專利名稱：制備嘌呤化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備嘌呤化合物的方法，特別是1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺的制備，以及在這樣的嘌呤化合物的合成中有用的中間體。通過本文所述的方法制備的嘌呤化合物已顯示是CB-1受體拮抗劑。
背景技術(shù)：
已經(jīng)顯示CB-1拮抗劑在治療各種的疾病、病癥和/或障礙(包括肥胖、酒精中毒、戒煙、帕金森病、性功能障礙、癡呆等等)中是有用的。因此，人們需要開發(fā)出拮抗CB-1受體的化合物。US公開號2004/0092520和PCT公開號WO 04/037823描述了一系列起CB-1拮抗劑作用的嘌呤化合物。但是，仍然需要有一種更有效、對環(huán)境安全和成本更低的方法以大規(guī)模地生產(chǎn)嘌呤衍生物，特別是1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備通式(I)的化合物的改進方法
其中R0a、R0b、R1a、R1b各自選自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基和氰基(優(yōu)選地，R0a和R1a各自是氯，而R0b和R1b各自是氫(即，n和m是0))；n和m各自獨立地是0或1(優(yōu)選n和m是0)；且R2是(C1-C4)烷基(優(yōu)選地，R2是乙基)。
該制備通式(I)的化合物的方法，包括下列步驟(1)在質(zhì)子酸存在下環(huán)化通式(1g)的化合物，產(chǎn)生通式(I-A)的化合物 其中R0a、R0b、R1a、R1b、R2、n和m如上述通式(I)的化合物中所定義，且HX是質(zhì)子酸(優(yōu)選地，該質(zhì)子酸是鹽酸、硫酸或磷酸，更優(yōu)選硫酸)；和(2)分離通式(I)的化合物，其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽的水合物或溶劑化物。
優(yōu)選地，通式(I)的化合物以其藥學上可接受的鹽的形式被分離，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽或苯磺酸鹽。
上述方法可以進一步包含通過下列步驟制備通式(1g)的化合物的步驟(a)通式(1e)的化合物與通式(1f)的化合物反應，產(chǎn)生通式(1g)的化合物
其中R0a、R0b、R1a、R1b、R2、n和m如上述通式(I)的化合物中所定義?？商娲?，通式(1f)的化合物可以以其相應的質(zhì)子酸鹽(例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)的形式提供。
在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種制備通式(IA-1)的化合物的方法 包括下列步驟(1)通式(I-1e)的化合物與通式(I-1f)的化合物或其質(zhì)子酸鹽反應，產(chǎn)生通式(I-1g)的化合物 (2)在質(zhì)子酸存在下環(huán)化通式(I-1g)的化合物，產(chǎn)生通式(IA-1)的化合物
其中HX是質(zhì)子酸(優(yōu)選地，該質(zhì)子酸選自鹽酸、甲磺酸、苯磺酸、硫酸和磷酸，更優(yōu)選該質(zhì)子酸是硫酸)；和(3)分離通式(I)的化合物，其藥學上可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的水合物或溶劑化物。
分離步驟(3)可以包含步驟(4)將質(zhì)子酸鹽(1A-1)轉(zhuǎn)變成游離堿，和然后(5)任選地將該游離堿轉(zhuǎn)變成不同的藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，通式(IA-1)的化合物以藥學上可接受的鹽的形式被分離，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽或苯磺酸鹽。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了具有通式(1g)的化合物 其中R0a、R0b、R1a、R1b各自獨立地選自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基和氰基；n和m各自獨立地是0或1；而R2是(C1-C4)烷基；或其質(zhì)子酸鹽。優(yōu)選地，R0a和R1a各自是氯；n和m是0；且R2是乙基。
上述的方法和中間體相對于先前已披露的方法具有數(shù)種優(yōu)點。例如，本發(fā)明的方法比先前已披露的途徑(參見，US公開號2004/0092520和PCT公開號WO 04/037823)少一個步驟，因此可以更有效地合成標題化合物。此外，本發(fā)明的方法避免使用試劑例如三氯氧磷來制備關(guān)鍵的中間體。試劑例如POCl3是空氣-和濕度-敏感性的，因此難以大規(guī)模地操作使用。
定義如本文所使用的，術(shù)語″質(zhì)子酸″是指為其他化合物貢獻至少一個氫離子(H+)的化合物。典型的質(zhì)子酸包括酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙酸等等。
術(shù)語″烷基″是指通式CnH2n+1的烴基團。烷烴基可以是直鏈或支鏈的。例如術(shù)語″(C1-C6)烷基是指包含1到6個碳原子的單價的、直鏈或支鏈脂族基團(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等等)。
術(shù)語″鹵素″是指氯、溴、氟或碘基團。
術(shù)語″溶劑化物″是指通式(I)代表的化合物和其藥學上可接受的鹽與一種或多種溶劑分子的分子復合物。這些溶劑分子是在藥學領(lǐng)域常用的，已知其對于接受者是無害的，例如，水、乙醇等等。術(shù)語″水合物″是指其中溶劑分子是水的復合物。
短語″藥學上可接受的″是指所述物質(zhì)或組合物必須是與其他的要素(包括制劑，和/或其所要治療的哺乳動物)化學和/或毒理學相容性的。
發(fā)明詳述在本文所述的方法中使用的原料一般是來自商業(yè)來源的，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如，通過在Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagentsfor Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊，(也可以通過Beilstein在線數(shù)據(jù)庫得到)一般性描述的方法來制備)容易地制備出來。
在嘌呤化合物的制備中，可能有必要保護中間體的較遠的官能團(例如，伯胺或仲胺)。對這種保護作用的需求將會根據(jù)較遠的官能團的性質(zhì)和制備方法的條件而不同。適當?shù)陌被Ｗo基(NH-Pg)包括乙?；⑷阴；?、叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定對這種保護作用的需求。對保護基及其應用的一般性描述參見T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
下面的方案I概述了本發(fā)明的方法及關(guān)鍵中間體。為了進一步詳細描述每個反應步驟，可參見下面的實施例部分。盡管在該方案和下面的討論中描述了特定的原料和試劑，但是很容易用其他的原料和試劑進行替換來提供各種的衍生物。
方案I
使所需的苯胺(1a)與5-氨基-4，6-二氯嘧啶(1b購自AldrichChemicals，Milwaukee，WI)偶聯(lián)以形成中間體(1c)，這是通過將這兩種物質(zhì)懸浮于酸性水性介質(zhì)(例如，包含質(zhì)子酸(例如HCl)的乙醇/水)中，然后加熱到較高的溫度(約80℃)。然后中間體(1c)上游離的氨基與所需的已活化的羰基化合物(1d)反應，形成酰胺中間體(1e)?？梢杂帽绢I(lǐng)域公知的方法來完成酰胺化反應。例如可以用N，N-二甲基乙酰胺處理中間體(1c)，然后在約0℃到約5℃的溫度下加入所需的苯甲酰氯(1d)。然后所需的4-烷基氨基哌啶-4-甲酰胺化合物(1f見下文方案II)與中間體(1e)偶聯(lián)形成中間體(1d)，這是通過在堿(例如，三乙胺)存在下在較高溫度(約80℃)下氯化物(1e)與甲酰胺(1f)反應?？商娲兀柞０?1f)可以是以其相應的質(zhì)子酸鹽的形式提供。然后環(huán)化中間體(1g)形成質(zhì)子化的通式(I)的化合物(例如，通式(I-A)的化合物)，這是通過在較高溫度(約80℃)下在質(zhì)子溶劑(例如異丙醇)中，在所需的質(zhì)子酸(例如，硫酸、磷酸或鹽酸)存在下加熱中間體(1g)。可以通過用弱堿(例如，Na2CO3)中和該酸將質(zhì)子化的化合物(I-A)轉(zhuǎn)變成游離堿。如果需要，該游離堿與所需的無機或有機酸反應，形成藥學上可接受的鹽(例如，甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和鹽酸鹽)。
如下所述，制備通式(1f)的4-烷基氨基哌啶-4-甲酰胺化合物。
方案II首先保護4-哌啶酮的氨基，產(chǎn)生中間體(2a)。有用的保護基是芐基。4-哌啶酮及其衍生物可以從各種來源購買(例如，InterchemCorporation，Paramus，NJ和Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO)。然后在約0-30℃下哌啶酮(2a)與所需的烷基胺和氰化鉀在HCl水溶液/乙醇的溶劑混合物中反應。用酸和水將氰基轉(zhuǎn)換成相應的酰胺。然后用針對采用的特定保護基的常規(guī)方法除去保護基。例如，在Pd/C存在下通過氫化作用可以除去芐基保護基。
可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)的分離和純化方法和/或技術(shù)來分離本發(fā)明的化合物、以及與其相關(guān)的各種中間體。這些技術(shù)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是公知的，例如所有類型的色譜法(高壓液相色譜法(HPLC)，使用常規(guī)吸附劑(例如硅膠)的柱色譜法，和薄層色譜法)、重結(jié)晶和微分(即，液-液)萃取技術(shù)。
可以以其本身或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的形式分離并使用該化合物。在一些情況下，優(yōu)選游離堿。在本文中使用的術(shù)語″游離堿″是指具有孤對電子的氨基。術(shù)語″鹽″是指可以通過離子鍵或作為配合物摻入到分子中的化合物的無機和有機鹽。這些鹽可以在最后分離和純化化合物時在原位制備而成，或者通過該化合物或前藥分別與適當?shù)挠袡C或無機酸或堿反應制備而成，并分離這樣形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽和月桂磺酸鹽等等。優(yōu)選的鹽包括鹽酸鹽、甲磺酸和苯磺酸鹽。所述鹽可以包含基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等，以及非毒性的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。參見，例如，Berge等人，J.Pharm.Sci，66，1-19(1977)。
該化合物(包括中間體)可以包含不對稱或手性中心；因此該化合物和中間體可以以不同的立體異構(gòu)形式(例如，對映體和非立體異構(gòu)體)存在。意在使得中間體和化合物的所有立體異構(gòu)形式以及它們的混合物(包括外消旋混合物)構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
由本發(fā)明的方法制備的化合物可以是未溶劑化的或者是以與藥學上可接受的溶劑(例如水、乙醇等等)的溶劑化形式存在，本發(fā)明意在包括該化合物的溶劑化和未溶劑化形式。
也有可能的是，中間體和該化合物可以以不同的互變異構(gòu)體的形式存在，所有這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語″互變異構(gòu)體″或″互變異構(gòu)形式″是指通過較低的能障可以相互轉(zhuǎn)化的不同能量的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱質(zhì)子移變互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子的遷移(例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化)的相互轉(zhuǎn)化。質(zhì)子互變異構(gòu)體的具體例子是質(zhì)子可以在兩個環(huán)氮之間遷移的咪唑基團。化合價互變異構(gòu)體包括通過一些成鍵電子的重組形成的相互轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明也包括同位素標記的化合物(包括中間體)的用途，所述標記化合物與本文所述的化合物相同，但是一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然狀態(tài)下發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。可以摻入到本發(fā)明的中間體或化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分別是2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
某些同位素標記的化合物(例如，用3H和14C標記的那些)在化合物和/或底物的組織分布檢測中是有用的。氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于容易制備和可檢測性是特別優(yōu)選的。進一步地，由于更大的代謝穩(wěn)定性(例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低)，用更重的同位素例如氘(即，2H)代替可以提供一定的治療性益處，因此在一些情況下是優(yōu)選的。發(fā)射正電子的同位素(例如15O、13N、11C和18F)對于正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)研究是有用的，用于檢測對底物受體的占領(lǐng)。同位素標記的化合物一般可以通過與下列方案和/或在下文實施例中公開的那些類似的方法、用同位素標記試劑替換非同位素標記試劑來制備。
通過本發(fā)明的方法制備的化合物在治療由大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙中是有用的。
初期研究已經(jīng)表明，下列疾病、病癥和/或障礙是由大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)的進食障礙疾患(例如，狂飲進食障礙疾患、食欲缺乏和食欲過盛)、體重減輕或控制(例如，降低卡路里或食物攝取和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型抑郁、雙相型障礙、精神病、精神分裂癥、行為成癮癥、與獎賞相關(guān)的行為(reward-relatedbehaviors)的抑制(例如，條件性位置回避(conditioned placeavoidance)，例如可卡因和嗎啡誘導的條件性位置偏愛中的抑制)、物質(zhì)濫用、成癮性疾病、沖動行為、酒精中毒(例如，酗酒、成癮和/或依賴，包括對戒酒、減少成癮的治療和乙醇攝取的復發(fā)預防)、煙草濫用(例如，吸煙成癮、停止和/或依賴性，包括對減少成癮的治療和吸煙的復發(fā)預防)、癡呆(包括記憶喪失、阿爾茨海默病、老年癡呆、血管性癡呆、輕度認知缺損、與年齡有關(guān)的認知減退和輕度神經(jīng)認知障礙)、雄性性功能障礙(例如，勃起困難)、癲癇發(fā)作、癲癇、炎癥、胃腸道疾病(例如，胃腸蠕動或腸推進機能障礙)、注意力缺陷障礙(ADD，包括注意缺陷多動癥(ADHD))、帕金森病和II型糖尿病。
具體實施例方式
通過下面的實施例對本發(fā)明的實施方案進行解釋說明。但是，應當理解的是，本發(fā)明的實施方案并不僅限于這些實施例的具體描述，它們的其他變化的實施方案對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是已知的，或者根據(jù)本文的公開將是顯而易見的。
實施例除非另有說明，原料一般都是來自商業(yè)來源例如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，MaybridgeChemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，TygerScientific(Princeton，NJ)，和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)。
一般性實驗方法在室溫下，分別在400和500MHz1H在Varian UnityTM400或500(購自Varian Inc.，Palo Alto，CA)上記錄NMR光譜。用相對于作為內(nèi)標的殘留溶劑的百萬分率(δ)表示化學位移。峰形如下所述s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬的單峰；v br s，非常寬的單峰；br m，寬的多重峰；2s，兩個單峰。在一些情況中，僅給出了代表性的1H NMR峰。
用陽性和陰性大氣壓化學電離(APcI)掃描模式通過直流分析記錄質(zhì)譜圖。用裝配Gilson 215液體處理系統(tǒng)的Waters APcI/MS模式ZMD質(zhì)譜儀進行該實驗。
質(zhì)譜測定也可以通過用于色譜分離的RP-HPLC梯度法得到。通過陽性和陰性電噴射離子化(ESI)掃描模式記錄分子量鑒定。用裝配Gilson 215液體處理系統(tǒng)和HP1100DAD的Waters Micromass ESI/MS模式ZMD或LCZ質(zhì)譜儀進行該實驗。
當描述包含氯或溴的離子的強度時，觀測了希望的強度比(對于含35Cl/37Cl的離子是約3∶1，對于含79Br/81Br的離子是1∶1)，并僅給出較低質(zhì)量的離子。報告所有實施例的MS峰。
在所示溫度下在PerkinElmerTM241旋光計(購自PerkinElmerInc.，Wellesley，MA)上用鈉D-線(λ＝589 nm)確定旋光度，記錄下列的[α]Dtemp、濃度(c＝g/100ml)和溶劑。
用BakerTM硅膠(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅膠50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)在玻璃柱中或BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)中在較低的氮氣壓下進行柱色譜法。用ChromatotronTM(Harrison Research)進行徑向色譜法。
原料下面的每一種原料可以購自Sigma-AldrichCompany(Milwaukee，WI USA)4-氯苯胺(I-1a)5-氨基-4，6-二氯嘧啶(I-1b)2-氯苯甲酰氯(I-1d)在US公開號2004/0092520和PCT公開號WO 04/037823中描述了原料I-1f的制備，并在下文中再現(xiàn)。
原料4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(I-1f)的制備 向在冰浴中冷卻的4-N-芐基哌啶酮(5.69g，29.5mmol)的乙醇(4.2ml)溶液中加入鹽酸乙胺(2.69g，32.3mmol)的水(3ml)溶液，同時保持反應的內(nèi)部溫度低于10℃。取KCN(2.04g，31.3mmol)的水(7ml)溶液在10分鐘里加入到反應溶液中，同時保持內(nèi)部溫度低于10℃。然后加熱反應至室溫，攪拌18小時，向反應混合物中加入異丙醇(10ml)，得到2個不同的層下部的無色水層和上部的橙色有機層。分離有機層并用水(30ml)攪拌30分鐘。分離有機層(橙色有機層變成了底層)，在CH2Cl2(30ml)中稀釋該橙色油。用鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，真空過濾并濃縮，得到呈橙色油狀的1-芐基-4-乙氨基哌啶-4-腈(6.05g，84％)+APCI MS(M+1)244.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.32(d，J＝4.1Hz，4H)，7.29-7.23(m，1H)，3.54(s，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.75(q，J＝7.1Hz，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
通過滴加，用H2SO4(1.8ml，33mmol)處理在冰浴中冷卻的1-芐基-4-乙氨基哌啶-4-腈(0.58g，2.38mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，同時保持內(nèi)部溫度低于20℃。然后加熱至室溫，攪拌19小時。停止攪拌后，分離淺橙色稠的H2SO4底層，在冰浴中冷卻，然后小心地加入濃NH4OH使反應淬火，同時保持內(nèi)部溫度低于55℃。用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層，用鹽水(20ml)洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮，得到呈淺橙色油狀的1-芐基-4-乙氨基哌啶-4-羧酸酰胺，其靜止后固化成桃色的固體(0.54g，87％)+APCIMS(M+1)262.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.34-7.30(m，4H)，7.29-7.21(m，1H)，7.16(br s，1H)，3.48(s，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.47(q，J＝7.0Hz，2H)，2.17-2.02(m，4H)，1.62-1.58(m，2H)，1.41(br s，1H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)。
向1-芐基-4-乙氨基哌啶-4-羧酸酰胺(7.39g，28.3 mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入在碳上的20％Pd(OH)2(50％水；1.48g)。混合物置于Parr振蕩器上，并在室溫下還原(50 psi H2)過夜。通過Celite墊過濾混合物，然后濃縮成無色固體I-1f(4.84g，定量)+APCI MS(M+1)172.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.89(ddd，J＝12.9，8.7，3.3Hz，2H)，2.75(ddd，J＝12.9，6.6，3.7Hz，2H)，2.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.95(ddd，J＝13.7，8.3，3.7Hz，2H)，1.55(ddd，J＝13.7，6.6，3.3Hz，2h)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)。
關(guān)鍵中間體的制備中間體6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺(I-1c)的制備 將5-氨基-4，6-二氯嘧啶(5.00g，29mmol)和4-氯苯胺(4.71g，36mmol)懸浮于80ml H2O和12ml乙醇中。在室溫下加入濃HCl(1.2ml，14.5mmol)，然后加熱反應至82℃。攪拌19小時后，冷卻反應至室溫并攪拌60小時。在燒結(jié)玻璃漏斗上收集沉淀物，并先用水，然后用己烷洗滌。真空干燥后，得到呈灰白色固體狀的I-1c(7.38g，98％)+ESI MS(M+1)255.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)。
實施例12-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺(I-1e)的制備 取6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-1c(1.00g，3.92mmol)溶解于6ml的N，N-二甲基乙酰胺，得到澄清的棕色溶液。冷卻至5℃后，在1分鐘內(nèi)加入純凈的2-氯苯甲酰氯(0.80g，4.34mmol)。加熱反應物至室溫并攪拌4小時。加入水(15ml)導致從溶液中產(chǎn)生了白色沉淀物。室溫下將混合物再攪拌30分鐘，然后真空過濾收集沉淀物，并先用水、然后用己烷洗滌。進一步真空干燥該固體，得到呈無色固體狀的I-1e(1.27g，82％)+APCIMS(M+1)393.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.11(s，1H)，8.40(s，1H)，7.93(dd，J＝7.4，1.6 Hz，1H)，7.66-7.40(m，7H)。
1-[5-(2-氯-苯甲?；被?-6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(I-1g)
混合1-[5-(2-氯-苯甲酰氨基)-6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氯(I-1e)(1.10g，2.79mmol)、哌啶(I-1f)(0.72g，4.2mmol，1.5當量)、三乙胺(0.58ml，4.2mmol，1.5當量)和異丙醇(11ml)，并將反應物置于80℃油浴中。通過TLC、HPLC和/或質(zhì)譜測定法監(jiān)測反應。20小時后，冷卻反應混合物，并通過滴加轉(zhuǎn)移到50ml的冰水中。攪拌所得到的固體，并在0℃到室溫下粒化72小時，然后過濾收集，并用冷水洗滌。分離呈白色到灰白色固體狀的產(chǎn)物I-1g(1.51g，2.8mmol，收率定量)。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，8.02(1H，s)，7.73(1H，s)，7.70-7.67(1H，m)，7.50-7.38(5H，m)，7.32-7.23(3H，m)，5.41(1H，d，J＝5)，3.56-3.51(2H，m)，3.18-3.11(2H，m)，2.47(2H，q，J＝7)，2.13-2.06(2H，m)，1.71(2H，brs)，1.08(3H，t，J＝7)。
質(zhì)譜(化學電離)528。
1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(1A-1) 混合1-[5-(2-氯-苯甲酰氨基)-6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(I-1g)(1.48g，2.80mmol)和異丙醇(15ml)，室溫下攪拌。加入濃H2SO4(0.47ml，8.4mmol)，并將反應置于80℃油浴中。通過HPLC、TLC或質(zhì)譜測定法監(jiān)測反應進程。23小時后，冷卻反應物至室溫，過濾并用冷異丙醇洗滌。分離呈白色到灰白色固體的1A-1的硫酸氫鹽(1.67g，2.74mmol，98％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(2H，br s)，8.33(1H，s)，8.04(1H，s)，7.89(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝7，2)，7.52-7.44(5H，m)，7.33-7.30(2H，m)，4.4(2H，br s)，3.9(2H，br s)，2.90-2.89(2H，m)，2.37(2H，m)，1.95(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7)。質(zhì)譜(化學電離)510。
將1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺的硫酸氫鹽轉(zhuǎn)變成游離堿(1A-1)將1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺的硫酸氫鹽(1.655g，2.72mmol)在17ml H2O和8.5ml丙酮中漿化，并用Na2CO3(0.317g，2.99mmol)處理。將所得的漿體置于50℃油浴中90分鐘，然后冷卻至室溫2小時。過濾收集所得到的固體，用冷水洗滌，然后在真空箱中干燥，得到呈白色固體的游離堿1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(1A-1)(1.148g，2.25mmol，83％收率)。
1H NMR在CDCl3中(ppm)δ7.53-7.50(m，1H)，7.38-7.33(m，3H)，7.24-7.21(m，2H)，7.16-7.13(m，2H)，4.45(br s，2H)，4.02(t，2H)，3.90(br s，2H)，1.69(t，3H)；ms(LCMS)m/z＝452.2(M+1)。C25H25N7OCl2燃燒分析的計算值C55.77％；H3.79％；N9.29％。測定值C55.69％；H3.52％；N9.13％。
轉(zhuǎn)變?yōu)镠Cl鹽取1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氨基-哌啶-4-羧酸酰胺1A-1(1.13g，2.21mmol)在17ml四氫呋喃中漿化，并加熱到50℃。加入濃HCl(0.20ml，2.43mmol)，將油浴溫度升高到70℃。3小時后，冷卻漿體至室溫，攪拌過夜。過濾分離產(chǎn)物，用異丙醇洗滌，并風干得到呈白色固體的HCl鹽(1.30g，由于殘留的溶劑，為理論值的107％)。光譜性質(zhì)與先前報道的相同。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)的化合物的方法 其中R0a、R0b、R1a、R1b各自獨立地選自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基和氰基；n和m各自獨立地是0或1；且R2是(C1-C4)烷基；包括下列步驟(1)在質(zhì)子酸存在下環(huán)化通式(1g)的化合物，產(chǎn)生通式(I-A)的化合物 其中R0a、R0b、R1a、R1b、R2、n和m如上述通式(I)的化合物中所定義，且HX是質(zhì)子酸；和(2)分離通式(I)的化合物，其藥學上可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的水合物或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中分離步驟(3)包括下列步驟(4)將所述通式(I-A)的化合物轉(zhuǎn)變成其相應的游離堿；和(5)任選地將所述游離堿轉(zhuǎn)變成其藥學上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，進一步包含通過下列方法制備所述通式(1g)化合物的步驟，所述方法包括下列步驟(a)使通式(1e)的化合物與通式(1f)的化合物或其質(zhì)子酸鹽反應，產(chǎn)生通式(1g)的所述化合物 其中R0a、R0b、R1a、R1b各自獨立地選自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基和氰基；n和m各自獨立地是0或1；和R2是(C1-C4)烷基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述質(zhì)子酸HX選自鹽酸、甲磺酸、苯磺酸、硫酸和磷酸。
5.權(quán)利要求8的方法，其中所述質(zhì)子酸是硫酸。
6.一種制備通式(IA-1)的化合物的方法 包括下列步驟(1)通式(I-1e)的化合物與通式(I-1f)的化合物或其質(zhì)子酸鹽反應，產(chǎn)生通式(I-1g)的化合物 (2)在質(zhì)子酸存在下環(huán)化通式(I-1g)的化合物，產(chǎn)生通式(IA-1)的化合物 其中HX是質(zhì)子酸；和(3)分離通式(I)的化合物，其藥學上可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的水合物或溶劑化物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中分離步驟(3)包括下列步驟(4)將所述通式(I-A)的化合物轉(zhuǎn)變成其相應的游離堿；和(5)任選地將所述游離堿轉(zhuǎn)變成其藥學上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述通式(IA-1)的化合物以其藥學上可接受的鹽的形式被分離，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽和甲磺酸鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述藥學上可接受的鹽是苯磺酸鹽。
11.具有通式(1g)的化合物 其中R0a、R0b、R1a、R1b各自獨立地選自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基和氰基；n和m各自獨立地是0或1；和R2是(C1-C4)烷基，或其質(zhì)子酸鹽。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R0a和R1a各自是氯；n和m是0；和R2是乙基。
全文摘要
本文描述的是制備通式(I)的化合物的方法，以及關(guān)鍵的中間體。
文檔編號C07D487/04GK101044143SQ200580036110
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者J·A·拉甘 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司