專利名稱：：2－氨基苯甲酰基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型的2-氨基苯甲?；苌?，含有他們的藥物配制劑，以及這些化合物在制備治療或預(yù)防各種疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：總的來說，本發(fā)明涉及新型化合物，他們在治療中的應(yīng)用，以及含有他們的藥物配制劑。氨基酸色氨酸通過“犬尿氨酸途徑”生物轉(zhuǎn)化(Beadle，G.W.，Mitchell，H.K.，andNyc，J.F.，Proc.Nat.Acad.SC.，33，155(1948)；參見CharlesHeidelberger，MaryE.Gullberg，AgnesFayMorgan，andSamuelLepkovskyTRYPTOPHANMETABOLISM.I.CONCERNINGTHEMECHANISMOFTHEMAMMALIANCONVERSIONOFTRYPTOPHANINTOKYNURENINE，KYNURENICACID，ANDNICOTINICACID.J.Biol.Chem.(1949)179143-150)。所有色氨酸中95％以上代謝為犬尿氨酸(Wolf，H.-Studiesontryptophanmetabolisminman.ScandJClinLabInvest136(suppl.)1-186，1974)。在外周組織中，特別是在肝臟中，色氨酸的吲哚環(huán)被色氨酸加雙氧酶或吲哚胺2，3-加雙氧酶修飾，這導(dǎo)致形成甲酰犬尿氨酸。接著，犬尿氨酸甲酰酶快速將甲酰犬尿氨酸轉(zhuǎn)化成L-犬尿氨酸，它是犬尿氨酸途徑的主要化合物(W.EugeneKnoxandAlanH.MehlerTHECONVERSIONOFTRYPTOPHANTOKYNURENINEINLIVER.I.THECOUPLEDTRYPTOPHANPEROXIDASE-OXIDASESYSTEMFORMINGFORMYLKYNURENINEJ.Biol.Chem.(1950)187419-430)。L-犬尿氨酸以低濃度存在于血液、腦和外周器官中，且其可通過大的中性氨基酸載體容易地穿過血腦障壁。L-犬尿氨酸被哺乳動物組織中的三種不同的酶代謝形成3-羥基-犬尿氨酸(3-HK)的犬尿氨酸3-羥化酶；形成氨茴酸的犬尿氨酸酶和引起犬尿喹啉酸形成的犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶。3-HK被相同的KAT代謝產(chǎn)生黃尿酸(該途徑的代謝惰性副產(chǎn)物)，或者被犬尿氨酸酶代謝產(chǎn)生3-羥基氨茴酸(其最終轉(zhuǎn)化成喹啉酸)。最后，喹啉酸被喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶代謝，產(chǎn)生煙酸單核苷酸和隨后的降解產(chǎn)物，包括終產(chǎn)物NAD+。犬尿喹啉酸、3-羥基犬尿氨酸和喹啉酸都是這種降解物級聯(lián)的刺激神經(jīng)組織的中間產(chǎn)物。3-羥基犬尿氨酸是一種自由基發(fā)生器，其已經(jīng)顯示出引起細(xì)胞凋亡現(xiàn)象、興奮性毒性加強(qiáng)、白內(nèi)障形成、神經(jīng)退化病、中風(fēng)、外傷、神經(jīng)病毒疾病和神經(jīng)炎癥。喹啉酸是N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體激動劑和自由基發(fā)生器，它同樣能引起興奮性毒性、神經(jīng)退化病、中風(fēng)、腦外傷、癲癇癥、腦型瘧疾、產(chǎn)期缺氧癥、神經(jīng)病毒疾病和神經(jīng)炎癥。內(nèi)源性喹啉酸可能導(dǎo)致NMDA受體活化從而促進(jìn)興奮性毒性和神經(jīng)性毒性，導(dǎo)致由NMDA受體介導(dǎo)的生理和病理過程。在這三種刺激神經(jīng)組織的犬尿氨酸中，犬尿喹啉酸(KYNA)近期受到最多關(guān)注。首先在二十年前被描述為神經(jīng)抑制化合物，KYNA在高非生理濃度下是親離子谷氨酸受體的廣譜拮抗劑。高濃度KYNA是抗驚厥藥并提供對抗興奮性毒性傷害的優(yōu)異保護(hù)。在極低濃度下，KYNA用作NMDA受體的甘氨酸共激動劑位點(diǎn)的競爭性阻斷藥并用作α7煙酰乙酰膽堿受體的非競爭性抑制劑。事實(shí)上，KYNA對這些二Ca2+-滲透性受體的親和力范圍在人腦中的KYNA水平范圍并且合理地接近嚙齒動物腦的(較低)KYNA含量，這說明了在谷氨酸功能和類膽堿功能的神經(jīng)傳遞中的生理功能。例如，在鼠紋狀體中的活體研究已經(jīng)提供了對于這種理論的直接支持，其中KYNA水平的降低增強(qiáng)了對興奮性毒性損傷的攻擊，相反，KYNA的適度提高抑制了谷氨酸鹽釋放(SchwarczR，PellicciariR.Manipulationofbrainkynureninesglialtargets，neuronaleffects，andclinicalopportunities.JPharmacolExpTher.20023031-10)。由于犬尿氨酸已經(jīng)被認(rèn)為不僅參與神經(jīng)退化和發(fā)作紊亂的病理生理而且在大量不同病因CNS疾病中起作用，所以調(diào)整他們的形成很重要。我們認(rèn)為在此描述的2-氨基苯甲?；苌?犬尿氨酸類化合物)可用于這種治療介入。推斷的作用機(jī)理可能是，但不限于，在犬尿氨酸途徑中抑制酶，和/或抑制中間化合物，和/或抑制自由基形成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽，其中A是C1-6亞烴基；R、R1和R2獨(dú)立地是氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羥基、硫醇、酰氧基、疊氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、S-烷基或烷硫基(alkylyhiol)；X是＞C1-6亞烴基、＞C＝O或＞C＝S或是單鍵；Y是氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、?；０坊?、羥基、硫醇、酰氧基、疊氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、苯乙烯基，其可被至多四個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基環(huán)取代氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、?；０坊?、羥基、硫醇、酰氧基、疊氮、烷氧基、S-烷基、烷硫基或-COQ，其中Q是羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、羥基氨基、C1-4烷氧基氨基或芳基-C1-4-烷氧基氨基，但是排除(a)其中X是＞C＝O、Y是甲基、A是CH2CH2、R是5-甲氧基、R1是H或甲酰基且R2是H同時(shí)成立的化合物，和(b)其中-A(R2)-NH-X-Y部分是-CH2CH(COQ)-NH2或-CH(鹵代烷基)-CH(COQ)-NH2的化合物。不影響本發(fā)明化合物的一般性，本發(fā)明優(yōu)選化合物的子群(通式II)限定為R是氫、甲基或甲氧基，R1是氫或甲?；?，R2是氫或羧基，R3是氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羥基、硫醇、酰氧基、疊氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、S-烷基或烷硫基，及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽。本發(fā)明化合物的另一子群限定為在通式(I)中X是2-呋喃基、2-二氫呋喃基、2-四氫呋喃基或(2-R°-COO-)苯基，其中任一個(gè)可被1-2個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、硝基的取代基取代，Y是氫或苯乙烯基，其被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基環(huán)取代氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、硝基、芳基、芳基-C1-4烷基、或芳基-C1-4烷氧基，及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽。本發(fā)明還包括含有治療有效量的通式(I)化合物或其可藥用鹽以及通式(I)包含的任何可能的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物作為活性物質(zhì)并含有一種或多種可藥用稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳劑、佐劑、賦形劑和載體，特別是通常用于藥物和獸醫(yī)學(xué)配制劑的那些的藥物配制劑。本發(fā)明的藥物配制劑可適用于對人和/或動物的注射。通式(I)化合物可用于治療和/或預(yù)防，和/或減少與下述有關(guān)的神經(jīng)元損失中風(fēng)、局部缺血、CNS創(chuàng)傷、低血糖和外科手術(shù)、CNS紊亂包括神經(jīng)退化病例如阿爾茨海默氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓癥、帕金森癥和唐氏綜合征，治療或預(yù)防興奮性氨基酸過度刺激的不良后果、精神紊亂，例如失眠、癲癇和其他痙攣性紊亂、焦慮、精神病、精神失常、老年性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、慢性疼痛(痛覺喪失)、青光眼、CMV視網(wǎng)膜炎、小便失禁，并用于導(dǎo)致麻木，以及增強(qiáng)認(rèn)知力和預(yù)防鴉片劑耐受性和斷癮癥狀。為了進(jìn)一步解釋或說明通過給藥本發(fā)明化合物可被治療的狀況，這種狀況包括陽痿；心血管疾病包括高血壓，預(yù)防性血液凝固，消炎，神經(jīng)病，慢性生物類紊亂例如時(shí)差感、生理節(jié)奏性失眠例如延時(shí)睡眠綜合征、換班工作問題，和周期性紊亂例如周期性情感紊亂(SAD)；內(nèi)分泌指征，例如避孕和不孕、性早熟、經(jīng)期綜合征、泌乳素過高癥和生長激素不足；腫瘤病包括例如癌癥和其他增生性疾病(良性的和前列腺腫瘤生長)，免疫系統(tǒng)紊亂包括AIDS，與衰老相關(guān)的狀況，眼科疾病，群集性頭痛，偏頭痛，皮膚防護(hù)，糖尿病穩(wěn)定和增重紊亂(瘦素、肥胖)，并有助于動物繁殖，例如調(diào)節(jié)繁殖力、發(fā)育期、毛皮顏色。具體實(shí)施例方式不影響本發(fā)明化合物的一般性，除了上面已經(jīng)提到的子群外，本發(fā)明優(yōu)選化合物的另一子群定義為，在通式(I)中，X是2，4-二硝基苯基，A是CH2CH2或CH2CHCOOH且R2和Y分別是氫。本發(fā)明化合物的另一子群定義為，在通式(I)中，R2是氫且至少一個(gè)下述條件成立，即R是5-甲氧基；和/或A是CH2CH2或CH2CHCOOH，且在這些子群中，優(yōu)選R1也是氫。在本發(fā)明化合物中X和Y的示例性結(jié)合，特別是R1＝H時(shí)，如下所示X是-CO-且Y是2-呋喃基；或X是-CO-且Y是2-四氫呋喃基；或X是-CH2-且Y是2-四氫呋喃基；或X是-CO-且Y是2-乙酰氧基苯基；或X是-CO-且Y是3，4-二羥基苯乙烯基或3，4-二羥基肉桂酰氧基。本發(fā)明還包括含有治療有效量的通式(I)化合物或其可藥用鹽以及通式(I)包含的任何可能的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物作為活性物質(zhì)并含有一種或多種可藥用稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳劑、佐劑、賦形劑和載體，特別是通常用于藥物和獸醫(yī)學(xué)配制劑的那些的藥物配制劑。本發(fā)明的藥物配制劑可適用于對人和/或動物的注射。本發(fā)明藥物配制劑優(yōu)選被至少一個(gè)下述特征表征(i)其可適用于口服、直腸、腸胃外、透過口腔黏膜(transbuccal)、肺內(nèi)(例如通過吸入)或透過皮膚給藥；(ii)其是單位劑量形式，每一單位劑量包含的至少一種的量在0.0025-1000mg的范圍內(nèi)；(iii)其是可控釋放配制劑，其中至少一種以預(yù)定控制率釋放。對于口服給藥，藥物配制劑的形式可以是例如藥品、膠囊、乳劑、溶液、糖漿或懸浮劑。對于腸胃外給藥，配制劑的形式可以是針劑或者是水性或油性載體的懸浮劑、溶液或乳劑。對于懸浮、增溶和/或分散劑的需要必然會要考慮在具體實(shí)施方案中使用的載體中的溶解性或活性化合物。配制劑可額外含有例如生理上相容的防腐劑和抗氧化劑。在局部應(yīng)用的配制劑例如霜劑、乳液或糊劑中，活性成分可與常規(guī)的含油或乳化賦形劑混合使用。藥物配制劑也可以是含有常規(guī)栓劑主要成分例如可可油或其他甘油酯的栓劑。或者，配制劑也可以制成貯存形式，其將在預(yù)先選擇的時(shí)限內(nèi)在體內(nèi)緩慢釋放活性配制劑。此外，本發(fā)明的化合物可通過使用透過口腔黏膜、肺內(nèi)或透過皮膚的遞送系統(tǒng)給藥。通式I化合物及其鹽與其他活性成分，特別是其他安定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、止痛藥、抗帕金森癥藥物(多巴胺能和非多巴胺能藥物)或類似物的組合物也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防，和/或減少與下述有關(guān)的神經(jīng)元損失中風(fēng)、局部缺血、CNS創(chuàng)傷、低血糖和外科手術(shù)、CNS紊亂包括神經(jīng)退化病例如阿爾茨海默氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓癥、帕金森癥和唐氏綜合征，治療或預(yù)防興奮性氨基酸過度刺激的不良后果、精神紊亂，例如失眠、癲癇和其他痙攣性紊亂、焦慮、精神病、精神失常、老年性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、慢性疼痛(痛覺喪失)、青光眼、CMV視網(wǎng)膜炎、小便失禁、并用于導(dǎo)致麻木，以及增強(qiáng)認(rèn)知力和預(yù)防鴉片劑耐受性和斷癮癥狀。為了進(jìn)一步解釋或說明通過給藥本發(fā)明化合物可被治療的狀況，這種狀況包括陽痿；心血管疾病包括高血壓，預(yù)防性血液凝固，消炎，神經(jīng)病，慢性生物類紊亂例如時(shí)差感、生理節(jié)奏性失眠例如延時(shí)睡眠綜合征、換班工作問題，和周期性紊亂例如周期性情感紊亂(SAD)；內(nèi)分泌指征，例如避孕和不孕、性早熟、經(jīng)期綜合征、泌乳素過高癥和生長激素不足；腫瘤病包括例如癌癥和其他增生性疾病(良性的和前列腺腫瘤生長)；免疫系統(tǒng)紊亂包括AIDS；與衰老相關(guān)的狀況；眼科疾??；群集性頭痛，偏頭痛；皮膚防護(hù)，糖尿病穩(wěn)定和增重紊亂(瘦素、肥胖)，并有助于動物繁殖，例如調(diào)節(jié)繁殖力、發(fā)育期、毛皮顏色。本發(fā)明通過下述實(shí)施例進(jìn)行說明。下述實(shí)施例只用于說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例12-(2-氨基苯甲?；?N-(2，4-二硝基苯基)乙胺將Kynuramine.2HBr(125mg)溶于50cc燒瓶中的5cc無水乙醇中。接著加入71mg2，4-二硝基氟代苯的乙醇溶液5cc(形成清澈的黃色溶液)。五分鐘后，在燒瓶中滴入2cc10％NaHCO3溶液。室溫反應(yīng)過夜。次日早上過濾形成的淡黃色沉淀物，用水和乙醇洗滌并在UHV中干燥，獲得80mg產(chǎn)物(大致產(chǎn)率63％)。實(shí)施例23-(2-氨基苯甲?；?-2-(2，4-二硝基苯胺基)丙酸將L-犬尿氨酸(125mg)溶于50cc燒瓶中的5cc無水乙醇中。接著加入71mg2，4-二硝基氟代苯的乙醇溶液5cc(形成清澈的黃色溶液)。五分鐘后，在燒瓶中滴入2cc10％NaHCO3溶液。室溫反應(yīng)過夜。次日早上過濾形成的淡黃色沉淀物，用水和乙醇洗滌并在UHV中干燥，獲得80mg產(chǎn)物(大致產(chǎn)率71％)。本發(fā)明還包括通式(I)化合物的可藥用鹽以及通式(I)包含的可能的異構(gòu)體，這二者以分離或混合形式存在。本發(fā)明化合物的生物測試試驗(yàn)1利用MPTP處理的小鼠用/不用不足以起作用的劑量的左旋多巴評價(jià)抗帕金森癥的活性動物使用六個(gè)月大的雄性C57BL/6小鼠，重22-25g。到達(dá)實(shí)驗(yàn)室后，使這些小鼠在可控溫度(21±1℃)和恒定光照-黑暗時(shí)間表(12hr開/12hr關(guān)，06.00和18.00hrs之間光照)的房間適應(yīng)2周。期間充足供應(yīng)食物和水。它們分為每組12只動物并僅在光照期間(08.00-15.00hrs)測試。所有測試在正常光照房間里進(jìn)行。每個(gè)測試室(即活性測試籠)放置于壁和面板厚12cm的隔音木制箱子中并有弱光。行為測定和裝置一種自動化設(shè)備，由每個(gè)置于兩組紅外光束(位于兩個(gè)不同高度，一個(gè)低一個(gè)高，分別高于木屑表面2和8cm，1cm深)之間的macrolon嚙齒動物測試籠(40×25×15cm)組成，用來測定MPTP和對照小鼠的天生的和/或藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動活性。測定下述參數(shù)通過紅外光束的低柵極測定移動(LOCOMOTION)。只有在小鼠在測試籠中四處走動處于水平面時(shí)登記次數(shù)。在至少一個(gè)高位光束被阻斷的整個(gè)期間登記直立(REARING)，即所登記次數(shù)的數(shù)值與在后面所用時(shí)間量成正比。總活動性(TOTALACTIVITY)通過一個(gè)傳感器(與留聲機(jī)唱針類似的提取器，利用平衡物安裝于控制桿上)來測定，測試籠與該傳感器穩(wěn)定接觸。該傳感器記錄從測試籠接收的所有類型的振動，例如由移動和直立以及搖動、顫動、抓和擦洗產(chǎn)生的那些。行為測定(移動、直立和總活動性)MPTP注射(2×40mg/kg，s.c.，24hr間隔)后12天，這些小鼠通過i.p注射2-(2-氨基苯甲?；?-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺(0.3，1，3，10mg/kg)或載體(10％DMSO，1％CMC)，其后立刻放入活動性測試室中并監(jiān)測它們的運(yùn)動行為60分鐘。60分鐘后，這些小鼠被注射5mg/kg左旋多巴(s.c)，然后放入測試室中并繼續(xù)活動性測定另外的240分鐘。每一劑量分兩天使用，從最低劑量開始。表1表示用2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺或載體給藥的用不足以起作用的劑量的左旋多巴給藥的MPTP處理的和對照小鼠的平均(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)移動、直立和總活動性次數(shù)。1％顯著水平用星號表示(TukeyHSD測試)。與MPTP處理的載體小鼠相比，在任何劑量下在左旋多巴之前的60分鐘期間2-(2-氨基苯甲?；?N-(2，4-二硝基苯基)乙胺沒有任何作用。然而，當(dāng)與不足以起作用的劑量的左旋多巴一起給藥時(shí)，2-(2-氨基苯甲?；?-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺顯著改善了全部三個(gè)行為參數(shù)。與MPTP載體組相比，2-(2-氨基苯甲?；?-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺(1，3or10mg/kg)顯著改善MPTP處理的小鼠的移動、直立和總活動性。在任何變量下對載體對照動物給藥的2-(2-氨基苯甲?；?N-(2，4-二硝基苯基)乙胺沒有作用。試驗(yàn)2NMDA活性電流在剛分離的大鼠海馬神經(jīng)元中的電生理學(xué)特征海馬神經(jīng)元的分離在沒有麻醉的情況下切掉Wistar大鼠(12-14days)的頭并取出海馬狀突起。在含有(mM)150NaCl、5KCl、1.25NaH2PO4、2CaCl2、2MgCl2、26NaHCO3、20葡萄糖的溶液中，將其手工切成薄片(0.2-0.4mm)。在相同但Ca2+濃度較低(0.5mm)含有0.4mg/ml來自米曲霉(aspergillusoryzae)的蛋白酶的溶液中，進(jìn)行酶處理。在酶溶液中的培育在32℃進(jìn)行10分鐘。隨后將薄片保存在含有標(biāo)準(zhǔn)Ca2+濃度的無酶溶液中并在6-8小時(shí)內(nèi)使用來獲得分離的神經(jīng)元。在整個(gè)過程中用95％O2和5％CO2混合氣體不斷飽和該溶液從而維持pH7.4。為了細(xì)胞離散，將薄片轉(zhuǎn)移到含有(mM)150NaCl、5KCl、2CaCl2、10N-2-羥基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(Hepes)，pH用NaOH調(diào)節(jié)到7.4的細(xì)胞外溶液中。利用振動離散法從海馬薄片的CA和CA3區(qū)域分離單個(gè)細(xì)胞。它們的直徑為10-15μm并保留一小部分枝狀部分。分離后，它們通常適于記錄1-2小時(shí)。鹽和化學(xué)品細(xì)胞外溶液的成分如下(mM)130NaCl、5KCl、2CaCl2、20N-2-羥基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(Hepes)、0.1μmTTX、10μm甘氨酸、300μm1-門冬氨酸；pH用NaOH調(diào)節(jié)到7.4。細(xì)胞內(nèi)溶液的成分如下(mM)110CSF、20Tris-HCl(ph＝7.2)。L-門冬氨酸和甘氨酸溶液在試驗(yàn)當(dāng)天制備。將測試物質(zhì)2-(2-氨基苯甲?；?-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺溶于DMSO中。電流記錄和數(shù)據(jù)分析通過快速“濃縮夾鉗(concentrationclamp)”法使用“跳桌(jumpingtable)”結(jié)構(gòu)(PharmaRobot，Kiev)應(yīng)用含藥物溶液。在全細(xì)胞構(gòu)造中利用片夾鉗(patchclamp)技術(shù)記錄電流。使用EPC-7L/M片夾鉗放大器記錄電流。NMDA活性電流電流在3kHz(三極有源Bessel濾波器)在每個(gè)點(diǎn)6000μs速率下數(shù)碼取樣過濾出NMDA活性電流。NMDA誘導(dǎo)的橫跨膜的電流在對照和測試溶液中在10μM甘氨酸和300μML-門冬氨酸存在下測定。在維持電位-70mV下記錄電流。計(jì)算不同濃度物質(zhì)時(shí)電流的抑制以至少4個(gè)細(xì)胞進(jìn)行平均。物質(zhì)的作用測定為平均比值I/I0，其中I是物質(zhì)作用下的電流，I0是對照條件下的電流。S.D.表示標(biāo)準(zhǔn)偏差。10μM2-(2-氨基苯甲?；?-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺對NMDA活性電流的作用該試驗(yàn)表明2-(2-氨基苯甲?；?-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺對NMDA受體具有阻斷活性。權(quán)利要求1.通式(I)化合物及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽，其中A是C1-6亞烴基；R、R1和R2獨(dú)立地是氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、?；０坊⒘u基、硫醇、酰氧基、疊氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、S-烷基或烷硫基；X是＞C1-6亞烴基、＞C＝O或＞C＝S或是單鍵；Y是氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羥基、硫醇、酰氧基、疊氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、苯乙烯基，其可被至多四個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基環(huán)取代氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羥基、硫醇、酰氧基、疊氮、烷氧基、S-烷基、烷硫基或-COQ，其中Q是羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、羥基氨基、C1-4烷氧基氨基或芳基-C1-4-烷氧基氨基，但是排除(a)其中X是＞C＝O、Y是甲基、A是CH2CH2、R是5-甲氧基、R1是H或甲?；襌2是H同時(shí)成立的化合物，和(b)其中-A(R2)-NH-X-Y部分是-CH2CH(COQ)-NH2或-CH(鹵代烷基)-CH(COQ)-NH2的化合物。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式(II)其中，R是氫、甲基或甲氧基，R1是氫或甲?；?，R2是氫或羧基，R3是氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、?；０坊⒘u基、硫醇、酰氧基、疊氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、S-烷基或烷硫基，及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在通式(I)中，X是2-呋喃基、2-二氫呋喃基、2-四氫呋喃基或(2-Ro-COO-)苯基，其中任一個(gè)可被1-2個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、硝基的取代基取代，Y是氫或苯乙烯基，其被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基環(huán)取代氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、硝基、芳基、芳基-C1-4烷基、或芳基-C1-4烷氧基，及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽，其中在通式(I)，R2是氫且至少一個(gè)下述條件成立，即R是5-甲氧基；和/或A是CH2CH2或CH2CHCOOH；和/或R1是氫；和/或X是2，4-二硝基苯基且Y是氫。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽，其中在通式(I)中，X和Y選自如下結(jié)合X是-CO-且Y是2-呋喃基；或X是-CO-且Y是2-四氫呋喃基；或X是-CH2-且Y是2-四氫呋喃基；或X是-CO-且Y是2-乙酰氧基苯基；或X是-CO-且Y是3，4-二羥基苯乙烯基或3，4-二羥基肉桂酰氧基。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中至少一個(gè)下述條件成立，即R是5-甲氧基；和/或A是CH2CH2或CH2CHCOOH；和/或R1是氫。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是3-(2-氨基苯甲?；?-2-(2，4-二硝基苯胺基)丙酸，及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽。8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是2-(2-氨基苯甲?；?-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺，及其可藥用鹽。9.一種藥物配制劑，含有治療有效量的至少一種權(quán)利要求1限定的化合物，并含有至少一種選自稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳劑、佐劑、賦形劑和載體的可藥用成分。10.如權(quán)利要求9所述的藥物配制劑，其還具有至少一種如下特征(i)其適用于口服、直腸、腸胃外、透過口腔黏膜、肺內(nèi)或透過皮膚給藥；(ii)其是單位劑量形式，每一單位劑量包含的所述至少一種化合物的量在0.0025-1000mg的范圍內(nèi)；(iii)其是可控釋放配制劑，其中所述至少一種化合物以預(yù)定控制率釋放；(iv)其還包括至少一種選自安定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、止痛藥、抗帕金森癥藥物的已知的治療活性成分。11.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)限定的至少一種化合物或如權(quán)利要求9或10限定的藥物配制劑在制備藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用于治療或預(yù)防選自如下的生理狀況中風(fēng)、局部缺血、CNS創(chuàng)傷、低血糖和外科手術(shù)、CNS紊亂包括神經(jīng)退化病、興奮性氨基酸的過度刺激、精神紊亂、癲癇和其他痙攣性紊亂、焦慮、精神失常、老年性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、慢性疼痛(痛覺喪失)、青光眼、CMV視網(wǎng)膜炎、小便失禁，并用于導(dǎo)致麻木，增強(qiáng)認(rèn)知力和預(yù)防鴉片劑耐受性和斷癮癥狀、陽痿、心血管疾病包括高血壓、預(yù)防性血液凝固、神經(jīng)病、消炎、慢性生物類紊亂、周期性紊亂、內(nèi)分泌指征、避孕和不孕、性早熟、經(jīng)期綜合征、泌乳素過高癥、生長激素不足、腫瘤病、其他增生性疾病(良性的和前列腺腫瘤生長)、免疫系統(tǒng)紊亂、與衰老相關(guān)的狀況、眼科疾病、群集性頭痛、偏頭痛、皮膚防護(hù)、糖尿病穩(wěn)定和增重紊亂，并用于動物繁殖。全文摘要本發(fā)明涉及2－氨基苯甲?；榛?、－烷基酰胺和－烷基硫代酰胺，以及他們用于治療或預(yù)防各種生理狀況的應(yīng)用。文檔編號C07C67/00GK1835910SQ200480017943公開日2006年9月20日申請日期2004年6月24日優(yōu)先權(quán)日2003年6月26日發(fā)明者納瓦·奇撒貝爾,姆士·勞丹,迪佛拉·戴立申請人:紐里姆藥品(1991)有限公司