專利名稱：內(nèi)酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮的鹽，該鹽的溶劑化物，含該鹽的藥物組合物和其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。
公開號為0353983的歐洲專利申請中描述了可用式Ⅰ表示的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮
和其生理上可接受的鹽和溶劑化物。式Ⅰ化合物是有效的，具有選擇性的作用于5-HT3受體上的5-羥色胺(5-HT)拮抗劑，用于治療例如嘔吐(即惡心和嘔吐)，過敏性大腸綜合癥和胃腸功能障礙，如消化不良。在公開號為0353983的歐洲專利申請中特別公開的式Ⅰ化合物的生理上可接受的鹽是馬來酸鹽，苯甲酸鹽和鹽酸鹽。
我們現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)一種新的式Ⅰ化合物的鹽和溶劑化物，特別是該鹽的水合物，尤其是其二水合物，因其溶解性和穩(wěn)定性特別有利于制備藥物組合物。
因此，第一方面，本發(fā)明提供了6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽和其生理上可接受的溶劑化物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物甲磺酸鹽的溶劑化物是水合物，特別是二水合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽二水合物。
式Ⅰ化合物在5-HT3受體上對5-HT的有效的和選擇性的拮抗作用已經(jīng)通過其抑制粘合到小鼠鼻內(nèi)皮質(zhì)組織均漿[按G.Kilp-atrick等在Nature 1987，330，746中所描述的一般方法)中的3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-[1-(甲基-t3)-1H-吲哚-3-基]-1-丙酮的能力予以證實(shí)。
由于其5-HT3拮抗劑能力，6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其生理上可接受的溶劑化物可用于治療通過5-HT3受體上的5-HT拮抗作用可被改善的病癥，例如嘔吐(即惡心和嘔吐)，特別是與癌的化學(xué)療法和放射法有關(guān)的，以及治療后產(chǎn)生的嘔吐;識別紊亂癥，例如癡呆，特別是退化性癡呆(包括老年性癡呆，Alzheimer病，Pick病，Hun-tington舞蹈病，Parkinsen病和Creutzfeldt-Jakob病)，和血管性癡呆(包括多梗塞性癡呆)，以及與顱內(nèi)區(qū)域的損傷，創(chuàng)傷，感染和有關(guān)癥狀(包括HIV傳染)，代謝，毒素，缺氧和維生素缺乏有關(guān)的癡呆;與年齡有關(guān)的輕度識別力損傷，特別是年齡相關(guān)的記憶損傷癥(Age Associated Memory Impairment);精神病，例如精神分裂癥和躁狂;焦慮癥，包括恐慌病，廣場恐怖癥，社會恐怖癥，單一恐怖癥，與強(qiáng)迫觀念有關(guān)的強(qiáng)迫病，外傷后緊張狀態(tài)癥，焦慮和抑郁混合癥，以及普通的焦慮癥;過敏性大腸綜合癥;胃停滯;胃腸功能障礙癥狀，例如伴隨出現(xiàn)的消化不良，消化性潰瘍，消化性食管炎和腸胃氣脹;偏頭痛;肥胖癥和例如貪食癥等病癥;疼痛，藥物和物品濫用所引起的病癥，和抑郁癥。
本發(fā)明的另一個方面是6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其生理上可接受的溶劑化物用于治療，特別是人類醫(yī)學(xué)。應(yīng)認(rèn)識到在治療中使用包括了但不必限于用6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其生理上可接受的溶劑化物作為活性治療物質(zhì)。
應(yīng)該認(rèn)識到所說的治療意指包括預(yù)防和減輕確定的病癥。
本發(fā)明的另一個方面提供了6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其生理上可接受的溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用，這種藥物用于治療患有通過5-HT3受體上的5-HT的拮抗作用能得以改善的病癥的人或動物患者。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療患有通過5-HT3受體上的5-HT拮抗作用能得以減輕的病癥的人或動物患者的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其生理上可接受的溶劑化物。
式(Ⅰ)化合物的無水甲磺酸鹽在其溶劑化物的制備中也用作中間體。
對于治療中的應(yīng)用，本發(fā)明化合物可以以純化合物形式用藥，但優(yōu)選使其混合成為藥物組合物。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，包括6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其生理上可接受的溶劑化物，例如水合物，如二水合物作為活性成分，以及生理上可接受的載體。這種藥物組合物用于醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)，并為任何便利的施用途徑而配成制劑。
這種組合物可使用一種或多種生理上可接受的載體和/或賦形劑以常規(guī)方法配制。
因此，本發(fā)明的化合物或其生理上可接受的溶劑化物可制成口服，含服，非腸道施用，經(jīng)皮施用或直腸施用的形式，或制成適于吸入或吹入施用(通過嘴或鼻)的形式。
對于口服用藥，該藥物組合物的形式可以是，例如，用常規(guī)方法與生理上可接受的賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)成膠狀的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(例如Avicel PH102，乳糖，微晶纖維素或磷酸氫鈣);潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅);崩解劑(例如土豆淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)一起制備的片劑或胞囊。該片劑可用現(xiàn)有技術(shù)中熟知的方法進(jìn)行包衣。液體口服制劑可采用例如溶液，糖漿或懸浮液的形式，或者也可以是干藥形式，供使用前用水或其它適用賦形劑配制。這種液體制劑可以用常規(guī)的方法制備，并加有藥物上可接受的填加劑，例如懸浮劑(如山梨醇糖漿，纖維素衍生物或加氫食用脂肪);乳化劑(如卵磷脂或金合歡);非水賦形劑(如杏仁油，油脂、乙醇或分餾的植物油);和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。該制劑也可適當(dāng)?shù)睾芯彌_鹽，調(diào)味劑、著色劑和增甜劑。
口服制劑可適當(dāng)?shù)嘏渲瞥赡苡锌刂频蒯尫呕钚曰衔铩?br> 口服片劑可適當(dāng)?shù)刂瞥赡芊浅？斓蒯尫呕钚曰衔铮缰瞥蓛龈善瑒?br> 對于含服用藥，組合物可以是片劑形式或錠劑，可用常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物或其生理上可接受的溶劑化物可被配制成供團(tuán)塊注射(bolus injection)或連續(xù)靜脈注射的非腸道用藥的形式。注射劑可以單位劑量形式提供，例如裝在安瓿、小瓶，注射器中，或裝在多劑量容器中，添加有防腐劑，該組合物可以是如下形式例如以含油或含水賦形劑為載體的懸浮液，溶液或乳液，并可含有配制劑例如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸摶钚越M分也可是粉末形式，供施用前用適當(dāng)?shù)馁x形劑，如無菌無熱源水配制。
一種優(yōu)選的注射用組合物是溶液，特別是水溶液。這種溶液可以另外含有其它的賦形劑，例如防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)，緩沖劑或等滲壓調(diào)節(jié)劑(如右旋糖，氯化鈉或甘露糖醇)。
本發(fā)明的溶液最好是無菌、無顆粒和無防腐劑的溶液。無菌制劑可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，例如通過無菌生產(chǎn)或整體產(chǎn)品滅菌。
適于注射用的本發(fā)明甲磺酸鹽二水合物的水溶液的pH值為2-7。本發(fā)明甲磺酸鹽二水合物的水溶液的最佳pH值為3-5，例如3.9-4.1。通過加入酸和/或堿可以很容易將式Ⅰ化合物甲磺酸鹽的二水合物的水溶液pH值調(diào)到理想的范圍內(nèi)。適用的酸有無機(jī)酸，例如鹽酸，適用的堿有無機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉。
對于經(jīng)皮施用，本發(fā)明的化合物可以配制成乳劑，膠體，軟膏或洗劑或制成皮用膏藥。例如，這種組合物可用含水的或油性基劑添加適當(dāng)?shù)脑龀韯?、凝膠劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑和/或著色劑配制。
本發(fā)明化合物或其生理上可接受的溶劑化物也可配制成直腸用制劑，例如栓劑或滯留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基，如可可脂或其它甘油酯的制劑。
除了上述制劑外，本發(fā)明化合物或其生理上可接受的溶劑化物也可制成積存制劑。這種長效制劑可通過植入法(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射法用藥。這樣，例如，本發(fā)明化合物或其生理上可接受的溶劑化物可用適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?如一種可接受的油的乳化劑形式)或離子交換樹脂配制，或配制成微溶的衍生物。
對于吸入用藥，本發(fā)明化合物或其生理上可接受的溶劑化物，很容易由一加壓容器或一噴霧器以煙霧劑形式提供，使用一種合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適氣體。使用壓力煙霧劑時，劑量單位可通過一閥釋放計(jì)量的量來確定，用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒例如明膠可以配制成含有一種本發(fā)明化合物或其生理上可接受的溶劑化物和一種適用的粉末基，例如乳糖或淀粉的混合物粉末的形式。
對于鼻內(nèi)用藥，本發(fā)明化合物或其生理上可接受的溶劑化物可以制成利用一種適當(dāng)計(jì)量或單位劑量裝置用藥的溶液，也可制成用一種適當(dāng)?shù)尼尫叛b置用藥的與一種適當(dāng)載體混合的粉末。
本發(fā)明的化合物或其生理上可接受的溶劑化物也可與其它治療劑聯(lián)合用藥。例如在治療胃停滯、腸胃機(jī)能障礙癥狀和嘔吐(即惡心和嘔吐)的疾病時，本發(fā)明化合物或其生理上可接受的鹽可與分泌抑制劑，例如組胺H2-受體拮抗劑(如ranitidine，sutotidine，cime-tidin，famotidine，nizatidine或roxatidine)或H+K+ATP酶抑制劑(如omeprazole)聯(lián)合用藥。在嘔吐(即惡心和嘔吐)時，本發(fā)明化合物或其生理上可接受的溶劑化物也可以與地塞米松或一種環(huán)氧合酶抑制劑，例如piroxicam聯(lián)合用藥。
本發(fā)明化合物的成人(大約70Kg體重)用藥的建議劑量是每單位劑量0.001-100mg，優(yōu)選0.01-50mg，更好為0.1-20mg的活性組分，是游離堿的重量，例如其可以每天用藥1-4次。應(yīng)認(rèn)識到有必要根據(jù)患者的年齡和情況和待治療的病情性質(zhì)對劑量作常規(guī)的改變，將由臨床醫(yī)生作最終的決定。劑量也要根據(jù)用藥方式而定。
本發(fā)明化合物和其生理上可接受的溶劑化物可通過下述的一般方法制備。
按照一種普通方法(A)，本發(fā)明化合物或其溶劑化物可通過使6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮或其溶劑化物與甲磺酸反應(yīng)來制備。反應(yīng)可在有溶劑，如醇(例如工業(yè)甲醇變性化酒精[IMS]或乙醇)或含水醇(如含水丙-1-醇)的存在下，最好在升溫(例如回流)下進(jìn)行。
按照方法(A)的一個實(shí)施方案，其中需要本發(fā)明化合物是無水形式，其最好是通過在回流溫度下使游離堿和甲磺酸在IMS中混合制備的。最好是本發(fā)明化合物游離堿在用作起始物料前先用甲醇重結(jié)晶。
按照方法(A)的另一實(shí)施方案，其中需要本發(fā)明化合物是水合物形式，特別是二水合物，其最好是通過在一優(yōu)選范圍20℃-90℃的溫度下，使游離堿和甲磺酸在含水丙-1-醇中混合制備的。最優(yōu)選的是反應(yīng)在40℃-80℃的溫度下，例如60℃-70℃下進(jìn)行。
按照另一個普通方法(B)，本發(fā)明化合物的溶劑化物可通過使本發(fā)明化合物以無水形式或其溶劑化物與一種適當(dāng)?shù)娜軇┓磻?yīng)來制備，如有必要，反應(yīng)可在升高的溫度下進(jìn)行。
例如，本發(fā)明化合物的水合物，特別是二水合物可通過使本發(fā)明的化合物或其溶劑化物與水進(jìn)行反應(yīng)來制備，如有必要，反應(yīng)可在升高的溫度下進(jìn)行。
方法(A)和(B)形成本發(fā)明的另外的方面。
下列非限定性的實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明。
中間體16-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮在回流溫度下將6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮溶于甲醇(30ml)中。將水(15ml)加入該60℃的熱溶液中保持一清亮溶液。在0℃下將該溶液冷卻一小時，將固體濾出，并在室溫下用甲醇∶水(2∶1，15ml)洗滌。在60℃真空下干燥該固體至恒定重量，得到第二級多晶型形式的標(biāo)題化合物是一白色固體(3.7g)。
IR(石蠟糊)3208cm-1，1633cm-1水分析實(shí)驗(yàn)值0.5% w/w實(shí)施例16-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽將6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(224.9g)懸浮于IMS(1125ml)中，并加熱至回流，加入甲磺酸(69.2g)的IMS(675ml)溶液，并攪拌15分鐘。隨后使混合物冷卻3小時，然后加入晶種并在室溫下放置過夜，之后在4℃冷卻5小時并攪拌。將混合物過濾，用冷的IMS(2×450ml)洗滌固體，然后在40和76℃真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(226g)，是一結(jié)晶固體。
水分析實(shí)驗(yàn)值0.8% w/w＝0.20 mol H2O元素分析C17H17FN4O.CH4O3S實(shí)驗(yàn)值C，52.5;H，5.2;N，13.5;
理論值C，52.9;H，5.2;N，13.7%實(shí)施例26-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽二水合物向6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽(33.0g)中加入水(112ml)，并加熱該混合物至45℃得到一亮黃色溶液。使該溶液達(dá)到室溫，然后冷卻至10℃，過濾該混合物，用水(20ml，10℃下)洗滌固體，在48℃真空下干燥該固體16小時，得到標(biāo)題化合物(20.3g)。
水分析實(shí)驗(yàn)值8.2% W/W＝2.02mol H2O元素分析C17H17FN4O.CH4O3S.2H2O
實(shí)驗(yàn)值C，48.8;H，5.7;N，12.6;S，7.2;
理論值C，48.6;H，5.7;N，12.6;S，7.2%實(shí)施例36-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽二水合物將水(0.29l)和甲磺酸(0.23l)加入到6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(1.04Kg)的丙-1-醇(7.4l)懸浮液中。將該混合物加熱至大約65℃得到一清亮溶液，將其過濾，用丙-1-醇沖洗過濾紙。合并的濾液和洗滌液冷卻至大約15℃，并向得到的懸浮液中加入二異丙醚(7.9l)。將混合物冷卻至5℃，過濾出固體，并用二異丙醚丙-1-醇(3∶1，2×1.8l)和二異丙醚(2×2l)洗滌，最后在大約35℃真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(1.39Kg)。
該物料的元素分析和水分析值與實(shí)施例2的產(chǎn)物一致。
實(shí)施例4
無菌制劑 mg/ml式Ⅰ化合物，甲磺酸鹽 1.42mg二水合物右旋糖-水合物USP 55.00mg鹽酸NF 調(diào)至pH 4氫氧化鈉NF 調(diào)至pH 4注射用水USP 適量至 1ml將式Ⅰ化合物甲磺酸鹽二水合物溶于水中，并將溶液配制成大約85%的體積。加入右旋糖-水合物USP，使用鹽酸和/或氫氧化鈉將該溶液的pH值調(diào)至4.0。用水將溶液配至最終體積，如有必要重新測定并調(diào)節(jié)pH值，得到1mg/ml的式Ⅰ化合物制劑該溶液可作注射用包裝，例如將其裝入并密封到安瓿，小瓶或注射器中，安瓿，小瓶或注射器用無菌方式裝填和/或最終滅菌，例如在121℃下高壓滅菌。
用一種類似方法制備進(jìn)一步無菌的制劑，其含有0.142mg和14.23mg式Ⅰ化合物甲磺酸鹽二水合物，如此分別得到0.1mg/ml和10mg/ml式Ⅰ化合物的制劑。
口服片劑片劑可通過常規(guī)方法，例如直接擠壓或濕法成粒制備。
該片劑可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用合適的成膜材料，例如Opadry White，YS-1-7027型包上膜衣?；蛘邔⑵瑒┌咸且?。
實(shí)施例5直接擠壓法片劑 mg/片式Ⅰ化合物，甲磺酸鹽 0.71mg二水合物硬脂酸鎂 0.75mg微晶纖維素 PH 102 適量 150mg使式Ⅰ化合物甲磺酸鹽二水合物通過一個30目的篩子，并與微晶纖維素PH102和硬脂酸鎂混合。用一合適的配有9/32”直徑?jīng)_頭的制片機(jī)將所生成的混合物壓成片劑。
其它濃度的片劑，例如含有0.142，2.85或11.38mg/片式Ⅰ化合物甲磺酸鹽二水合物，可用類似方法制備，從而得到每片含0.1，2或8mg式Ⅰ化合物的片劑。
實(shí)施例6濕法成?？捎脤?shí)施例5所述的制劑。將式Ⅰ化合物甲磺酸鹽二水合物溶于合適體積的成粒溶液(純化水或含10% PVP K29/32的水)中。干燥后將顆粒篩出，例如通過20目篩，并與硬脂酸鎂混合。然后用實(shí)施例5所述方法將顆粒壓成片。
不同濃度的片劑，如在實(shí)施例5中描述的，可用類似方法制備。
實(shí)施例7栓劑式Ⅰ化合物，甲磺酸鹽二水合物 14.23mgWitepsol W32，硬脂 適量 2000mg在一高速混合器中，大約36℃下將微?；乃幬锘旌系揭徊糠秩廴跔畹腤itepsol W32中，大約15分鐘。使該均勻化的漿液混入剩分部分熔融狀Witepsol W32中，并在大約36℃下使其混合，直到獲得滿意的分散。將2000mg制劑裝入模子中，得到每個含10mg式(Ⅰ)化合物的栓劑實(shí)施例8膠囊 mg/膠囊式Ⅰ化合物，甲磺酸鹽 14.23mg二水合物聚乙二醇 92.89mg丙二醇 適量 200mg混合聚乙二醇和丙二醇，必要時加熱。攪拌至均勻。加入微?；氖?Ⅰ)化合物甲磺酸鹽二水合物進(jìn)行混合?；旌现辆鶆?。裝入一合適的明膠殼中，得到含有200mg制劑的軟明膠膠囊，從而得到每粒含10mg式(Ⅰ)化合物的膠囊。
實(shí)施例9口服糖漿 mg/ml式(Ⅰ)化合物，甲磺酸鹽 2.85mg二水合物蔗糖 200mg對羥苯甲酸甲酯 1.2mg對羥苯甲酸丙酯 0.15mg調(diào)味劑 1.5mg檸檬酸 0.1mg純化水 適量 1ml將羥苯甲酸酯溶于少量的已被加熱至大約90℃的水中。將該羥苯甲酸酯溶液加入到大量的剩余水中并混合。加入并溶解其它組分。使制劑達(dá)到最終體積并混合至均勻。將該制劑裝入容器中，例如單位劑量杯或多劑量瓶，得到2mg/5ml。
實(shí)施例10經(jīng)皮施用體系式(Ⅰ)化合物，甲磺酸鹽 5%(式Ⅰ化合物)二水合物硅氧烷流體 90%膠體二氧化硅 5%將硅氧烷流體和藥物混合到一起，并加入膠體二氧化硅以增加粘性。然后將該物料按劑量裝入一隨后熱封的聚合層壓材料中，其包括聚酯釋放襯里，由硅氧烷或聚丙烯構(gòu)成的觸膚粘合劑，聚烯(如聚乙烯或聚乙酸乙烯酯)或聚氨酯控制膜和多層聚酯的不可浸透的背膜。
實(shí)施例11冷干產(chǎn)品式(Ⅰ)化合物，甲磺酸鹽 14.23mg二水合物甘露糖醇 50.00mg檸檬酸鹽緩沖劑 0.75mg注射用水 適量 1ml將各組分溶于一部分注射用水中。按配方制成最終體積并混合至均勻。使制劑通過一滅菌過濾器過濾，并裝入小玻璃瓶中。冷干并密封小瓶。在使用前用適當(dāng)溶劑再配制。
權(quán)利要求
1.6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽和其溶劑化物。
2.6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽的水合物形式。
3.6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽二水合物。
4.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其溶劑化物和至少一種生理上可接受的載體或賦形劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，是一種適于口服或非腸道施用的形式。
6.一種制備6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽和其溶劑化物的方法，其包括(A)使6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其溶劑化物與甲磺酸反應(yīng);或(B)為制備6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽的溶劑化物，使6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其溶劑化物與一種適當(dāng)?shù)娜軇┓磻?yīng)。
7.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其溶劑化物在治療中的應(yīng)用。
8.使用如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其溶劑化物制備用于治療或預(yù)防通過5-HT3受體上的5-HT拮抗作用可改善的疾病的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其溶劑化物的用途，其中所治療的疾病是惡心或嘔吐。
10.一種治療患有通過5-HT3受體上的5-HT拮抗作用可改善的疾病的人或動物患者的方法，其包括對所述患者施用有效劑量的如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸鹽或其溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮的鹽，即甲磺酸鹽，該鹽的溶劑化物，含該鹽的藥物組合物及其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/435GK1091429SQ9311658
公開日1994年8月31日 申請日期1993年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月30日
發(fā)明者P·L·哈特利, L·G·懷特塞爾, T·G·羅伯特斯 申請人:格拉克索公司