專利名稱：孟魯司特金剛烷胺鹽的制作方法
孟魯司特金剛微鹽
本申浙娥U.S.C. Sll9(e)要求于2006年3月17日M的美國臨時(shí)專利 申請序列號(hào)60/783， 027的優(yōu); t^^;該文獻(xiàn)的4^內(nèi)^t匕引入作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉U魯司特的金剛,itA其應(yīng)用。
EP480717中公開了某些取代的唾啉化合物，其中包括式(l)的 [R- (E) ] -1- [ [ [1- [3- [2-〖7-氯-2->##基]乙烯基]苯基]-3- [2- (l-鞋基-l-甲基 乙基)苯基]丙基]疏]曱基]環(huán)丙基乙酸鈉鹽(目前更"f^tM皮稱為孟魯司特鈉， 并_11^文中*其稱為孟魯司特鈉)。
孟魯司特鈉是一種抑制半自酰白三烯Cy sLTl受體的選棒fiJL口月艮活性的 白三烯受g抗劑。它可以用作抗津喘、抗過敏、抗炎和/或細(xì)胞《呆護(hù)藥物。
研究表明，孟魯司特鈉可用于,良&以及6歲和更高4W兒科病人對孝喘 的預(yù)防和長期治療。對15歲和更高^^的青少年和^A，劑量通常為每天5iJi 月gJU—片l(Hng藥片。
孟魯司特鈉是一^Hl濕性的白色JA白色粉末，其易溶于乙醇、曱醇和水， 并且?guī)缀醪蝗苡谝译妗?br> EP480717所報(bào)導(dǎo)的孟魯司特鈉的合^A通i^目應(yīng)的甲JJ旨^ii行。該方法 是將孟魯司特曱酯7K解為游離酸(式2的孟魯司特酌<formula>formula see original document page 5</formula>
并且將后者直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鈉鹽。
由于該方法需要對甲酯中間體和/或最終產(chǎn)品進(jìn)行冗長的色語提純，并且產(chǎn) 收剩氐，因itb^并不特別適合于^M^產(chǎn)。 國際專利申請95/18107公開了一種制備結(jié)晶孟魯司特鈉鹽的^tii方法，該 方法包括生成1-(巰基曱基)環(huán)丙基乙酸的雙鋰二價(jià)陰離子，然后與 2-(2-(3 (S)-(3-(2- (7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙基)苯 基)-2-丙醇--^縮合以獲得孟魯司特酸，然后經(jīng)由孟魯司特1己絲鹽(式3)
'COOH . HN'
將^#化為它相應(yīng)的鈉鹽。將所獲得的鈉鹽進(jìn)一步從甲笨乙腈的》^^中 結(jié)晶，從而獲得結(jié)晶孟魯司特鈉。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，孟魯司特^^^己M鹽是在將孟魯司特酸轉(zhuǎn)化為所需^I鹽之前 純化粗孟魯司特酸的有用的中間體。在結(jié)晶態(tài)中，獲得了兩種多晶型孟魯司特 ;己絲鹽。
美國專利/zHf 2005-0107612披露了一種制備孟魯司特鈉的方法，該方法包
拾
(i) 提^i臺(tái)孟魯司特游離 鹵4t^劑、芳^^劑或它們的〉m^中的溶
液；
(ii) 用鈉離子源處理所ii^液，從而將所iiJ:魯司特游離酸轉(zhuǎn)化為孟魯司 特鈉鹽；
該文獻(xiàn)同樣教導(dǎo)了可以從孟魯司特的胺ik^位生^:魯司特酸，其中Ma^的胺包^k丁,苯乙胺。實(shí)施例6中描述了孟魯司特的叔丁胺鹽。
同樣，在美國申請2005-0234241中頁描述了孟魯司特叔丁胺鹽。
PCT專利申請WO2004-108679^Hf了另一種方法，其中孟魯司特的純4戰(zhàn)由
它的1己J^鹽iifr。
PCT專利申請WO2005-074935 //Hf 了孟魯司特游離酸的若干形式以及制備
孟魯司特游離酸的方法。該方法通常包括從孟魯司特鹽中# 魯司特游離酸
的步驟。 一個(gè)^a到的鹽(而iL是唯一的胺i!o是^^r、己;i^鹽。
雖然以上/M的孟魯司特胺鹽可用于在孟魯司特酸轉(zhuǎn)化為孟魯司特鈉之前 分離和純化該孟魯司特酸，但是期望能尋找到另一種鹽以促進(jìn)分離和純化。此 外，由于已知孟魯司特胺鹽具有^l^it常在藥學(xué)上不育M皮接受的缺點(diǎn)，因此 也期望能尋找到一種藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉M魯司特金剛縱鹽的發(fā)現(xiàn)。金剛^^或者更恰當(dāng)?shù)卣fl-絲
金剛駄已知的藥學(xué)活性成分，因此它與孟魯司特形成的ikA藥學(xué)上可被的。
尤其是，本發(fā)明一方面涉M (4)的孟魯司特鹽。<formula>formula see original document page 6</formula>
該鹽可以是固態(tài)的，尤其是結(jié)晶形態(tài)或狀態(tài)。該結(jié)晶孟魯司特鹽可以具有 高純度，例如在將其用作純4沐/或分離孟魯司特酸的中間體的時(shí)候或者如果將
其直接用作活性劑的時(shí)候，包括至少95%并且 至少98%的純度。
本發(fā)明的另一方面涉^^一種藥物組#,其包含孟魯司特的金剛皿鹽(如
式(4)的孟魯司特鹽)以M少一種藥學(xué)上可接受的載體和/iU^形劑。該組合
物可以是適于口月MUMLA的劑型。
本發(fā)明的另一方面涉及一種方法，該方法包括提^"種^i^劑中含有孟
魯司特、金剛^K或它們的離子的溶爽并JU^斤g液中結(jié)晶孟魯司特金
發(fā)明旨剛皿鹽。優(yōu)選的溶劑是丙酮。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及一種純化孟魯司特或其鹽的方法，該方法包括 在溶液中合成孟魯司特；向所 液中加入金剛烷胺；^J斤iti^液中沉^fe魯 司特金剛皿鹽；回》1^斤 :魯司特金剛:^鹽；^^i^劑中重結(jié)晶所i^ 魯司特金剛皿鹽；并且將所^_魯司特金剛皿鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特或^#)鹽。
發(fā)明詳述
l-"iJ-金剛^0^斤周知的^^物，其尤其可以用于^t藥學(xué)用途。它的 屬名是金剛皿，并iL^^文中通常^^這種名稱以代替l-^^金剛烷。金剛 ^^是作為多巴胺激動(dòng)劑的生物學(xué)活性^^;，并且^4皮用于治療帕金森病癥 以及由某些樹申病藥引起的副作用。而且，它被用于治療或預(yù)防由某種流感病 毒引起的呼吸道感染，其通itt^病毒的生長而起作用。在藥物實(shí)踐中，它以 鹽酸鹽，即，鹽酸金剛皿來使用。粥t存、而言， 一個(gè)病人每U少200 mg的 劑4^皮i人為^l^^^fiL^毒性的。
如同本文中所^^]的，"孟魯司特金剛微鹽"及其變化形i(A指金剛烷 胺離子和孟魯司特離子的任意組合，其可以是例如結(jié)晶質(zhì)的固態(tài)，也可以溶于 溶劑中。它也包括4^P的多晶型假多晶型鹽，如絲的話，包括水^等等。 通常，金剛^^孟魯司特鹽可以由式(4)表示。""^:該鹽具有約1: l的孟魯司 特比金剛娛膝學(xué)爾比率。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以以固體，尤其是結(jié)晶形態(tài)*易地分 離孟魯司特金剛皿鹽?？梢酝╥t^液中^^r剛^^孟魯司特來形^jL
魯司特金剛皿鹽。盡管可以^^^ft^的鹽形式，但是通常分別^^I游離 i^fo游離敏 一曰—飛成了ifc溶液.J7.茲.是^.在諒:刺咖^^r毫急引缺.金剛爐
胺和/或它們的離子的溶液，通?？梢詮脑撊芤褐腥菀作刖?^i定出固,錄剛 微鹽。
金剛皿鹽可用作孟魯司特鈉合成中的適當(dāng)中間體，尤其是作為中間體孟
魯司特*離和純化的一種手段。jtb^卜，金剛皿鹽可以在含孟魯司特的藥劑 中用作活性成分。
關(guān)于第一方面，在制備結(jié)晶孟魯司特鹽中^^1金剛^^提供了一種在將孟
魯司特酸轉(zhuǎn)化為孟魯司特鈉之前分離和/或純^^孟魯司特酸的:^fJ^法。已用
于該相同目的的已知有4膽(即^^己胺或叔丁胺)是易燃、有4^iL^刺激性 的液體，它們暴露于空氣中不穩(wěn)定而且具有惡臭。舉叫來逸，叔丁胺在約45匸下已經(jīng)沸騰，并且它在口月^老鼠中以LD50錄示的毒性為44mg/kg。 1己 胺是高沸點(diǎn)的可燃液體，LD50毒性為373 mg/kg。因此，在化學(xué)合成期間^^J 它們時(shí)，可能必須^^^專門預(yù)防M來保護(hù)工作人員和環(huán)嫂。相反，金剛烷 胺是^44生(LD50為900 mg/kg)的穩(wěn)定固態(tài)^^并且具有^^激性，因贈(zèng)
其的處理可以H^J:易。
孟魯司特金剛皿鹽可以在^t溶劑中相當(dāng)容易^^定。孟魯司特酸和金 剛微這兩種勤臺(tái)組^PfM艮好秘于這些傳^^劑(列于下文中)，但是一旦 將它們^^，便姨艦常不可溶的4給鹽(mutual salt)，該!U^^中^i定。 通常，鹽的形成不需要加熱和/或^H卩溶液以^i^冗淀,但是也不排l^it種方案。
船臺(tái)孟魯司特酸可以M離形式的，在這種情況下，在用金剛皿處理之 前通常將其溶于溶劑中，或者它也可以以合^^^^^物的^P分iM^供， 例如，灃JI^:^^，粗分離的孟魯司特酸等等。
趙臺(tái)金剛微(游離癡既可以商購得到，也可以由鹽酸金剛賺容易 得。通常，優(yōu)選使用游離磁來形^JL魯司特金剛^鹽。
可用于孟魯司特金剛皿鹽鹽形成以及結(jié)晶的溶劑包括Cl-C4脂族醇(曱 醇、乙醇、異丙醇)，C2-C6脂族酮(丙酮、曱基異丙S同)，C4"C8脂族醚(二乙醚、 二叔丁敏，C4-C6環(huán)醚(四氬吹喃，Jifg^)， C3"C8脂族酯(乙酸乙職，C5~C8 烴(甲苯、滅，Cl-C4氯^jS (氯仿、二氯甲媳，月旨族C2"C4腈(乙腈)以及它 們的;^^4勿。^^i^劑是丙酮。
通常，將孟魯司幹溶于溶劑中并JL^金剛^^h理該溶液。金剛^^可以
以固態(tài)，或者溶解形式與孟魯司特^液';^^。溶劑可以和用于溶解孟魯司特 酸的溶劑相同或不同。
兩種溶液混合時(shí)的溫度可以從室溫直至回流溫度，或者可以在兩種溶液混 合^增力p溫度。M室溫下^。
孟魯司特金剛皿鹽M自發(fā);^gj^^^;^定，但是也可以通過~卩、 ,溶^il者加入iili^劑來誘導(dǎo);^定。同a可以加Aj:魯司特金剛皿鹽晶 種來誘導(dǎo)或增加^i定。盡管可以^^Ii^^劑(在與4己胺勤目關(guān)的使用中通常 會(huì)對其進(jìn)4彌必，樹于獲得適當(dāng)產(chǎn)率和純4^^而言它通常是不必要的，并 且因此""^^/fM。
^J定產(chǎn)物通過傳統(tǒng)分離方法，例如，通itity慮或離心;jM^^^^中分離，并且^i^洗'絲干燥。由于濾微常^ 湘當(dāng)大，所以洗滌的有效性可能 較低，建議將其懸浮在一定量的溶劑中并且再一次i^慮。
尤其是，該^J^可用于純4Wl孟魯司特酸，即，含有80%或更>^#題化 ^4勿的產(chǎn)物。甚至這種不純的^臺(tái)材料也可以提供固態(tài)金剛皿鹽，它在分離 ^具有進(jìn)一步低的副產(chǎn)物襯。存在于粗孟魯司特酸中的一些副產(chǎn)物船 i^于用于沉淀鹽的溶劑中，因此它們保留在母液中并且要在所需產(chǎn)物中將它 們除去/減少它們的含量。純/f^t力可與迄今已知的最適宜的胺，4己胺，相 比。尤其是，較^^l性雜質(zhì)的^i:^^斷氐。70。/。純的^簡單的一;^t理可以
提供85%以及更高*變的鹽。
可以通過^5:魯司特金剛皿鹽M當(dāng)溶劑中進(jìn)行一次或更多次重結(jié)晶和 /或通過將所形成的(M分離的)金剛皿鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特酸并且重M鹽 步驟絲械度的進(jìn)一步改善。
^i^4,獲得純度高于95。/。的孟魯司特金剛微鹽，其可以在制備藥物等級(jí) 的孟魯司特鈉中用作中間體。在藥物應(yīng)用中(下文將進(jìn)行i^)，最好分離的孟 魯司特金剛微鹽的純^ 98%并且更高，包括大于99%。
在制備孟魯司特鈉時(shí)，既可以將分離的金剛微鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特酸，分 離該孟魯司特自后將其轉(zhuǎn)化為孟魯司特鈉，或者也可以經(jīng)由非分離態(tài)的孟魯 司特酸，將其直接轉(zhuǎn)化為鈉鹽。后一種^^r式通常^方便。為了進(jìn)^t種 轉(zhuǎn)化，通常將孟魯司特金剛微鹽與包含7J^與7jCf相溶的有才;i^劑(例如，芳
烴，例如絲曱苯；脂絲，例如己^Jb^;月旨族酯，例如乙酸乙酯；氯化 烴，例如二氯甲節(jié)的溶劑系統(tǒng)混合。向該懸浮液中加AJ^I^^機(jī)酸， 醋酸或鹽酸。然后分離含有孟魯司特酸的有機(jī)層。如果需要，可以通過例如由 蒸發(fā)除去溶劑或者其它已知的方法從該溶液中分離孟魯司特酸。然而，也， 用鈉離子源，例如氬氧^^l或CI-C4 ,，以和孟魯司特酸約等摩爾的量處理 這種溶液。然后，用賄技術(shù)中已知的方式，棘孟魯司特鈉的絲，并且將 ^#化為結(jié)晶或無定形的孟魯司特鈉。
關(guān)于第二方面，已知孟魯司特固態(tài)胺鹽的^泉在于，相應(yīng)的,分由于它-們相對高的毒性而在藥學(xué)上是不可接受的。相反，孟魯司特的金剛微鹽是藥 學(xué)上可接受的。它既可以在孟魯司特鈉的治療方案中代替孟魯司特鈉，或者它 也可以^^升孟魯司特本身的治療潛力。平喘藥通常依靠pA^劑來向病A^藥。通itil種劑型，活性物質(zhì)被fel吸 4組it^占膜，從而允許了所需的藥物'bfei作用。孟魯司特鈉鹽是一種相當(dāng)親水
的^^N ，因此，它通ii^占膜細(xì)胞類脂膜的可能'li^低。因此，實(shí)際4皮批準(zhǔn)的 包含孟魯司特鈉的藥劑是用于口服的片劑。
由于孟魯司特金剛微鹽襯兩轉(zhuǎn)分的親脂寸錄，使絲加了通過細(xì)胞 膜類脂屏障的可能性。因此，它可以經(jīng)由pAAit徑比孟魯司特鈉更有^M^藥。
本發(fā)明的發(fā)明人同樣建議，尤其是與孟魯司特鈉相比，平喘藥和抗病毒藥 的組合(結(jié)合于單一分子中)，將有利于哮喘病人。對于這種類型的病人而言， 病毒感染，尤其是流感病毒感染可f^l一種嚴(yán)重的并發(fā)癥。通#予本發(fā)明的 ^f化物，哮喘病人#^獲得預(yù)防量的抗流感藥，這可以使這種類型并發(fā)癥的風(fēng)
錄小化。由于金剛，具有^AjfeL液中積聚的高度可能性，因此即使很少量 的金剛烷胺也會(huì)是有益的，i^A因?yàn)樗鼈兛梢酝╥t^長期的孟魯司特金剛皿
鹽治療期間累積從而&'j;L夠的j6L漿水平。
因此，本發(fā)明提供了包含孟魯司特金剛微鹽以;s^少一種藥學(xué)上可接受 的載^p/iO^形劑的藥物組^^。該組*可適合于^類型的給藥。例如， 它可以經(jīng)由固態(tài)劑型口月峰藥，通過穿透粘膜的^A^藥，或者以可注射形式
給藥。J^形劑的i^^M于給藥it^。
在作為口服標(biāo)準(zhǔn)形式的片劑形式中，該組合物可以包^^'j如津給劑、填料、 崩解劑、潤滑劑、助流劑等等的賦形劑，它們的選擇沒有特別的限制。在可注 射形式中(其可以是液態(tài)的或用于重組于溶液中的凍干粉)，賦形劑包含溶劑、 增溶劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑等等。i^賦形劑的選擇同樣沒有特別的限制。
對于通過pAA^藥，本發(fā)明的化^可以以氣^^噴射^^形式由加壓包 絲噴霧器艇。^^也可以以粉末(它可以^Lg己制)艦并Ji^J且楊可 以借助于吹入粉末pAA器設(shè)備來PilA。級(jí)人的優(yōu)選輸送系統(tǒng)是計(jì)量劑量pA/v (MDI)氣霧劑，其可以初衝制為組^Mfeit當(dāng)^ii劑中的混懸^^溶液，所述推 進(jìn)劑例如IU^S或烴。如^T的話，可pilAM^;制劑的適當(dāng)賦形劑沒有特別 的限制，它們^4頁域中A^^斤周知的。
在藥物組*的制備中，孟魯司特金剛皿鹽可以以結(jié)晶形式， 以以上制造方法的產(chǎn)物來使用。目前，沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶孟魯司特金剛,鹽的多晶型
形式，但是并不^#除它的形成。同#^預(yù)期到，孟魯司特金剛皿鹽可以形 成^C^;或溶齊H，。
或者，該鹽也可以以無定形形式來提供。 一種制備孟魯司特?zé)o定形金剛烷 胺鹽的適當(dāng)方法是冷凍干燥該鹽的7j^液。無定形形式可能特別適合于配制成
為pAA^藥途徑而i殳計(jì)的藥物組^;。
實(shí)施例 實(shí)施例1
將2. 5 g孟魯司特酸(黃色無定形固體，HPLC測定^yL^ 73. 0%)溶于38 ml 丙酮中。立刻向該微的溶液中加入l. 3 g l-^tj^金剛烷游離堿。在強(qiáng)烈微 4-6 min之后形成淡褐色沉淀物。在室溫下^lf^》'^^物210 min。通ii^L 分離糊W定物并且用15 ml冷丙酮(-20D洗滌濾餅。然后將濾餅與20 ml 丙酮;^^fiL^室溫下微10 min。通it4^A^離精細(xì)^^定物。用2 x 15 ml 己烷洗^H亥濾^5^f且在室溫下靠空氣干燥。
收率2， 05 g狄色粉末。
產(chǎn)物的HPLC分析85. 8%的標(biāo)題4^^ (相對^i:)。 實(shí)施例2
將2. 5 g孟魯司特酸(黃色無定形固體，HPLC測定^L^ 73. 0%)溶于38 ml 丙酮中。立刻加入0. 75 g l-^J^金剛烷。6 min強(qiáng)烈 ^^形威#彌色的 ;W定物。在室溫下^MjL^^物220min。這段時(shí)間之后，吸WM^W定物并 且用15 ml冷丙酮(-20C)洗;^H亥濾餅。隨后，將濾餅與20 ml丙酮混^fiL^ 室溫下微10 rain。通it^狄離精細(xì)^i定物。用2 x 15 ml己烷洗'^H亥濾餅 并#室溫下靠空氣干燥。
收率1.95 g灰白色粉末。
產(chǎn)物的HPLC分析88.1%的標(biāo)題>^^ (相對^f:)。 實(shí)施例3
將O. 3 g孟魯司特縱于7 ml丙酮中。立刻加入.O, 2 g 1-#^金剛烷游離堿。在室溫下餅5 min^形成白色^i定。^^^已經(jīng)稠化，所以在攪 拌60 min^加入2. 0 ml冷丙酮(-20。C)。將^';^^^H卩到O匸并且吸取 ^CJ定物。用2 x 1 ml冷丙酮然后再用2 x 5 ml己烷、洗'^^濾餅。 收率0. 35 g白色粉末。
實(shí)施例4
在50 ml 7J<^p 15 ml 二氯甲烷的;^^中微0. 7 g孟魯司特金剛微鹽。 向該多相體系中加入0.1 ml 36°/。的HC1。室溫下強(qiáng)烈^H亥^J^^^ 30 min。 分離各層，并朋2 x 10 ml 二氯甲烷洗滌有才咸。用3 x 10 ml 7Jc^^^給的 有才;u^,用無7ja;(L^鈉干燥并iL^。
收率:0.54 g(9850黃色固體。
以上^J的—專利、專利申請以及期刊文^P扭匕引入作為參考。明顯， 對于已經(jīng)描述的發(fā)明，可以擬艮多方面作出變化，并JL^斤有的這種改變都應(yīng)被 理解為屬于如下^^要求所定義的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 孟魯司特的金剛烷胺鹽。
2. ^^式(4)的孟魯司特鹽:
3. 才N^U'JJNU或2的孟魯司特鹽，它為結(jié)晶形態(tài)。
4. 才娥權(quán)利要求3的孟魯司特鹽，其中所g晶孟魯司特鹽具有至少95%，
5. —種藥物組^的，其含有才N^5U'j要求1-4的孟魯司特鹽以及至少一種 藥學(xué)上可接受的裁/^/iU^形劑。
6. #^權(quán)利要求5的藥物組*，其中所i^且^ 是一種可pAA藥物組合物。
7. —種制備孟魯司特的金剛賺鹽的方法，其包拾-提供^i^劑中包含孟魯司特、金剛^^/或它們的離子的溶乾以及 - ^yj斤i^液中結(jié)晶孟魯司特的金剛皿鹽。
8. 才M^權(quán)利要求7的方法，其中所iii^劑選自C1-C4脂族醇、C2"C6脂族 酮、C4-C8脂族醚、C4-C6環(huán)醚、C3"C8脂族酯、C5-C8烴、C1~C4氯4戈烴、脂 族C2"C4腈、以及它們的混合物。
9. 才N^U'J要求8的方法，其中所ii^劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、 曱_^異丙敘同、乙醚、二叔丁醚、四氬p夫喃、>^ 、乙酸乙酯、曱苯、艦、 氣仿、二氯甲烷、乙腈以及它們的混合物。
10. ##權(quán)利要求7-9的方法，其中所iii^劑是丙酮。
11. 才^^5U'J要求7-10的方法，其進(jìn)一步包括^J斤ii^液中分離所it^晶孟魯司特金剛皿鹽，以及^^地，干^^斤述的結(jié)晶孟魯司特金剛皿鹽。
12. 才Mt權(quán)利要求ll的方法，其進(jìn)一步包括重結(jié)晶所述結(jié)晶孟魯司特金剛 皿鹽，^Vv丙酮中重結(jié)晶。
13. 才M^權(quán)利要求7-12的方法，其進(jìn)一步包括將所ii^魯司特金剛皿鹽 轉(zhuǎn)化為孟魯司特。
14. 才Mt權(quán)利要求13的方法，其進(jìn)一步包括將所g魯司特轉(zhuǎn)化為孟魯司特鈉。
15. 才^t^U'j要求7-14的方法，其中通過向含有孟魯司特的^a^》'^^中加入金剛;^^或其鹽;JM1供所^^液。
16. —種用于純化孟魯司特或其鹽的方法，其包括 一 4i^液中合M魯司特；-向所iti^液中加入金剛;^;一 A^斤i^液中;i5ti^魯司特金剛皿鹽；-回4t/斤ii^魯司4t金剛皿鹽；- ^^i^劑中回j)^斤i^魯司特金剛;^鹽；以及-將所i^魯司特金剛皿鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特或，鹽。
17. 才財(cái)居^U'J^"求16的方法，其中所iiJ:魯司特金剛皿鹽的所述轉(zhuǎn)化包 括M才;L^劑和水的混合物中溶解所i^魯司特金剛烷胺鹽；用^t理該;;^^ 物；并JJU7M^糾目中萃取孟魯司特。
18. 才N^U'J要求17的方法，其中所述有才;i^劑是二氯甲烷。
19. ^^權(quán)利要求16-18的方法，其中用于所述重結(jié)晶的所iii^劑是丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及孟魯司特的金剛烷胺鹽、制備孟魯司特金剛烷胺鹽的方法、包含這種鹽的藥物組合物以及純化孟魯司特或其鹽的方法。
文檔編號(hào)C07D215/18GK101432267SQ200780009429
公開日2009年5月13日 申請日期2007年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日
發(fā)明者F·皮查, J·巴特勒 申請人:斯索恩有限公司