分"，如"DesignofProdrugs"byH.Bundgaard(Elsevier,1985)中所描迷?？捎隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的優(yōu)選的部分為，例如C廣&烷氧基、d-C6烷基-羰基-氧基，以及d-G烷基-羰基-氧基-甲基-氧基。其中-A-B-為-0-CH2-，-A-對應(yīng)于-O-，且-B-對應(yīng)于-CH2-。其中-A-B-為-CH2-0-，-A-對應(yīng)于-CH廣，且-B-對應(yīng)于-0-。如此處所用的，術(shù)語"治療"和"醫(yī)治"是指治愈、減輕與預(yù)防治療，包括逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制對其使用該術(shù)語的障礙或病癥的進(jìn)程或此類障礙或病癥的一個或更多個癥狀。本發(fā)明的優(yōu)選種類的化合物是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，每一個如本文中所描述，其中(a)-A-B-為-O-CH廣或-CH廣0-；(b)-A-B-為-CH2-0-;(c)W為鞋基、d-C6烷氧基，或d-C6烷基-羰基-氧基；(d)R1為羥基；(e)W為C廣C6烷基；(f)R2為C廣C2烷基；(g)R2為甲基；(h)R3為C廣C6烷基；(i)R3為C廣C2烷基；(j)R3為曱基；(k)R4為d-Ce烷基，未被取代或被取代基取代，該取代基選自羥基和CrC^烷氧基；(1)114為C廣C2烷基，未被取代或被取代基取代，該取代基選自羥基和C廣仏烷氧基；(m)R4為C廣C2烷基，未被取代或被羥基取代；(n)lT為甲基、乙基或2-羥基乙基；(0)W和R4和與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁垸基、吡咯烷基、嗎啉代基或高嗎啉代基，該氮雜環(huán)丁烷基、該吡咯烷基、該嗎啉代基與該高嗎啉代基未被取代，或被1至3個取代基取代，該取代基選自羥基、d-C6烷基、C「C6烷氧基和羥基-d-Ce烷基；(p)113和R4和與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉代基或高嗎啉代基，該吡咯烷基、該嗎啉代基與該高嗎啉代基未被取代，或被取代基取代，該取代基選自羥基、d-C6烷基、d-C6烷氧基和羥基-C「C6(q)R5、R6、W與R8獨立地為氫原子、鹵素原子或C廣G烷基；(r)R5、R6、IT與R8獨立地為氫原子、鹵素原子或d-C2烷基；(s)R5、R6、R7與R8獨立地為氫原子、氟原子、氯原子或甲基；(t)R5、R6、R'與R8獨立地為氫原子、氟原子或曱基；(u)R5為氫原子、氟原子或甲基；(v)R6為氫原子；(w)W為氫原子或氟原子；以及(x)118為氫原子；在這些種類的化合物當(dāng)中，(a)至(x)中的任何組合也是優(yōu)選的。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，每一個如本文中所描述，其中(A)-A-B-為-0-CH2-或-CH廣O-;R1為羥基，d-G烷氧基或d-C6-羰基-氧基；W為C廣Ce烷基；W與R"獨立地為d-C6烷基或&-(:7環(huán)烷基，該d-Ce烷基和該C3-C7環(huán)烷基未被取代，或被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自囟素原子、羥基、C廣Ce烷氧基和C廣C7環(huán)烷基；或W與R4和與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉代基和高嗎啉代基；該氮雜環(huán)丁烷基、該吡咯烷基、該嗎啉代基與該高嗎啉代基未被取代，或被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基、C廣Ce烷基、C廣C6烷氧基和羥基-C廣C6烷基；且R5、R6、R'與118獨立地為氫原子、卣素原子或d-C6烷基；(B)-A-B-為-O-CH2-或-CH廣0-;Ri為羥基；R2、R3與！^獨立地為d-C6烷基；或W與R4和與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代基；R5與R7獨立地為氫原子、卣素原子或d-C6烷基；且r與R8獨立地為氫原子或鹵素原子；(C)-A-B-為-O-CH廣；W為羥基;R2、W與W獨立地為C廣&烷基;W與R'獨立地為氫原子、卣素原子或d-C6烷基；且116與118獨立地為氫原子或卣素原子；以及(D)-A-B-為-0-CH廣;W為羥基;R2、113與114均為甲基;W與R'獨立地為氫原子、氟原子或甲基；且r與Rs獨立地為氫原子或氟原子。含有一或多個不對稱碳原子的式(I)化合物可存在有二或多個立體異構(gòu)體。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，包括顯示一種以上異構(gòu)類型的化合物及其一或多種混合物。還包括酸加成鹽類，其中該抗衡離子(counterion)具光學(xué)活性，如，D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或其外消旋物，DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。本發(fā)明的一個實施方案提供了選自下列的化合物(5)-(-)-3-(羥甲基)-《^2-三甲基-8-[(5-甲基-3，4-二氬-色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酰胺；(+)-8-(3，4-二氫-2f色烯-4-基氨基)-3-(羥甲基)-疋"2-三甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酰胺；(5)-(-)-8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-XA2-三甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酰胺；以及(-)-8-[(5-氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-A^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽類。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類包括其酸加成鹽類(包括雙鹽)。由形成無毒性鹽的酸形成合適的酸加成鹽。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸化物/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和xinofoate鹽。關(guān)于合適的鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)的"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse"?？赏ㄟ^將式(I)的化合物的溶液與所希望的酸或堿(作為合適的)混合在一起來容易地制備式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。鹽可從溶液中沉淀出來，然后通過過濾收集或可通過蒸發(fā)溶劑來回收。鹽中離子化的程度可在完全離子化至幾乎無離子化的范圍內(nèi)變化。其式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括未溶劑化的和溶劑化的形式。術(shù)語"溶劑化物"此處用于描述包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子例如乙醇的分子配合物。當(dāng)所述溶劑是水時使用術(shù)語"水合物"。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶的溶劑可被同位素置換的水合物和溶劑化物，例如020、山-丙酮、d6-DMS0。配合物例如籠形配合物、藥物-宿主包合復(fù)合物(drug-hostinclusioncomplexes)包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，在所述包合復(fù)合物中，與前述溶劑化物相反，藥物和宿主以化學(xué)計量或非化學(xué)計量的量存在。還包括包含2個或更多個可以以化學(xué)計量或非化學(xué)計量的量存在的有機(jī)和/或無機(jī)組分的藥物的復(fù)合物。所得的復(fù)合物還可以是離子化的、部分離子化的或非離心子化的。關(guān)于此類復(fù)合物的綜述，參見JPharmSci，64(8)，1269-1288，Haleblian著(August1975)。式(I)的化合物可以以一種或多種結(jié)晶形式存在。此類多晶型物，包括其混合物，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包含一個或更多個不對稱碳原子的式(I)的化合物可以以2個或更多個立體異構(gòu)體的形式存在。式(I)的化合物的所有立體異構(gòu)體，包括展示多個類型的異構(gòu)性的化合物和其一種或多種的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式U)的化合物，其中一個或更多個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子置換。適合包含在本發(fā)明的化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，例如2H和力、碳的同位素，例如"C、"C和"C、氯的同位素，例如"C1、氟的同位素，例如18F、碘的同位素，例如1231和1251、氮的同位素，例如"N和"N、氧的同位素，例如150、170和180、磷的同位素，例如32p和硫的同位素，例如"S。式(I)的某些同位素標(biāo)記化合物，例如，包含放射性同位素的此類化合物用于藥物和/或底物的組織分布研究。由于其摻入的容易性和現(xiàn)成可用的檢測方法，放射性同位素氚即3H和碳-14即"C特別適合用于該目的。使用重同位素例如氘即2H的置換可提供由于更大的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的某些治療有利方面，例如體內(nèi)半衰期的增加或減少的劑量需要，從而在一些情況下可以是優(yōu)選的。使用放射正電子的同位素例如HC、18F、"0和"N的置換可用于檢查底物受體占有狀況的正電子斷層掃描術(shù)(PET)研究。通常可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)，或通過類似于所附實施例中描述的方案類似的方法，并通過使用合適的同位素標(biāo)記的試劑代替之前使用的未標(biāo)記試劑，來制備同位素標(biāo)記的式(I)的化合物?？赏ㄟ^下面提供的一般方法中描述的步驟或通過實施例部分和制備部分中描述的特定方法或通過其常規(guī)改性制備式(I)的所有化合物。本發(fā)明還包括用于制備包括此處使用的任何新的中間物之外的式(I)化合物的這些方法中的任何一個或多個方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(la)在反應(yīng)方案A中，r為羧基保護(hù)基；Lv為離去基團(tuán)；下文亦如此使用。如此處使用的，"離去基團(tuán)"表示能夠被親核基團(tuán)例如羥基或胺或碳陰離子取代的基團(tuán)，此類離去基團(tuán)的實例包括鹵原子、烷基磺酰一般合成可通過許多熟知的用于該類型的化合物的制備的方法例如下列方法A顯示的方法來制備本發(fā)明的化合物。除非另有說明，下列方法中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A與B如上述定義。下列一般合成中的所有起始原料均為商業(yè)上可購得，或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法例如W099/55706與W002/20523獲得，所述申請的公開內(nèi)容通過參考引入本文。方法A本方法說明式(Ia)化合物的制備，其中W為0H。反應(yīng)方案A步驟Al(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>基和苯磺?；趸Ｔ谶@些基團(tuán)當(dāng)中，溴原子、氟原子、碘原子、甲基磺?；?、三氟甲基磺?；?-甲基苯磺?；莾?yōu)選的。步驟Al在此步驟中，通過式(II)化合物的親核取代制備式(IV)化合物，式(II)化合物為商業(yè)上可購得，或可通過描述于WO99/55706與W002/020523的方法使用式(III)化合物制備，后者為商業(yè)上可購得或可通過描述于WO2000/07851的方法制備。通常和優(yōu)選在溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。合適的溶劑的實例包括醚類如四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲醚與二噁烷；酰胺類，如《A^二曱基甲酰胺(DMF)、^A^二曱基乙酰胺(DMA)，以及A^甲基-2-吡咯烷酮(NMP);腈類，如乙腈；酮類，如丙酮；醇類，如2-甲基-2-丙醇、l-丁醇、l-丙醇、2-丙醇、乙醇與甲醇；以及亞砜，如二曱基亞砜(DMSO)。在這些溶劑中優(yōu)選，酰胺、酮類和醇類。更優(yōu)選丙酮。可在堿存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。類似地對所使用的堿的性質(zhì)沒有特定的限制，此處可同樣地使用用于該類型的反應(yīng)的任何堿。此類堿的實例包括堿金屬烷氧化物，如甲醇鈉、乙醇鈉與叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉(Na2C0》、碳酸銫與碳酸鉀(K2C03);堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉(NaHC03)與碳酸氫鉀；以及有機(jī)胺，如三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二環(huán)己基胺、^^二異丙基乙胺、^甲基哌啶、^-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4,O]十一-7-烯(DBU)，以及1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在這些試劑中，優(yōu)選碳該反應(yīng)可使用或不使用碘進(jìn)行。此類碘的實例包括碘化鈉、碘化鉀與多輿化銫。其中，優(yōu)選碟化鈉與碘化鉀?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約or至大約250C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約5分鐘至大約72小時的時間通常是足夠的。歩驟A2在此步驟中，通過將步驟Al制備的式(IV)化合物(A2al)水解后，與式(V)化合物進(jìn)行(A2a2)縮合，或?qū)⑹?IV)化合物用式(V)化合物進(jìn)行(A2b)取代反應(yīng)制備式(VI)化合物。(A2al)水解反應(yīng)通常和優(yōu)選在溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗杨惾缢臍溥秽c二喁烷；酰胺類，如iV，A^二甲基曱酰胺；醇類，如乙醇與甲醇；以及水；或其混合溶劑。在這些溶劑中，優(yōu)選甲醇、四氫吹喃和水。可在堿存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。類似地對所使用的堿的性質(zhì)沒有特定的限制，此處可同樣地使用用于該類型的反應(yīng)的任何堿。此類堿的實例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)與氫氧化鉀(KOH)。在這些試劑中，優(yōu)選氫氧化鈉?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約o"c至大約ioor的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約5分鐘至大約12小時的時間通常是足夠的。(A2a2)縮合反應(yīng)通常和優(yōu)選在溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗ㄘ栈療N類，如二氯甲烷、氯仿與1，2-二氯乙烷；醚類，如四氫呋喃與二噁烷；酰胺類，如X^-二曱基甲酰胺與M^二甲基乙酰胺；以及腈類如乙腈。在這些溶劑中，優(yōu)選卣化烴類與酰胺類。更優(yōu)選二氯甲烷和M^二甲基甲酰胺。該反應(yīng)在縮合試劑存在下進(jìn)行。同樣地，對于所使用的縮合試劑的特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的縮合試劑均可使用于此。縮合試劑的實例包括偶氮二羧酸二-低級烷基酯-三苯基膦，如二乙基偶氮二羧酸-三苯基膦；2-卣素-l-低級烷基吡啶鑰卣化物，如2-氯-l-甲基吡啶総碘化物與2-溴-1-乙基吡啶絲四氟硼酸鹽(BEP);二芳基磷?；B氮化物，如二苯基磷?；B氮化物(DPPA);氯代甲酸酯，如氯代甲酸乙酯與氯代甲酸異丁酯；偶磷氰酸酯(phosphorocyanidates)，如二乙基偶磷氰酸酯(DEPC);咪唑衍生物，如^^r-羰基二咪唑(CDI);碳二亞胺衍生物，如^^-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)與1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI);亞胺陽離子鹽類，如2-(l^苯并三唑-l-基)-1,1,3，3-四甲基脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(HBTU)和四甲基氟甲酰胺鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(TFFH);以及磷錯鹽，如苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)磷鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(B0P),及溴-三-吡咯烷基-磷鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(PyBrop)。在這些試劑中，優(yōu)選EDCI和HBTU。試劑，如4-(W^二甲基氨基)吡啶(DMAP)，以及^羥基苯并三唑(HOBt)可用于此步驟中。在這些試劑中，優(yōu)選H0Bt?？稍趬A存在或不存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。類似地對所使用的堿的性質(zhì)沒有特定的限制，此處可同樣地使用用于該類型的反應(yīng)的任何堿。此類堿的實例包括胺，如iV"甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、舲甲基哌啶和吡啶。在這些試劑中，優(yōu)選三乙基胺和屄甲基嗎啉o可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約or至大約8ox:的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約5分鐘至大約24小時的時間通常是足夠的。(A2b)取代反應(yīng)該反應(yīng)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下通過在純氨基化合物或惰性溶劑中加熱反應(yīng)物進(jìn)行。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗杨?，如乙二醇二曱醚、四氫呋喃與二喁烷；酰胺類，如疋^二曱基曱酰胺與A^二甲基乙酰胺；腈類，如乙腈；以及醇類，如2-甲基-2-丙醇、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醇與曱醇。在這些溶劑中，優(yōu)選醚類與醇類。更優(yōu)選四氫呋喃。該反應(yīng)可使用或不使用催化劑進(jìn)行。同樣地，對于所使用的催化劑的特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的催化劑均可使用于此。此類催化劑的實例包括氰化鈉或氰化鉀。在這些試劑中，優(yōu)選氰化鈉。可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約40iC至大約200匸的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所釆用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約30分鐘至大約24小時的時間通常是足夠的。步驟A3在此步驟中，所希望的式(Ia)化合物由步驟A2所制備的式(VI)進(jìn)行羥基甲基化而制備，使用甲醛、多聚曱醛或1，3，5-三喁烷。該反應(yīng)可于溶劑存在或不存在下進(jìn)行。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗ㄖ緹N類，如己烷、庚烷與石油醚；閨化烴類，如二氯甲烷、氯仿與l，2-二氯乙烷；醚類，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃與二喁烷；芳香烴類，如苯、甲苯與硝基苯；酰胺類，如甲酰胺、"^二甲基甲酰胺、乂^二甲基乙酰胺與六甲基磷酸三酰胺；胺類，如薩曱基嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、^甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、^^二甲基苯胺與《^二乙基苯胺；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇與1-丁醇；腈類，如乙腈與千腈；亞砜，如二甲基亞砜與環(huán)丁砜；以及水。在這些溶劑中，優(yōu)選乙腈和水。該反應(yīng)于試劑存在下進(jìn)行，如酸或堿。同樣地，對于所使用的酸或堿的特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的酸或堿均可使用于此。此類酸的實例包括羧酸，如乙酸和丙酸；無機(jī)酸，如氫氯酸與硫酸；有機(jī)酸，如纊甲苯磺酸與三氟乙酸；以及劉易斯酸，如BF3、A1C13、FeCl3、AgCl、Znl2、Fe(N03)3、CF3S03S"CH3)3、Yb(CF3S03)3和SnCl4。在這些試劑中，優(yōu)選乙酸。此類堿的實例包括堿金屬乙酸鹽，如乙酸鋰、乙酸鈉、氫氧化鉀與乙酸銫；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉與氫氧化鉀；堿金屬烷氧化物，如曱醇鈉、乙醇鈉與叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氳鹽，如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉與碳酸氫鉀；以及胺類，如^"甲基嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、^甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-OV;^二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-曱基吡啶、喹啉、^薩二甲基苯胺、^iV"二乙基苯胺、DBN、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABC0)、咪唑和DBU。在這些試劑中，優(yōu)選乙酸鈉?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約ox:至大約250x:的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約5分鐘至大約72小時的時間通常是足夠的。對調(diào)。例如，式(IV)化合物中位置3被羥基甲基取代的化合物(其中該化合物命名為化合物(IVa))可通過將式(IV)化合物，使用甲醛、多聚甲醛或1，3,5-三噁烷進(jìn)行鞋甲基化而制備，如步驟A3所述；之后，如步驟A2所述，通過化合物(IVa)與式(V)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物。方法B本方法說明式(Ia)化合物的制備。反應(yīng)方案B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>步驟B2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在反應(yīng)方案B中，Hal為鹵素原子；下文亦如此使用。步驟B1在此步驟中，式(VI11)化合物由式(VII)化合物的g化作用制備，后者為商業(yè)上可得，或可用描述于US2199839的方法制備。通常和優(yōu)選在溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗u化烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳與1，2-二氯乙烷；醚類，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、環(huán)戊基甲醚與二喁烷；芳香烴類，如苯、甲苯與硝基甲苯；酰胺類，如^薩二甲基甲酰胺、Wf二甲基乙酰胺和六甲基磷三酰胺；腈類，如乙腈與苯甲腈；以及羧酸，如乙酸；或其混合溶劑。在這些溶劑中，優(yōu)選環(huán)戊基甲醚。該反應(yīng)于囟化試劑存在下進(jìn)行。同樣地，對于所使用的卣化試劑的特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的卣化試劑均可使用于此。卣化試劑的實例包括氯、溴、^氯化琥珀酰亞胺、^溴化琥珀酰亞胺(NBS)、四-/7"丁基三溴化銨與1，3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰胺。在這些試劑中，優(yōu)選^溴化琥珀酰亞胺?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約O"C至大約80r的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約IO分鐘至大約8小時的時間通常是足夠的。步驟B2在此步驟中，通過將式(VIII)化合物與式(IX)化合物(其為商業(yè)上可得)環(huán)化而制備式(X)化合物。通常和優(yōu)選在溶劑存在或不存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所釆用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗ㄘ栈療N類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；醚類，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃與二喁烷；芳香烴類，如苯、甲苯與硝基曱苯；酰胺類，如乂滬二曱基甲酰胺、iV,f二甲基乙酰胺與六甲基磷三酰胺；酮類，如丙酮與2-丁酮；醇類，如甲醇與乙醇；羧酸，如乙酸；以及腈類，如乙腈與丙腈；或其混合溶劑。在這些試劑中，優(yōu)選丙腈。該反應(yīng)于試劑、如酸或堿存在或不存在下進(jìn)行。同樣地，對于所使用的酸或堿的特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的酸或堿均可使用于此。此類酸的實例包括羧酸，如乙酸與丙酸；無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氫溴酸與/"甲苯磺酸。在這些試劑中，優(yōu)選,甲苯磺酸或無酸存在。此類堿的實例包括堿金屬碳酸氬鹽，如碳酸氫鈉與21碳酸氫鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉與碳酸鉀；胺類，如三乙基胺與二異丙基乙基胺。在這些試劑中，優(yōu)選二異丙基乙基胺或無堿存在?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約20匸至大約150匸的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所釆用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約3分鐘至大約120小時的時間通常是足夠的。步驟B3在此步驟中，通過式(X)化合物與式(XI)化合物(其為商業(yè)上可得)交聯(lián)偶合制備式(IV)化合物，或可由下列方法C所述的方法制備。該反應(yīng)是在如/.J瓜5Vc,1996，〃A7215所述的相同條件下進(jìn)行。該反應(yīng)一般可在溶劑存在或不存在下完成。典型的溶劑為芳香烴，如苯與甲苯。該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。典型堿為叔丁醇鈉，如同上迷引用的文獻(xiàn)中所述。該反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。該催化劑由鈀源組成，如三(二亞千曱基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3),以及配體，如三(^甲苯基)膦、l，l，—雙萘-2，2'-二基雙(二苯基膦)(BINAP)，以及l(fā)，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)。在這些試劑中，優(yōu)選Pd2(dba)3與BINAP的組合，依據(jù)上述引用的文獻(xiàn)。該反應(yīng)通常于80。c至ioox:范圍中進(jìn)行。該反應(yīng)所需的時間范圍可寬范圍變化，取決于所使用的反應(yīng)溫度，以及所使用的起始材料與催化劑的特性。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約l小時至大約22小時的時間通常是足夠的。步驟B4在此步驟中，通過將式(IV)化合物水解，之后與式(V)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，或?qū)⑹?IV)化合物用式(V)化合物進(jìn)行取代反應(yīng)而制備式(VI)化合物。反應(yīng)可在方法A的步驟A2所述的相同條件下進(jìn)行。步驟B5在此步驟中，通過步驟B2制備的式(VI)化合物進(jìn)行羥基甲基化而制備所希望的式(Ia)化合物，使用甲醛、多聚曱醛或1，3，5-三哺烷。反應(yīng)可在如方法A步驟A3所迷的相同條件下進(jìn)行。步驟B4與步驟B5的順序可對調(diào)。例如，在式(IV)化合物中位置3被羥甲基取代的化合物(其中該化合物系命名為化合物(IVa))可通過式(IV)化合物的羥甲基化而制備，使用甲醛、多聚甲醛或1,3，5-三噁烷，如方法A步驟A3所述，之后，反應(yīng)通過式(IVa)與式(V)化合物的反應(yīng)制備式(Ia)化合物，如方法A步驟A2所述。式(Ib)化合物，其中Ri不是0H，可通過本領(lǐng)域^L術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，其描述于"DesignofProdrugs"byH.Bundgaard(Elsevier,1985)。方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>本方法說明式(XIa)化合物的制備，其中A為CH反應(yīng)方案C在反應(yīng)方案C中，R5a、R"與R"為氫原子、d-C3烷基或氟原子;R"為氫原子或氟原子。步驟C1在此步驟中，通過式(xn)化合物(其為商業(yè)上可得)與式(xin)化合物(其為商業(yè)上可得)進(jìn)行加成反應(yīng)制備式(xiv)化合物。通常和優(yōu)選在溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗ㄗ曰療N類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳與1，2-二氯乙烷；醚類，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃與二噁烷；芳香烴類，如苯、曱笨與硝基甲苯；酰胺類，如"^二甲基甲酰胺、尺^"二甲基乙酰胺與六甲基磷三酰胺；胺類，如F甲基嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、薩甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、A舲二甲基苯胺，以及^薩二乙基苯胺；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇與丁醇；腈類，如乙腈與苯甲腈；亞砜類，如二甲基亞砜與環(huán)丁砜；以及酮類，如丙酮與二乙酮。在這些溶劑中，優(yōu)選乙腈與四氫呋喃?？稍趬A存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。類似地對所使用的堿的性質(zhì)沒有特定的限制，此處可同樣地使用用于該類型的反應(yīng)的任何堿。此類堿的實例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉與氫氧化鉀；堿金屬氫化物，如氫化鋰、氫化鈉與氫化鉀；堿金屬烷氧化物，如曱醇鈉、乙醇鈉與叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉與碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鋰、碳酸氳鈉與碳酸氫鉀；胺類，如舲甲基嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、舲甲基哌啶、吡啶、4-(X^二曱基氨基)吡啶，以及DBU;以及四烷基氟化銨，如四-t丁基氟化銨(TBAF)。在這些試劑中，優(yōu)選TBAF?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約ox:至大約ioor的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如杲在上迷優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約5分鐘至大約72小時的時間通常是足夠的。步驟C2在此步驟中，氫化式(XIV)化合物制備式(XV)化合物。通常和優(yōu)選在溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗ǚ枷銦N類，如甲苯；醇類，如甲醇與乙醇；以及羧酸，如乙酸。在這些溶劑中，優(yōu)選醇類與羧酸。該反應(yīng)可于氫氣環(huán)境下并在催化劑存在下進(jìn)行。同樣地，對于所使用的催化劑特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的催化劑均可使用于此。此類催化劑的實例包括披鈀碳、鉑與雷尼鎳。在這些催化劑中，優(yōu)選披鈀碳。若(在反應(yīng)方案C中取代基為"Hal"的)氫脫離素化(hydrodehalogenation)為一嚴(yán)重問題，該反應(yīng)可于添加物存在下進(jìn)行，其可降低所使用的催化劑活性。該添加物選自已知可對催化劑產(chǎn)生某些毒害程度的物質(zhì)。這類添加劑實例包括卣素離子源，如四-t丁基溴化銨與溴化鈉；以及亞砜類，如二曱基亞砜。在這些試劑中，優(yōu)選溴化鈉。該反應(yīng)可于寬范圍壓力下進(jìn)行，確切的反應(yīng)壓力并非本發(fā)明關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)壓力取決于多種因素，如起始原料及溶劑特性。然而，一般而言，較方便于壓力約latm至約10atm下進(jìn)行反應(yīng)?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約OX:至大約50匸的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所釆用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約30分鐘至大約12小時的時間通常是足夠的。步驟C3在此步驟中，環(huán)化式(XV)化合物制備式(XVI)化合物。通常和優(yōu)選在酸存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)，用作溶劑和試劑。對所使用的酸的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解底物即可。此類酸的實例包括硫酸與三氟甲基磺酸。在這些試劑中，優(yōu)選三氟甲基磺酸?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約0匸至大約1501C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約30分鐘至大約5小時的時間通常是足夠的。步驟C4在此步驟中，使用式(XVII)化合物(其為商業(yè)上可得)，通過式(XVI)化合物的還原胺化反應(yīng)制備式(XVIII)化合物。若使用式(XVII)的光學(xué)活性化合物，可以光學(xué)活性化合物方式獲得所得式(XVIII)化合物o通常和優(yōu)選在溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與的試劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解反應(yīng)物即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗ㄘ栈療N類，如二氯甲烷與1，2-二氯乙烷；醚類，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃與二噍烷；芳香烴類，如苯和甲苯；酰胺類，如甲酰胺、M薩二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷三酰胺；胺類，如A^甲基嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、滬甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、乂^二甲基苯胺，以及^薩二乙基苯胺；以及醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇與丁醇。在這些溶劑中，優(yōu)選四氫吹喃。該反應(yīng)在脫水劑存在或不存在下進(jìn)行。同樣地，對于所使用的脫水劑特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的脫水劑均可使用于此。此類脫水劑的實例包括異丙氧化鈦(IV)、硫酸鎂和分子篩。在這些試劑中，優(yōu)選異丙氧化鈦(IV)。該反應(yīng)在還原劑存在下進(jìn)行。同樣地，對于所使用的還原劑特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的還原劑均可使用于此。此類還原劑的實例包括金屬硼氫化物，如硼氫化鈉與氰基硼氫化鈉；氬供應(yīng)劑組合，如氬氣與甲酸銨；催化劑，如披鈀碳、鉑與雷尼鎳；金屬組合，如鋅與鐵；酸，如鹽酸、乙酸與乙酸氯化銨絡(luò)合物；氫化物，如氫化鋁鋰、硼氫化鈉和二異丁基氫化鋁；以及硼烷試劑，如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷-二甲基硫絡(luò)合物(BMS)，以及9-硼雙環(huán)[3，3，1]壬烷(9-BBN)。在這些試劑中，優(yōu)選硼氫化鈉?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約-40匸至大約20C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約30分鐘至大約24小時的時間通常是足夠的。步驟C5在此步驟中，通過式(XVIII)化合物的氫解制備式(XIa)化合物。通常和優(yōu)選在溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特定的限制，只要其對反應(yīng)或參與催化劑沒有不利影響和其可以至少在一定的程度上溶解試劑即可。適當(dāng)?shù)娜軇嵗杨悾缍一?、二異丙基醚、四氫呋喃與二喁烷；芳香烴類，如苯和甲苯；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇與丁醇；以及羧酸，如乙酸；或上述溶劑的混合物。在這些溶劑中，優(yōu)選甲醇。該反應(yīng)可于氫供應(yīng)劑與催化劑存在下進(jìn)行。同樣地，對于所使用的氫供應(yīng)劑與催化劑特性并無特別限制，任何一般用于此類型反應(yīng)的氫供應(yīng)劑與催化劑均可使用于此。此類氫供應(yīng)劑的實例包括氫氣與甲酸銨。在這些試劑中，優(yōu)選氫氣。此類催化劑實例包括披鈀碳、氫氧化鈀與氯化鈀。在這些試劑中，優(yōu)選披鈀碳。該反應(yīng)可于寬范圍壓力下進(jìn)行，確切的反應(yīng)壓力并非本發(fā)明關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)壓力取決于多種因素，如起始原料及溶劑特性。然而，一般而言，較方便于壓力約latm至約10atm下進(jìn)行反應(yīng)?？稍趯挼臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是至關(guān)重要的。優(yōu)選反應(yīng)溫度取決于這樣的因素如溶劑和起始原料的性質(zhì)。然而，通常，方便地在大約20r至大約100"C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間，取決于許多因素特別是反應(yīng)溫度和所采用的起始原料和溶劑的性質(zhì)，也可發(fā)生大范圍變化。然而，如果在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，大約30分鐘至大約12小時的時間通常是足夠的。單個對映異構(gòu)體的制備/分離可依常規(guī)方式進(jìn)行，如從合適的光學(xué)純前體(其依據(jù)方法C制備)進(jìn)行不對稱合成，或使用如手性高壓液可選擇地，外消旋化合物(或外消旋前體)的光學(xué)拆分(opticalresolution)的方法可適當(dāng)?shù)剡x自常規(guī)方法，例如，優(yōu)選結(jié)晶法或式(I)的化合物的堿部分與合適的光活性酸例如酒石酸之間的非對應(yīng)體鹽的拆分?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如蒸餾、再結(jié)晶或?qū)游黾兓瘉矸蛛x和純化上述制備方法中的式(I)的化合物和中間產(chǎn)物。可以以晶體或無定形產(chǎn)物的形式施用希望用于藥物用途的本發(fā)明的化合物?？赏ㄟ^方法例如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥以例如固體栓塞(solidplug)、粉劑或膜劑的形式獲得它們。出于該目的，可4吏用孩丈波干燥或射頻干燥(radiofrequencydrying)?？蓡为毜鼗蚺c一種或多種本發(fā)明的其他化合物一起或與一種或多種其他藥物一起(或以其任何組合)施用它們。一般地，以藥物組合物或與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合的制劑的形式施用它們。術(shù)語"載體"或"賦形劑，，此處用于描述除了本發(fā)明的化合物外的任何組分。栽體和賦形劑的選擇很大程度上取決于如下因素，例如特定的給藥模式、賦形劑對可溶性和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質(zhì)。適合用于本發(fā)明的化合物的遞送的藥物組合物和用于制備它們的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯然的。此類組合物和用于制備它們的方法可見于例如'Remington'sPharmaceuticalSciences'，第19版(MackPublishingCompany,1995)?？诜o藥本發(fā)明的化合物可進(jìn)行口服給藥。口服給藥可包括吞咽，以使化合物進(jìn)入胃腸道，或可使用口腔或舌下給藥，通過該途徑化合物可從口直接進(jìn)入血流。用于口服給藥的制劑包括固體制劑例如，片劑、包含微粒的膠嚢劑、液體或粉劑、錠劑(包括液體充填的)、咀嚼劑、多顆粒劑和納米顆粒、凝膠、固溶體、脂質(zhì)體、膜劑(包括粘膜粘著劑)、珠劑(ovules)、噴霧劑和液體制劑。液體制劑包括，例如，混懸劑、溶液、糖漿劑和酏劑。此類制劑可用作軟或硬膠囊的充填劑，且通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或合適的油、一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。還可通過固體的重配例如從扁嚢劑制備液體制劑。本發(fā)明的化合物還可用于快速溶解、快速崩解劑型例如ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986，Liang和Chen著(2001)中描述的劑型。對于片劑劑型，取決于劑量，藥物可組成劑型的大約1重量％至大約80重量％，更常見地劑型的大約5重量％至大約60重量％。除了藥物以外，片劑通常還包含崩解劑。崩解劑的實例包括羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化的淀粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑包含劑型的大約1重量％至大約25重量％，優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％。通常使用粘合劑對片劑劑型賦予粘著性質(zhì)。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化的淀粉、預(yù)膠化的纖維素和鞋丙基甲基纖維素。片劑也可以包含稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水的等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氬4丐二水合物(dibasiccalciumphosphatedihydrate)。片劑還可任意地包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80和助流劑例如二氧化硅和滑石粉。當(dāng)存在時，表面活性劑可包含占所述片劑的大約0.2重量％至大約5重量％，助流劑可包含占所迷片劑的大約0.2重量％至大約1重量％。片劑通常還可包含潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常包含占片劑的大約0.25重量％至大約10重量％，優(yōu)選大約0.5重量％至大約3重量％。其他可能的組分包括抗氧化劑、著色劑、香味劑、防腐劑和遮味劑。示例性片劑包含直至大約80%的藥物，大約10重量％至大約90重量％的粘合劑，大約0重量％至大約85重量％的潤滑劑，大約2重量％至大約10重量％的崩解劑，和大約0.25重量％至大約10重量%的潤滑劑?？芍苯訅褐苹蛲ㄟ^輥子壓制片劑混合物來形成片劑?？蛇x擇地可在壓片前對片劑混合物或混合物的部分進(jìn)行濕法造粒、干法造?；蛉廴谠炝！⑷廴谀Y(jié)(meltcongeale)或擠出。終制劑可包含一層或多層并且可以是包被的或未包被的；甚至可將其封入膠嚢。在H.Lieberman和L.Lachman，MarcelDekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)的"戶力flr鵬cei/"'ca/Zo^ge尸or/z^;7^W"a岸H"中描述了片劑的配制。用于口服給藥的固體制劑可配制成即釋型和/或調(diào)釋型(modifiedrelease)。調(diào)釋制劑包括緩釋、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序化釋放制劑。在美國專利6,106,864中描述了用于本發(fā)明的目的的合適的調(diào)釋制劑。其他合適的釋放技術(shù)例如高能分散(highenergydispersion)和滲透性和包,皮的顆氺立的詳細(xì)內(nèi)容見于Verma等人，PharmaceuticalTechnology0n-line，25(2)，1-14(2001)。在WO00/35298中描述了口香糖用于獲得控制釋放的用途。胃腸外給藥也可將本發(fā)明的化合物直接施入血流，施入肌肉或施入內(nèi)臟器官。用于胃腸外給藥的合適的方法包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)和皮下給藥。用于胃腸外施用的合適的裝置包括針式(包括顯微針)注射器、無針注射器和和輸注技術(shù)。胃腸外制劑通常是水溶液，該水溶液包含賦形劑例如鹽、糖類和緩沖劑(優(yōu)選pH為大約3至大約9)，但對于一些應(yīng)用，更合適地可將它們配制為無菌非水溶液或配制為干燥形式以與合適的媒介物例如無菌、無熱原的水一起使用?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地在無菌條件下例如通過冷凍干燥完成胃腸外制劑的制備。通過使用合適的配制技術(shù)，例如增溶劑的整合來增加用于胃腸外溶液的制備的式(I)的化合物的溶解度。用于胃腸外給藥的制劑可配制為即釋型和/或調(diào)釋型。調(diào)釋制劑包括緩釋、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序化釋放制植入式貯庫(implanteddepot)形式給藥的固體、半固體或觸變液體(thixotropicliquid)。此類制劑的實例包括藥物包被的支架和PGLA微球。局部給藥還可將本發(fā)明的化合物對皮膚或粘膜局部給藥，即，通過皮膚或透皮膚給藥。用于該目的典型制劑包括凝膠劑、水凝膠、洗劑、溶液、乳骨、軟貪、樸粉、敷料、泡沫劑、膜劑、皮膚貼劑、糯米紙嚢劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。還可使用脂質(zhì)體。常見載體包括醇、水、礦物油、液狀石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。穿透促進(jìn)劑可以是被整合入的-參見，例如，/^ar邊^(qū)c/，M(IO)，955-958，F(xiàn)innin和Morgan著(October1999)。局部給藥的其他方法包括通過電穿孔、離子電滲療法、超聲藥物透入療法、超聲促滲和顯微針或無針(例如PowderjectTM、Bioject等)注射。用于局部給藥的制劑可配制即釋型和/或調(diào)釋型。調(diào)釋制劑包括緩釋、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序化釋放制劑。吸入/鼻內(nèi)給藥還可通過鼻內(nèi)或通過吸入施用本發(fā)明的化合物，通常從干粉吸入器以干粉(單獨地，作為例如千摻和物中與乳糖的混合物，或作為例如與磷脂例如磷脂酰膽堿混合的混合組分微粒)的形式，或在使用或不使用合適的噴射劑例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的情況下以噴霧劑的形式從壓力容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選使用電流體力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)、或化霧器施用所述化合物。對于鼻內(nèi)使用，粉劑可包含生物粘著劑，例如，殼聚糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或化霧器包含本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或用于分散、溶解或緩釋活性劑的合適的可選擇的試劑、作為溶劑的噴射劑和任意的表面活性劑例如三油酸山梨聚糖、油酸或寡聚乳酸。在用于干粉或懸浮制劑之前，使藥品微?；吝m合通過吸入遞送的大小(通常小于5微米)?？赏ㄟ^任何合適的研細(xì)方法例如螺旋氣流粉碎、流化床氣流粉碎、形成納米微粒的超臨界流體加工、高壓勻化或噴霧干燥來進(jìn)行該微粒化。用于吸入器或吹入器的膠嚢(由例如明膠或HPMC制造的)、泡罩和藥筒可以制成包含本發(fā)明化合物、合適的粉劑基質(zhì)例如乳糖或淀粉以及性能改良劑(performancemodifier)，如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉劑混合物。乳糖可以是無水的或以一水合物，優(yōu)選后者的形式存在。其他合適的賦形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于使用電流體動力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中的合適的溶液配制劑每次驅(qū)動可包含ljng至大約20mg的本發(fā)明的化合物，驅(qū)動體積可在大約至大約100jal的范圍內(nèi)。常見制劑可包含式(I)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？捎糜谔娲嫉膫溥x溶劑包括甘油和聚乙二醇?？上蛳Ｍ糜谖?鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的此類制劑中加入合適的調(diào)味劑，例如薄荷腦和左薄荷腦，或增甜劑，例如糖精或糖精鈉。可使用例如聚(DL-乳酸-共聚乙醇酸)(PGLA)將用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑配制為即釋型和/或變釋型。變釋放制劑包括緩釋、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序化釋放。在干粉吸入裝置和氣溶膠的情況下，通過遞送測量的量的閥來確定劑量單位。根據(jù)本發(fā)明，為施用者典型地設(shè)定測量的劑量或"puff"的單位包含大約1至大約100Mg的式U)的化合物?？偟娜談┝客ǔ榇蠹s50jjg至大約20mg，可以以單劑或更常見地在一天內(nèi)以分次劑量施用該日劑量。直腸/陰道內(nèi)給藥可將本發(fā)明的化合物以栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式進(jìn)行直腸或陰道給藥?？煽芍浅Ｒ?guī)栓劑基質(zhì)，但適當(dāng)?shù)乜墒褂貌煌倪x擇。用于直腸/陰道給藥的制劑可配制成即釋型和/或調(diào)釋型。調(diào)釋制劑包括緩釋、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序化釋放制劑。其他技術(shù)本發(fā)明的化合物可與可溶性大分子實體例如環(huán)糊精和其合適的衍生物或包含聚乙二醇的聚合物混合，以提高其溶解性、溶出度(dissolutionrate)、遮味、生物利用度和/或穩(wěn)定性以用于上述給藥模式中的任一模式。例如發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通常用于大多數(shù)劑型和給藥途徑?？墒褂冒象w和非包合體。作為對與藥物的直接復(fù)合(complexation)的另外的選擇，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的的是a、P和丫環(huán)糊精，其實例可見于W091/11172、W094/02518和W098/55148。組件的試劑盒(KIT-OF-PARTS)因為可能想要施用活性化合物的聯(lián)合物，例如，以治療特定的疾病或病癥，因此在本發(fā)明的范圍內(nèi)可方便地以適合用于組合物的共施用的試劑盒的形式聯(lián)合2種或更多種藥物組合物(其中至少一種包含本發(fā)明的化合物)。本發(fā)明的試劑盒包括2個或更多個分開的藥物組合物(其中至少一個包含本發(fā)明的式(I)的化合物)和用于分開保留所述組合物的工具，例如容器、分開的瓶子或分開的箔盒。這樣的試劑盒的實例是用于包裝片劑的常見泡罩包裝、膠嚢等。本發(fā)明的試劑盒特別適合用于施用不同劑型，例如用于以不同的給藥間隔施用分開的組合物的口服和胃腸外給藥，或適用于滴定彼此分開的組合物。為了有助依從性，試劑盒通常包含施用指導(dǎo)和可提供所謂的記憶輔助器。劑量關(guān)于對人患者的給藥，本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝客ǔＴ诖蠹s0.05mg至大約500mg的范圍內(nèi)，當(dāng)然取決于給藥模式，優(yōu)選在大約0.lmg至400mg和更優(yōu)選大約0.5mg至大約300mg的范圍內(nèi)。例如，口服給藥可需要大約lmg至大約300mg的總?cè)談┝?，而靜脈內(nèi)給藥可以只需要大約0.5mg至大約100mg?？梢砸詥蝿┗蚍执蝿┝渴┯每?cè)談┝?。這些劑量基于具有大約65kg至大約70kg重量的平均人受試對象。醫(yī)生可容易地能夠確定用于重量落在該范圍之外的受試對象例如嬰兒和老年受試對象的劑量。組合如上面所討論的，本發(fā)明的化合物展示酸泵抑制活性。本發(fā)明的酸泵拮抗劑可與另一種藥物活性化合物，或與2種或更多種其他藥物活性物質(zhì)一起用于，特別是用于胃食管返流疾病的治療。例如，可將酸泵拮抗劑，特別是式(I)的化合物，或如上定義的其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種選自下列的藥物同時、相繼或分開地使用(0組胺H2受體拮抗劑，例如，雷尼替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、西咪替丁、法莫替丁和羅沙替??；(ii)質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唾、替那拉峻、艾普拉哇(ilaprazole)和蘭索拉唾j(iii)口服抗酸混合物，例如Maalox8、Aludrox②和Gaviscon、(iv)粘膜保護(hù)劑，例如聚普瑞鋅、依卡倍特鈉、瑞巴派特、替普瑞酮、西曲酸酯、硫糖鋁、葉綠酸-銅和普勞諾托；(v)抗胃(anti-gastric)藥，例如抗胃泌素疫苗(Anti-gastrinvaccine)、伊曲谷胺(itriglumide)和Z-360;(vi)5-HT3拮抗劑，例如替加色羅、多拉司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、米氮平、格拉司瓊、托烷司瓊、E-3620、昂丹司瓊和丐l地司瓊；(vii)5-HTV激動劑，例如，莫沙必利、西尼必利和oxtriptane;(viii)緩瀉藥，例如Trifyba8、Fyboge廣、Konsyr、Isogel8、Regulan8、Celevac②和Normacor;(ix)GABAB激動劑，例如巴氯芬和AZD-3355;(x)GABAb拮抗刑，例如GAS-360和SGS-742;(xi)釣通道阻滯劑，例如阿雷地平、拉西地平、falodipine、阿折地平、克林地平、洛美利溱、地爾硫、戈洛帕米、依福地平、尼索地平、氨氯地平、樂卡地平、貝凡洛爾、尼卡地平、伊拉地平、貝尼地平、維拉帕米、尼群地平、巴尼地平、普羅帕酮、馬尼地平、爺普地爾、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平和法舒地爾；(xii)多巴胺拮抗劑、例如曱氧氯普胺、多潘立酮和左舒必利；(xiH)速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2和NK-1,例如奈帕坦特、沙瑞度坦、他奈坦、(aR，9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-8，9，10，11-四氫-9-曱基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，l-g][1，7]naphthridine-6-13—二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-l-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-l，2-二氫-3H-l，2,4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、達(dá)匹坦和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S);(xiv)幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)感染劑，例如克拉霉素(clarithromicyn)、羅紅霉素、羅他霉素、氟紅霉素、泰利霉素、阿莫西林、氨節(jié)西林、替莫西林、巴氨西林、阿樸西林、舒他西林、哌拉西林、侖氨西林、四環(huán)素、甲硝唑、檸檬酸鉍和次水楊酸鉍；(xv)—氧化氮合酶抑制劑，例如GW-274150、tilarginine、P54、胍基乙基二硫化物和硝基氟吡洛芬；(xvi)類香草受體1(vanilloidreceptor1)拮抗劑，例如AMG-517和GW-705498;(xvii)毒覃堿受體拮抗劑，例如曲司銨(trospium)、solifenacin，托特羅定，噢托銨(tiotropium)、西托銨(cimetropium)、氧托銨(oxitropium)、異丙托銨、替全胺(tiquizium)、dalifenacin和imidafenaciir，(xviii)釣調(diào)節(jié)蛋白拮抗劑，例如角簠胺(squalamine)和DY-9760;(xix)鉀通道激動劑，例如吡那地爾、替利洛爾、尼可地爾、NS-8和瑞替加濱；(xx)P-1激動劑，例如多巴酚丁胺、地諾帕明、扎莫特羅、地諾帕明、多卡巴胺和扎莫特羅；(xxi)0-2激動劑，例如沙丁胺醇；特布他林、arformoterol、美盧君(meluadrine)、馬布特羅'、利托君、非諾特羅、克侖特羅、福莫特羅、丙卡特羅、妥洛特羅、吡布特羅、班布特羅、妥洛特羅、多培沙明和左沙丁胺醇；(xxii)p激動劑，例如異丙腎上腺素和特布他林；(xxiii)oc2激動劑，例如可樂定，美托咪定、洛非西定、莫索尼定、替扎尼定、胍法辛、胍那千、他利克索和右美托咪定；(xxiv)內(nèi)皮素A拮抗劑，例如bonsetan，阿曲生坦、ambrisentan、clazosentan、sitaxsentan、fandosentan和達(dá)盧生坦；(xxv)阿片樣物質(zhì)M激動劑，例如嗎啡、芬太尼和洛哌丁胺；(xxvi)阿片樣物質(zhì)p拮抗劑，例如納洛酮、丁丙諾啡和愛維莫潘(alvimopan);(xxvii)胃動素激動劑，例如紅霉素、米坦西諾(mitemcinal)、SLV-305和atilmotin;(xxviii)葛瑞林激動劑，例如卡普瑞林和TZP-101;(xxix)AchE釋放刺激物，例如Z-338和KW-5092;(xxx)CCK-B拮抗劑，例如伊曲谷胺、YF-476和S-0509;(xxxi)高血糖素拮抗劑，例如NN-2501和A-770077;(xxxii)哌拉西林、侖氨西林、四環(huán)素、甲硝唑、檸檬酸鉍和次水楊酸鉍；(xxxm)高血糖素樣肽-1(GLP-1)拮抗劑，例如PNU-126814;(xxxiv)小電導(dǎo)鉀激活鉀通道3(SK-3)拮抗劑，例如蜂毒明肽、地會銨、阿曲庫銨、雙派雄雙酯(pancuronium)和氯筒箭毒堿(xxxv)mGluR5拮抗劑，例如ADX-10059和AFQ-056;(xxxvi)5-HT3激動劑，例如p畫setrag(DDP733);(xxxvii)fflGluR8激動劑，例如(S)-3，4-DCPG和mGluR8-A。用于評價生物學(xué)活性的方法通過下列方法確定本發(fā)明化合物的酸泵抑制活性和其他生物學(xué)活性。符號具有其通常的意義mL(毫升)、nL(微升)、Kg(千克)、g(克)、mg(毫克)、pg(微克)、pmol(皮摩爾)、mmol(毫摩爾)、M(摩爾質(zhì)量(m7mo1))、mM(毫摩爾質(zhì)量)、pM(微摩爾質(zhì)量)、quant.(定量)、nm(納米)、min(分鐘)、Cat#(登錄號)，mV(毫伏)，ms(毫秒)、i.p(腹膜內(nèi))。來自活豬胃的胃小嚢泡(gastricvesicle)的制備通過用密合(tight-fitted)的聚四氟乙烯(Teflone)勻漿器在4匸下0.25M蔗糖中勻漿從活豬胃中的粘膜制備用于豬胃H+/K+-ATP酶抑制測定的豬胃小嚢泡。通過在20，000g下離心30分鐘除去粗提沉淀。然后以100，000g對上清液離心30分鐘。將所得的沉淀再懸浮于O.25M蔗糖中，然后將其在132，000g下經(jīng)歷密度梯度離心，進(jìn)行90分鐘。從包含7%FicollTMPM400(AmershamBiosciences)的0.25M蔗糖層上的界面收集胃小嚢泡。該步驟在冷室中進(jìn)行。離子滲漏(Ion-leaky)豬胃H+/K+-ATP酶的抑制按照A/oc力e邊/cs/戶力ar鵬co7o^r，1988，H，2231—2236中描述的改良方法測量離子滲漏豬胃H7r-ATP酶的抑制。冷凍干燥分離的小嚢泡，然后將其保存在低溫冰箱內(nèi)直至使用。對于酶的測定，用包含3mMMgS04的40mMBis-tris(pH6.4，在37'C下)重構(gòu)凍干的小嚢泡。然后在受試化合物存在或不存在的情況下，在37r下在60n1終體積的反應(yīng)混合物(40mMBis-tris，pH6.4)中溫育5mMKC1、3mMNa2ATP、3mMMgSO^和1.0的重構(gòu)的小嚢泡30分鐘來進(jìn)行酶反應(yīng)。通過加入10。/。十二烷基硫酸鈉(SDS)終止酶反應(yīng)。通過與1份35mM的在15mM乙酸鋅水合物中配制的鉬酸銨四水合物和4份10%抗壞血酸(pH5.0)的混合物一起溫育(該溫育導(dǎo)致在750nm處具有光密度的磷鉬酸鹽)來檢測從ATP釋放的無機(jī)磷酸。所有的實施例化合物顯示出強(qiáng)的抑制活性。不滲漏離子(Ion-tightporcine)的豬胃H+/K+-ATP酶的抑制按照Syoc力e/o/c"戶力ai7Z7aco/o^F，1988，H，2231-2236中描述的改良的方法測量Ion-tight豬胃H7K+-ATP酶的抑制。將分離的小囊泡保存在低溫冰箱內(nèi)直至使用。對于酶的測定，用包含3mMMgS04的5mMTris(pH7.4，在37C下)稀釋小囊泡。然后在受試化合物存在或不存在的情況下，在37C下在60|u1終體積的反應(yīng)混合物(5mMTris，pH7.4)中溫育150mMKCl、3mMNa2ATP、3mMMgS04、15jiM凡林霉素和3.0的小嚢泡30分鐘來進(jìn)行酶反應(yīng)。通過加入1(P/。十二烷基硫酸鈉(SDS)來終止酶反應(yīng)。通過與l份35mM的在15mM乙酸鋅水合物中配制的鉬酸銨四水合物和4份10%的抗壞血酸(pH5.0)的混合物一起溫育(該溫育產(chǎn)生在750nm處具有光密度的磷鉬酸鹽)來檢測從ATP釋放的無機(jī)磷酸。下列實施例的化合物的抑制活性的ICs。值的結(jié)果示于表l中。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>所有測試化合物均顯示酸泵拮抗劑活性。犬腎Na7K+-ATP酶的抑制用包含3mMMgS04的40mMTris(pH7.4，在37T下)重構(gòu)經(jīng)粉末化的犬腎Na7K+-ATP酶(Sigma)。然后在受試化合物存在或不存在的情況下，在37'C下在60pi終體積的反應(yīng)混合物(40mMTris，pH7.4)中溫育100mMNaCl、2mMKC1、3mMNa2ATP、3mMMgS04和12jug的酶30分鐘來進(jìn)行酶反應(yīng)。通過加入10%SDS終止酶反應(yīng)。通過與1份35mM的在15mM乙酸鋅水合物中配制的鉬酸銨四水合物和4份10。/。抗壞血酸(pH5.O)的混合物一起溫育(該溫育產(chǎn)生在750nm處具有光密度的磷鉬酸鹽)來檢測從ATP釋放的無機(jī)磷酸。胃內(nèi)腔被灌注的大鼠中的酸分泌的抑制按照Watanabe等人[WatanabeK等人，/.戶力，'o/.(Paris)2000;M:111-116]測量胃內(nèi)腔被灌注的大鼠中的酸分泌。用烏拉坦(1.4g/kg，腹膜內(nèi))麻醉8周齡的、在實驗前禁食18小時但隨意接觸水的雄性Sprague-Dawley大鼠，然后切開氣管。在中腹切開后，用成雙的聚乙烯托管插入賁門竇(forestomach)，然后以1ml/分鐘的速度用鹽水(37X:，pH5.O)灌注胃。每隔5分鐘，通過用0.02MNaOH滴定至pH5.0來確定灌注液中的酸排出量。在基礎(chǔ)酸分泌的確定進(jìn)行30分鐘后，通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注五肽胃泌素(16|ng/kg/小時)來刺激酸分泌。通過在刺激的酸分泌達(dá)到平臺期后通過單次靜脈內(nèi)推注或十二指腸內(nèi)給藥施用受試化合物。在給藥后監(jiān)測酸分泌。通過在給藥后0小時至1.5或3.5小時的總酸分泌的抑制或給藥后的最大抑制評價活性。實施例1-9的化合物均顯示具有良好的抑制活性。使用重量7至15kg、具有海登因小胃的雄性小獵犬[HeidenhainR:Jrc力(7es尸力7"'o厶1879;!￡:148-167]。允許動物在實驗前在手術(shù)后恢復(fù)至少3周。將動物保持在12小時光照-黑暗的節(jié)律下，單獨關(guān)住。它們在每日上午11:OO接受標(biāo)準(zhǔn)食物1次，隨意飲用自來水，然后在實驗前禁食過夜，隨意接觸水。通過每15分鐘重力引流在整個實驗過程中收集胃液樣品。通過滴定至pH7.0的終點來測量胃液中的酸度。通過組胺(80ng/kg/小時)的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注刺激酸分泌。在組胺灌注開始后90分鐘，進(jìn)行受試化合物的單次靜脈內(nèi)注射。在給藥后監(jiān)測酸分泌。通過相對于相應(yīng)的對照值的最大抑制評價活性。海登海因小胃狗(Heidenhainpouchdog)中的胃酸分泌的抑制使用重量7至15kg、具有海登因小胃的雄性小獵犬[HeidenhainR:^rc力Ces1879;li:148-167]。允許動物在實驗前在手術(shù)后恢復(fù)至少3周。將動物保持在12小時光照-黑暗的節(jié)律下，單獨關(guān)住。它們在每日上午11:OO接受標(biāo)準(zhǔn)食物1次，隨意飲用自來水，然后在實驗前禁食過夜，隨意接觸水。通過每15分鐘重力引流在整個實驗過程中收集胃液樣品。通過滴定至pH7.0的終點來測量胃液中的酸度。通過組胺(80pg/kg/小時)的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注刺激酸分泌。在組胺灌注開始后90分鐘，進(jìn)行受試化合物的單次靜脈內(nèi)注射。在給藥后監(jiān)測酸分泌。通過相對于相應(yīng)的對照值的最大抑制評價活性。人多非利特結(jié)合制備Humanethera-go-go相關(guān)基因(HERG)轉(zhuǎn)染的HEK293S細(xì)胞，然后內(nèi)部(in-house)培養(yǎng)。可將表達(dá)HERG產(chǎn)物的HEK-293細(xì)胞的細(xì)胞糊懸浮于在IO倍體積的50mMTris緩沖液(該緩沖液在25匸下用2MHC1調(diào)節(jié)為pH7.5的，包含1mMMgCl2、10mMKC1)中。使用Polytron勻漿器(以最大功率進(jìn)行20秒)勻漿細(xì)胞，然后在4X:下以48,000g離心20分鐘。以相同的方式再重懸浮、勻漿和離心沉淀一次。棄去所得的上清液，然后重懸浮(10倍體積的50mMTris緩沖液)終沉淀，以最大功率勾漿，進(jìn)行20秒。將膜勻漿等分，在-80匸下賒存直至使用。使用ProteinAssayRapid試劑盒(wako)和Spectramax板讀數(shù)器(Wallac)，將等分用于蛋白質(zhì)濃度的確定。所有操作、貯存液和裝置在所有時間都保持在冰上。關(guān)于飽和測定(saturationassay)，以200jn1的總體積進(jìn)行實驗。通過在室溫下，在終濃度10jliM多非利特(4jul)不存在或存在的情況下溫育36jul卩H]-多非利特和160u1的膜勻漿(每孔20-30iug蛋白質(zhì))，進(jìn)行60分鐘，分別就總的或非特異性結(jié)合確定飽和度。使用Skatron細(xì)胞收集器，通過在PEI浸濕的玻璃纖維濾紙上進(jìn)行快速真空過濾來終止所有溫育，然后用50mMTris緩沖液(pH7.4，在25T下)洗滌2次。使用PackardLS計數(shù)器，通過液體閃爍計數(shù)來定量受體結(jié)合放射性。關(guān)于竟?fàn)帨y定法，以半對數(shù)形式4點稀釋法(as4-pointdilutionsinsemi-logformat)將化合物稀釋在96孔聚丙烯板中。首先在DMSO中進(jìn)行所有稀釋，然后轉(zhuǎn)移入包含1mMMgCl2、lOmMKCl的50mMTris緩沖液(在25C下pH7.4)中，以使終DMSO濃度變?yōu)?%。將化合物以一式三份分配入測定板(4W)中。分別在6個小孔(具有相同的媒介物且終濃度為10inM的多非利特)中設(shè)立總的結(jié)合和非特異性結(jié)合小孔。以5.6x終濃度制備放射性配體，向各小孔(36m)中加入該溶液。通過加入YSi聚-L-賴氨酸SPA微珠(50W，lmg/孔)和膜(110W，20Pg/孔)啟動測定。在室溫下繼續(xù)溫育60分鐘。將板在室溫下再溫育另外3小時以使微珠沉降。通過計數(shù)WallacMicroBeta板計數(shù)器定量受體結(jié)合放射性強(qiáng)度。Caco-2的滲透性按照ShiyinYee，尸力ar軀e"/c"Aesearc力，763(1997)中描述的方法測量Caco-2的滲透性。將Caco-2細(xì)胞在過濾器支持物(filtersupports)(FalconHTS多孑L插入系統(tǒng)(multiwellinsertsystem))上培養(yǎng)14天。將培養(yǎng)基從頂端和基底外側(cè)的區(qū)室除去，在37C下在50轉(zhuǎn)/分鐘的振蕩水浴中用預(yù)熱的0.3ml頂端緩沖液(apicalbuffer)和1.0ml基底外側(cè)緩沖液(basolateralbuffer顧溫育單層0.5小時。頂端緩沖液由Hanks平衡鹽溶液、25mMD-葡萄糖一水合物、20mM2-嗎啉乙磺酸(morpholinoethanesulphonicacid)(MES)生物援沖液、1.25mMCaCL和0.5mMMgCh(pH6.5)組成。基底外側(cè)緩沖液由Hanks平衡鹽溶液、25mMD-葡萄糖一水合物、20mM2-[4-(2-羥乙基)-l-哌漆基〗乙基磺酸(HEPES)生物緩沖液、1.25mMCaC"和0.5mMMgCh(pH7,4)組成。在預(yù)溫育結(jié)束時，除去培養(yǎng)基，向頂端區(qū)室中加入在緩沖液中配制的受試化合物溶液(10jLiM)。在第1小時將插入物(insert)移至包含新配制的基質(zhì)外側(cè)緩沖液的小孔。通過LC/MS分析測量緩沖液中的藥物濃度。才艮據(jù)接收器側(cè)上的底物的累積顯現(xiàn)(cumulativeappearance)的斜率計算通量率(F,質(zhì)量/時間)，根據(jù)下列公式計算表觀滲透系數(shù)Papp(cm/sec)-(FxVD)/(SAxMD)其中SA是用于運輸?shù)谋砻娣e(0.3cm2)，VD是供體體積(0.3ml)，MD是在t=0時供體側(cè)上的藥物的總量。所有數(shù)據(jù)代表2個插入物的平均值。通過LuciferYellow的運輸來確定單層的完整性。人肝微體(HLM)-1中的半衰期在37。C下在96深孔板上將受試化合物(lpM)與100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中配制的3.3mMMgCl2和0.78mg/mLHLM(HL101)一起溫育。將反應(yīng)混合物分成2組，非P450組和P450組。只向P450組的反應(yīng)混合物中加入NADPH。在第0、10、30和60分鐘時間點上收集P450組的樣品的等分，其中第0分鐘時間點表示向P450組的反應(yīng)混合物中加入NADPH的時間。在第-10和65分鐘時間點上收集非P"O組的樣品的等分。用包含內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的乙腈溶液萃取收集的等分。使沉淀的蛋白質(zhì)在離心(2000rpm，15分鐘)中沉積。使用LC/MS/MS系統(tǒng)測量上清液中的化合物濃度。通過將化合物/內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的峰面積比率的自然對數(shù)對時間作圖來獲得半衰期值。通過點的最擬合的線的斜率產(chǎn)生代謝率(k)。通過使用下列公式將其轉(zhuǎn)化為半衰期值半衰期=ln2/k羅G膜片鉗(patchclamp)試驗為了測量化合物抑制hERG通道的潛力，所述快速激活型克隆的副本延遲整流鐘電流蛋白(rapidlyinactivatingdelayedrectifierpotassiumcurrent;IKr)。將穩(wěn)定表現(xiàn)hERG通道的HEK293細(xì)胞用于全細(xì)胞膜片鉗電生理實驗，于室溫下(26.5-28.5"C)進(jìn)行。在HEK293細(xì)胞中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染此通道的方法可見于別處(Zhou等人1998，BiophysicalJournal,74，pp230-241)。實驗中使用的溶液為標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞外溶液，具有下列組成(mM):NaCl,137;KC1,4;CaCl2，1.8;MgCl2，1;Glucose,10;HEPES，10;pH7.4±0.05，用NaOH/HCl調(diào)整；以及具下列組成(mM)的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞內(nèi)溶液，KC1,130;MgCl"1;HEPES，10;EGTA，5;MgATP，5;pH7.2±0.05，用K0H調(diào)整。設(shè)計施加電壓的方案以活化hERG通道，并允許測量藥物阻斷該通道，如下所示。首先，使該膜電位由維持電位-80mV升高至+30mV,時間為ls。之后降低電壓，速率為0.5mV/ms,回到維持電位-80mV，測量回復(fù)極化期間的尖峰流出電流。此方案每4秒鐘重復(fù)一次(O.25Hz)。建立穩(wěn)定的基準(zhǔn)線期間后，在載體存在下(0.1%v/vDMSO),隨后依序加入待測化合物的四個增加濃度，直到反應(yīng)到達(dá)穩(wěn)定態(tài)或10分鐘(不論何者先發(fā)生)。在每一實驗的終點采用10微摩爾/L多夫力特作為內(nèi)部陽性對照組，并定義最大阻斷值。大鼠中的生物利用度使用成年斯普拉-道來(氏)大鼠品系。在實驗前1至2天，在麻醉的情況下通過右頸靜脈的套管插入術(shù)準(zhǔn)備所有大鼠。將插管外置于頸背部。在靜脈內(nèi)或口服施用受試化合物后以長達(dá)24小時的間隔從頸靜脈抽取血液樣品(0.2-0.3mL)。冷凍樣品直至分析。通過計算在口服給藥或靜脈內(nèi)給藥后血漿濃度曲線下的面積(AUC)之間的商來評價生物利用度。狗中的生物利用度使用成年小獵犬。在靜脈內(nèi)或口服施用受試化合物后以長達(dá)24小時的間隔從頭靜脈抽取血液樣品(0.2-0.5mL)。冷凍樣品直至分析。通過在口服給藥或靜脈內(nèi)給藥后血漿濃度曲線下的面積(AUC)之間的商來評價生物利用度。血漿蛋白結(jié)合使用96孔板類型的裝置通過平衡透析的方法測量受試化合物(lliiM)的血漿蛋白結(jié)合。將Spectra-Por，再生纖維膜(分子量截斷值12，000-14，000，22mmx120mm)在蒸餾水中浸濕過夜，然后在30%乙醇中進(jìn)行20分鐘，最后在透析緩沖液(Dulbecco's磷酸緩沖鹽溶液，pH7.4)中進(jìn)行15分鐘。使用人、斯普拉-道來(氏)大鼠和小獵犬的冷凍血漿。裝配透析裝置，向各小孔的一側(cè)加入150吣化合物加強(qiáng)的血漿，向各小孔的另一側(cè)加入150PL透析緩沖液。在37C下以150r.p.m溫育4小時后，對血漿和緩沖液的等分取樣。用300吣包含內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)化合物的乙腈提取血漿和緩沖液中的化合物以進(jìn)行分析。使用LC/MS/MS分析確定化合物的濃度。通過下更公式計算未結(jié)合的化合物的分?jǐn)?shù)(fraction):fU=1-{([血漿]eq-[緩沖液U)/([血漿]J)其中[血漿Lq和[緩沖液]eq分別是血漿和緩沖液中的化合物的濃度。水溶解度通過下列方法確定培養(yǎng)基(a)-(c)中的水溶液溶解度在室溫下振蕩包含超過0.5mg化合物和0.5mL各培養(yǎng)基的Whatmanmini-UniPrep小室(CIifton,NJ，USA)過夜(超過8小時)。在分析前將所有樣品通過0.45聚偏二氟乙烯(PVDF)膜過濾入Whatmanmini-UniPrep注射器內(nèi)芯。通過HPLC分才斤濾液?！磁囵B(yǎng)基〉(a)不含酶模擬胃液(SGN)，pH1.2:將2.GgNaCl溶解在7.0mL10MHC1和足夠的水中以產(chǎn)生1000mL;(b)磷酸緩沖鹽溶液(PBS)，pH6.5:將6.35gKH2P04、2.84gNa2HP04和5.50gNaCl溶解在足夠的水中，產(chǎn)生1000mL，調(diào)整pH至6.5;(c)在1mLPBS(pH6.5)中配制的3.94mg?；悄懰徕c(NaTC)和1.06mgl-棕櫚酰-2-油?；?L-磷酸卵磷酯(POPC)。使用人肝細(xì)胞的代謝穩(wěn)定性評價肝清除率在37"C下在95%空氣/5%(^02下將受試化合物(1pM)與來自人的肝細(xì)胞一起靜止地溫育，靶細(xì)胞密度為0.5x106個細(xì)胞/1111,總體積50PL。在各時間點上通過加入水冷的乙腈(ACN)來終止溫育。將樣品的等分與包含內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的10%的ACN混合，以進(jìn)行LC/MS/MS分析。在對樣品超聲處理IO分鐘后，以2，000rpm對樣品離心15分鐘，然后將上清液轉(zhuǎn)移入其他板中以進(jìn)行分析。使用LC/MS/MS系統(tǒng)測量上清液中的化合物濃度。得受試化合物的消失率。通過點的最適線的斜率產(chǎn)生代謝速率(t)。如公式l中所說明的，通過考慮肝細(xì)胞重量、肝重量和體重，使該值按比例產(chǎn)生以ml/分鐘/kg表示的有清除率值(CLint)。使用公式2中顯示的平行管模型(paralleltubemodel)從該固有清除率值預(yù)測肝清除率(CLh)。預(yù)測的清除率除以肝血流量(Qh)提供了提取率(extractionratio)(Eh)(公式3)。公式l:kex(g肝/kg體重)x(ml溫育/溫育中的細(xì)胞數(shù)目)X(細(xì)胞/g肝)公式2:CLh=Qhx{1-exp(-CLint/Qh)}公式3:Eh=CLh/Qh其中，"肝重/kg體重"是21,"細(xì)胞/g肝"是1.2xl08,"ml溫育/溫育中的細(xì)胞數(shù)目"是2.0x10—6，Qh為20ml/分鐘/kg。假如肝代謝是藥物清除的主要途徑，那么使用公式4計算口服給藥后的全身性暴露(AUCJ。公式4AUCp。=劑量x(1-Eh)/CLh實施例下列實施例的提供僅用于進(jìn)一步舉例說明而不希望是對公開的發(fā)明的限定。除非在下列實施例中另外指出，一般的實驗條件如下在室溫或環(huán)境溫度即在18-251C的范圍內(nèi)進(jìn)行所有操作；使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器在減少的壓力下進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)，水浴溫度達(dá)到60C;^使用薄層層析(TLC)監(jiān)測反應(yīng)，提供的反應(yīng)時間僅僅是為了舉例說明；給出的熔點(mp)未經(jīng)校正(多晶型現(xiàn)象可導(dǎo)致不同的熔點)；通過下列技術(shù)TLC(預(yù)涂布Merck珪膠60F"4的TLC板或預(yù)涂布Merck冊2凝膠(涂布胺的硅膠)F^的TLC板)、質(zhì)謙測定法、核磁共振i普(NMR)、紅外吸收光i脊(IR)或^:量分析中的至少一個技術(shù)確保所有分離化合物的結(jié)構(gòu)和純度。提供的產(chǎn)率僅僅是為了舉例說明。使用BiotageKP-SIL(40-63jum)、BiotageKP-NH(涂布胺的硅膠)(40-75juM)或Wako硅膠300HG(40-60|nM)。使用Merck硅膠60F^預(yù)涂布的TLC板(O.5或1.0mm的厚度)進(jìn)行制備型TCL。使用21^)"*或ZQTM(Waters)和質(zhì)譜儀獲得低分辨率質(zhì)鐠數(shù)據(jù)(ESI)中的所有質(zhì)量數(shù)據(jù)。除非另有說明，NMR數(shù)據(jù)用270MHz(JEOL環(huán)-LA270光i普儀)或300MHz(JEOLJNM-LA300光譜儀)測定，使用氘化氯仿(99.8%)或二甲基亞砜(99.9%)作為溶劑，相對于四甲基硅烷(TMS)，其為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品，單位為百萬分之一(ppm);常規(guī)使用的縮寫為s-單峰、(1=雙峰、m-多峰、dd-雙峰的雙峰、sep-七重峰、br.s-寬單峰、br.d-寬雙峰等。使用傅里葉變換紅外線分光光度計(ShimazuFTIR-8300)測量IR光譜。使用P-1020數(shù)字偏光儀測定(JapanSpectroscopicCO,Ltd.)旋光度。4吏用RigakuRINT-TTR粉末X-光衍射儀測定粉末X-光衍射(PXRD)圖樣，其裝配有自動樣品交換器、2theta-theta測角器、光分散狹縫、二級單色器和閃爍計數(shù)器。通過粉末裝載至鋁樣本容器上制備供分析的樣本。樣本旋轉(zhuǎn)速率為60.OOrpm,以4。/分鐘掃描，在室溫下使用Cu-ka射線。實施例13-(羥曱基)-XX2-三甲基-8-[(5-曱基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡咬-6-曱酰胺步驟l:4-氯-5-甲基苯并二氫吡喃將亞石克酰氯(81mL，1.lmol)的二乙醚溶液(370mL)于Ot:加至5-甲基苯并二氫吡喃-4-醇(61g，370mmo1,7Wra力edro/2Ay瓜，1997，《，3059.)和吡啶(1.4mL)的二乙醚(80mL)與氯仿(200mL)溶液的混合物中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌13小時。待混合物真空揮發(fā)后，殘余物傾入冰水中，并以乙酸乙酯萃取(500mLx2)。合并的萃取物用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(68g,定量產(chǎn)率)。纖(CDC1"30謹(jǐn)z)8:7.21-7.04(m，1H)，6.86-6.62(m，2H),5.36-5.17(m，1H)，4.59—4.43(m，1H)，4.43-4.30(m,1H)，2.41(s，3H)，2.57-2.24(m，2H)ppm。步驟2:8-氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯于室溫下，向5，6-二氨基煙酸異丙酯(65g，333mmol)的環(huán)己酮溶液中(500mL)加入溴代丙酮(51g，333mmo1)。反應(yīng)混合物于95C攪拌2小時。待混合物冷卻至ox:，過濾所得沉淀，并以正己烷(soomL)與二異丙醚(500mL)洗滌。將固體溶解于二氯曱烷(1000mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液(800mL)中。分離出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過被硅膠柱層析純化殘余物(二氯甲烷/乙酸乙酯-1/1作為洗脫液)，得標(biāo)題的化合物，為棕色糖漿(43g，55%)。'H證(CDC1"27醒z)8:8.30(d，3Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.84(d，/=1.3Hz，1H)，5.35-5.15(m，1H)，4,60-4.39(m，2H)，2.45(s，3H)，1.37(d，/=6.OHz，6H)ppm。MS(ESI)m/z:234(M+H)+。步驟3:2-曱基-8-[(5-甲基-3,4-二氫-2i^色烯-4-基)氨基〗咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯在45TC下，向8-氨基-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(43g，183mmo1，步驟2)、碘化鈉(14g，91mmo1)與碳酸鉀(88g，640mmo1)的丙酮(480mL)混合物中，加入4-氯-5-曱基苯并二氫吡喃(50g，274mmol，步驟1)的丙酮(80mL)溶液，混合物于56"C攪拌15小時。冷卻至室溫后，混合物用水(300mL)中止反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(500mLx2)。合并的萃取物用硫酸鎂千燥，并真空揮發(fā)。殘余物用正己烷(300mL)、2-丙醇/二異丙醚(20mL/200mL)與甲醇(80mL)洗滌，得標(biāo)題化合物，為黃色固體(30g，43%)。力NMR(CDCh，300MHz)3:8.26(s，1H)，7.31(s，1H)，7.12(t，/=8.lHz，1H)，6.85-6.68(m，3H)，5.36-5.21(m,2H)，4.78-4.67(m，1H)，4.33-4.15(m，2H)，2.39(s，3H),2.35-2.00(邁，5H)，1.40(d，/=5.9Hz，6H)ppm。MS(ESI)m/z:380(M+H)+。步驟4:2-甲基-8-[(5-曱基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡咬-6-甲酸將2-甲基-8-[(5-甲基-3,4-二氫_2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(8.6g，23mmo1，步驟3)和^氫氧化鈉溶液(34mL)的甲醇(15mL)以及四氬呋喃(15mL)混合物于60X2下攪拌0.5小時。冷卻至室溫后，用2M鹽酸(34mL)中和混合物。過濾收集所得沉*淀物，并干燥，得標(biāo)題化合物，為白色固體(7.5g，98%)。^NMR(DMS0-《，270MHz)6:8.52(s，1H)，7.72(s，1H)，7.13(t，/=7.9Hz，1H),6.83-6.66(m，3H)，5.71-5.62(m，1H)，4.86-4.75(m，1H)，4.30-4.06(m,2H)，2.28(s,3H)，2.20-1.85(m,5H)ppm.(-COOH未觀察到)MS(ESI)m/z:338(M+H)+，336(M-H)—。步驟5:^#，2-三甲基-8-[(5-曱基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺于OIC下，向2-甲基-8-[(5-甲基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酸(7.5g，22mmo1，步驟4)、^甲基甲胺鹽酸鹽(2.7g,33mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(4.lg，27mmo1)與三乙基胺(9.3mL，67mmo1)的二氯甲烷(110mL)混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(5.lg，27mmo1)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1天。在反應(yīng)混合物中加入水，并以二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌萃取物、以硫酸鈉干燥，并真空揮發(fā)。殘余物系經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯=1/2至1/3，作為洗脫液)，得標(biāo)題化合物，為白色固體(8.lg，定量產(chǎn)率)。^NMR(CDCl3，30瞧z)S:7.63(s，1H),7.27(s，1H)，7.12(t，/=8.1Hz,1H)，6.75(t，/=8.1Hz，2H)，6.26(s，1H)，5.36(d，/=6.6Hz，1H),4.69—4.61(ni,1H)，4.31-4.17(m，2H)，3.13(s，6H)，2.38(s，3H)，2.32—2.15(m，4H)，2.12-1.95(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:365(M+H)+，363(M-H)_。步驟6:3-(羥甲基)-"W2-三甲基-8-[(5-甲基-3，4-二氬-2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(實施例將#，W2-三甲基-8-[(5-甲基-3，4-二氫_2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[l，2-s]吡啶-6-甲酰胺(8.lg，22mmo1,步驟5)、甲醛37wt96水溶液(18g，222mmol)、乙酸(3.2mL，56mmo1)和乙酸鈉(4.6g，56mmo1)的乙腈(220mL)混合物于80"C加熱1.3小時。冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)至反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取(200mLx2)。用鹽水洗滌合并的萃取物、以硫酸鈉干燥，并真空揮發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-20/1,作為洗脫液)，得標(biāo)題化合物，為白色固體(8.4g，95%)。力腿(CDC1"300MHz)S:7.77(s，1H)，7.12(t，/=8.lHz，1H),6.75(t,/=8.1Hz，2H)，6.35(s，1H)，5.38(d，/=6.6Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.72-4.62(m，1H),4.33-4.16(m，2H),3.13(s,6H)，2.37(s,3H)，2.31-2.14(m，4H)，2.14-1.98(m,1H),1.88—1.78(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:395(M+H)+，393(M-H)_。步驟7:(i)-(-)-3-(幾曱基)-A《2-三甲基-8-[(5-甲基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-6-甲酰胺(級分-l)，以及(i)-(+)-3-(羥甲基)-XiV,2-三曱基-8-[(5-甲基-3，4-二氫-2色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-2)如下通過HPLC，從外消旋3-(羥甲基)-W#，2-三甲基-8-[(5-甲基-3，4-二氫-2i^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(5.9g)制備該級分-1(2.46g)和-2(2.39g)。柱CHIRALPAKOD-H(20mmI.D.x250mm，DAICEL)流動相正己烷/乙醇/二乙胺(85/15/0.1)流速18.9mL/分鐘GS)一(-)-3-(羥甲基)-AA2-三曱基-8-[(5-甲基-3，4-二氫-2i^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-s]吡啶-6-甲酰胺(級分-1)(實施例1-2)NMR:光鐠數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D22=-5.3。(C=l.03，甲醇)保留時間8分鐘W)—(+)-3-(羥甲基)-AA;2-三曱基-8-[(5-甲基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-2)(實施例NMR:光鐠數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D21=+6.0°(C-l.08，甲醇)保留時間14分鐘實施例28-(3,4-二氫-2i^色烯-4-基氨基)-3-(羥曱基)-"A;2-三甲基咪唑并[l，2-a]吡咬-6-甲酰胺步驟1:異丙基8-(3，4-二氫-2i^色烯-4-基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-s]吡咬-6-甲酸酯以實施例1步驟3所述的相同方法，由4-氯苯并二氫吡喃(7.6g，45mmo1,//^/a"/離"s/o/*CAe/s/s打y，Sec〃0/2^，1981，雄(7",1063)和8-氨基-2-曱基咪唑并[1，2-fl〗吡啶-6-甲酸異丙酯(7.0g，30mmo1，實施例1的步驟2)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為93%(10.2g，油狀)，力腿(CDC1"30謹(jǐn)z)5:8，26(s，1H)，7,37-7,17(m，3H)，6.98-6.82(m，2H)，6.77(s，1H)，5.47-5.38(m，1H)，5.35-5,21(m，1H),4.87-4.76(m，1H)，4.33-4.23(m，2H)，2.40(s，3H)，2.30—1,95(m，2H)，1.39(d，/=5.9Hz，6H)ppm。MS(ESI)m/z:366(M+H)+。步驟2:8-(3,4-二氬-2i^色烯-4-基氨基)-3-(羥曱基)-2-曱基咪唑并[l，2-a]吡咬-6-曱酸異丙酯以實施例1步驟6相同方式，由8-(3，4-二氫-2^色烯-4-基氨基)-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(10,2g，27.9mmo1，步驟l)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為63%(7.0g，白色固體)。工H腿(CDC1"30隱z)8:8.37(s，1H),7.40-7.14(m，2H)，6.95-6.81(m，3H)，5.44-5.37(m,1H)，5.36-5.22(m，1H)，4.97(d，/=5.1Hz,2H)，4.88-4.79(m，1H)，4.33-4.24(m，2H)，2.42(s，3H),2.30-2.20(m，2H)，1,40(d，/=6.6Hz，6H)ppm。(-OH未觀察到)MS(ESI)m/z:396(M+H)+。步驟3:8-(3，4-二氫-2f色烯-4-基氨基)-3-(羥曱基)-2-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸以實例1步驟4的相同方式，由8-(3，4-二氫-2^色烯-4-基氨基)-3-(羥甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(5.lg，12.9mmo1,步驟2)制備標(biāo)題化合物，定量產(chǎn)率(4.8g，黃色固體)。工HNMR(DMSO-^，3畫Hz)6:13.2-12,9(m，1H)，8.35(s，1H)，7.31-7.07(m，2H)，6.93—6.68(m，3H)，6.20-5.90(m,1H),5.30-5.13(m，1H),5,08-4.90(m，1H)，4.84-4.66(m，2H)，4，36-4.13(m，2H),2.32(s，3H),2.24-2.01(m,2H)ppm。MS(ESI)m/z:354(M+H)+，352(M-H)一。步驟4:8-(3，4-二氫-2^色烯-4-基氨基)-3-(羥曱基)-仄^2-三曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酰胺(實施例2-1)于0X:下，向攪拌的8-(3，4-二氫-2f色烯-4-基氨基)-3-(羥甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(760mg，步驟3)和^甲基曱胺氯化氫(370mg，4.5mmol)和三乙基胺(0.84mL，6.Ommol)的二甲基甲酰胺(15mL)混合物中加入<~苯并三唑-1-基-水A#。7r-四甲基脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(HBTU)(1.lg,3.Ommol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。在反應(yīng)混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物、硫酸鈉干燥，并真空揮發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷=1/20,作為洗脫液)，得標(biāo)題化合物，為白色固體(344mg)。^謹(jǐn)(CDC1"30謹(jǐn)z)3:7.75(s,1H)，7.34-7.16(m，2H)，6.94-6.82(m，2H),6.30(s，1H)，5.52(d，/-6.6Hz，1H)，4.93-4.82(m，2H)，4.81-4.72(m，1H),4.33-4.22(m，2H),3.10(s，6H)，2.46-2.10(m，5H)ppm。(-OH未觀察到)MS(ESI)m/z:381(M+H)+,379(M-H)—0步驟5:(+)-8-(3，4-二氫-2^色烯-4-基氨基)-3-(羥甲基)-MA2-三曱基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酰胺(級分-1)，以及(-)-8-(3,4-二氬-2護(hù)色烯-4-基氨基)-3-(羥曱基)-尺iV，2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酰胺(級分-2)如下通過HPLC，由外消旋8-(3，4-二氬-2^色烯-4-基氨基)-3-(羥基曱基)-乂^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(335mg)制備級分-1(132mg)和級分-2(130mg)。分離條件柱CHIRALPAKOD-H(20mmI.D.x250mm，DAICEL)流動相正己烷/乙醇/二乙胺(85/15/0.1)流速18.9mL/分鐘(+)-8-(3，4-二氫-2i^色烯-4-基氨基)-3-(羥甲基)-A乂2-三甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-1)(實施例2-2)NMR:光鐠數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D21=+12.3。(C=0,20，甲醇)保留時間8分鐘(-)-8-(3，4-二氫-2^色烯-4-基氨基)-3-(羥甲基)-乂^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酰胺(級分-2)(實例2-3)NMR:光譜數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D21=-10.0°(C=0.27，甲醇)保留時間13分鐘實施例38-[(5，7-二氟-3,4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-X^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡咬-6-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>步驟l:5,7-二氟苯并二氬吡喃-4-醇于0C下，向攪拌的5，7-二氯-2，3-二氫-4^色烯-4-酮(2.0g，llmmol，US2005038032)的曱醇溶液中(30mL)加入硼氬化鈉(0.49g，13fflmo1)，混合物于室溫下攪拌20小時。待混合物真空揮發(fā)后，殘余物用水(20mL)處理，并用乙酸乙酯萃取(30mLx2)。合并的萃取物經(jīng)鹽水洗涂、硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得標(biāo)題化合物，為白色固體(2.0g,97%)。H醒(CDC1"27麵z)3:6.50-6.33(m，2H)，5.07-4.95(m，1H)，4.36-4.18(m，2H)，2.16-1.94(m，2H)ppm。(-0H未觀察到)步驟2:4-氯-5,7-二氟苯并二氫吡喃以實施例1步驟1的相同方式，由5，7-二氟苯并二氫吡喃-4-醇(2.Og，llmmol，步驟l)制備標(biāo)題化合物，定量產(chǎn)率(2.1g，黃色油狀物)。^NMR(CDC13，300MHz)5:6.56-6.30(m,2H)，5.45-5.25(m,1H)，4.62-4.33(m,2H)，2.53-2.20(m,2H)ppm。步驟3:8-[(5,7-二氟-3，4-二氫-2F色烯-4-基)氨基]-2-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯以實施例1步驟3的相同方式，由8-氨基-2-甲基咪唑并[l,2-a〗吡啶-6-甲酸異丙酯(1.6g,7.Ommol，實施例1步驟2)和4-氯-5，7-二氟苯并二氫吡喃(2.lg，ll鵬ol，步驟2)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為82%(2.8g，黃色固體)。^NMR(CDC1"300MHz)8:8.28(s，1H),7.32(s，1H)，6，78(s，1H)，6.48-6.34(m，2H)，5.37-5.20(m，2H)，4,98-4.89(m，1H)，4.38-4.23(m，2H)，2.41(s,3H)，2.36-2.24(m，1H)，2.21-2.01(m，1H)，1.39(d，/=6.6Hz，6H)ppm。MS(ESI)m/z:402(M+H)+。步驟4:8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-2-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-甲酸以實施例1步驟4的相同方式，由8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(2.8g，6.8mmo1，步驟3)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率64°/。(1.5g，黃色固體)。'HNMR(DMS0-《，300MHz)8:8.37(s，1H)，7.66(s，1H),6.83—6.67(m，2H)，6.67-6,48(m，1H)，6.02(d，/-7.3Hz，1H)，4.99-4.86(m，1H)，4.37-4.15(m，2H)，2.27(s，3H)，2,17-1.83(m，2H)ppm。(-C00H未觀察到)。MS(ESI)m/z:360(M+H)+。步驟5:8-〖(5，7-二氟-3，4-二氬-2F色烯-4-基)氨基]-"么2-三曱基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺以實施例1步驟5的相同方式，由8-[(5，7-二氟-3,4-二氫-2H-色烯-4-基)氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酸(0.80g，2.2mmo1，步驟4)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為92%(0.79g，白色固體)。丄HNMR(CDC13，300MHz)3:7.64(s,1H),7.27(s，1H)，6.50-6.33(m,2H)，6.26(s，1H),6.35(d，/=5.8Hz，1H)，4.91-4.80(m,1H)，4.36-4.25(m，2H)，3.12(s，6H)，2,40(s，3H)，2.34-2.20(m，1H),2.08-1.91(m，lH)ppm。MS(ESI)m/z:387(M+H)+。步驟6:8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-^A2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(實施例3-1)以實施例1步驟6的相同方式，由8-[(5，7-二氟-3，4-二氬-2^色烯-4-基)氨基]-iV，^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.79g，2.Ommol，步驟5)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為94%(0.79g，白色固體)。^腿(CDC1"27國z)6:7.76(s，1H)，6.52-6.25(m，3H),5.40(d,/=5.9Hz，1H)，4.97-4.76(m，3H)，4.41-4.18(m，2H)，3.12(s，6H),2.34(s,3H)，2,32-2.12(m,2H),2.ll-l.91(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:417(M+H)+。步驟7:0)-(+)-8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-3-(羥曱基)-iV，"2-三曱基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-l)，以及(5)—(-)-8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-^^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-2)如下使用HPLC，由外消旋8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-WW2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.78g)制備級分-l(0,25g)和級分-2(0.26g)。分離條件柱CHIRALPAKAD-H(20mmI.D,x250mm，DAICEL)流動相正己烷/2-丙醇/二乙胺(90/10/0.1)流速18.9mL/分鐘0)—(+)-8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-3-(羥曱基)-W#，2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-l)(實施例3-2)NMR:光語數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D"-+48.7°(c=l.01，甲醇)保留時間13分鐘(5)-(-)-8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-3-(羥基曱基)-^^2-三曱基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-2)(實施例3-3)NMR:光鐠數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D24--49.9°(c=l.01，曱醇)保留時間18分鐘mp:186。CPXRD圖樣角度(2-Theta。):10.6，13.0,14,4,16.7,19.7，22.6，26.5實施例48-[(5-氟-3，4-二氫-2薩色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-#，"2-三甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酰胺歩驟l:5-氟苯并二氫吡喃-4-醇以實例3步驟1的相同方式，由5-氟-2，3-二氫_4^"色烯-4-酮(GB2355264)制備標(biāo)題化合物，為黑色油狀物，定量產(chǎn)率。H薩(CDC1"300MHz)3:7.25-7.11(m，1H)，6.75-6.60(m,2H)，5.13-5.02(m,1H)，4.40-4.18(m，2H)，2.25-1.95(m，3H)ppm。歩驟2:4-氯-5-氟苯并二氫吡喃以實例1步驟1的相同方式，由5-氟苯并二氫吡喃-4-醇(13g,77mmo1，步驟1)制備標(biāo)題化合物，定量產(chǎn)率(15g，橘色油狀物)。^NMR(CDC1"270MHz)S:7.24—7.10(m，1H),6.71-6.56(m,2H)，5.43—5.33(m，1H)，4.58-4.32(m，2H),2，50-2.19(m，2H)ppm。步驟3:8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-2-曱基咪唑并[1，2-a〗吡咬-6-曱酸異丙酯以實施例1步驟3的相同方式，由4-氯-5-氟苯并二氫吡喃(14g，77mmo1，實施例4步驟2)和8-氨基-2-甲基咪唑并[1，2-s]吡啶-6-甲酸異丙酯(2.2g，7.l咖ol，實施例1步驟2)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率61%(12g，黃色固體)。H醒(CDC1"27謹(jǐn)z)5:8.27(s，1H),7.31(s，1H)，7.24-7.10(m，1H)，6.80(s，1H)，6.74-6.57(m，2H)，5,40-5.21(m，2H)，5.04-4.93(m，1H)，4.36-4.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2,36-2.23(m，1H)，2.19-1.97(m,1H)，1.39(d，/=5.9Hz，6H)ppm。MS(ESI)m/z:384(M+H)+0步驟4:8-[(5-氟-3，4-二氬-2i^色烯-4-基)氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酸以實施例1步驟4的相同方式，由8-[(5-氟-3，4-二氫-2i^色烯-4-基)氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(llg,28mmo1,步驟3)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為98。/。(9.5g，白色固體)。HNMR(DMS0-《，300MHz)3:8.51(s,1H)，7.72(s,1H),7.32-7.16(m，1H)，6.78-6,64(m，3H)，6.12(d，/=7.3Hz，1H)，5.06-4.94(m,1H)，4.35-4.15(m，2H),2.29(s，3H),2.16-1.93(m,2H)ppm(-C00H未觀察到)。步驟5:8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-^#，2-三甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-曱酰胺以實施例1步驟5的相同方式，由8-[(5-氟-3，4-二氫-2i^色烯+基)氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-s〗吡啶-6-曱酸(0.64g，1.9mmo1，步驟4)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率99%(0.67g，白色固體)。丄HNMR(CDC1"270MHz)S:7.63(s，1H)，7.33-7.23(m，1H)，7.24-7.10(m，1H)，6.76-6.55(m，2H)，6.27(s,1H)，5.43(d，/=5.8Hz，1H)，4.97-4.84(m,1H)，4.36-4.23(m,2H),3.12(s，6H)，2.39(s，3H)，2.32-2.22(m，1H)，2.11-l,93(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z:369(M+H)+。步驟6:8-[(5-氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-^W2-三曱基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-l)與(級分-2)如下使用HPLC，由外消旋8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-^M2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.66g)制備該級分-1(0.25g)和級分-2(0.25g)。柱CHIRALPAKOD-H(20mmI.D.x250mm，DAICEL)流動相正己烷/Et0H/二乙胺(80/20/0.1)流速20mL/分鐘8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-MA;2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-l)NMR:光傅數(shù)據(jù)與外消旋物相同保留時間7分鐘MS(ESI)m/z:369(M+H)+8-[(5-氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-《yV，2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(級分-2)NMR:光語數(shù)據(jù)與外消旋物相同保留時間11分鐘MS(ESI)m/z:369(M+H)+。步驟7:(-)-8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-W^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(實施例4-2)以實施例1步驟6的相同方式，由8-[(5-氟-3，4-二氫-2^"烯-4-基)氨基]-《A2-三甲基咪唑并[1，2-s]吡啶-6-甲酰胺(0.13g，0.35mmo1，步驟6的級分-l)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為93°乂(0.13g，白色固體)。^腿(CDC1"300MHz)8:7.78(s，1H)，7.25-7.12(m，1H)，6.73-6.55(m，2H)，6.36(s,1H)，5.42(d，/=5.8Hz，1H)，4.97-4.82(m,3H),4.36-4.20(m，2H)，3.13(s，6H)，2.38(s，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.12-1.92(m，1H),1.80-1.65(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:399(M+H)+。旋光度[a]D23=-49.7°(c-l.Ol，曱醇)步驟8:(+)-8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-3-(羥曱基)-M^2-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-曱酰胺(實施例4-3)以實施例1步驟6的相同方式，由8-[(5-氟-3，4-二氫-烯-4-基)氨基]-AW2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(0，13g，0.35mmo1，步驟6的級分-2)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為94%(0.13g,白色固體)。力腿(CDC1"3畫Hz)3:7.78(s，1H)，7.24-7.10(m，1H)，6.73-6,56(m,2H)，6.36(s，1H)，5.42(d，/-5.8Hz，1H),4.97-4.83(m，3H)，4.36-4.19(m，2H)，3.13(s，6H)，2.39(s，3H)，2.34-2.21(m，1H)，2.12-1.92(m，1H)，1.69-1.53(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:399(M+H)+。旋光度[a]D24=+54.3。(c=l.01,甲醇)實施例5(5)-3-(羥曱基)-M^2-三曱基-8-[(5-甲基-3,4-二氫-2i^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酰胺步驟l:3-(2-氯-5-曱基苯氣基)丙烯酸曱酯于室溫下，將2-氯-5-甲基酚(10.0g,70.lmmol)與丙酸甲酯(5.95mL，71.5mmol)的乙腈溶液(30mL)加入攪拌中的TBAF的THF溶液(l.OM的商購溶液，14mL，14mmo1)，歷時1小時。添加完成后，攪拌持續(xù)1小時。反應(yīng)混合物用甲苯稀釋(50mL),并用水洗滌二次(50mL+25mL)。分離出的有機(jī)層減壓濃縮，得標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(17.2g，>99%，6:4順和反式異構(gòu)體混合物，ca.10wt。/。甲苯)，其可用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。'HNMR(CDC1"300MHz，)5:7.71(d，/=12.5Hz，0.4H)，7.30(m，1H),6.98-6.93(m，2H)，6,74(d，/=7.3Hz,0.6H)，5.47(d，/=12.5Hz，0.4H),5.20(d，/=7,3Hz，0.6H)，2.77(s，1.8H)，3.73(s，1.3H)，2.34-2.33(二單峰，3H)ppm。步驟2:3-(2-氯-5-甲基苯氧基)丙酸甲酯室溫氫氣(latm)環(huán)境下，將3-(2-氯-5-曱基苯氧基)丙烯酸甲酯(1.OOg，4.41mmo1，步驟1)、溴化鈉(10mg，0.097mmol)與10%披鈀碳(50mg)的甲醇(5mL)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)Celite⑧墊過濾，用甲苯(10mL)淋洗催化劑。合并的濾液用水(5mL)洗滌，并減壓濃縮，得標(biāo)題化合物(963mg，95%)，為橘色油狀物，可用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。力NMR(CDCl3，300MHz)S:7.21(d，/=8.1Hz，1H)，6,78(br.s，1H)，6.73(br.d，/=8.8Hz,1H)，4.30(t，/-6.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.86(t，/=6.6Hz,2H)，2.32(s，3H)ppm。歩驟3:8-氯-5-曱基-2,3-二氫-4F色烯-4-酮于80C下，將3-(2-氯-5-曱基苯氧基)丙酸甲酯(430mg,1.88mmo1，步驟2)和三氟甲烷磺酸(0.86mL，2mL/g底物)的混合物攪拌40分鐘。于室溫下冷卻后，反應(yīng)混合物用水稀釋，產(chǎn)物用甲苯萃取。有機(jī)層連續(xù)用K2C03水溶液和水洗滌，減壓濃縮，得標(biāo)題化合物(355mg，96%),為淡棕色固體，可用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。^NMR(CDC1"300MHz)3:7.41(d，/=8.lHz，1H)，6.76(d，/=8.lHz，1H)，4.61(t，/=6.6Hz,2H)，2.85(t，/=6,6Hz，2H),2.61(s,3H)ppm。歩驟4:(45)-8-氯-5-甲基-^[(15)-1-苯基乙基]苯并二氫吡喃-4-胺4-曱基爺基磺酸酯于22。C下，向8-氯-5-甲基-2，3-二氫-4^"色烯-4-酮(1.97g，lOmmol，步驟3)的四氬吹喃(4mL)溶液中加入(i)-l-苯基乙基胺(1.64mL,13mmol)和異丙氧基鈦(IV)(4.WmL，15mmol)。該黃色溶液于22。C攪拌18小時。反應(yīng)完全后(以^-NMR確認(rèn))，混合物以甲醇稀釋(20mL),并冷卻至約-30"C。在氮氣環(huán)境下，歷時30分鐘(內(nèi)部溫度維持于-20至-25X:)，向此溶液中加入2.OM硼氫化鈉的三乙二醇二甲醚(triglyme)溶液(2.5mL，5mmo1)。反應(yīng)混合物于-20^!攪拌30分鐘，之后加入10y。w/v杼檬酸鈉水溶液(35mL)。此黃色混合物于221C劇烈攪拌5分鐘，然后加入乙酸乙酯(60mL)。所得混合物于22C攪拌15小時，分離兩層。有機(jī)層用5%w/v氯化鈉水溶液洗滌(20mL)，并濃縮。將粗產(chǎn)物(69.8%，使用HPLC確認(rèn))溶于甲醇(65mL)中，溶液溫?zé)嶂?0。C(外部溫度)。向此黃色溶液中滴加入4-甲基節(jié)基磺酸單水合物(2.47g,13mmo1于15mL水中)的水溶液，歷時10分鐘。加入額外的水(45mL)，混合物緩慢冷卻至221C,并于22C攪拌過夜(12小時)。過濾后，用乙酸乙酯(20mL)洗滌白色固體，然后于50C真空干燥2小時，得標(biāo)題化合物(2.82g，59°/。，99.3%de)，為白色固體。力腿(DMSO-《，300MHz)8:8.98(br.s，1H)，8.71(br.s，1H)，7.65(d，/-6.6Hz，2H)，7.49-7.46(m，5H),7.39(d，/-8.1Hz,1H)，7.12(d，/-7.3Hz,2H)，6.87(d，/=8.lHz，1H),4.72—4.68(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H),2.13-2,00(m，2H)，1.69(d,/-5.8Hz,3H)ppm。分析條件(HPLC)柱XterraMSC183.5jnm(2.lmmI.D.xl50mm,Waters)。溫度40匸檢測UV(230nm)流動相CH3CN(A),lOmMCH3COONH4(B)。梯度表如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>保留時間級分l:21.8分鐘(不希望的非對映異構(gòu)體)級分2:22.6分鐘(希望的非對映異構(gòu)體)步驟5:(45)-5-甲基苯并二氫吡喃-4-胺鹽酸鹽于22t;下，向(45)-8-氯-5-甲基-^[(15)-l-苯基乙基]苯并二氫吡喃-4-胺4-甲基千基磺酸酯(2.37g，5.Ommol，步驟4)的乙酸乙酯(19mL)懸浮液中加入1M氫氧化鈉水溶液(10mL)。該懸浮液于22t:劇烈攪拌10分鐘。分離兩層。有機(jī)層用水洗滌(5mL)，并濃縮，得游離胺，為無色油狀物。將游離胺溶于甲醇(20mL)中，溶液于10%披釔碳(31mg)存在下，于50X:氫氣環(huán)境下(latm)氫化3小時。反應(yīng)混合物冷卻至22匸后，用Celite⑧墊過濾催化劑，并用甲醇洗滌。濾液濃縮，得標(biāo)題化合物(l.OOg，100%，99.4°/。ee)，為白色固體。力NMR,0-4，300MHz)8:8.52(br.s，3H)，7.17(t，/=8.OHz，1H),6.79(d，/=7.OHz,1H)，6.70(d，/-8.OHz，1H)，4.55(s，1H),4.32(d，/-10.3Hz，2H)，2.39(s，3H)，2,30(d，/-14.7Hz，1H),2.05-2.20(m，1H)ppm。分析條件(HPLC)柱CHIRALPAKAD-H溫度401C偵測UV(230nm)動相正己烷/乙醇/二乙胺(90/10/0.1)流速1.0mL/分鐘保留時間級分l:8.0分鐘W-異構(gòu)體)級分2:9.6分鐘異構(gòu)體)歩驟6:2-甲基-8-{[(45)-5-曱基-3，4-二氫-2^色烯-4-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酸異丙酯歩驟6-l:異丙基6-氨基-5-溴基煙堿酸酯于22T下，在500mL含有6-氨基煙酸異丙酯(14.9g,82.5mmo1)的環(huán)戊基甲醚(CPME)(150mL)懸浮液的3-頸瓶中，分七次加入NBS(2.93gx7，總共為116mmo1)，間隔10分鐘。攪拌15分鐘后，用3%硫代硫酸鈉(Na2S203)(150mL)與5%NaHC03水溶液(150mL)中止反應(yīng)。向此混合物中加入甲苯(300mL)，攪拌混合物10分鐘。分離出的有機(jī)層經(jīng)減壓濃縮，用2-丙醇驅(qū)趕(chase)溶劑(90mLx2),部分濃縮至75mL?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?5小時，然后于OC下攪拌5小時。所得固體經(jīng)過濾，并以水冷的2-丙醇(30mL)洗滌兩次，得標(biāo)題化合物(16.4g，63.3mmo1，77%),為黃棕色固體。^NMR(CDC1"300MHz)S:8.66(s，1H)，8.24(s，1H)，5.40(br.s，2H)，5.22(sep,/=6.6Hz，1H)，1.35(d,/=6.6Hz，6H)ppm。歩驟6-2:8-溴-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酸異丙酯將6-氨基-5-溴基煙酸異丙酯(15.Og，57.9mmo1，步驟6-1)、氯代丙酮(14.OmL，174mmol)和丙腈(150mL)的混合物于IOOX:攪拌。攪拌71小時后，加入氯代丙酮(4.7mL，58mmo1)，于相同溫度下繼續(xù)攪拌24小時。然后加入另一部份的氯代丙酮(4.7mL，58mmol)和丙腈(60mL)。攪拌9小時后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用0.5MNaOH溶液(116mL)和水(34mL)中止反應(yīng)。向此混合物中加入甲苯(15OmL)，混合物攪拌15分鐘。分離的有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮，溶劑用混合溶劑驅(qū)趕(庚烷乙酸乙酯-l:1，50mLx2)。殘余物以1:l庚烷和乙酸乙酯的混合物(300mL)稀釋，并加入硅膠(30g)。攪拌10分鐘后，混合物經(jīng)過濾，并以1:l庚烷與乙酸乙酯的混合物洗滌(150mLx2)。濾液減壓濃縮。用2-丙醇驅(qū)趕溶劑(150mLx2)并部分濃縮至約20mL。加入庚烷(70mL)，混合物于室溫下攪拌1小時，然后于0C攪拌3小時。所得固體經(jīng)過濾，并以19:1的庚烷和2-丙醇混合物洗滌兩次(30mL)，得標(biāo)題化合物(8.3g，28mmo1，48%)，為淡牛奶色棕色固體。HNMR(CDCl3，300MHz)3:8.78(d，4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.50(s，/=8Hz,1H)，5.28(sep,/=5.8Hz，1H)，2,52(s，3H),1.39(d，/=5.8Hz，6H)ppm。步驟6-3:2-甲基-8-{[(45)-5-甲基-3,4-二氫-2F色烯-4-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酸異丙酯向裝備有回流冷凝器的二頸圓底瓶(20mL)中注入Pd2(dba)3(3.7mg,0.004mmol)與B皿P(5.6mg，0.009mmo1)，并以氮氣吹掃。加入甲苯(lmL)，混合物于221C攪拌5分鐘，產(chǎn)生不均勻的紫色溶液。加入(45)-5-曱基苯并二氫吡喃-4-胺鹽酸鹽(80mg,0.4mmo1，步驟5)叔丁醇鈉(85mg，0.88mmol)和甲苯(lmL)，混合物于60t:攪拌5分鐘。加入8-溴-2-甲基咪唑并[l，2-fl]吡啶-6-甲酸異丙酯(119mg，0.4mmo1，步驟6-2)和甲苯(lmL),然后混合物于80匸攪拌5小時。反應(yīng)混合物冷卻至22。C,并以二異丙醚稀釋(3niL)。所得懸浮液經(jīng)Ce1ite墊過濾，濾液減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化(庚烷乙酸乙酯-4:1)，得標(biāo)題化合物(118mg，78°/。)，其為淡粉紅色粉末。力NMR(CDC1"300MHz)8:8.26(s，1H)，7,32(s，1H)，7.12(t，/=8.lHz，1H)，6.78-6.72(m，3H),5.32-5.24(m，2H)，4.73(br.，1H),4.27-4.19(m,2H)，2,39(s，3H)，2.29(d，/=15.OHz，1H)，2.22(s，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.40(d，/=5.8Hz，6H)ppm。步驟7:2-曱基-8-{[(45)-5-甲基-3，4-二氫-2f色烯-4-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡咬-6-甲酸以實施例1步驟4的相同方式，由2-曱基-8-{[(45)-5-甲基-3,4-二氫-2F色烯-4-基]氨基}咪唑并[1，2-fl]吡啶-6-甲酸異丙酯(步驟6-3)制備標(biāo)題化合物。步驟8:義^2-三曱基-8-{[(45)-5-曱基-3，4-二氫-2^色烯-4-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺以實施例1步驟5的相同方式，由2-甲基-8-{[(45)-5-甲基-3，4-二氫-色烯-4-基]氨基}咪唑并[1，2-3]吡啶-6-曱酸(步驟7)制備標(biāo)題化合物。步驟9:3-(羥基甲基)-#，^2-三甲基-8-{[(45)-5-曱基-3，4-二氫-2F色烯-4-基]氨基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-曱酰胺以實施例1步驟6的相同方式，由《#，2-三甲基-8-{[(45)-5-甲基-3，4-二氫-2^色烯-4-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(步驟8)制備標(biāo)題化合物。-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲酵步驟1:2-甲基-f(5-甲基-3，4-二氫-2f色烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺于0X:下，向攪拌的2-甲基-8-[(5-甲基-3,4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(O.60g,1.8mmo1，實施例1的步驟4)和嗎啉(0.31g,3.6mmol)的二氯甲烷(8.OmL)混合物中加入l-羥基苯并三唑水合物(H0Bt)(0.36g，2.7mmol)和l-(3-二甲基氨基丙實施例6基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.51g，2.7mmol)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時。用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)混合物，并用二氯曱烷萃取(30mLx2)。合并的萃取物用鹽水洗滌兩次，硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(己烷/乙酸乙酯=1/2作為洗脫液)，得標(biāo)題化合物，為白色固體(O.73g，定量產(chǎn)率)。^NMR(CDC1"30謹(jǐn)z)8:7.64(s，1H)，7.28(s,1H),7.18-7.07(m，1H)，6.80-6.69(邁，2H)，6.21(s，1H)，5.41(d，/=5.8Hz，1H)，4.70-4.60(m，1H),4.34-4.17(m，2H)，3.81-3.61(m，8H)，2.38(s，3H),2.22(s，3H)，2.31-1.95(m，2H)ppm。MS(ESI)m/z:術(shù)(M+H)+。步驟2:2-曱基-f(5-甲基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(級分-l與級分-2)如下使用HPLC，由外消旋2-甲基-^(5-甲基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(0.72g)制備該級分-l(0.27g)和級分-2(0.28g)。分離條件柱CHIRALPAKOJ-H(20mmI.D.x250mm，DAICEL)流動相正己烷/乙醇/二乙胺(65/35/0.1)流速20mL/分鐘2-曱基-^(5-甲基-3,4-二氫-2i^色烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(級分-l)NMR:光鐠數(shù)據(jù)與外消旋物相同MS(ESI)ffl/z:407(M+H)+保留時間8分鐘2-曱基-^(5-甲基-3,4-二氫-2^色烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(級分-2)NMR:光語數(shù)據(jù)與外消旋物相同MS(ESI)m/z:術(shù)(M+H)+。保留時間14分鐘步驟3:(-)-[2-甲基-8-[(5-甲基-3,4-二氫-2^色烯-4-基)氨基〗-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(實施例6-2)將2-曱基-^(5-甲基-3，4-二氫-2^色烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺(0.22g，0.55mmo1,步驟2的級分-l)、37wty。甲醛的水溶液(0.45g，5.5mmo1)、乙酸(O.78mL，1.4mmol)與乙酸鈉(0.11g，1.4mmol)的乙腈(5mL)混合物于70T加熱3小時。待冷卻至室溫后，用1M氫氧化鈉中止反應(yīng)反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。合并的萃取物用鹽水洗滌、疏酸鈉干燥，并真空揮發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1作為洗脫液)與NH凝膠(乙酸乙酯作為洗脫液)純化，得標(biāo)題化合物，為白色固體(O.18g，76%)。'H腿(CDCl3，300MHz)3:7.76(s，1H)，7,13(t，/=8.lHz，1H)，6.81-6.69(m，2H)，6.30(s，1H)，5.46(d，/=6.6Hz，1H)，4.91-4.78(m，2H),4.70-4.60(m，1H)，4.33—4.17(m，2H),3.87-3.60(m,8H)，2.49-2.38(m，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，2.29-2,15(m，1H)，2.15-1.97(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z:437(M+H)+。旋光度[a]D23=-12.0。(c=l.01，甲醇)步驟4:(+)-[2-曱基-8-[(5-曱基-3,4-二氫-2&色烯-4-基)氨基]-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]甲醇(實施例6-3)以實施例6步驟3的相同方式，由2-甲基-vV"(5-甲基-3,4-二氬-2f色烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(0.23g,0.56mmo1，步驟2的級分-2)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為73%(0.18g，白色固體)。力靈(CDC1"300MHz)8:7.76(s，1H)，7.13(t，/=8.lHz，1H)，6.81-6.69(m，2H)，6,30(s，1H)，5.46(d,/=6.6Hz，1H)，4.91-4.78(邁，2H),4.70-4.60(m，1H)，4.33-4.17(m，2H)，3.87-3.60(m，8H)，2.81-2.64(m，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s,3H)，2.29-2.15(m，1H)，2.15-1.97(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:437(M+H)+0旋光度[dD24-+ll.8°(c-l.01，甲醇)實施例7吡啶-3-基]甲酵步驟1:[8-(3，4-二氫-2f色烯-4-基氨基)-2-曱基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(實施例7-1)于0"C下，向攪拌的8-(3，4-二氫-2i^色烯-4-基氨基)-3-(羥曱基)-2-曱基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2.4g，6.9mmo1，實施例2的步驟3)、嗎啉(l.8g，21mmol)和三乙基胺(1.44mL，10mmol)的二甲基甲酰胺(70mL)混合物中加入^苯并三唑-l-基-^水^T，^-四甲基脲鏡六氟磷酸鹽(HBTU)(3.9g，lOmmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠柱層析法純化殘余物(乙酸乙酯/甲醇=20/1，作為洗脫液)，得標(biāo)題化合物，為白色固體(1.6g，53%)。!H證(CDC1"300MHz)d:7.78(s，1H)，7.33-7.16(m，2H)，6.94-6.82(m，2H)，6.25(s,1H)，5.57-5.50(m，1H)，4.94-4.86(m，2H)，4.80—4.70(m，1H)，4.32-4.23(m,2H)，3.80-3.60(m，8H)，2.40(s，3H)，2.30-2,15(m，2H)ppm。(-OH未觀察到)MS(ESI)m/z:423(M+H)+，421(M-H)—。步驟2:(-)-[8-(3,4-二氫-2^色烯-4-基氨基)-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲醇(級分-1)以及(+)-[8-(3，4-二氫-2屄色烯-4-基氨基)-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(級分-2)如下使用HPLC,由外消旋[8-(3，4-二氫-2F色烯-4-基氨基)-2-曱基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(1.4g)制備該級分-1(570mg)和級分-2(570mg)。分離條件柱CHIRALPAKAD-H(20mmI.D.x250mm，DAICEL)流動相正己烷/2-丙醇/二乙胺(85/15/0.1)流速18.9mL/分鐘(-)—[8-(3，4-二氫-2^色烯-4-基氨基)-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]曱醇(級分-1)(實施例7-2)NMR:光鐠數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[oi]D24=-3.2r(C-1.00,甲醇)保留時間16分鐘(+)-[8-(3，4-二氫-色烯-4-基氨基)-2-曱基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]甲醇(級分-2)(實施例7-3)NMR:光鐠數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D25=+4.21。(C=0.91，甲醇)保留時間19分鐘實施例8-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]曱醇步驟1:f(5，7-二氟-3，4-二氫-2F色烯-4-基)-2-曱基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺以實施例6步驟1的相同方式，由8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2H-色烯-4-基)氨基]-2-曱基咪唑并[1，2-d吡啶-6-甲酸(5.OOg，13.9mmo1，實施例3的步驟4)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75%(4.49g，白色固體)。力NMR(CDC1"300MHz)8:7.64(d，/=1.3Hz,1H),7.27(s，1H)，6.47-6.36(m，2H)，6.22(s，1H)，5.40(d，/-6.6Hz,1H)，4.95(m，1H)，4.35-4.23(m，2H)，3.71(m,8H),2.39(s，3H)，2.30-2.22(m，1H),2.09-1.95(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:429(M+H)+。步驟2:[8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(實施例8-1)以實施例6步驟3的相同方式，由^"(5，7-二氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)-2-曱基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(4.49g，10.5mmo1，步驟l)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為97%(4.68g,白色固體)。^腿(CDC1"30匪z)8:7.76(s，1H)，6.45-6.35(m，2H)，6.30(s,1H),5.48(d，/=6.6Hz,1H),4.86(s，3H)，4.92—4.85(m，1H),4,38-4.22(m，2H)，3.71(m，8H)，2.33(s，3H)，2.33(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:459(M+H)+。步驟3:(+)-[8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-2-曱基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]曱醇(級分-l)以及(-)-[8-[(5,7-二氟-3，4-色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(級分-2)如下使用HPLC，由外消旋[8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2i^色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲醇(1.50g)制備該級分-1(0.49g)與級分-2(0.48g)。分離條件柱CHIRALPAKAD-H(20mm1.D.x250mm，DAICEL)流動相正己烷/乙醇/二乙胺(85/15/0.1)流速18.9mL/分鐘(+)—[8-[(5,7-二氟-3,4-二色烯-4-基)氨基]-2-甲基一6一(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(級分-1)(實施例8-2)NMR:光i普數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D23=+54.2。(c=l.20,甲醇)保留時間11分鐘(-)-[8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(級分-2)(實施例NMR:光謙數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D24=-51.2°(c-l.34，甲醇)保留時間18分鐘實施例9-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇步驟1:^(5-氟-3,4-二氫-2^■色烯-4-基)-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺以實施例6步驟1的相同方式，由8-[(5-氟-3，4-二氫-2y^色烯-4_基)氨基]-2-曱基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(3.9g，llmmol，實施例4的步驟4)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為96%(4.5g，淡棕色固體)。^NMR(CDC1"30謹(jǐn)z)S:7.64(s,1H)，7.35-7.10(m，2H)，6.78-6.57(m，2H)，6.29(s，1H)，5.80-5.68(m，1H)，5.00-4.85(m，1H)，4.40-4.27(in,2H),3.88-3.61(m，8H)，2.39(s，3H)，2.33-1.84(m,2H)ppm。MS(ESI)m/z:411(M+H)+。步驟2:[8-[(5-氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]甲醇(實施例9-1)以實施例6步驟3的相同方式，由^(5-氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)-2-甲基+(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(4.5g,llmmol，步驟l)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為93°/。(4.4g,白色固體)。^薩(CDC1"270MHz)6:7.77(s，1H),7.24-7.12(m，1H)，6.72-6.57(m，2H)，6.32(s，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.94-4.84(m，3H)，4.37-4.22(m，2H)，3.81-3.61(m，8H)，2.35(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.12-1.98(m，1H)ppm。(-0H未觀察到)MS(ESI)m/z:441(M+H)+。步驟3:(+)-[8-[(5-氟-3，4-二氫-2i^色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(級分-l)，以及(-)-[8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(級分-2)如下使用HPLC,由外消旋[8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]曱醇(1.5g)制備該級分-1(0.59g)和級分-2(0.61g)。分離條件柱CHIRALPAKAD-H(20mmI.D.x250mm，DAICEL)流動相正己烷/2-丙醇/二乙胺(80/20/0.1)流速20mL/分鐘(+)-[8-[(5-氟-3，4-二氫-2^色烯-4-基)氨基]-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]曱醇(級分-l)(實施例9-2)NMR:光i瞽數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[a]D24=+51.7°(c=l.04，甲醇)保留時間7分鐘(-)—[8-[(5-氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-2-曱基-6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]曱醇(級分-2)(實施例9-3)NMR:光譜數(shù)據(jù)與外消旋物相同旋光度[d。24--53.1。(c=l.04，甲醇)保留時間10分鐘所有出版物，包括但不限于本申請中引用的公布的專利、專利申請和雜志論文各自以其全文通過參考引入本文中。盡管參考公開的實施方案在上面對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地認(rèn)識到詳述的特定實驗只是有于舉例說明本發(fā)明的。應(yīng)當(dāng)理解可進(jìn)行不同的修飾而不背離本發(fā)明的精神。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類，其中-A-B-代表-O-CH2-或-CH2-O-；R1代表羥基，或可于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的部分；R2代表C1-C6烷基；R3和R4獨立地代表C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，該C1-C6烷基與該C3-C7環(huán)烷基未被取代，或被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基，以及C3-C7環(huán)烷基；或R3與R4和與它們所連接的氮原子共同形成4至7元雜環(huán)基，其未被取代或被1至3個選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，以及羥基-C1-C6烷基的取代基取代；以及R5、R6、R7與R8獨立地代表氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基。2.權(quán)利要求1的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽類，其中W為羥基、C廣C6烷氧基或C廣C6烷基-羰基-氧基；以及W和W獨立地為C廣C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，該C廣C6烷基與該C3-C7環(huán)烷基未被取代，或被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自卣素原子、羥基、C「C6烷氧基和C3-C，環(huán)烷基；或W與R4和與它們所連接的氮原子共同形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基或高嗎啉基，該氮雜環(huán)丁烷基、該吡咯烷基、該嗎啉基與該高嗎啉基未被取代，或被1至3個取代基取代，該取代基選自羥基、d-C6烷基、d-C6烷氧基和羥基-d-Ce烷基。3.權(quán)利要求1的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽類，其中-A-B-為-CH2-0-；^為羥基；R2、W與R'獨立地為C「C6烷基；115和R'獨立地為氳原子、囟素原子或C廣Ce烷基；以及RS和R8獨立地為氫原子或卣素原子。4.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自(5)—(-)+(羥甲基)-X"2-三甲基-8-[(5-甲基-3，4-二氫-2F色烯-4-基)氨基]咪唑并[1，2-s]吡啶-6-甲酰胺；(+)-8-(3，4-二氫-2f色烯-4-基氨基)-3-(羥基甲基)-《A2-三曱基咪唑并[l，2-a]吡咬-6-甲酰胺；(5)_(-)-8-[(5，7-二氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-3-(羥曱基)^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-曱酰胺；以及(-)-8-[(5-氟-3，4-二氫-2f色烯-4-基)氨基]-3-(羥甲基)-W^2-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽類。5.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類，以及藥學(xué)上可接受的載體。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其進(jìn)一步包含其它藥理活性劑。7.治療哺乳動物中由酸泵抑制活性所介導(dǎo)的病癥的方法，其包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-4任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類。8.權(quán)利要求7的方法，其中該病癥為胃腸疾病、胃食道疾病、胃食道返流疾病(GERD)、咽喉返流疾病、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID-誘發(fā)的潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌感染、消化不良、功能性消化不良、佐林格-埃利森綜合征、非糜爛性返流疾病(NERD)、內(nèi)臟疼痛、癌癥、胃灼熱、惡心、食道炎、吞咽困難、唾液分泌過多、呼吸道障礙或哮喘。9.權(quán)利要求l-4任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類用于制備治療哺乳動物中由酸泵抑制活性所介導(dǎo)的病癥的藥物的用途。10.權(quán)利要求9的用途，其中該病癥為胃腸疾病、胃食道疾病、胃食道返流疾病(GERD)、咽喉返流疾病、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID-誘發(fā)的潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌感染、消化不良、功能性消化不良、佐林格-埃利森綜合征、非糜爛性返流疾病(NERD)、內(nèi)臟疼痛、癌癥、胃灼熱、惡心、食道炎、吞咽困難、唾液分泌過多、呼吸道障礙或哮喘。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、A和B各自如本文所述，和含有此類化合物的組合物以及治療方法和用途，包含此類化合物用于治療由酸泵拮抗活性介導(dǎo)的病癥的用途，所述病癥是例如但不限于胃腸疾病、胃食道疾病、胃食道返流疾病(GERD)、咽喉返流疾病、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID-誘發(fā)的潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌感染、消化不良、功能性消化不良、佐林格-埃利森綜合征、非糜爛性返流疾病(NERD)、內(nèi)臟疼痛、癌癥、胃灼熱、惡心、食道炎、吞咽困難、唾液分泌過多、呼吸道障礙或哮喘。文檔編號C07D471/04GK101410396SQ200780009551公開日2009年4月15日申請日期2007年3月6日優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日發(fā)明者下川博久,山岸龍也,松元由香里申請人:拉夸里亞創(chuàng)藥株式會社