專利名稱：吲唑化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備吲唑化合物及其中間體的方法，這些化合物可用作蛋白激酶的調(diào)節(jié)劑和/或抑制劑。
背景技術(shù)：
在此對(duì)發(fā)明背景技術(shù)的討論是為了解釋本發(fā)明的內(nèi)容。不能被認(rèn)為是承認(rèn)所提到的任何資料在任何權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日時(shí)已被公開或公知，或是構(gòu)成任何國家公知常識(shí)的一部分。
美國專利第6,531,491和6,534,524號(hào)，每一篇都在此完全引入作為參考，它們涉及調(diào)節(jié)和/或抑制某些蛋白激酶活性的吲唑化合物，所述蛋白激酶包括例如VEGF-R(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體)、FGF-R(成纖維細(xì)胞生長因子受體)、CDK(周期素依賴性激酶)復(fù)合體、CHK1、LCK(也稱為淋巴細(xì)胞特異性酪氨酸激酶)、TEK(也稱為Tie-2)、FAK(粘著斑激酶)、和/或磷酸化酶激酶。這些化合物可用于治療癌癥和與蛋白激酶介導(dǎo)的血管生成或細(xì)胞增殖有關(guān)的其他疾病。
在上述參考的美國專利中討論一組吲唑化合物及其藥學(xué)可接受的前藥、藥物可接受的代謝產(chǎn)物和藥學(xué)可接受的鹽，所述吲唑化合物表示為如下所示的結(jié)構(gòu)式 其中R1是取代或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CHR3或CH＝NR3的基團(tuán)，其中R3是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、-NH-、或-N(C1至C8烷基)；
R9是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、-NH(C1至C8烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N＝CH(烷基)、-NH(C＝O)R11、或-NH2，其中R11獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；且R10獨(dú)立地選自氫、鹵素、和低級(jí)烷基。
盡管以前提到了制備這些化合物的方法，本領(lǐng)域仍然需要有效和經(jīng)濟(jì)的新合成途徑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的方法，其中R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基團(tuán)，且R1被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；R2是(C1至C12)烷基、(C3至C12)環(huán)烷基、(5至12元)雜環(huán)烷基、(C6至C12)芳基、(5至12元)雜芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基、(C3至C12)環(huán)烷氧基、-NH(C1至C8烷基)、-NH(C6至C12芳基)、-NH(5至12元雜芳基)、-N＝CH(C1至C12烷基)、-NH(C＝O)H、-NH(C＝O)R5、或-NH2，且R2被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、鹵素、或(C1至C8)烷基，且(C1至C8)烷基被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)環(huán)烷基、(5至12元)雜環(huán)烷基、(C6至C12)芳基、或(5至12元)雜芳基，且R4被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；每個(gè)R5獨(dú)立地為鹵素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、鹵代的(C1至C12)烷基、或-O(鹵代的(C1至C12)烷基)；所述方法包括
a)將式II化合物與式III化合物反應(yīng)以提供式IV化合物 其中該反應(yīng)在催化劑和堿的存在進(jìn)行；W是保護(hù)基團(tuán)；X是活化取代基；且R1、R2和R3如上所述；以及b)將式IV化合物去保護(hù)以提供式I化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的催化劑是鈀催化劑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的催化劑是Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺及其混合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的堿是碳酸銫。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其進(jìn)一步包括式II化合物和式III化合物之間的反應(yīng)中使用的溶劑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的反應(yīng)在大約80℃下進(jìn)行。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中W是四氫吡喃保護(hù)基團(tuán)或三甲硅烷基乙氧甲基保護(hù)基團(tuán)。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的活化取代基X是氯、溴、或碘。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的活化取代基是碘。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的保護(hù)基團(tuán)W是四氫吡喃，其去保護(hù)過程包括將式IV化合物與酸在醇類溶劑中反應(yīng)。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的酸是甲磺酸或?qū)妆交撬?，且所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇?br> 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的式II化合物具有式V，且所述的式III化合物具有式VI 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的式IV化合物具有式VII 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中所述的式I化合物具有式VIII 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式II化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的方法，其中R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基團(tuán)，且R1被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)環(huán)烷基、(5至12元)雜環(huán)烷基、(C6至C12)芳基、或(5至12元)雜芳基，且R4被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；每個(gè)R5獨(dú)立地為鹵素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、鹵代的(C1至C12)烷基、或-O(鹵代的(C1至C12)烷基)；W是保護(hù)基團(tuán)；且X是活化取代基；所述方法包括a)將式IX化合物與重氮化劑反應(yīng)形成重氮鹽；以及b)用金屬鹵化物處理重氮鹽， 其中R1、W和X如上所述。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式II化合物的方法，其中所述的活化取代基X是氯、溴或碘。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式II化合物的方法，其中所述的活化取代基X是碘。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式II化合物的方法，其中所述的重氮化劑是亞硝酸鈉或亞硝酸叔丁酯。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式II化合物的方法，其中所述的重氮化劑是亞硝酸鈉，且所述的金屬鹵化物是碘化鉀。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式II化合物的方法，其進(jìn)一步包括催化量的碘。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式II化合物的方法，其中所述的式IX化合物具有式X，且所述的式II化合物具有式V
根據(jù)本領(lǐng)域中的使用慣例，在本文的結(jié)構(gòu)式中使用 描繪的鍵是部分或取代基與核心或骨架結(jié)構(gòu)連接的點(diǎn)。當(dāng)在此使用短語“任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”時(shí)，其含義是指討論的基團(tuán)可任選地被提供的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在本發(fā)明化合物中取代基的數(shù)目可依賴于可以進(jìn)行取代的部位的數(shù)目。例如，本發(fā)明化合物中的芳環(huán)根據(jù)環(huán)上存在的取代程度，可含有1至5個(gè)其他的取代基。本發(fā)明化合物中的基團(tuán)可具有的取代基的最大數(shù)目，能夠很容易被確定。
在此使用的術(shù)語“反應(yīng)(react，reacted，reacting)”是指使兩種或多種反應(yīng)物相互接觸以產(chǎn)生化學(xué)變化或轉(zhuǎn)化的一個(gè)或多個(gè)化學(xué)過程。例如，當(dāng)使反應(yīng)物A和反應(yīng)物B相互接觸以得到一種或多種新的化合物C時(shí)，A被稱為與B“反應(yīng)”產(chǎn)生C。
在此使用的術(shù)語“保護(hù)(protect，protected，protecting)”是指如下過程化學(xué)化合物中的官能團(tuán)選擇性地被非反應(yīng)性的官能團(tuán)遮蔽，從而使選擇性反應(yīng)發(fā)生在所述的化學(xué)化合物上其他地方。在此這種非反應(yīng)性官能團(tuán)稱為“保護(hù)基團(tuán)”。例如，在此使用的術(shù)語“氮保護(hù)基團(tuán)”是指能夠選擇性地遮蔽氮(N)基團(tuán)的反應(yīng)性的那些基團(tuán)。在此使用的術(shù)語“合適的保護(hù)基團(tuán)”是指在制備本發(fā)明的化合物中可使用的那些保護(hù)基團(tuán)。這些基團(tuán)通常能夠使用緩和的反應(yīng)條件選擇性地引入和去除，所述的緩和條件不會(huì)干擾目標(biāo)化合物的其他部分。適用于本發(fā)明的過程和方法的保護(hù)基團(tuán)是公知的。這些保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)性質(zhì)、其引入和去除方法可見，例如，T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)，該文在此完全引入作為參考。在此使用的術(shù)語“去保護(hù)(deprotect，deprotected，deprotecting)”是指從化合物上去除保護(hù)基團(tuán)的過程。
在此使用的術(shù)語“離去基團(tuán)”是指如下化學(xué)官能團(tuán)，在其附著的原子上通常允許發(fā)生親核取代反應(yīng)。例如，在式Cl-C(O)R的?；戎?，其中R是烷基、芳基、或雜環(huán)基，-Cl基通常被稱為離去基團(tuán)，因?yàn)樗苁刽驶荚由习l(fā)生親核取代反應(yīng)。合適的離去基團(tuán)是公知的，可包括鹵化物、芳香雜環(huán)、氰基、氨基(通常在酸性條件下)、銨基、醇鹽基團(tuán)、碳酸酯基團(tuán)、甲酸酯、和通過與例如碳二亞胺之類的化合物反應(yīng)已被活化的羥基。例如，合適的離去基團(tuán)包括但不限于，氯、溴、碘、氰基、咪唑、和已經(jīng)與碳二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺(任選地存在例如羥基苯并三唑的添加劑)或碳二亞胺衍生物反應(yīng)的羥基。
在此使用的術(shù)語“活化的取代基”是指如下化學(xué)官能團(tuán)，在其附著的原子通常允許發(fā)生取代反應(yīng)。例如，在芳基碘化物中，-I基團(tuán)通常稱為活化的取代基，因?yàn)樗苁狗蓟荚由习l(fā)生取代反應(yīng)。合適的活化取代基是公知的，可包括鹵化物(氯化物、溴化物、碘化物)、活化的羥基(例如三氟甲基磺酸鹽、甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽)、和重氮鹽。
在此使用的術(shù)語“烷基”代表直鏈或支鏈的飽和烴，含有1至10個(gè)碳原子，它可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)下面所述的取代基取代。烷基取代基的實(shí)例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和類似基團(tuán)。
術(shù)語“烯基”代表直鏈或支鏈烴，含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，并具有2至10個(gè)碳原子，它可以是未取代的或被下面所述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。烯基取代基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基、戊烯基和類似基團(tuán)。
在此使用的術(shù)語“苯基”是指全部不飽和的6元碳環(huán)基團(tuán)。在此“苯基”也可指苯衍生物。
在此使用的術(shù)語“雜芳基”是指包括芳族單價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的基團(tuán)，含有5至18個(gè)環(huán)原子，包括1至5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，它可以是未取代的或被下面所述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在此所使用的術(shù)語“雜芳基”也要包括在此所述的含氮雜芳基的N-氧化物衍生物(或多個(gè)N-氧化物衍生物，如果雜芳基含有一個(gè)以上的氮，這樣可形成一個(gè)以上的N-氧化物衍生物)。雜芳基的說明性實(shí)例包括但不限于，噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異噻唑基、呋咱基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、異苯并呋喃基、色烯基(chromenyl)、占噸基、吩氧硫雜環(huán)己烯基(phenoxathienyl)、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxyalinyl)、喹唑啉基(quinzolinyl)、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氫喹啉基、噌啉基、蝶啶基(pteridinyl)、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。雜芳基N-氧化物衍生物的說明性實(shí)例包括但不限于，吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、噠嗪基N-氧化物、三嗪基N-氧化物、異喹啉基N-氧化物和喹啉基N-氧化物。雜芳基的進(jìn)一步實(shí)例包括下列的部分 其中R是H、烷基、羥基或是合適的氮保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)語“鹵化物”、“鹵素”和“鹵”代表氟、氯、溴或碘取代基。
如果本發(fā)明中的發(fā)明化合物或中間體是堿，可通過本領(lǐng)域中公知的任何合適方法制備所需的鹽，包括用無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和類似物)或用有機(jī)酸(如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、吡喃糖酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥酸如檸檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸、或類似物)處理游離堿。
如果本發(fā)明的發(fā)明化合物或中間體是酸，可通過本領(lǐng)域公知的任何合適的方法制備所需的鹽，包括用無機(jī)或有機(jī)堿，如胺(伯胺、仲胺或叔胺)；堿金屬或堿土金屬氫氧化物；或類似物處理游離酸。合適的鹽類的說明性實(shí)例包括來自氨基酸，如甘氨酸和精氨酸；氨水；伯胺、仲胺和叔胺；和環(huán)胺類，如哌啶、嗎啉和哌嗪的有機(jī)鹽類；以及來自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機(jī)鹽類。
本發(fā)明的化合物可含有至少一個(gè)手性中心，且可作為單一的立體異構(gòu)體(例如，單一對(duì)映體或單一非對(duì)映體)、其立體異構(gòu)體的任何混合物(例如，對(duì)映體或非對(duì)映體的任何混合物)或外消旋混合物而存在。特別要指出的是，除非另外說明，本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體、混合物和消旋體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在此鑒定為單一立體異構(gòu)體的化合物是指如下形式的化合物，對(duì)于化合物中存在的每個(gè)手性中心的單一立體異構(gòu)體，其含量占至少大約90％至至少大約99％。特別要指出的是，當(dāng)并不規(guī)定在此所闡述的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性碳原子的立體化學(xué)時(shí)，在此包括所有可能的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)純的形式或基本上立體異構(gòu)純的形式制備和使用。
在此使用的術(shù)語“立體異構(gòu)的”純度是指化合物“對(duì)映體的”純度和/或“非對(duì)映體的”純度。在此使用的術(shù)語“立體異構(gòu)純的形式”是指包括含有至少大約95％至至少大約99％以及之間所有數(shù)值的單一立體異構(gòu)體的那些化合物。
在此使用的術(shù)語“基本上對(duì)映體純的”是指包括含有至少大約90％至至少大約95％以及之間所有數(shù)值的單一立體異構(gòu)體的那些化合物。
在此使用的術(shù)語“非對(duì)映體純的”是指包括含有至少大約95％至至少大約99％以及之間所有數(shù)值的單一非對(duì)映異構(gòu)體的那些化合物。
在此使用的術(shù)語“基本上非對(duì)映體純的”是指包括含有至少大約90％至至少大約95％以及之間所有數(shù)值的單一非對(duì)映異構(gòu)體的那些化合物。
在此使用的術(shù)語“外消旋的”或“外消旋混合物”是指含有等量相反構(gòu)型的立體異構(gòu)化合物的混合物。例如，含有一個(gè)立體異構(gòu)中心的化合物的外消旋混合物，將包括等量的其中立體異構(gòu)中心是(S)-和(R)-構(gòu)型的化合物。
在此使用的術(shù)語“富含對(duì)映體的”是指其中化合物的一種立體異構(gòu)體存在的量大于相反的立體異構(gòu)體的那些組合物。
同樣，在此使用的術(shù)語“富含非對(duì)映體的”是指其中化合物的一種非對(duì)映體存在的量大于相反的非對(duì)映體的那些組合物。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)純的(即，對(duì)映體純的和/或非對(duì)映體純的)形式、或基本上立體異構(gòu)純的(即，基本上對(duì)映體純的和/或非對(duì)映體純的)形式獲得。這些化合物可根據(jù)在此所述的步驟，使用立體異構(gòu)純的或基本上立體異構(gòu)純的原料合成獲得?；蛘撸@些化合物可使用已知的步驟，通過解析/分離立體異構(gòu)體的混合物，包括外消旋和非對(duì)映體混合物而獲得。可用于解析/分離立體異構(gòu)體混合物的方法實(shí)例包括，用立體化學(xué)純的試劑衍化以形成非對(duì)映體混合物，色譜分離非對(duì)映體混合物，使用手性固定相色譜分離對(duì)映體混合物，酶解析共價(jià)衍生物，和結(jié)晶/重結(jié)晶。其他可用的方法可見，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，J.Jacques等人，1981，John Wiley and Sons，New York，NY，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明的優(yōu)選立體異構(gòu)體在此進(jìn)行描述。
具體實(shí)施例方式
式I化合物可從6-硝基吲唑進(jìn)行制備。如在此所述，可使用公知的試劑和反應(yīng)，在C-3位置用R1基團(tuán)取代吲唑環(huán)。例如，在如碳酸鉀(K2CO3)之類的堿存在下，將6-硝基吲唑與碘(I2)在例如DMF的溶劑中反應(yīng)，使吲唑環(huán)的C-3位官能化，得到3-碘-6-硝基-吲唑。
然后使用已知的反應(yīng)，如Suzuki反應(yīng)或Heck反應(yīng)，將吲唑環(huán)的C-3位制成所需的R1基團(tuán)。
但在C-3R1基團(tuán)形成之前，用于制備式I化合物的中間體可能需要使用保護(hù)基團(tuán)。例如，親核吲唑環(huán)氮(N-1)可能需要通過使用合適的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行遮蔽。而且，如果這些中間體上的取代基是本身不能與本發(fā)明的合成方法相容的，則取代基可用合適的、對(duì)這些方法中使用的反應(yīng)條件穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。保護(hù)基團(tuán)可在這些方法的反應(yīng)次序中合適的點(diǎn)被去除，以得到所需的中間體或目標(biāo)化合物。合適的保護(hù)基團(tuán)、和使用這些合適的保護(hù)基團(tuán)對(duì)不同取代基進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)的方法是公知的，其實(shí)例可參見T.Greene和P.Wuts，見前。
合適的氮保護(hù)基團(tuán)W是一種對(duì)反應(yīng)條件穩(wěn)定的基團(tuán)，在該反應(yīng)條件下，式II化合物能與式III化合物反應(yīng)以提供式IV化合物。而且，應(yīng)該選擇一種保護(hù)基團(tuán)，使得它隨后能被去除以提供式I化合物。
如上所示，合適的氮保護(hù)基團(tuán)是公知的，可使用任何可用于本發(fā)明的化合物的制備方法、或可用于本發(fā)明的蛋白激酶抑制性化合物的氮保護(hù)基團(tuán)。示例性的氮保護(hù)基團(tuán)包括甲硅烷基、取代的甲硅烷基、烷基醚、取代的烷基醚、環(huán)烷基醚、取代的環(huán)烷基醚、烷基、取代的烷基、氨基甲酸酯、尿素、酰胺、酰亞胺、烯胺、亞磺?；⒒酋；?、硝基、亞硝基、氧化物、氧膦基、磷?；⒓坠柰榛?、有機(jī)金屬、二烴基硼酸(borinic acid)和硼酸基團(tuán)。每種這些基團(tuán)的實(shí)例、使用這些基團(tuán)保護(hù)氮部分的方法、和從氮部分上去除這些基團(tuán)的方法，公開在T.Greene和P.Wuts的著作中，見前。
因此，可用作W的合適氮保護(hù)基團(tuán)包括但不限于，甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)(例如，SEM三甲基硅烷基乙氧基甲基、TBDMS叔丁基二甲基硅烷基)；烷基醚保護(hù)基團(tuán)，如環(huán)烷基醚(例如，THP四氫吡喃)；氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)，如烷氧基羰基(例如，Boc叔丁氧羰基)、芳氧基羰基(例如，Cbz芐氧羰基和FMOC芴-9-甲氧基羰基)、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)、烷基羰基或芳基羰基、取代的烷基，尤其是芳烷基(例如，三苯甲基(trityl)、芐基和取代的芐基)和類似基團(tuán)。
如果W是甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)(例如，SEM三甲基硅烷基乙氧基甲基、TBDMS叔丁基二甲基硅烷基)，則這些基團(tuán)可在已知的條件下使用，并隨后被去除。例如，這種甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)可經(jīng)其甲硅烷氯化物(例如，SEMCl三甲基硅烷乙氧基甲基氯化物、TBDMSCl叔丁基二甲基硅烷氯化物)在合適的堿(例如碳酸鉀)、催化劑(例如4-二甲氨基吡啶(DMAP))和溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，連接到氮部分和羥基上。這種甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)可通過將目標(biāo)化合物與氟離子源接觸而被裂解，如使用如四烷基氟化銨鹽之類的有機(jī)氟鹽、或無機(jī)氟鹽。合適的氟離子源包括但不限于，四甲基氟化銨、四乙基氟化銨、四丙基氟化銨、四丁基氟化銨、氟化鈉和氟化鉀?；蛘撸谒嵝詶l件下，使用或不使用緩沖劑，使用有機(jī)或礦物酸可將這種硅烷保護(hù)基團(tuán)裂解。例如，合適的酸包括但不限于，氫氟酸、鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、檸檬酸、和甲磺酸。這種硅烷保護(hù)基團(tuán)也可使用合適的Lewis酸裂解。例如，合適的Lewis酸包括但不限于，二甲基溴代硼烷、三苯甲基四氟代硼酸鹽、和某些Pd(II)鹽。這種硅烷保護(hù)基團(tuán)也可在堿性條件下采用合適的有機(jī)或無機(jī)堿性化合物裂解。例如，這種堿性化合物包括但不限于，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。硅烷保護(hù)基團(tuán)的裂解可在合適的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑與所選擇的特定反應(yīng)條件相容，且不會(huì)干擾所需的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。其中合適的溶劑的實(shí)例是，例如烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基酯、環(huán)醚、烴、醇、鹵化溶劑、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮、或非質(zhì)子雜環(huán)化合物。例如，合適的溶劑包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、二甲氧基乙烷、二異丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、芐腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、和吡啶、或上述溶劑的任何混合物。另外，如果需要，在此轉(zhuǎn)化中可使用水作為共溶劑。最后，根據(jù)所使用的特定反應(yīng)物，這些反應(yīng)可在-20℃至100℃的合適溫度下進(jìn)行。進(jìn)一步合適的反應(yīng)條件可見T.Greene和P.Wuts，見前。
如果W是環(huán)醚保護(hù)基團(tuán)(例如，四氫吡喃(THP)基團(tuán))，可在已知的條件下使用這些基團(tuán)并隨后除去。例如，這些環(huán)醚可通過其烯醇醚(例如二氫吡喃(DHP))在合適的酸(例如對(duì)甲苯磺酸或甲磺酸)和溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，連接到氮部分和羥基上。這些環(huán)醚基團(tuán)可通過用有機(jī)酸或無機(jī)酸或Lewis酸處理目標(biāo)化合物而被裂解。特定試劑的選擇將取決于存在的醚的類型以及其他反應(yīng)條件。合適的試劑的實(shí)例包括但不限于，鹽酸、硫酸、硝酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或Lewis酸，如三氟化硼醚化物。
這些反應(yīng)可在與所選擇的特定反應(yīng)條件相容且不干擾所需的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。其中合適的溶劑的實(shí)例是，例如烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基酯、環(huán)醚、烴、醇、鹵化溶劑、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮、或非質(zhì)子雜環(huán)化合物。例如，合適的溶劑包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、二甲氧基乙烷、二異丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、芐腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、和吡啶、或上述溶劑的任何混合物。另外，如果需要，在此轉(zhuǎn)化中可使用水作為共溶劑。最后，根據(jù)所使用的特定反應(yīng)物，這些反應(yīng)可在-20℃至100℃的合適溫度下進(jìn)行。進(jìn)一步合適的反應(yīng)條件可見T.Greene和P.Wuts，見前。
N-1吲唑環(huán)氮的保護(hù)，通過將3-碘-6-硝基吲唑與3，4-二氫-2H-吡喃和甲磺酸在溶劑(如DMF、四氫呋喃(THF)和二氯甲烷(CH2Cl2))中反應(yīng)以形成3-碘-6-硝基-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑而完成。
對(duì)于式I化合物及其中間體可考慮多種取代基，如當(dāng)R1是C1-C8烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1-C8烷基)、-芳基、-芳基(C1-C8烷基)、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、鹵代烷基或-O(鹵代烷基)時(shí)，可能需要使用合適的保護(hù)基團(tuán)。合適的氮保護(hù)基團(tuán)(如上所述)、羥基保護(hù)基團(tuán)、羧酸保護(hù)基團(tuán)、酰胺保護(hù)基團(tuán)或磺酰胺保護(hù)基團(tuán)的選擇、其應(yīng)用及其隨后的去除，公開于T.Greene和P.Wuts的著作中，見前。
可用于本發(fā)明的合適的羥基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于，烷基或芳基酯、烷基硅烷、芳基硅烷或烷基芳基硅烷、烷基或芳基碳酸酯、芐基、取代的芐基、醚、或取代的醚。各種羥基保護(hù)基團(tuán)可采用許多已知的反應(yīng)條件進(jìn)行應(yīng)用和適當(dāng)?shù)亓呀?。使用的特定條件取決于特定的保護(hù)基團(tuán)、以及在目標(biāo)化合物中包含的其他官能團(tuán)。而且，合適的條件包括使用合適的溶劑，其與所使用的反應(yīng)條件相容，且不干擾所需的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。在各種保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用及其隨后被去除的過程中可使用的合適溶劑可包括烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基酯、環(huán)醚、烴、醇、鹵化溶劑、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮、和非質(zhì)子雜環(huán)化合物。例如，合適的溶劑包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、二甲氧基乙烷、二異丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁醚、二苯基醚、甲基苯基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、芐腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、和吡啶、或上述溶劑的任何混合物。另外，如果需要，在此轉(zhuǎn)化中可使用水作為共溶劑。最后，根據(jù)所使用的特定反應(yīng)物，這些反應(yīng)可在-20℃至100℃的合適溫度下進(jìn)行。進(jìn)一步合適的反應(yīng)條件可見T.Greene和P.Wuts，見前。
在用碘將C-3位官能化，及用合適的氮保護(hù)基團(tuán)W保護(hù)吲唑環(huán)氮(N-1)后，吲唑環(huán)的C-3位可通過Suzuki或Heck反應(yīng)，使用合適的催化劑、配位體、芳基、雜芳基和/或烯屬物種形成所需的R1基團(tuán)。
Suzuki反應(yīng)是一種鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，其中，任選取代的芳基硼酸或任選取代的雜芳基硼酸與取代的芳基或取代的雜芳基發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，其中芳基或雜芳基上的取代基是鹵化物、三氟甲基磺酸鹽或重氮鹽，其可產(chǎn)生二芳基物種。
Suzuki反應(yīng)中可使用的鈀催化劑包括但不限于Pd(C17H14O)x、Pd(PPh3)4和[Pd(OAc)2]3、和類似物。也需要堿，如無機(jī)堿或有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)來中和所釋放的酸。通常，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)需要的條件比Heck反應(yīng)要緩和一些。
當(dāng)R1是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基時(shí)，式I化合物可通過任選取代的芳基或雜芳基硼酸與取代的芳基或雜芳基之間的Suzuki反應(yīng)制備，其中芳基或雜芳基上的取代基是鹵化物、三氟甲基磺酸鹽或重氮鹽。
Heck反應(yīng)涉及C-C鍵的催化偶聯(lián)，其中乙烯氫被乙烯基、芳基或芐基替代，后者作為鹵化物、重氮鹽、芳基三氟甲基磺酸鹽或高價(jià)碘化合物而引入。
R＝乙烯基、芳基、或芐基X＝陰離子離去基團(tuán)Pd(II)鹽或絡(luò)合物和Pd(0)形式的鈀，濃度為1-5％摩爾，是這些類型的反應(yīng)最廣泛使用的金屬催化劑。也需要堿，如無機(jī)堿或有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)來中和釋放的酸。在Heck反應(yīng)中使用的典型催化劑包括但不限于Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2、[Pd(OAc)2]3、反式-PdCl2(CH3CN)2、Pd(C17H14O)x和Pd(0)-磷化氫絡(luò)合物，如Pd(PPh3)4和反式-PdCl2(PPh3)2、或原位催化劑如Pd(OAc)2/PPh3、和類似物。具有較大咬角(bite angle)的螯合磷化氫，如Cp2Fe(PPh2)2和Ph2P(CH2)2-4PPh2，可使用如Pd(OAc)2、(pi-稀丙基)Pd絡(luò)合物、Pd2(dba)3、Pd(dba)2和PdCl2、和類似的催化劑。磷化氫的存在能“穩(wěn)定”這些催化劑。通常，這些類型的反應(yīng)是在極性質(zhì)子惰性介質(zhì)(sigma施滯型(donor type)溶劑，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二甲基乙酰胺)中進(jìn)行的。反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于待活化的有機(jī)鹵化物的性質(zhì)。碘代衍生物反應(yīng)性更強(qiáng)，因此可以不需要輔助配位體(磷化氫)。在這些情況下，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷的極性溶劑，結(jié)合乙酸鈉作為堿是特別有益的。
當(dāng)R1是式CH＝CHR4或CH＝NR4(其中R4如本文所述)的基團(tuán)時(shí)，式I化合物可通過含有乙烯氫的化合物與含有乙烯基、芳基或用鹵化物取代的芐基、鹵化物、重氮鹽、芳基三氟甲基磺酸鹽或高價(jià)碘化合物的化合物之間的Heck反應(yīng)進(jìn)行制備。
3-碘-6-硝基-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑和2-乙烯基吡啶之間的Heck反應(yīng)，可通過將這些反應(yīng)物在如乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)的催化劑、如三-鄰甲苯基膦的配位體、如N，N-二異丙基乙胺的合適堿、和如DMF的溶劑的存在下加熱來完成，以提供6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑。
式I化合物含有吲唑環(huán)和苯環(huán)，其通過硫醚基橋接。這種硫醚連接環(huán)結(jié)構(gòu)，通過將用活化取代基X取代的吲唑衍生物(式II化合物)與苯硫酚衍生物(式III化合物)偶聯(lián)而獲得。合適的活化取代基X包括但不限于鹵化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、羥基衍生物(例如，三氟甲基磺酸鹽、甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽基團(tuán))和重氮鹽。
用活化的取代基X基團(tuán)衍化上述的6-硝基吲唑環(huán)化合物，可通過如下步驟完成將6-硝基還原為6-氨基吲唑化合物，然后通過重氮化作用，并任選地用親核試劑如鹵化物、水或堿的水溶液替代N2。
6-硝基吲唑環(huán)化合物可通過還原作用轉(zhuǎn)變?yōu)?-氨基吲唑化合物。硝基還原為氨基是公知的。如Fe(鐵)、Zn(鋅)、Sn(錫)和In(銦)的金屬與H+源一起使用，通過單電子轉(zhuǎn)移(SET)/質(zhì)子化反應(yīng)的順序?qū)⑾趸€原為氨基。
6-硝基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑，通過用鐵金屬在氯化銨水溶液的存在下處理，還原為6-氨基化合物，得到6-氨基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑。
用于將氨基轉(zhuǎn)變?yōu)橹氐}的重氮化試劑包括但不限于，亞硝酸鈉和亞硝酸叔丁酯。這些重氮化反應(yīng)需要有強(qiáng)酸如鹽酸的存在，以將氨基轉(zhuǎn)變?yōu)橹氐}。堿金屬鹵化物，如鹵化鋰、鹵化鈉和鹵化鉀是親核鹵化物陰離子的便利來源。使用標(biāo)準(zhǔn)的方法，羥基很容易轉(zhuǎn)變?yōu)槿谆撬猁}、甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽基團(tuán)。
用例如亞硝酸鈉的重氮化試劑在鹽酸中處理6-氨基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑，得到中間體C-6重氮鹽。加入金屬鹵化物，如碘化鉀(KI)和碘(I2)(I2用做催化劑加速碘化過程)得到6-碘-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑。
式II化合物和式III化合物之間偶聯(lián)得到式IV化合物的反應(yīng)，可在催化劑、堿和任選的一種或多種溶劑的存在下完成。催化劑可以是鈀或銅催化劑。使用鈀或銅催化劑將芳硫醚與含有活化取代基X的芳基化合物偶聯(lián)的方法是公知的。例如，用于上述偶聯(lián)反應(yīng)中的鈀催化劑包括但不限于，Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、[Pd(Pt-Bu3)(μ-Br)]2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(P(鄰甲苯基)3)2Cl2、[Pd(P(OPh-2，4-t-Bu))2Cl]2、FibreCat1007(PCy2-fibre/Pd(OAc)2)、FibreCat1026(PCy2-fibre/PdCl2/CH3CN)、FibreCat1001(PPh2-fibre/Pd(OAc)2)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppb)Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)Cl2和類似物。用于上述轉(zhuǎn)化作用中的其他可用催化劑包括以下催化劑，其中一個(gè)或多個(gè)配位體，尤其是磷化氫配位體，另外與鈀催化劑絡(luò)合，例如與例如2-(叔丁基2-膦基)聯(lián)苯基的磷化氫配位體絡(luò)合的Pd2(dba)3；與P(t-Bu)3絡(luò)合的Pd(dba)2；與(o-聯(lián)苯基)P(t-Bu)2絡(luò)合的Pd(OAc)2；和與(o-聯(lián)苯基)P(t-Cy)2絡(luò)合的Pd2(dba)3。用于上述偶聯(lián)反應(yīng)中的銅催化劑包括如下催化劑，其中銅與一個(gè)或多個(gè)配位體絡(luò)合，所述配位體包括但不限于CuI/乙二醇絡(luò)合物；CuBr/DBU絡(luò)合物、Cu(PPh3)Br；和另外與1，10-菲咯啉或新亞銅試劑絡(luò)合的Cu(PPh3)Br(例如，分別為Cu(phen)(PPh3)Br和Cu(neocup)(PPh3)Br)、和類似物。
用于上面偶聯(lián)反應(yīng)中的堿包括但不限于，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、苯酚鉀、三乙胺、和類似物、或其混合物。用于這種偶聯(lián)反應(yīng)中的溶劑包括但不限于，甲苯、二甲苯、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二甲基乙二醇、和類似物、或其混合物。
通常，式III化合物中的活化取代基X應(yīng)該能提供足夠的反應(yīng)性，以與式II化合物反應(yīng)得到式IV化合物?？芍苽洹⒎蛛x和/或純化含有這種活化取代基的式III化合物，并隨后與式II化合物反應(yīng)。
或者，可制備具有合適的活化取代基的式III化合物，不分離或進(jìn)一步純化就進(jìn)一步與式II化合物反應(yīng)以得到式IV化合物。其中X的合適的活化取代基是鹵素(例如，Cl、Br和I)；衍生的羥基(例如，三氟甲基磺酸鹽、甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽)；和重氮鹽。其他合適的活化取代基是已知的，可見，例如美國專利第5,576,460號(hào)和Humphrey，J.M.；Chamberlin，A.R.Chem.Rev.1997，97，2243；Comprehensive OrganicSynthesis；Trost，B.M.，Ed.；PergamonNew York，(1991)；Vol.6，301-434頁；和Comprehensive Organic Transformations；Larock，R.C；VCHNewYork，(1989)，第9章。
6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑與催化量的Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、碳酸銫和2-巰基-N-甲基苯甲酰胺在DMF中，在80℃下反應(yīng)，得到6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑。
期望被X基團(tuán)，尤其是碘化物基團(tuán)取代的其他合適的官能化吲唑化合物，與苯硫酚化合物相似地反應(yīng)以形成偶聯(lián)產(chǎn)物。
將N-1吲唑環(huán)氮基團(tuán)W去保護(hù)的合適試劑和反應(yīng)條件的選擇是公知的。例如，當(dāng)W是四氫吡喃保護(hù)基團(tuán)時(shí)，合適的試劑包括但不限于鹽酸、硫酸、硝酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、或Lewis酸，如三氟化硼醚化物。這些反應(yīng)可在與所選擇的特定反應(yīng)條件相容且不干擾所需的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。
使用對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH)在甲醇/水中將6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑去保護(hù)，得到6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑。
當(dāng)鈀催化劑用于上面任何一個(gè)反應(yīng)步驟時(shí)，一個(gè)重要的目標(biāo)是去除殘余的鈀。如于2004年11月1日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)，題目為去除重金屬的方法(Methods for the Removal of Heavy Metals)，代理人卷號(hào)PC032215中所述，使用10％半胱氨酸-硅石可完成這種鈀清除，該申請(qǐng)?jiān)诖送耆胱鳛閰⒖?。鈀的清除也可結(jié)合一些條件，這些條件允許合成的化合物以各種多晶型結(jié)晶。例如，當(dāng)制備式I化合物時(shí)，其中R1是2-乙烯基吡啶，R2是甲基，每個(gè)R3都是氫，標(biāo)注為IV型的多晶型物可如下產(chǎn)生在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和甲醇中回流，然后加入乙酸和二甲苯。IV型以及其他多晶型物的形成和特性，詳細(xì)地在于2004年11月1日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)，題目為6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-吲唑的多晶型(Polymorphic Forms of 6-[2-(methylcarboamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridine-2-yl)ethenyl]-indazole)，代理人卷號(hào)PC019171中討論，此申請(qǐng)?jiān)诖送耆胱鳛閰⒖肌Ｔ撯Z清除過程和多晶型體控制步驟也在下面提供的實(shí)施例中詳細(xì)地描述。
2-巰基-N-甲基苯甲酰胺可如下制備。2，2′-二硫代水楊酸用例如亞硫酰氯或草酰氯的試劑在合適的堿的存在下處理，得到2，2′-二硫代水楊酸二氯化物，所述的合適的堿是，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三烷基胺，例如三乙胺、或雜芳基堿，例如吡啶。用2M甲胺/THF處理二氯化物得到2，2′-二硫代-N-甲基苯甲酰胺。用硼氫化鈉/乙醇還原二硫鍵得到2當(dāng)量的2-巰基-N-甲基苯甲酰胺。
R＝HR＝ClR＝NHCH3
選擇的特定反應(yīng)條件取決于特定的目標(biāo)化合物和所選擇的試劑。使用適當(dāng)官能化的二硫化物作為起始原料，可產(chǎn)生其他適當(dāng)官能化的苯硫酚化合物。得到的硫化物(式III化合物)應(yīng)該避光以防止形成二硫化物。這些硫化物可分離，并進(jìn)一步與式II化合物反應(yīng)，或者它們不分離或進(jìn)一步純化就與式II化合物反應(yīng)。
在下面的實(shí)施例章節(jié)中提供式I化合物的另一個(gè)合成途徑。
實(shí)施例下面的方法說明了式I的吲唑化合物的制備過程，該化合物可用作蛋白激酶的調(diào)節(jié)劑和/或抑制劑。通過本發(fā)明的方法制備的這些化合物可用作抗血管生成藥物和調(diào)節(jié)和/或抑制蛋白激酶活性的藥物，從而為癌癥或與蛋白激酶介導(dǎo)的細(xì)胞增殖相關(guān)的其他疾病提供治療方法。
除非另外說明，根據(jù)下面方法的變化如上所述。起始原料可以是市售的或可采用公知的方法進(jìn)行制備，其合成在此不具體描述或提供已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行參考。根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉的方法可對(duì)合成進(jìn)行一些改變。
在下面所述的實(shí)施例中，除非另外說明，下述的所有溫度均以攝氏度(℃)表示，除非另外說明，所有部分和百分比為重量百分比。
各種起始原料和其他試劑都是從商業(yè)渠道的供應(yīng)商處購買的，如Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.，除非另外說明，不需要進(jìn)一步純化就可使用。
在氮?dú)?、氬氣正壓的條件下，或使用干燥管在室溫下(除非另外說明)，在無水溶劑中實(shí)施下面所示的反應(yīng)。在玻璃襯底的硅膠60254板(Analtech(0.25mm))上進(jìn)行分析薄層色譜，并用適當(dāng)?shù)娜軇┍壤?v/v)進(jìn)行洗脫。通過高壓液相色譜(HPLC)或薄層色譜(TLC)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行測定，通過起始原料消耗量的判斷中止反應(yīng)。通過UV、磷鉬酸染料或碘染料對(duì)TLC板進(jìn)行顯影。
在以300MHz工作的Bruker裝置上記錄1H-NMR光譜，以75MHz記錄13C-NMR光譜。使用氯仿(7.25ppm和77.00ppm)或DMSO-d6(2.50ppm和39.52ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)，獲得DMSO-d6或CDCl3溶液的NMR光譜。如需要可使用其他的NMR溶劑。當(dāng)報(bào)告峰的多重性時(shí)，使用下面的縮寫s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝寬峰，dd＝雙組雙重峰，dt＝雙組三重峰。當(dāng)給出偶合常數(shù)時(shí)，以Hertz報(bào)告。
當(dāng)以波數(shù)(cm-1)報(bào)告時(shí)，在Perkin-Elmer FT-IR光譜儀上記錄純油、KBr壓片或CDCl3溶液的紅外光譜。使用LC/MS或APCl獲得質(zhì)譜。所有熔點(diǎn)都未校正。所有的終產(chǎn)物的純度都大于95％(通過HPLC在波長220nm和254nm處)。
在下面的實(shí)施例和制劑中，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺、“THF”是指四氫呋喃、“Et”是指乙基、“Ac”是指乙?；?、“Me”是指甲基、“Ph”是指苯基、“HCl”是指鹽酸、“EtOAc”是指乙酸乙酯、“Na2CO3”是指碳酸鈉、“NaHCO3”是指碳酸氫鈉、“NaOH”是指氫氧化鈉、“Na2S2O3”是指硫代硫酸鈉、“NaCl”是指氯化鈉、“Et3N”是指三乙胺、“H2O”是指水、“KOH”是指氫氧化鉀、“K2CO3”是指碳酸鉀、“MeOH”是指甲醇、“i-PrOAc”是指乙酸異丙酯、“MgSO4”是指硫酸鎂、“DMSO”是指二甲亞砜、“AcCl”是指乙酰氯、“CH2C12”是指二氯甲烷、“MTBE”是指甲基叔丁醚、“SOCl2”是指亞硫酰氯、“H3PO4”是指磷酸、“CH3SO3H”是指甲磺酸、“Ac2O”是指醋酸酐、“CH3CN”是指乙腈、“DHP”是指3，4-二氫-2H-吡喃。
實(shí)施例1制備3-碘-6-硝基吲唑 6-硝基吲唑(45.08Kg)溶解在DMF(228Kg)中，加入碳酸鉀粉末(77Kg)，同時(shí)將溶液溫度保持在≤30℃。溶解在DMF(100Kg)中的碘(123Kg)溶液在5至6個(gè)小時(shí)內(nèi)加入，同時(shí)反應(yīng)溫度保持在≤35℃。(注意反應(yīng)是放熱的)。反應(yīng)混合物在22℃下攪拌1至5小時(shí)(直至通過HPLC顯示反應(yīng)結(jié)束)。然后混合物加入至硫代硫酸鈉(68Kg)和碳酸鉀(0.46Kg)溶解在水(455Kg)中的溶液中，同時(shí)溶液溫度保持在≤30℃。混合物在22℃下攪拌1.5小時(shí)。加入水(683Kg)，沉淀固體，漿料在22℃下攪拌1至2小時(shí)。過濾固體，用水沖洗(2×46Kg)，并在真空干燥箱中干燥24至48小時(shí)(50℃和25mmHg)，得到74.7Kg黃色固體狀的3-碘-6-硝基吲唑(93.6％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度為86％；KF為0.2％)。
實(shí)施例2制備3-碘-6-硝基-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑 3-碘-6-硝基吲唑(74.6Kg)溶解在二氯甲烷(306Kg)和THF(211L)中，小心地加入甲磺酸(3.0Kg)。(注意殘余的碳酸氫鈉可能引起CO2的釋放。監(jiān)測反應(yīng)器中的壓力)。在5至6個(gè)小時(shí)內(nèi)加入DHP(55Kg)/二氯甲烷(97Kg)溶液，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在≤22℃?；旌衔镌?2℃攪拌2至6小時(shí)(直至通過HPLC顯示反應(yīng)結(jié)束)。然后小心地將混合物加入至10％NaHCO3水溶液中(37Kg NaHCO3溶解在370Kg水中)，同時(shí)溶液溫度保持在22℃。(注意CO2釋放。監(jiān)測反應(yīng)器中的壓力)?；旌衔镌?2°攪拌1小時(shí)，分層。有機(jī)層用10％NaCl(407Kg)水溶液沖洗，分層。有機(jī)層在55℃和大氣壓下濃縮，將體積減半(大約500L)，然后減壓去除剩余的溶劑。濃縮液(大約138L)與乙腈(1×224Kg、1×75Kg、1×60Kg)在55℃減壓共蒸發(fā)直至最終體積為大約80L。得到的漿料用乙腈(60Kg)稀釋，在-5℃攪拌8小時(shí)。過濾漿料，固體用冷乙腈(15Kg)沖洗。固體在室溫下減壓干燥得到77.6Kg的3-碘-6-硝基-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(80.5％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度為95％)。
實(shí)施例3制備6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑 3-碘-6-硝基-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(77Kg)加入至2-乙烯吡啶(31Kg)、N，N-二異丙基乙胺(51Kg)和三鄰甲苯基膦(5.414Kg)在DMF(163Kg)中的溶液中。加入Pd(OAc)2(1.503Kg)，混合物在100℃下攪拌12至18小時(shí)(直至通過HPLC顯示反應(yīng)結(jié)束)。然后混合物冷卻至45℃，加入異丙醇(248Kg)?；旌衔镌?5℃攪拌30分鐘，用水(1238L)稀釋，混合物在22℃攪拌1至2小時(shí)。得到的漿料過濾，用水(77L)沖洗，固體與異丙醇(388Kg)合并?；旌衔镌?5℃攪拌30至90分鐘，然后在10℃攪拌30至90分鐘，過濾，固體用冷(大約10℃)異丙醇(2×30L)沖洗。固體在真空干燥箱中干燥24至48小時(shí)(50℃和25mmHg)得到61.8Kg 6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(85％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度為88％)。
實(shí)施例4制備6-氨基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑 6-硝基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(61.4Kg)溶解在氯化銨水溶液(71.4Kg NH4Cl/257Kg水)中，并加入乙醇(244Kg)。加入鐵粉(39Kg)，混合物在50℃攪拌2至8小時(shí)(直至通過HPLC顯示反應(yīng)結(jié)束)。(如果8小時(shí)后反應(yīng)沒有結(jié)束則加入更多的鐵粉(大約9.8Kg))。然后混合物冷卻至22℃，加入THF(1,086Kg)?；旌衔镌?2℃攪拌1小時(shí)，通過硅藻土(大約5Kg)過濾。濾餅用THF(214Kg)沖洗，濾液在50℃減壓濃縮至大約305L的體積。濃縮液冷卻至22℃，用水(603Kg)稀釋，在22℃攪拌1小時(shí)?；旌衔镞^濾，用庚烷(62Kg)沖洗，在真空干燥箱中干燥24至48小時(shí)(50℃和25mmHg)得到51.5Kg 6-氨基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(91.8％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度為95％)。
實(shí)施例5制備6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑 溶解在乙酸(6.5L)中的6-氨基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(1Kg)，在1.5小時(shí)內(nèi)，在0℃，加入至溶解在水(3.0L)中的亞硝酸鈉(350g)溶液中?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)，在15分鐘內(nèi)加入0℃的鹽酸溶液(560mL鹽酸稀釋在1L水中)。混合物在0℃攪拌1小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測重氮鹽的形成。0℃的二氯甲烷(4L)在10分鐘內(nèi)加入至0℃的重氮鹽溶液中，在1.5小時(shí)內(nèi)，加入碘化鉀(1.062Kg)和碘(396g)溶解在0℃水(3L)中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)(直至通過HPLC顯示反應(yīng)結(jié)束)。然后混合物倒入0℃的20％亞硫酸氫鈉水溶液(2Kg硫代硫酸鈉/10L水中)和二氯甲烷(4L)中，攪拌，并分層。水層用0℃的二氯甲烷萃取(2×4L)，并合并。在40分鐘內(nèi)，向合并的有機(jī)層中加入0℃的3M氫氧化鈉水溶液(17L)直至水相呈堿性(pH＝9至12)。由于形成了乳液，分離相不太澄清。加入28％的氫氧化銨水溶液(1L)和水(2L)，混合物在10℃攪拌30分鐘，使其沉降24小時(shí)得到清亮的分離相。分離各層，用二氯甲烷(2×6L)萃取水層。合并的有機(jī)層(大約35L)裝載在含有硅膠(4Kg)的玻璃粉柱(glass fritted column)(內(nèi)徑為7in.，長度為20in.)，并在氮?dú)鈮合掠枚燃淄?8L)洗脫。在三只瓶中收集濾液，并分別標(biāo)記為餾分1、2和3。然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷(32L)將柱洗脫，將濾液收集在三只瓶中，并分別標(biāo)記為餾分4、5和6。進(jìn)一步用10％乙酸乙酯/二氯甲烷(24L)將柱洗脫，將濾液收集在三只瓶中，并分別標(biāo)記為餾分7和8。合并餾分1至6，減壓濃縮，在真空干燥箱中干燥24至48小時(shí)(40℃和25mmHg)得到1,110g 6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(75％產(chǎn)率，純度為97％)。
實(shí)施例6制備6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑 溶解在DMF(162Kg)中的6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(34.3Kg)加入至[1，1′-雙(聯(lián)苯基-膦基)二茂絡(luò)鐵]二氯-鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物(Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2)(2.9Kg)和碳酸銫(38.8Kg)中。加入2-巰基-N-甲基苯甲酰胺(17.2Kg)，混合物在80℃攪拌4至16小時(shí)(直至通過HPLC顯示反應(yīng)結(jié)束)。然后混合物冷卻至22℃，加入乙酸乙酯(412Kg)，在22℃攪拌混合物1小時(shí)。加入水(686Kg)，混合物在22℃攪拌2小時(shí)。過濾混合物，固體用乙酸乙酯(62Kg)、水(137Kg)和乙酸乙酯(62Kg)沖洗。固體溶解在THF(93.3Kg)和二氯甲烷(686Kg)中，溶液通過含沙(25Kg，在柱的底部)、硅酸鎂載體Florisil(453Kg，在柱的中部)和沙(97.8Kg，在柱的頂部)的柱，用35℃THF(15.4Kg)和二氯甲烷(113Kg)的溶液洗脫，然后用5部分35℃THF(31Kg)和二氯甲烷(226Kg)的溶液洗脫。收集含產(chǎn)物的餾分，減壓濃縮至大約103L的體積。加入乙酸乙酯(206Kg)，溶液減壓濃縮至大約172L的體積。加入水(69g)，溶液在22℃攪拌2小時(shí)。過濾固體，用乙酸乙酯(62Kg)沖洗，在真空干燥箱中干燥24至48小時(shí)(55℃和25mmHg)，得到20.2Kg淺褐色固體狀的6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(54％產(chǎn)率，純度為98％)。金屬含量為鈀17.3ppm，鐵42.5ppm。產(chǎn)物為光敏性的，應(yīng)儲(chǔ)存在0℃暗處。
實(shí)施例7制備6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑 6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(20.2Kg)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(40Kg)、甲醇(111Kg)和水(20Kg)合并在一起，在64℃下攪拌1至5小時(shí)(直至通過HPLC顯示去保護(hù)結(jié)束)。然后混合物冷卻至22℃，減壓濃縮至大約90L的體積。加入甲醇(111Kg)，混合物在64℃下攪拌1小時(shí)。加入水(71Kg)，混合物冷卻至22℃，減壓濃縮至大約100L的體積。重復(fù)該過程，通過與水一起蒸發(fā)副產(chǎn)物(DHP)驅(qū)使反應(yīng)結(jié)束。加入甲醇(111Kg)，混合物在64℃下攪拌1小時(shí)，用水(71Kg)稀釋，混合物在0℃攪拌1小時(shí)。過濾混合物，固體用冷甲醇(61Kg)沖洗。固體轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，加入乙酸乙酯(61Kg)?；旌衔镌?5℃攪拌30分鐘，冷卻至3℃，過濾固體，用冷乙酸乙酯(61Kg)沖洗。這種次序去除了任何殘余的甲醇，因?yàn)楹哿康募状荚谥泻筒襟E中可阻止所需的多晶型III的形成。固體轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，用乙酸乙酯(82Kg)稀釋，在0℃攪拌3分鐘，加入5％碳酸氫鈉溶液(175Kg)(水相pH≥7)中和。注意有二氧化碳釋放出來。漿料在22℃攪拌2小時(shí)，取出樣品(60mL)檢測pH，并檢測多晶型。如果DSC指示多晶型VI向多晶型III(～1/2乙酸乙酯溶劑化物)的轉(zhuǎn)變不完全，繼續(xù)在22℃攪拌，每4個(gè)小時(shí)檢查一次DSC直至確認(rèn)多晶型III形成。為完成多晶型的轉(zhuǎn)變可能需要長時(shí)間的攪拌(大約16小時(shí))。一旦DSC指示III型的形成，過濾固體，用乙酸乙酯(61Kg)、水(61Kg)和乙酸乙酯(61Kg)沖洗，在真空干燥箱中干燥24至48小時(shí)(40℃和25mmHg)，得到17.8Kg的6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑(98％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度為98.8％)。該產(chǎn)物是光敏的，應(yīng)該保存在0℃暗處。
實(shí)施例86-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑的多晶型控制如果得自實(shí)施例7的6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑是米白色固體(多晶型III)，則進(jìn)行實(shí)施例8a。
如果得自實(shí)施例7的6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑是粉紅色固體(多晶型？？)，則進(jìn)行實(shí)施例8b。
a.多晶型III轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑虸V6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑(多晶型III，17.6Kg)加入至乙酸(115Kg)和甲醇(189.4Kg)中，混合物在68℃攪拌1小時(shí)以溶解固體。過濾溶液，用二甲苯(193Kg)稀釋，在68℃減壓濃縮至大約81L。加入二甲苯，隨后重復(fù)進(jìn)行濃縮直至過程中(in-process)的DSC檢查確認(rèn)所需的多晶型IV。在一些情況下，為將多晶型III完全轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑虸V，需要另外進(jìn)行攪拌(大約16小時(shí))。在多晶型III轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑虸V后，溶液冷卻至50℃，過濾固體，用庚烷(44Kg)沖洗，在真空干燥箱中75℃下干燥24小時(shí)，得到13.4Kg米白色固體狀的6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑多晶型IV(84％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度為99％)。該產(chǎn)物是光敏的，應(yīng)該保存在0℃暗處。
b.去除顏色和多晶型控制6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑(粉紅色，2.423Kg)加入至甲醇(75L)中，混合物在15至25℃下攪拌1.5小時(shí)。過濾漿料，固體用甲醇(12.5L)沖洗，并在室溫下在真空干燥箱中干燥24小時(shí)。干燥的固體加入至大約35℃的乙酸溶液(100L)中，混合物在大約35℃攪拌45分鐘直至獲得清亮的溶液。溶液冷卻至室溫，加入活性炭(Darco G-60，2.5Kg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?至3小時(shí)，通過Celite(3.0Kg)過濾，濾液在70℃下減壓濃縮至25L的體積。溶液冷卻至25℃，加入二甲苯(25L)。溶液加熱至70℃，在70℃減壓濃縮至25L的體積。重復(fù)該步驟4次直至固體出現(xiàn)。漿料冷卻至室溫，過濾，用二甲苯(25L)和庚烷(25L)沖洗，固體在真空干燥箱中干燥24小時(shí)(40℃和25mmHg)，得到1.988Kg米白色固體狀的6-(2-巰基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑(79.5％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度＞99％)。
實(shí)施例9制備2，2′-二硫代水楊酸二氯化物 2，2′-二硫代水楊酸(421g)溶解在甲苯(1.7L)中，加入亞硫酰氯(212mL)和DMF(7mL)，混合物在82℃下攪拌20小時(shí)。然后混合物冷卻至70℃，加入己烷(2L)。進(jìn)一步冷卻至10℃得到固體沉淀物。過濾固體，用己烷沖洗(2×250mL)，在真空干燥箱中干燥24小時(shí)(55℃和25mm Hg)得到390g 2.2′-二硫代水楊酸二氯化物(97％產(chǎn)率，通過1H NMR/DMSO測定純度為80％)。
實(shí)施例10制備2，2′-二硫代-N-甲基苯甲酰胺 溶解在THF(500mL)中的2，2′-二硫代水楊酸二氯化物(90g)，在0℃下，在40分鐘內(nèi)加入至2M甲胺/THF(655mL)溶液中，在室溫下攪拌16小時(shí)。然后混合物用水(200mL)稀釋，過濾所得到的漿料。固體用水(2×50mL)沖洗，在真空干燥箱中干燥16小時(shí)(55℃和25mmHg)得到50g 2，2′-二硫代-N-甲基苯甲酰胺(65％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度為86％)。
實(shí)施例11制備2-巰基-N-甲基苯甲酰胺 2，2′-二硫代-N-甲基苯甲酰胺(967.2g)懸浮在乙醇(9.0L)中，并冷卻至0℃。在4小時(shí)內(nèi)逐份加入硼氫化鈉(253g)，混合物在0℃下攪拌5小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)向混合物中加入3M鹽酸(3.15L)，將pH調(diào)整至1.73?；旌衔?5℃減壓濃縮去除乙醇。濃縮液用乙酸乙酯(8L)和水(4L)稀釋，攪拌20分鐘。使其分層(30分鐘)，去掉水層。固體和乳液仍然保留在有機(jī)層中。向有機(jī)層中加入水(1L)，混合物攪拌20分鐘。去掉水層，向有機(jī)層加入飽和氯化鈉水溶液(3L)。攪拌混合物，分層。有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過濾，在開始形成固體之前蒸發(fā)至～4L的體積。向濃縮液中加入庚烷(2L)，蒸發(fā)混合物得到701.3g 2-巰基-N-甲基苯甲酰胺(72％產(chǎn)率，通過HPLC測定純度為95％)。該物質(zhì)的HPLC顯示僅有1％的二硫化物存在。避免暴露于空氣中，因?yàn)樵撐镔|(zhì)很容易形成二硫化物。
實(shí)施例12制備6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(239.19g)、2-乙烯吡啶(75.7mL，702Mmol)、Pd(OAc)2(6.56g)、P(o-Tol)3(23.12g)、質(zhì)子海綿(Proton Sponge)(187.82g)、LiBr(314.59g)和DMA(3.1L，3.5mL/g)加入至5L裝有機(jī)械攪拌和溫度傳感器的3-頸瓶中。交替與中央真空機(jī)和氮?dú)膺B接，將混合物脫氣三次。然后混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至110℃，溫度在110℃保持24小時(shí)，在此期間，所有的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺都被消耗(HPLC)。冷卻后，混合物轉(zhuǎn)移至22L提取器中，然后加入5.5L CH2Cl2、5.5L水和275mL37％的HCl水溶液。攪拌和分層后，用2.0L水和100mL 37％HCl萃取有機(jī)相兩次。在此階段，有機(jī)相(HPLC)不含有任何顯著量的終產(chǎn)物(HPLC)，將其棄去。合并的水層用2.2L甲苯處理，然后在45分鐘的時(shí)間內(nèi)加入1.05L 28％NH4OH(通過另外的漏斗)。在此階段形成了稠厚的沉淀物。得到的混合物攪拌大約48小時(shí)。然后過濾混合物，并抽干。濾餅用3.5L甲苯研磨，攪拌過夜，過濾并抽干。然后濾餅轉(zhuǎn)移至玻璃皿中，并在50℃在中央真空下干燥過夜，得到160.20g終產(chǎn)物。
實(shí)施例13制備2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺
3，6-二碘代吲唑(250.00g)、2-巰基-N-甲基苯甲酰胺(118.48g)、Pd2(dba)3(9.28g)、Xantphos(11.73g)、DMF(2.5L，10mL/g)按順序加入裝有機(jī)械攪拌和溫度傳感器的5L四頸瓶中，然后加入CsOH。然后攪拌反應(yīng)混合物。與中央真空和之后的氮?dú)饨惶孢B接，將黑色混合物脫氣三次?；旌衔镌?0分鐘的時(shí)間內(nèi)加熱至70℃，在此溫度上保持4小時(shí)，在此時(shí)間等份試樣的HPLC指示3，6-二碘代吲唑少于3％。冷卻后，混合物倒入22L提取器中的7.5L水、1.25L甲苯和1.25LCH2Cl2的混合物中?；旌衔锸覝叵聰嚢柽^夜。過夜形成稠厚的沉淀物。過濾混合物，抽干濾餅。濾餅進(jìn)一步在中央真空下，于35℃干燥6小時(shí)，得到216g的終產(chǎn)物。然后用1.5L EtOAc提取母液。分層后，棄去水層。有機(jī)層每次用2L水沖洗兩次，并濃縮。殘?jiān)?50mL CH2Cl2處理，并保存過夜。過夜形成稠厚的沉淀物。混合物過濾，抽干濾餅。濾餅在35℃中央真空下干燥過夜得到24.71g終產(chǎn)物。綜合產(chǎn)量為241g終產(chǎn)物。這些物質(zhì)顯示具有令人滿意的純度，不需進(jìn)一步純化就可用于下一步。1H NMR 300MHz，DMSO ppm13.53(s，1H)，8.35(q，J＝4.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.36-7.23(m，3H)，7.13(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，2.76(d，J＝4.7Hz，3H)。
實(shí)施例14制備3，6-二碘代吲唑 將13.6g固體NaHSO3加入至250mL DI水中并強(qiáng)力攪拌制備NaHSO3的水溶液。6-碘代吲唑(30.0g)加入至裝有機(jī)械攪拌、溫度傳感器和100mL滴液漏斗的500mL三頸瓶中，然后加入DMF(60mL)。開始攪拌后，燒瓶浸入至冰/水浴中。30分鐘后，一次性加入KOH，得到的混合物另外攪拌30分鐘。將54.3g I2/55mL DMF(總體積為71mL)的溶液加入至滴液漏斗中，開始滴入。30分鐘后，向反應(yīng)混合物中已經(jīng)加入了42mL溶液。停止加入，取出一份樣品，用HPLC分析(TFASH法)，表明仍然存在6-碘代吲唑。另外加入10mL碘/DMF溶液后，第二份樣品顯示所有起始的6-碘代吲唑都被消耗了。緩慢地向反應(yīng)混合物中加入13.6g NaHSO3在DI水中的溶液。在此階段，黑色溶液變成了黃色懸液。攪拌1小時(shí)后，混合物過濾，濾餅用200mL水和200mL己烷沖洗。抽干濾餅，進(jìn)一步在真空干燥箱中(25英寸真空/60℃)干燥18小時(shí)得到38.60g棕褐色固體終產(chǎn)物。1H NMR300MHz，DMSO ppm7.96(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.33(s，1H)。
實(shí)施例15最后的去保護(hù)步驟產(chǎn)生6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑 N-1 THP 6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(355g)懸浮在2,485mL甲醇中，此后加入對(duì)甲苯磺酸一水化物(718g)。然后將混合物在氬氣中加熱至65℃(硬回流(hardreflux))4小時(shí)，同時(shí)通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)(葡糖法)。持續(xù)加熱直至N-1 THP保護(hù)的起始原料的存在少于1％。然后移除熱源，反應(yīng)冷卻至室溫。固體過濾，濕濾餅用甲醇(2體積，710mL)沖洗，然后固體用乙酸乙酯(2體積，710mL)沖洗。濕濾餅轉(zhuǎn)移至含有碳酸氫鈉(126.84g)、去離子水(1800mL)和乙酸乙酯(975mL)的反應(yīng)器中，然后在20℃攪拌2小時(shí)。過濾固體，用5體積的去離子水(1800mL)沖洗，然后用2體積的乙酸乙酯(760mL)沖洗，然后在真空干燥箱中在40℃干燥16小時(shí)。反應(yīng)的分離產(chǎn)率為92.5％(274g)。分離的物質(zhì)鑒定為晶體III型游離堿(0.5乙酸乙酯溶劑化物)。1H NMR，300MHz，(DMSO-D6)，ppm；13.35(1H，s)，8.60(1H，d，J＝3.8Hz)，8.39(1H，m)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝16.4Hz)，7.82(1H，ddd，J＝7.7，7.6，1.8Hz)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(aH，s)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.1，1.6Hz)，7.35-7.26(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，2.77(3H，d，J＝4.6Hz).13C NMR，75MHz，(DMSO-D6)ppm168.23，155.18，149.81，142.35，142.22，137.31，136.00，132.89，130.64，130.36，129.51，128.14，126.50，125.93，124.08，123.01，122.85，122.12，120.642，115.08，26.45。
實(shí)施例16使用四氫吡喃保護(hù)基團(tuán)制備6-[2-(甲基氧基甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑 N-1 THP 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(21.77g)、2-乙烯吡啶(5.92mL，54.9Mmol)、Pd(OAc)2(0.96g)、P(o-Tol)3(3.42g)、(i-Pr)2NEt(11.3mL，64.9Mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(550mL)加入至1L裝有機(jī)械攪拌和溫度傳感器的3頸瓶中。然后交替與中央真空和氮?dú)膺B接，將混合物脫氣三次?；旌衔锛訜嶂?00℃，溫度保持在100℃過夜，在此期間所有起始原料都被消耗(HPLC)。冷卻后，混合物倒入800mL飽和NaHCO3中，加入400mL EtOAc?；旌衔飻嚢璋胄r(shí)，此時(shí)形成了稠厚的沉淀物。將固體濾出，使濾液分層。分層后，水層用300mL EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層用水沖洗兩次，用MgSO4干燥并濃縮。在室溫下靜置，殘?jiān)Y(jié)晶。固體用20mL EtOAc處理并過濾。使濾餅空氣干燥過夜，得到17.66g終產(chǎn)物。
實(shí)施例17制備N-1 THP-保護(hù)的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(24.65g)、二氫吡喃(5.50mL，60.3Mmol)和TsOH·H2O(1.146g)在600mL EtOAc中的混合物在60℃加熱過夜。冷卻后，混合物用500mL EtOAc稀釋，用NaHCO3(200mL)沖洗，用MgSO4干燥，然后真空濃縮。殘?jiān)诠枘z上預(yù)吸收，并使用己烷/EtOAc(2∶1、1∶1、1∶2、1∶3)進(jìn)行快速色譜得到21.77g終產(chǎn)物。
實(shí)施例18使用叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)制備6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑 N-1 Boc 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(510mg)和2-乙烯吡啶(0.14mL，1.3Mmol)加入至裝有攪拌子和溫度傳感器的100mL 3頸瓶中。然后交替與中央真空和氮?dú)膺B接，將混合物脫氣三次。使混合物攪拌2小時(shí)，此后一份樣品指示僅存在起始原料(HPLC)。起初，Pd[P(t-Bu)3]2用作催化劑(9.28g)，與20mL DMF和124mL Cy2NMe(711Mmol)在室溫下放在一起2小時(shí)，但反應(yīng)并沒有進(jìn)行。隨后，發(fā)現(xiàn)當(dāng)Pd(OAc)2用作催化劑時(shí)，與P(o-Tol)3一起使反應(yīng)進(jìn)行。然而，不能排除Pd[P(t-Bu)3]2催化劑在整個(gè)反應(yīng)中的作用。因此，隨后將22mg Pd(OAc)2和91mg P(o-Tol)3加入至燒瓶中，交替與中央真空和氮?dú)膺B接，再次將混合物脫氣三次。混合物加熱至100℃，溫度保持在100℃過夜，在此期間所有的起始原料都被消耗(HPLC)。加入TFA(1.0mL，13.0Mmol)以去除Boc保護(hù)基團(tuán)。冷卻后，混合物倒入100mL水和100mL EtOAc的混合物中。分層后，水層用50mLEtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層用水沖洗兩次，用MgSO4干燥并濃縮。殘?jiān)诠枋项A(yù)吸收，進(jìn)行梯度快速色譜(己烷/EtOAc，1∶3、1∶4、EtOAc、EtOAc/MeOH，100∶1、50/1)，得到155mg終產(chǎn)物。
實(shí)施例19制備N-1 Boc 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺 將(Boc)2O(1.18g)以小部分逐步加到浸入至冰-水浴中的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(2.20g)、二甲氨基吡啶(66mg)和N，N-二甲基甲酰胺(22mL)的溶液中。加入結(jié)束后，一份樣品的HPLC指示所有的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺都被消耗。反應(yīng)混合物倒入至100mL EtOAc和100mL水的混合物中。分層后，水層用50mL EtOAc再萃取兩次。合并的有機(jī)層用水沖洗兩次，用MgSO4干燥，并濃縮。殘?jiān)褂眉和?EtOAc(1∶1、1∶2、1∶4、0∶1)進(jìn)行色譜得到1.35g終產(chǎn)物。
實(shí)施例20制備6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(2.30g)、2-乙炔吡啶(0.25mL)、Pd(PPh3)2Cl2(128mg)、CuI(64mg)、(i-Pr)2NEt(0.50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)加入至裝有攪拌子和溫度傳感器的50mL 3頸瓶中。交替與中央真空和氮?dú)膺B接，將混合物脫氣三次，并在66℃加熱1小時(shí)。為了加熱混合物，加入0.16mL 2-乙炔吡啶和0.30mL(i-Pr)2NEt。使得到的混合物在66℃攪拌過夜，此時(shí)HPLC指示所有起始原料都被消耗。冷卻后，混合物用100mL二氯甲烷稀釋，用水沖洗。向有機(jī)層中加入10g二氧化硅，并劇烈攪拌。然后過濾混合物，棄去濾液。然后用四氫呋喃/二氯甲烷(棄去)沖洗二氧化硅，然后用純四氫呋喃沖洗。四氫呋喃溶液在真空濃縮得到0.95g終產(chǎn)物。
實(shí)施例21制備6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-Z-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑 向含有0.95g 6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑溶液的100mL 3頸瓶中，加入2.5g碘代苯二乙酸酯，然后加入1.0mL H2NNH2·H2O。氣泡消失后，以小部分加入更多的碘代苯二乙酸酯和H2NNH2·H2O，直至LC/MS指示6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑消失，且6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-Z-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑形成。
實(shí)施例22去除鈀和6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的多晶型控制 向12L裝有機(jī)械攪拌的3頸瓶中加入160.20g 6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑和1.6L DMA和1.6LTHF。攪拌20分鐘后，混合物成為均質(zhì)。向清亮的溶液中加入800.99g 10％半胱氨酸-二氧化硅，使所得到的混合物在室溫下攪拌過夜。
混合物通過介質(zhì)燒結(jié)的(medium sintered)玻璃粉漏斗進(jìn)行過濾，濾餅用500mL DMA和500mL THF的溶液沖洗。濾餅進(jìn)一步用2.0LTHF沖洗，濾液收集在獨(dú)立地的燒瓶中。真空去除后面濾液中的揮發(fā)部分，殘?jiān)c主濾液合并。合并的濾液重新投入進(jìn)12L燒瓶中，然后加入800g 10％半胱氨酸-二氧化硅。將燒瓶裝上機(jī)械攪拌器，并在周末于室溫下進(jìn)行攪拌。
然后混合物通過介質(zhì)燒結(jié)的玻璃粉漏斗進(jìn)行過濾，二氧化硅用500mL DMA和500mL THF的溶劑混合物沖洗，然后用3.0L THF沖洗。真空去除濾液中的揮發(fā)部分，剩余的溶液轉(zhuǎn)移至22L 3-頸瓶中，并用12L水處理(在20分鐘的時(shí)間內(nèi)加入)，在此階段形成稠厚的沉淀物。攪拌過夜后，過濾混合物，濾餅用2.0L水沖洗并抽干。
濾餅投入至5L 3頸瓶中，然后加入1.6L THF和160mL DMF。燒瓶裝上機(jī)械攪拌器、回流冷凝器，混合物加熱回流8小時(shí)。冷卻過夜后，混合物通過鯊皮呢濾紙過濾，并抽干。
濾餅投入至5L 3頸瓶中，然后加入1.6L MeOH。燒瓶裝上機(jī)械攪拌器、回流冷凝器，內(nèi)容物加熱回流6小時(shí)。冷卻過夜后，混合物通過鯊皮呢濾紙過濾，并抽干。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器的水浴中輔以輕度的加熱，將濾餅溶解在1.6LHOAc中。溶液通過#3濾紙過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上以60℃/60mmHg將濾液的總體積減少至～500mL的體積。在此階段，大量的混合物保留在黃色溶液中，形成小量的沉淀物。向燒瓶中投入500mL二甲苯(形成沉淀)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上以60℃/60mmHg將總體積減少至～500mL的體積。再重復(fù)該過程兩次。冷卻后，過濾混合物，濾餅用500mL二甲苯?jīng)_洗并抽干。濾餅轉(zhuǎn)移至玻璃皿中，并進(jìn)一步在80℃/27英寸真空中干燥過夜。
濾餅是米白色的，重量為108.38g。X-線粉末衍射分析指示有晶型存在，其特征為IV型，粉末X-線衍射圖譜包括下列近似衍射角上的峰(2θ)8.9、12.0、14.6、15.2、15.7、17.8、19.2、20.5、21.6、23.2、24.2、24.8、26.2和27.5。
本發(fā)明已經(jīng)根據(jù)具體和優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行了說明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，通過常規(guī)的試驗(yàn)和本發(fā)明的實(shí)踐可進(jìn)行一些變化和修改。因此，本發(fā)明不是要受前面的描述所限制，而是由所附的權(quán)利要求及與其等價(jià)的范圍來限定。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的方法，其中R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基團(tuán)，且R1被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；R2是(C1至C12)烷基、(C3至C12)環(huán)烷基、(5至12元)雜環(huán)烷基、(C6至C12)芳基、(5至12元)雜芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基、(C3至C12)環(huán)烷氧基、-NH(C1至C8烷基)、-NH(C6至C12芳基)、-NH(5至12元雜芳基)、-N＝CH(C1至C12烷基)、-NH(C＝O)H、-NH(C＝O)R5、或-NH2，且R2被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、鹵素、或(C1至C8)烷基，且(C1至C8)烷基被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)環(huán)烷基、(5至12元)雜環(huán)烷基、(C6至C12)芳基、或(5至12元)雜芳基，且R4被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；每個(gè)R5獨(dú)立地為鹵素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、鹵代的(C1至C12)烷基、或-O(鹵代的(C1至C12)烷基)；所述方法包括a)將式II化合物與式III化合物反應(yīng)以提供式IV化合物 其中所述的反應(yīng)在催化劑和堿的存在下進(jìn)行；W是保護(hù)基團(tuán)；X是活化取代基；且R1、R2和R3如上所述；以及b)將式IV化合物去保護(hù)以提供式I化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的催化劑是鈀催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的催化劑是Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的堿是碳酸銫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括在式II化合物與式III化合物之間的反應(yīng)中使用的溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)在大約80℃進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中W是四氫吡喃保護(hù)基團(tuán)或三甲硅烷基乙氧甲基保護(hù)基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的活化取代基X是氯、溴、或碘。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的活化取代基是碘。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的保護(hù)基團(tuán)W是四氫吡喃，去保護(hù)過程包括將式IV化合物與酸在醇類溶劑中反應(yīng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的酸是甲磺酸或?qū)妆交撬?，所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的式II化合物具有式V，所述的式III化合物具有式VI
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的式IV化合物具有式VII
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的式I化合物具有式VIII
17.制備式II化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的方法，其中R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基團(tuán)，且R1被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)環(huán)烷基、(5至12元)雜環(huán)烷基、(C6至C12)芳基、或(5至12元)雜芳基，且R4被0至4個(gè)R5基團(tuán)取代；每個(gè)R5獨(dú)立地為鹵素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、鹵代的(C1至C12)烷基、或-O(鹵代的(C1至C12)烷基)；W是保護(hù)基團(tuán)；且X是活化取代基；所述方法包括a)將式IX化合物與重氮化劑反應(yīng)以形成重氮鹽；以及b)用金屬鹵化物處理重氮鹽， 其中R1、W和X如上所述。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的活化取代基X是氯、溴或碘。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的活化取代基X是碘。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的重氮化劑是亞硝酸鈉或亞硝酸叔丁酯。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的重氮化劑是亞硝酸鈉，所述的金屬鹵化物是碘化鉀。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，進(jìn)一步包括催化量的碘。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的式IX化合物具有式X，所述的式II化合物具有式V
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的吲唑化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的制備方法。式(I)化合物可用作抗血管生成藥物，及用作調(diào)節(jié)和/或抑制蛋白激酶活性的藥物，從而為癌癥或與蛋白激酶介導(dǎo)的細(xì)胞增生相關(guān)的其他疾病提供治療方法。
文檔編號(hào)C07D401/06GK101044138SQ200580036153
公開日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者S·巴布, R·小達(dá)尼諾, M·A·奧萊特, B·史, Q·田, S·E·祖克 申請(qǐng)人:輝瑞有限公司