專利名稱：：具有抗菌活性的二羰基化合物的制作方法具有抗菌活性的二n化合物本發(fā)明涉及具有抗菌活性的二羰基化合物、包含它們的藥物組合物及其用于醫(yī)藥的用途。技術(shù)背景國際微生物界不斷提出對市售抗生素耐藥性增加的嚴(yán)重關(guān)注，耐藥性增加減小不同感染過程治療的可能性范圍。通常，細(xì)菌性病原體可分為格蘭氏陽性病原體或格蘭氏陰性病原體。對格蘭氏陽性病原體和格蘭氏陰性病原體同時(shí)具有有效活性的抗菌化合物一般被認(rèn)為具有廣譜活性。由于難以從醫(yī)院環(huán)境處理和根除的耐藥菌抹發(fā)育，格蘭氏陽性病原體尤其重要，例如葡萄球菌、腸道球菌和鏈球菌。此類菌林的實(shí)例為甲氧西林耐藥葡萄球菌、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌、青霉素耐藥肺炎鏈球菌和幾種萬古霉素耐藥腸道球菌。治療此類耐藥格蘭氏陽性病原體的最佳臨床有效抗生素是萬古霉素，直到嗯唑烷酮的出現(xiàn)。萬古霉素是一種糖肽，這種糖肽顯示一定腎毒性和耳毒性及低生物利用率，因此胃腸外給藥。然而，對萬古霉素和其他糖肽的抗菌耐藥性同樣出現(xiàn)，并且這種耐藥性正在增加，使這些藥劑在治療格蘭氏陽性病原體產(chǎn)生的感染中越來越低效。自1989年已描述了包含嗨唑烷酮環(huán)的多種抗菌化合物，尤其是PharmaciaCorporation的依哌哇胺和利奈唑胺兩種藥(S丄Brickner等人，J.Med.Chem.1996,39，673-679)。從它們當(dāng)中，只有利奈唑胺目前還在市面上。盡管所提及嗨唑烷酮的發(fā)現(xiàn)意味著在治療格蘭氏陽性病原體產(chǎn)生的感染方面顯著進(jìn)步，但值得注意的是對已知抗菌劑的細(xì)菌耐藥性可能發(fā)展，例如由于細(xì)菌活性結(jié)合部位的突變使以前的活性藥效團(tuán)的活性降低或完全損失。因此，得到?jīng)]有交叉耐藥性的新抗菌劑非常有用。WO03/008395Al描述與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的抗菌化合物的制備。這些化合物由以下通式包含其中A表示-H、(CrC3)烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基或任選取代的芳族環(huán)系基團(tuán)，m表示0至8的數(shù)值。
背景技術(shù)：
：說明目前對提供具有抗菌活性(優(yōu)選具有廣譜活性)、尤其是對抗對其他抗生素耐藥的葡萄球菌或腸道球菌(抗多種抗菌素的醫(yī)院感染的主要原因)的新化合物的關(guān)注。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的二羰基化合物其中與其他意義一起，R2可表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>、其立體異構(gòu)體及其混合物、其多晶型體及其混合物、N-氧化物(在有可氧化氮原子時(shí))及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和加成鹽，其中X表示-O-、-NH-、-S畫、國NHC—0)-或畫NHC(-S)-;Rl表示國H、隱(d畫C4)烷基、畫(C2國C4)烯基或國(C2國C4)火絲，其中畫(d國Cj)烷基、-(<^2-00烯基或-((:2-(:4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra取代；R2表示-H、-ORb、-NRbRc、-(Ci-Ct)烷基、誦(。2畫(:4)烯基、-(C2-C4)炔基或任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd或Re取代的-Cyl，其中-(CrQ)烷基、-(〇2-01)烯基或-((:2-0()炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd和/或一個(gè)基團(tuán)Rf取代；R3表示Rl或任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra或Rc取代的-Cy2;R4表示國H、-(d-CO烷基、畫(C2畫C4)烯基或-(C2國C4)丈植，其中-(C廣Cj)烷基、-(02-00烯基或-(<:2-00炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或者R3和R4可一起形成部分不飽和、飽和或芳族、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子、在任何可用位置由一個(gè)或多個(gè)取代基Rc或囟素原子任選取代的3-至7-元單環(huán)；R5和R6獨(dú)立表示-H或卣素；R7表示R4或包含1至3個(gè)畔,選自O(shè)、S和N的雜原子、任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rc或卣素原子取代的5-或6-元雜芳基；各Ra獨(dú)立表示囟素、=0、-ORc、-OC(=0)Rc、=CRcRc、-CN、-C(=0)Rc、-C(=0)ORc、-C(=0)NRcRc、-N02、-NRcRc、-NRcC(=0)Rc、-NRcC(=0)ORc或畫NRcC^O)NRcRc;Rb表示-H、Rg、-(C廣Cj)烷基、-(02-01)烯基或-((:2-01)^基，其中-(c廣C4)烷基、-((:2-00烯基或-((^2-0()炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra和/或一個(gè)基團(tuán)Rg取4戈；豕、各Rc獨(dú)立表示-H、-((^-00烷基、國(C2-C4)烯基或國(CrC4)炔基，其中-(C廣C4)烷基、-(00)烯基或-((^2-01)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代；各Rd獨(dú)立表示囟素、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=0)Re'、-C(=0)ORe，、-C(=0)NRe'Rh，、-C(=0)SRe，、-C(=NRh')NRe'Rh，、國C(-NRe')NRh'Rh'、-C(=S)ORe'、-C(=S)SRe'、-ORe'、=0、-OC(=0)Re'、-OC(O)NReRh'、-OC(=S)Re'、-0-N=0、-OS02Re、-NRe'Rh'、=NRe'、=N-CN、=N-ORe，、畫l^Re'Rh'Rh'、-N=NRe'、-NRh'-NRe'Re'、-NRe'-NRe'Rh'、-N3、-N=0、國NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-N02、-NRe'C(=0)Rh'、-NRh'C(=0)Re'、-NRh'C(=0)ORe、-NRe'C(=0)ORh、-NRh'C(=0)NReRh'、-NRe'C(=0)lS(RJiRh'、陽NRe'C—0)NRh'NRh'Rh'、畫NRh'C(-0)NRemh'Rh'、-NRh,C(=0)NRh'NRe'Rh'、-NRe'S02Rh'、NRh'S02Re'、-SRe'、國SORe'、-S02Re、-S02NRe'Rh'或畫S020Re';各個(gè)Re獨(dú)立表示Rf或-(c廣C4)烷基、-((:2-(:4)烯基或-((:2-01)炔基，其中-(c廣C4)烷基、-((:2-0)烯基或-((:2-0:4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra和/或一個(gè)基團(tuán)Rg取代；各個(gè)Re'獨(dú)立表示-H或-Re;各個(gè)Rf獨(dú)立表示任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra或Rh取代的-Cyl;各個(gè)Rg獨(dú)立表示任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra或Rc取代的-Cyl;各個(gè)Rh獨(dú)立表示-(C!-QO烷基、-(02-(:4)烯基或-((:2-00炔基，其中所有這些基團(tuán)任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra取代；各個(gè)Rh'獨(dú)立表示-H或-Rh;Cyl表示部分不飽和、飽^或芳族、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的3-至7-元單王不環(huán)系或6-至10-元雙環(huán)環(huán)系的C-或N-基團(tuán)；并且Cy2表示部分不飽和、飽和或芳族、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的3-至7-元單環(huán)的C-或N-基團(tuán)。在以前定義中，術(shù)語(d-Cj)烷基表示含1至4個(gè)碳原子的直或支化飽和烴鏈，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語(QrC4)烯基表示含2至4個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的不飽和直或支化飽和烴鏈，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和1，3-丁二烯基。術(shù)語(QrC4)炔基表示含2至4個(gè)^灰原子和一個(gè)或多個(gè)巻鍵的不飽和直或支化飽和烴鏈，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1，3-丁二炔基。只要從化學(xué)觀點(diǎn)適合，基團(tuán)-(C廣C4)烷基、-(。2-00烯基和-((:2-00炔基就可任選根據(jù)本說明取代。術(shù)語卣素表示氟、氯、溴或碘的基團(tuán)?；鶊F(tuán)-O可結(jié)合到碳原子以形成-C一O)-,或者結(jié)合到石克原子以形成-S—0)-或-S(K))2-。雜芳基表示包含l至4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子、可根據(jù)本說明在任何可用環(huán)位置取代的芳族5-或6-元單環(huán)的C-或N-基團(tuán)。實(shí)例尤其包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、異嗨唑、異噻唑、嗯唑、1,2,4-噁二唑、1，2,4-漆二唑、1，3,4-嗯二唑、1，3,4-p塞二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、嗜咬、，，達(dá)漆和吡p秦的基團(tuán)。Cyl表示部分不飽和、飽和或芳族的3-至7-元單環(huán)環(huán)系或6-至10-元雙環(huán)環(huán)系的C-或N-基團(tuán)。Cy2表示部分不飽和、飽和或芳族的3-至7-元單環(huán)的C-或N-基團(tuán)。Cyl和Cy2均可包含1至4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子，并可根據(jù)本說明在任何可用環(huán)位置取代。Cyl和Cy2的實(shí)例尤其包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、氮丙啶、二氫呋喃、吡咯啉、吡唑啉、環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷、咪唑烷、異瘞唑烷、異嗨唑烷、嗯唑烷、吡唑烷、吡咯烷、p塞唑烷、二氧雜環(huán)己烷、嗎啉、哌溱、哌啶、吡喃、四氬吡喃(tetrahydropiran)、吖庚因、噁。秦、嗨唑啉、吡咯啉、p塞唑啉、吡唑啉、咪唑啉、異嚼唑啉、異噻唑啉、苯基、萘基、1,2,4-嚼二唑、1,2，4-噻二唑、1,3，4-嚼二哇、1，3，4-p塞二唑、呔喃、咪唑、異嗯唑、異p塞哇、嗯哇、吡哇、p比p各、漆唑、噻吩、1,2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡漆、噠漆、吡咬和嘧咬的基團(tuán)。雙環(huán)環(huán)系Cyl的實(shí)例尤其包括雙環(huán)[3.3.0]辛烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[4.3.0]壬烯、雙環(huán)[4.4.0]癸烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烯、雙環(huán)[3.2.1]辛烷、萘、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、咪峻并p比"秦、咪唑并p達(dá)。秦、咪p坐并f比咬、咪峻并嗜咬、p引哇、p引咪、異吲咪、異會(huì)啉、四氫異查啉、萘啶(naphthiridine)、吡唑并吡溱、吡哇并p比"定、吡峻并嘧，定、噪呤、*唑淋、"lr啉和會(huì)5t啉的基團(tuán)。表達(dá)"任選用一個(gè)或多個(gè)取代"是指基團(tuán)可未取代或用一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選l、2、3或4個(gè)取代基取代，其條件為此基團(tuán)具有l(wèi)、2、3或4個(gè)易被取代的位置。本文所用術(shù)語"治療"包括治療、預(yù)防和控制此類病癥。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指在醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適合與人和動(dòng)物的組織接觸而沒有過分毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥、與合理利/害比相稱的化合物、組合物和/或劑型。本發(fā)明涉及制備前述新化合物及其衍生物、類似物、互變異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體、多晶型體或丼g學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的方法。本發(fā)明的化合物可由不同路線合成。它們可通過以下所述方法和有機(jī)合成領(lǐng)域的其他標(biāo)準(zhǔn)方法或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員明顯的變化方法來制備，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解分子中存在的官能團(tuán)應(yīng)與所述反應(yīng)一致。在某些情況下，這一情況可能需要對反應(yīng)的次序或獲得所需化合物的一種特別方法的選擇4故出更改。使用一些反應(yīng)物可能需要一定條件，如使用無水溶劑和惰性氣氛。此外，在以下所示的一些方法中，可能合乎需要或有必要由常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)本發(fā)明化合物或中間體中存在的官能團(tuán)。很多保護(hù)基及其引入和移除方法描述于GreeneT.W.和WutsP.G.M.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&Sons,第3版，1999。除非另外說明，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的意義為在通式I中所述的意義。式I的化合物可從以下所示式II化合物開始獲得\7因此，可在室溫和溶劑沸點(diǎn)溫度之間的溫度，在活化劑(如l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和l-羥基苯并三唑(HOBT)的組合)存在下，使式II的化合物與式Ilia的羧酸在堿(如三乙胺)存在下在溶劑(如乙酸乙酯、N,N-二甲基曱酰胺或四氫呋喃)中反應(yīng)?；蛘呖墒故絀I的化合物與式IIIb的相應(yīng)羧酸衍生物反應(yīng)，其中Y表示-CN、-0(:(=0)((:1-0)烷基、-O(d-CO烷基、"Nf[(CrC4)烷基]2或面素，優(yōu)選為氯。此反應(yīng)在室溫和溶劑沸點(diǎn)溫度之間的溫度在堿(如三乙胺)存在下在溶劑(如二氯甲烷、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。也可在對從II和Ilia或IIIb開始合成I所述的類似條件下，通過使式IV的化合物與式Va的化合物或式Vb的化合物反應(yīng)得到式I的化合物，其中Y表示-CN、-0(:(=0)((:1-。4)烷基、-O(CrCj)烷基、-N[(C廣C4)烷基]2或卣素，優(yōu)選為氯，所述反應(yīng)如下所示也可如下所示獲得其中R2表示-NHRb且Rb具有通式I所述意義的式I的化合物(也就是式Ia的化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>因此，可優(yōu)選在室溫使式II的化合物與式Via的異氰酸酯在溶劑(如N,N-二甲基曱酰胺)中反應(yīng)?；蛘呖稍谑?例如三乙胺)存在下優(yōu)選在室溫使式II的化合物與式VIb的化合物在溶劑(如二氯甲烷、乙酸乙酯或N,N-二曱基曱酰胺)中反應(yīng)，其中Y表示卣素，優(yōu)選為氯。通過使式II的化合物與式Vila的化合物(其中Y表示-O-琥珀酰亞M、-00;=0)((:1-01)烷基或囟素，優(yōu)選為氯)反應(yīng)，也可獲得其中R2表示-ORb且Rb具有前述意義的式I的化合物(也就是式Ib的化合物)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>通常，此反應(yīng)在室溫和溶劑沸點(diǎn)溫度之間的溫度在堿(如三乙胺、氫氧化鈉或v^酸氫鈉)存在下在溶劑(如二氧雜環(huán)己烷、水、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行?；蛘?，也可由一序列兩個(gè)步驟制備式Ia的脲和式Ib的氨基曱酸酯。在第一步驟中，在堿(如二異丙基乙基胺、三乙胺或N-甲基嗎啉)存在下使式II的胺與活化劑^口三光氣或羰基二咪唑)在溶劑(如乙腈、氯仿、二氯甲烷或N,N-二甲基曱酰胺)中反應(yīng)。然后，在室溫和溶劑沸點(diǎn)溫度之間的溫度，使所得化合物與式Rb-NH2的胺(VIc)(對于脲)或與式Rb-OH的醇(VIIb)(對于M甲酸酯)在溶劑(例如與第一步驟中所用相同的溶劑)反應(yīng)。通過有機(jī)合成領(lǐng)域熟知的反應(yīng)，尤其包括但不限于酯水解或保護(hù)基的保護(hù)/去保護(hù)，也可使式I的一些化合物轉(zhuǎn)化成式I的其他化合物。式II的化合物可如下所示獲得，，2)除去保護(hù)基在第一步驟中，在對制備酰胺所述的類似條件下使式IV的化合物與式VIIIa的化合物或式VIIIb的化合物反應(yīng)，其中PG表示保護(hù)基,例如叔丁氧基羰基(Boc)或芴基曱氧基羰基(Fmoc),Y表示-CN、-0(:(=0)((^國00烷基、-ocw烷基；，;N[(CrC0烷基]2或面素，優(yōu)選為氯。在第二步驟中，按照文獻(xiàn)所述的方法去掉所得化合物的保護(hù)基。也可由如下所示的一序列兩個(gè)步驟獲得其中Rl表示-H的式II化合物(也就是式IIa的化合物)在第一步驟中，使式IX的化合物(其中LG尤其表示卣素、曱磺?；藁?qū)妆交酋；趸?與疊氮化物(例如疊氮化鈉或疊氮化鉀)反應(yīng)，得到式xn的化合物?；蛘撸墒故絠x的化合物與式x的化合物(例如鄰苯二曱酰亞胺鉀)反應(yīng)，得到式xi的化合物。兩個(gè)反應(yīng)均在溶劑中進(jìn)行，例如N,N-二甲基曱酰胺，優(yōu)選加熱?；蛘呖捎梦⒉ㄟM(jìn)行。然后可分別通過去保護(hù)和還原反應(yīng)，使式XI和XII的化合物轉(zhuǎn)化成式IIa的化合物。去保護(hù)反應(yīng)在肼存在下在溶劑中進(jìn)行，如乙醇或曱醇，優(yōu)選加熱。優(yōu)選在室溫，在氫氣氣氛在催化劑(例如Pd-C)存在下在溶劑(如乙醇、曱醇、四氫呋喃參乙酸乙酯)中進(jìn)行還原反應(yīng)?？稍趯Ψ謩e從式II的化合物和式IIIa和IIIb的化合物開始制備式I的化合物所述的類似條件下，通過使式IV的化合物和式XIIIa或XIIIb的化合物反應(yīng)得到式IX的化合物，其中Y表示-CN、國oc—o)(c廣C4)烷基、-0((^-00烷基、-:^[((:1-(:4)烷基]2或卣素，優(yōu)選為氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物IIIa、IIIb、Va、Vb、VIa、VIb、VIc、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、x、xnia和xnib可商購獲得，并且可很容易由常規(guī)方法制備。例如，式VIIIa和VIIIb的化合物可根據(jù)B.S.Furniss"TextbookofpracticalOrganicChemistry"第5版(1989)LongmanScientific&Technical.制備。式IV的化合物可如WO03/008395所述獲得。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見，一些前述反應(yīng)也可對式I的化合物進(jìn)行。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及為N-氧化物的式I化合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中Rd表示囟素、=CRaRc、=CRcRc、誦CN、-C(=0)Re'、-C(O)ORe'、-C(=0)NRe'Rh'、=0、-ORe'、-OC(=0)Re'、-NRe'Rh'、=NRe'、國K"Re'Rh'Rh'、-N3、-NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-N02、-NRe'C(=0)Rh'、國NRh'C(O)Re'、陽NRe'C—0)ORh'、-NRh'C(=0)ORe'、祖e'C(:0)NRe'Rh'或-NRh'C—0)NRe'Rh'。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物，其中Rl表示-H或任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra取代的-(C廣C4)烷基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及其中Rl表示-H的式I化合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案步及式I的化合物，其中R2表示-H、誦(c廠C4)烷基、-(<:2畫01)烯基或畫(0:2-00炔基，其中-(c-co烷基、-(c2-c4)烯基或-(QrC4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd和/或一個(gè)基團(tuán)Rf取代。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物，其中R2表示任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-Re、鹵素、-CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=0)Re'、國C(O)ORe'、-C(=0)NRe'Rh'、=0、-ORe'、-OC(O)Re'、-NRe'Rh',=NRe'、"NTRe'Rh'Rh'、-N3、國NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-N02、-NRe'C(=0)Rh'、-NRh'C(=0)Re'、-NRe'C—COORIA-NRh'C(=0)ORe'、-NRe'C(-O)NRe'Rh'或-NRh'C(-O)NRe'Rh'的基團(tuán)取代的-Cyl。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物，其中R2選自苯基、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族5-或6-元單環(huán)的C-或N-基團(tuán)、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的包括稠合到5-或6-元環(huán)系的5-或6-元環(huán)系的芳族雙環(huán)環(huán)系的C-或N-基團(tuán)，其中所有前述環(huán)系可任選用-(d-C4)烷基、-((^2-(:4)烯基、-((32-00炔基、鹵素、-CN、-C(=0)Re'、=0、-ORe'、德e'Rh'、-N02,-NRe'C(=0)Rh'、-NRh'C(=0)Re'取代，其中-(c廣C4)烷基、-(。2-00烯基或-((^-00炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra取代。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物，其中R3表示-H或任選用一個(gè)或多個(gè)Ra取代的-(C廣CO烷基，R4表示-H或任選用一個(gè)或多個(gè)囟素原子取代的-(d-oo烷基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及其中R5表示-F且R6表示-H或-F的式I化合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉^^戍I的化合物，其中X表示-NH-，R7表示任選用囟素或Rc取代的5-或6-元雜芳基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及其中X表示-0-且R7表示-H的式I化合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物，其中Rl表示-H;r2表示-h、-((31-01)烷基、-(02曙00烯基或隱((:2國(:4)丈植，其中-(d-co烷基、-(〇2-00烯基或-((:2-(:4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd和/或一個(gè)基團(tuán)Rf取代；或者R2表示任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-Re、卣素、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=0)Re'、-C(=0)ORe'、-C(=0)NRe'Rh'、=0、-ORe'、-OC(=0)Re'、-NRe'Rh'、=NRe'、-^Re'Rh'Rh'、-N3、-NRh'ORe'、誦NRe'ORh'、-N02、-NRe'C(=0)Rh，、-NRh'C(K))Re'、畫NRe'C(,ORh'、-NRh'C(=0)ORe，、-NRe'C(=0)NRe'Rh，或-NRh'C—0)NRe'Rh'的基團(tuán)取代的-Cyl;R3表示-H或任選用一個(gè)或多個(gè)Ra取代的-(d-CO烷基；R4表示-H或任選用一個(gè)或多個(gè)囟素原子取代的-(d-C4)烷基；R5表示-F,R6表示-H或-F;X表示-NH-，R7表示任選用鹵素或Rc取代的5-或6-元雜芳基，或者其中X表示-O-且R7表示-H。另外，前述具體實(shí)施方案的所有可能組合也為本申請的部分。本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)堿性氮原子，因此它們可與酸形成鹽，這也形成本發(fā)明的部分。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例尤其包括，與無機(jī)酸的加成鹽，無機(jī)酸如鹽酸t(yī)k溴酸、氬碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸和磷酸；和與有機(jī)酸的加成鹽，有機(jī)酸如乙酸、曱磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、M酸、對曱苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、扁桃酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸和馬來酸。本發(fā)明的化合物同樣可包含一個(gè)或多個(gè)酸質(zhì)子，因此它們可與堿形成鹽，這也形成本發(fā)明的部分。這些鹽的實(shí)例包括與金屬離子的鹽，如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者可與有機(jī)或無機(jī)堿配位?？捎名}的類型沒有限制，其條件為這些鹽為藥學(xué)上可接受的鹽?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法由含堿性或酸性部分的母體化合物合成鹽。一般可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的適合堿或酸在水或有機(jī)溶劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應(yīng)制備這些鹽。式I化合物及其鹽的不同之處在于一些物理性廢，但按照本發(fā)明意圖它們是等同的。本發(fā)明式I的一些化合物可作為未溶劑化和溶劑化形式存在，例如水合物或醇溶劑化物。本發(fā)明包括有藥物活性的所有這些上述形式。式I的一些化合物可作為所引用化合物的可氧化氮原子的N-氧化物存在，本發(fā)明包括所述化合物的所有N-氧化物。通式I的一些化合物可表現(xiàn)多晶型現(xiàn)象，本發(fā)明包括所有可能的多晶型形式及其混合物。通過在不同條件下結(jié)晶，或者加熱或熔融所述化合物隨后逐漸或快速冷卻，可制備各種多晶型體。本發(fā)明式I的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心。此外，本發(fā)明式I的化合物可具有其他手性中心。本發(fā)明包括每一種可能的立體異構(gòu)體及其混合物，尤其是外消;旋混合物?？赏ㄟ^任何常用方法制備單一對映異構(gòu)體，例如在固定手性相上層析分離外消旋混合物，由非對映異構(gòu)體鹽的分級結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋混合物，手性合成，酶法拆分或生物轉(zhuǎn)化?？蓪θ魏问中院铣芍?司體或通式I的產(chǎn)物進(jìn)行此拆分?；蛘撸捎霉鈱W(xué)純原料或已知構(gòu)型的試劑通過對映專一性合成獲得通式I化合物的任何對映異構(gòu)體。本發(fā)明的一些化合物可作為數(shù)種非對映異構(gòu)體存在，且可由常規(guī)技術(shù)分離，如層析或分級結(jié)晶。本發(fā)明的一些化合物可作為順/反異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括每種幾何異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明包括所有異構(gòu)體及其混合物(例如外消旋混合物)，無論是否由合成和物理混合獲得。式I的化合物具有抗菌活性，因此用作活性成分。因此，本發(fā)明一方面涉及包含有效量如通式I定義的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供單劑量或多劑量的藥物組合物，該組合物包含式I的化合物或其藥用鹽或溶劑化物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。以下提到的賦形劑的實(shí)例僅作為說明，不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物可以任何藥物制劑的形式給藥。藥物制劑依賴活性化合物的性質(zhì)及其給藥途徑。可使用任何給藥途徑，例如口服、口腔含化、肺部、局部、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、透皮、眼用(目艮藥)、吸入、鼻內(nèi)、耳部、經(jīng)粘膜、才直入或直腸給藥。用于口服給藥的固體組合物尤其包括配制為直接釋放或修飾釋放制劑的片劑、顆粒劑和硬明膠膠嚢劑。制備方法可基于活性化合物任選與賦形劑(如粘合劑、填料、潤滑劑、崩解劑、濕潤劑、甜味劑、生物粘附劑、助流劑、釋放改性劑或滲透劑)的簡單混合、干燥制粒、濕法制?；騼龈??？筛П绢I(lǐng)域熟知的方法給片包衣，如水性分散包衣、溶劑基包衣或干燥包衣。也可用薄膜包衣劑、增塑劑、遮光劑或抗粘附劑通過涂覆到惰性丸粒上結(jié)合活性化合物。也可通過熱熔融粒化由擠出和滾制包衣方法結(jié)合活性化合物。在單位劑型為膠嚢時(shí)，除了以上類型的物質(zhì)外，它還可包含液體載體，如脂肪油或蠟。通過加水制備口服混懸劑的散劑和顆粒劑可由活性化合物與分散劑或濕潤劑、懸浮劑、防結(jié)塊劑、緩沖劑和防腐劑混合制得。也可加入其他賦形劑，例如甜味劑'、增香劑和著色劑?；蛘撸蓪⒈景l(fā)明的化合物加入口服液或半固體制劑，如乳劑、溶液劑、分散體、混懸劑、糖漿、酏劑或軟明膠膠嚢形式。如果需要，可在適合與表面活性劑混合的水中制備溶液劑或混懸劑。也可在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散體。這些制劑可包含防腐劑以防止微生物生長。用于胃腸外給藥的可注射制劑包括在油性或水性栽體中的無菌溶液劑、混懸劑或乳劑，并可包含輔劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑、張度劑或分散劑。也可配制化合物用于局部敷藥。制劑包括乳膏劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、洗發(fā)制劑、口服糊劑、漱口劑和貼劑，其中所述化合物分散于或溶于適合的賦形劑中，如抗菌防腐劑、乳化劑、乳化穩(wěn)定劑、濕潤劑、皮膚滲透劑、緩沖劑、表面活性劑和增稠劑。優(yōu)選化合物口服、胃腸外或局部給藥。本發(fā)明的化合物對病原體微生物有特別活性，尤其包括格蘭氏陽性因子、格蘭氏陰性因子和支原體。因此，本發(fā)明涉及式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物(包括人)的細(xì)菌感染。因此，本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防動(dòng)物(包括人)的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括給予式I的化合物。活性成分的有效劑量可尤其取決于給予的特定化合物、給藥途徑、所要治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及患者的年齡、一般狀況和體重與其他因素。適合劑量范圍的ft表實(shí)例為約0.001至約100mg/kg體重/天，可作為單劑量或分開劑量用藥。然而，所給予的劑量一般由醫(yī)生判斷。在整個(gè)說明書和權(quán)利要求中，詞語"包括"及其詞語變體"包含"不旨在排除其他添加劑、組分、成分或步驟?，F(xiàn)在將進(jìn)一步通過以下實(shí)施例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅作為說明，不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍實(shí)施例化合物的^-NMR鐠用VARIANUNITY-300或MERCURY400MHz設(shè)備才艮告，化學(xué)位移表示為自三甲基硅烷內(nèi)標(biāo)的ppm(5)。質(zhì)鐠用Agilent1100VL質(zhì)語儀獲得。HPLC-ESI-MS譜用以下色譜設(shè)備進(jìn)行Agilent1000型，配備有選擇質(zhì)量檢測器1100VL型(利用陽離子檢測的大氣壓離子化)，自動(dòng)進(jìn)樣器，ChemStation軟件和激光器，并使用以下色語方法方法A:ColumnKromasil100C18，40x4.0mm,3.5pm，流速0.7mL/min，洗脫液八=0.1%甲酸(在水中)，B-0.P/o甲酸(在乙腈中)，梯度0min5%B-8min90%B。方法B:ColumnGemini5uC18110,40x4.0mm,流速0.7mL/min,洗脫液八=0.1%甲酸(在水中)，B-0.1。/o曱酸(在乙腈中)，梯度Omin5%B-8min90%B。除非另外指明，以下表中所示的:HPLC-ESI-MS數(shù)據(jù)用方法A獲得。在實(shí)施例中使用以下縮寫DMAP:4-二甲基^J^吡啶DMF:N,N-二甲基曱酰胺EDC:鹽酸l-(3-二曱基MS墓)-3-乙基碳二亞胺eq:摩爾當(dāng)量EtOAc:乙酸乙酯HOBt:1-鞋基苯并三唑HPLC-ESI-MS:高分辨液相色語-電噴霧離子化-質(zhì)鐠m/z:質(zhì)量/電荷關(guān)系rt:保留時(shí)間THF:四氬吹喃式IV中間體的實(shí)施例化合物IV_1[3-(3-氟-4-哌溱-l-基苯基)異噁唑-5-基曱基]異嗯唑-3-基胺相當(dāng)于專利WO03/008395的中間體10，其合成如第38頁所述進(jìn)行?；衔颕V_2N-[3-(3-氟-4-哌溱-l-基苯基)異嗨唑-5-基甲基]乙酰胺以類似于中間體IV一1的形式制備，由N-[3-(3,4-二氟苯基)異嗯唑-5-基甲基]乙酰胺(專利WO03/008395的中間體9)代替異嗨唑-3-基一[3-(3，4-二氟苯基)異嗯唑-5-基曱基]胺。化合物IV—3[3-(3,5-二氟-4-哌嗪-l-基苯基)異嗯唑-5-基甲基]異嗯唑-3-基胺相當(dāng)于專利WO03/008395的中間體18,其合成如笫40頁所述進(jìn)行。化合物IV—4[3-(3-氟-4-哌。泰-l-基苯基)異嗯唑-5-基]曱醇相當(dāng)于專利WO03/008395的中間體3,其合成如第34頁所述進(jìn)行。式IX中間體的實(shí)施例由以下方法之一得到表1所示式IX的化合物。方法1:向DMF中的0.15M式XIIIa羧酸(leq)的溶液加入EDC(1.5eq)、HOBt(1.5eq)和三乙胺(2eq)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘。然后加入式IV的胺(leq)，并將混合物攪拌14小時(shí)。加入約10份DMF體積量的水，將所得沉淀過濾，并徹底用水洗滌。在沒有沉淀生成的情況下，將混合物用EtOAc萃取三次，然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。如果必要，通過柱層析在硅膠上純化所得產(chǎn)物。方法2:向DMF中的0.1M式IV化合物(leq)的溶液加入三乙胺(l.leq)、DMAP(0.1eq)和式Xnib的酰氯(l.leq)。在反應(yīng)后進(jìn)行薄層層析，直到原料消失。加入約IO份DMF體積量的水，將所得沉淀過濾，并徹底用水洗滌。在沒有沉淀生成的情況下，將混合物用EtOAc萃取三次，然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水硫酸鈉千燥，過濾，并在減壓下濃縮。如果必要，通過柱層析在硅膠上純化所得產(chǎn)物。表1實(shí)施例名稱〖原料HPLC-ESI-MSIX—12-溴-1-(4-{2-氟4-[5-(異嗯唑-3-基氨基中基)異嚼唑-3-基]苯基}哌》秦-1-基)丙-1-酮IV—1和2-溴丙酸(XIIIa一l)rt:6.370m/z:478/480IX—22-氯-1-(4-{2-氟斗[5-(異嗯唑-3-基氨基曱基)異唑-3-基]苯基}哌溱-1-基)乙酮IV一3和氯乙酰氯(XIIIb—1)rt:6.016m/z:438/440式IIIa中間體的實(shí)施例按照P.L.Beaulieu,J.Med.Chem，2004，47(27),6884所述的四步合成法制備以下表2所示的式IIIa的中間體，在最后步驟中略微改動(dòng)，如M.A.Phillips,J.Ch6m.Soc.1929，2820所述。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>式II中間體的實(shí)施例由以下所述方法1-2之一《尋到表3所示的式II的化合物。方法l:相當(dāng)于一序列兩個(gè)步驟。第一步驟相當(dāng)于對制備式IX化合物所述的方法1，使用原料式IV的胺和式VIIIa的酸。然后，在PG表示叔丁良基羰基時(shí)，將所得產(chǎn)物溶于乙醇，得到O.IM溶液，并加入一水合對甲笨璜酸(1.5eq)。將反應(yīng)在回流攪拌，直到原料在薄層層析上消失。將所得混合物在減壓下濃縮。將碳酸氫鈉水溶液加入到粗產(chǎn)物，混合物用EtOAc萃取三次。然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水》危酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。如果必要，通過柱層析在硅膠上純化所得產(chǎn)物。在PG表示N-(9-芴基節(jié)氧基羰基)時(shí)，將所得產(chǎn)物溶于9:1THF:DMF,得到0.1M溶液，并加入哌啶(5eq)。將反應(yīng)在室溫回流攪拌，直到原料在薄層層析上消失。在減壓下蒸發(fā)除去THF。將碳酸氫鈉水溶液加入到粗產(chǎn)物，混合物用EtOAc萃取三次。然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。如果必要，通過柱層析在硅膠上純化所得產(chǎn)物。方法2:相當(dāng)于一序列兩個(gè)步驟。在笫一步驟中，向封閉容器中經(jīng)干燥DMF中式IX的化合物(leq)的0.5M溶液加入疊氮化鈉(Ueq)。利用同時(shí)冷卻(150W;15(TC)，將混合物在微波爐中加熱，直到原料在薄層層析上消失。在室溫加入約l(H分DMF體積量的水，并攪拌混合物。將所得沉淀過濾，并徹底用水洗滌。在沒有沉淀生成的情況下，將混合物用EtOAc萃取三次，然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。如果必要，通過柱層析在硅膠上純化所得產(chǎn)物。將所得式XII的化合物溶于甲醇，得到0.1M溶液，并加入10%Pd-C(第一步驟中所得產(chǎn)物的10%拿量)。將懸浮體在氫氣氣氛下攪拌，直到原料在薄層層析上消失。將混合物通過celite過濾，濾液在減壓下蒸發(fā)濃縮。如果必要，通過柱層析在硅膠上純化所得產(chǎn)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>式I化合物的實(shí)施例由以下所述方法1-4之一得到表4所示的式I的化合物。方法l:相當(dāng)于對制備式IX化合物所述的方法1，使用原料式II的胺和式IIIa的酸。方法2:相當(dāng)于對制備式IX化合物所述的方法2，使用原料式II的胺和式IIIb的酰氯。方法3:將1N氫氧化鈉(l.leq)溶液加入到式I的化合物(leq)在4:1:1THF:甲醇:水混合物的O.IM溶液，其中R2表示用-OC(-O)Rc取代的烷基，其中Rc表示烷基或芳基。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢瑁钡皆显诒訉游錾舷?。將所得混合物在減壓下蒸發(fā)濃縮。將水加入到粗產(chǎn)物，混合物用二氯曱烷萃取三次，、后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到相應(yīng)式I的醇。方法4:將包^k丁氡基羰基氨基的化合物I(leq)溶于二氯曱烷，得到0.1M溶液。加入三氟乙酸(20eq)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢瑁钡皆显诒訉游錾舷?。將所得混合物在減壓下蒸發(fā)濃縮。將碳酸氫鈉的水溶液加入到粗產(chǎn)物，混合物用二氯曱烷萃取三次。然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。所得產(chǎn)物由柱層析在硅膠上純化，得到相應(yīng)式I的胺。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>1—403，4-二氨基-1^-[2-(4-{2-氟-4-[5-(異嗯唑-3-基氨基曱基)異嗨唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺H一l和3,4-二氨基苯曱酸(nia一32)rt:4.384m/z:5351—413,5-二氨基-N-[2-(4-(2-氟-4-[5-(異嗯唑-3-基氨基甲基)異唑-3-基]苯基}哌溱-1-基)-2-氧代乙基]苯曱酰胺II—l和3,5-二氨基苯甲酸仰a一33)rt:4.168m/z:5351—422-氨基-^[2-(4-{2-氟-4-[5-(異嚼唑-3-基氨基甲基)異嗯唑-3-基]苯基}艱溱-1-基)-2-氧代乙基]-5-硝基苯曱酰胺n一i和2-氨基-5-硝基苯甲酸(HIa—34)rt:5.824m/z:5651—433-二甲基氨基-N-[2-(4-(2-氟-4-[5-(異嗯唑-3-基氨基甲基)異嗯唑-3-基]苯基}哌嗪小基)-2-氧代乙基]苯曱酰胺11_1和3-二甲基氨基苯甲酸(IIIa—35)rt:5.574m/z:5481—44N隱[2-(4-(2-氟-4-[5-(異嗯唑-3-基氨基甲基)異唑-3-基]苯基}哌漆-1-基)-2-氧代乙基]苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-曱酰胺n一l和3,4-(亞甲二氧基)苯曱酰氯(IIIb一8)rt:5，m/z:5491—453-氰基-1^-[2-(4-{2-氟-4-[5-(異瞎唑-3-基氨基甲基)異嗨唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺II—l和3-氛基苯曱酰氯(nib一9)rt:5.667m/z:5301—462-氰基-N-[2-(4-(2.氟斗[5-(異嗨唑-3-基氨基曱基)異嚼唑-3-基]苯基}艱秦-1-基)-2-氧代乙基]苯曱酰胺11—1和2-氰基苯曱酸(Ilia—36)rt:5.254m/z:5301—472-氟->4-[2-(4-{2-氟-4-[5-(異嚼唑-3-基氨基甲基)異嗯唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺II—1和2-氟苯曱酸(IIIa—37)rt:6細(xì)m/z:5231—48N-[2-(4-(2-氟-4-[5-(異嗯唑-3-基氨基曱基)異嗯唑-3-基]苯基}哌溱-1-基)-2-氧代乙基]-4-(咪唑-l-基)苯甲酰胺II—l和4-(咪唑-l-基)苯曱酸(IIIa一38)rt:4.283m/z:5711—49N-[2-(4-(2-氟-4-[5-(異嗯唑-3-基氨基曱基)異嗨峻-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-咪唑-l-基-苯曱酰胺II—l和3-(咪唑-l-基)苯曱酸(IIIa一39)rt:4.360m/z:5711—50N-[2-(4-(2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異峻-3-基苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-吡唑-l-基-苯曱酰胺H—l和3-(吡唑-l-基)苯曱酸(IIIa—40)rt:5.846m/z:5711—51N-[2-(4-{2-氟-4-[5-(異嗨唑-3-基氨基甲基)異嗯唑-3-基]苯基}哌-秦-1-基)-2-氧代乙基]-3-(2-曱基噻唑-5-基)苯甲酰胺11_1和3-(2-曱基漆唑-5-基)苯甲酸(IIIajU)rt:6.264m/z:602<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>基)苯基]哌嗪小基}-2-氧代乙基)喹啉-5-曱酰胺甲酸)m/z:4卯1—206(5)-6-氨基->^-(2-{4-[2-氟-4-(5二羥基甲基異嗨唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基)煙酰胺II—14和IIIa—083(6-氨基吡啶-3-曱酸)rt:3細(xì)m/z:4691—207(S)-N-(2-(4-[2-氟-4-(5-羥基曱基異嗨峻-3-基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-曱酰胺1II—14和IHa—133(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸)rt:3.856m/z:4931—208(S)-N-(2-{4-[2-氟-4-(5-羥基曱基異嗯唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-7-硝基-lH-。l。朵-2-曱酰胺11—14和Ilia—135(7-雄基吲咪-2-曱酸)rt:6.131m/z:5371—209(S)-N-[2-(4-{2-氟-4-[5-(異嗨唑-3-基氨基曱基)異唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-l-曱基-2-氧代乙基]咪唑并[l,2-a]吡啶-6-曱酰胺II—7和Ilia—133(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸)rt:4.335m/z:5591—210(S)-N-[2-(4-(2-氟-4-[5-(異嗨唑-3-基氨基甲基)異唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-l-曱基-2-氧代乙基]-7-硝基-lH-吲味-2-曱酰胺H—7和IIIa—135(7-硝基^哚-2-曱酸)rt:6.553m/z:6031—211(S)-N-(2-(4-[2-氟-4-(5-羥基甲基異嗯唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基}-1-曱基-2-氧代乙基)-5-溴噻吩-2-曱酰胺11—14和Ilia—045(5-溴逸吩-2-曱酸)rt:6.199m/z:5381—212(S)-N-(2-(4-[2-氟-4-(5-羥基曱基異嗯唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基卜1-曱基-2-氧代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-曱酰胺ilJ4和IIIa—076(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-曱酸)rt:4.220m/z:4931—213(S)-N-(2-(4-[2-氟-4-(5-羥基曱基異嗯唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基}-1-曱基-2-氧代乙基)-6-甲基煙酰胺11—14和Ilia—086(6-曱基吡啶-3-甲酸)rt:4.112m/z:468式Ia化合物的實(shí)施例由以下所述方法1-3之一得到表5所示的式Ia的化合物。方法1:向經(jīng)干燥DMF中的0.1M式II胺(leq)的溶液加入式Via的異氰酸酯(l.leq)。將反應(yīng)攪拌到原料在薄層層析上消失。加入約104分DMF體積量的水，將所得沉淀過濾，并徹底用水洗滌。在沒有沉淀生成的情況下，將混合物用EtOAc萃取三次，然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。如果必要，通過柱層析在硅膠上純化所得產(chǎn)物。方法2:相當(dāng)于對制備式XI化合物所述的方法2，使用原料式II的胺和式VIb的酰氯。方法3:在室溫向經(jīng)干燥DMF中的0.1M式II胺(leq)的溶液加入羰基二咪唑(l.leq)。將反應(yīng)攪拌到原料在薄層層析上消失。然后在室溫加入式VIc的胺(1.5eq)和三乙胺(l,5eq)。將反應(yīng)攪拌到原料在薄層層析上消失。加入約l(H分DMF體積量的水，將所得沉淀過濾，并徹底用水洗滌。在沒有沉淀生成的情況下，將混合物用EtOAc萃取三次，然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)無水疏酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。如果必要，通過柱層析在硅膠上純化所得產(chǎn)物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>抗微生物活性試驗(yàn)為了評估本發(fā)明化合物的抗微生物活性，使用在微量滴定板中微量稀釋的方法。將化合物在營養(yǎng)培養(yǎng)基中稀釋，隨后在96孔板中二倍系列稀釋分配。然后用細(xì)菌懸液接種各板。在35。C培育24小時(shí)后，作為抑制細(xì)菌生長的最低化合物濃度測定藥物的最低抑制濃度(MIC))0ig/mL)。表7中的結(jié)果顯示本發(fā)明一些化合物的抗微生物活性與用兩種已知抗微生物活性的化合物(利奈唑胺和依哌唑胺)的比較。在表不同的欄中分別顯示化合物相對于類鏈球菌(Streptococcusfaecalis)(BCM-010,菌林名稱關(guān)于SALVAT收集)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(BCM-012,菌林名稱關(guān)于SALVAT收集)的抗微生物活性。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>權(quán)利要求1.一種通式I的化合物、其立體異構(gòu)體及其混合物、其多晶型體及其混合物、在有可氧化氮原子時(shí)的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的溶劑化物及它們的所有加成鹽，其中X表示-O-、-NH-、-S-、-NHC(＝O)-或-NHC(＝S)-；R1表示-H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基，其中-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra取代；R2表示-H、-ORb、-NRbRc、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C4)炔基或任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd或Re取代的-Cyl，其中-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd和/或一個(gè)基團(tuán)Rf取代；R3表示R1或任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra或Rc取代的-Cy2；R4表示-H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基，其中-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或者R3和R4可一起形成部分不飽和、飽和或芳族、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子、在任何可用位置由一個(gè)或多個(gè)取代基Rc或鹵素原子任選取代的3-至7-元單環(huán)；R5和R6獨(dú)立表示-H或鹵素；R7表示R4或任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rc或鹵素原子取代的雜芳基，其中雜芳基表示包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族5-或6-元單環(huán)的C-或N-基團(tuán)；各Ra獨(dú)立表示鹵素、＝O、-ORc、-OC(＝O)Rc、＝CRcRc、-CN、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRcRc、-NO2、-NRcRc、-NRcC(＝O)Rc、-NRcC(＝O)ORc或-NRcC(＝O)NRcRc；Rb表示-H、Rg、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基，其中-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra和/或一個(gè)基團(tuán)Rg取代；各個(gè)Rc獨(dú)立表示-H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基，其中-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；各Rd獨(dú)立表示鹵素、＝CRaRc、＝CRcRc、-CN、-C(＝O)Re′、-C(＝O)ORe′、-C(＝O)NRe′Rh′、-C(＝O)SRe′、-C(＝NRh′)NRe′Rh′、-C(＝NRe′)NRh′Rh′、-C(＝S)ORe′、-C(＝S)SRe′、-ORe′、＝O、-OC(＝O)Re′、-OC(＝O)NReRh′、-OC(＝S)Re′、-O-N＝O、-OSO2Re、-NRe′Rh′、＝NRe′、＝N-CN、＝N-ORe′、-N+Re′Rh′Rh′、-N＝NRe′、-NRh′-NRe′Re′、-NRe′-NRe′Rh′、-N3、-N＝O、-NRh′ORe′、-NRe′ORh′、-NO2、-NRe′C(＝O)Rh′、-NRh′C(＝O)Re′、-NRh′C(＝O)ORe、-NRe′C(＝O)ORh、-NRh′C(＝O)NReRh′、-NRe′C(＝O)NRhRh′、-NRe′C(＝O)NRh′NRh′Rh′、-NRh′C(＝O)NRe′NRh′Rh′、-NRh′C(＝O)NRh′NRe′Rh′、-NRe′SO2Rh′、-NRh′SO2Re′、-SRe′、-SORe′、-SO2Re、-SO2NRe′Rh′或-SO2ORe′；各個(gè)Re獨(dú)立表示Rf或-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基，其中-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra和/或一個(gè)基團(tuán)Rg取代；各個(gè)Re′獨(dú)立表示-H或-Re；各個(gè)Rf獨(dú)立表示任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra或Rh取代的-Cyl；各個(gè)Rg獨(dú)立表示任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra或Rc取代的-Cyl；各個(gè)Rh獨(dú)立表示-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)烯基或-(C2-C4)炔基，所有這些基團(tuán)任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra取代；各個(gè)Rh′獨(dú)立表示-H或-Rh；Cyl表示部分不飽和、飽和或芳族、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的3-至7-元單環(huán)環(huán)系或6-至10-元雙環(huán)環(huán)系的C-或N-基團(tuán)；并且Cy2表示部分不飽和、飽和或芳族、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的3-至7-元單環(huán)的C-或N-基團(tuán)。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Rl表示-H或任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra取代的-(d-CO烷基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Rl表示-H。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示-H、-(d-Ct)烷基、-((^2-0|)烯基或-(。2-(:4)炔基，其中-(d-CO烷基、-(02-。4)烯基或-(C2-C4)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd和/或一個(gè)基團(tuán)Rf取代。5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-Re、卣素、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=0)Re'、-C(=0)ORe'、-C(=0)NRe'Rh'、=0、畫ORe'、-OC(=0)Re'、-NRe'Rh'、=NRe，、-ISTRe'Rh'Rh'、-N3、-NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-N02、-NRe'C(=0)Rh'、-NRh'C(=0)Re'、-NRe'C(=0)ORh'、-NRh'C(=0)ORe'、-服6'(:(=0)服6'1111'或-^[1111'(:0=0)服6'1111'的基團(tuán)取代的-Cyl。6.權(quán)利要求5的化合物，其中Cyl選自苯基、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族5-或6-元單環(huán)的C-或N-基團(tuán)、包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的包括用5-或6-元環(huán)稠合的5-或6-元環(huán)的芳族雙環(huán)環(huán)系的C-或N-基團(tuán)，其中所有前述環(huán)系可任選用-(d陽Ct)烷基、-(C2-C4)烯基、-(。2畫0()炔基、鹵素、-CN、-C(=0)Re'、=0、-ORe'、-NRe'Rh'、-N02,-NRe'C(K))Rh'、-NRh'C(=0)Re^EM、，其中-(d-co烷基、-((:2-(:4)烯基或-((:2-01)炔基可任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ra取代。7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示-H或任選用一個(gè)或多個(gè)Ra取代的-(d-Ct)烷基，R4表示-H或任選用一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的-(d-CO烷基。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示-F，R6表示-H或畫F。9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中X表示-NH-，R7表示任選用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rc或面素原子取代的雜芳基，其中雜芳基表示包含l至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族5-或6-元單環(huán)的C-或N-基團(tuán)。10.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物和適量的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。11.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防包括人的動(dòng)物的細(xì)菌感染。12.權(quán)利要求ll的用途，其中所述藥物局部或胃腸外給藥。全文摘要式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物用于動(dòng)物(包括人)抗細(xì)菌感染，其中X表示-O-、-NH-、-S-、-NHC(＝O)-或-NHC(＝S)-；R1表示-H或烴鏈；R2表示-H、烷氧基、氨基、烴鏈或環(huán)的基團(tuán)；R3表示-H、烴鏈或環(huán)的基團(tuán)；R4表示-H或烴鏈；或者R3和R4一起形成環(huán)；R5和R6表示-H或鹵素，R7表示-H、烴鏈或雜芳基。文檔編號C07D261/14GK101405277SQ200780009354公開日2009年4月8日申請日期2007年1月18日優(yōu)先權(quán)日2006年1月19日發(fā)明者C·拉古納斯阿納爾,C·薩爾塞多羅卡,D·巴爾薩洛佩茨,I·馬西普馬西普,J·L·卡特納魯茨,J·希達(dá)爾戈羅德里古茨,M·D·C·塞拉科馬斯,O·雷普伊格羅斯申請人:薩爾瓦特實(shí)驗(yàn)室股份有限公司